JP2013189472A - 抗cd70抗体−医薬結合体、ならびに癌および免疫障害の処置のためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】細胞毒性剤、免疫抑制剤または他の治療剤と複合化させた抗CD70抗体およびその誘導体、ならびに抗体/医薬複合体または抗体誘導体/医薬複合体を含む医薬組成物およびキットが開示される。さらに、開示された医薬組成物を被験体に投与する工程を包含する、CD70を発現するガンまたは免疫学的障害を治療するための方法も開示される。具体的には、本発明は、CD70に結合する抗体を含む抗体/医薬複合体を治療に効果的な量で被験体に投与する工程であって、ここで該医薬が細胞毒性剤または細胞静止剤である、工程を包含する、被験体においてCD70を発現する癌を処置するための方法を開示する。
【選択図】なし
Description
本発明は本明細書に参考として援用される2003年2月20日出願の米国仮出願第60/449,055号の優先権を主張する。
CD70は、多様な正常および悪性の細胞種により発現される細胞膜結合−分泌分子の腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーのメンバーである。CD70の一次アミノ酸(AA)配列は、そのカルボキシ末端が細胞外に曝され、そのアミノ酸末端が形質膜の細胞質ゾル側に見られるトランスメンブレンのタイプIIタンパク質を予測する(Bowmanら,1994,J Immunol 152:1756−61;Goodwinら,1993,Cell 73:447−56)。ヒトCD70は20アミノ酸細胞質領域、18アミノ酸経膜領域、および二つの潜在的N結合グリコシル化部位を有する155アミノ酸細胞質外領域からなる(Bowmanら、既出;Goodwinら、既出)。放射性同位元素で標識されたCD70発現細胞の抗CD70抗体による特異的免疫沈降は29および50kDaのそれぞれのポリペプチドを与える(Goodwinら、既出;Hintzenら,1994,J Immunol 152:1762−73)。特に、構造鎖C、D、HおよびI中で、TNF−アルファおよびTNF−ベータに対するその相同性に基づいて、三量体構造がCD70に対して予測される(Petschら,1995,Mol Immunol 32:761−72)。
Immunol 6:477−80)。続いて、CD70は、抗原活性化されたTおよびBリンパ球の細胞表面上に発現することが最近報告され、その発現は抗原刺激の除去の後に弱くなる(Lensら,1996,Eur J Immunol 26:2964−71;Lensら,1997,Immunology 90:38−45)。リンパ系内で、ナチュラルキラー細胞(Orengoら,1997,Clin Exp Immunol 107:608−13)およびマウスの成熟末梢樹状細胞(Akibaら,2000,J Exp Med 191:375−80)もCD70を発現する。非リンパ由来細胞において、CD70は胸腺髄質上皮細胞上でも検出された(Hintzenら,1994、既出;Hishimaら,2000,Am J Surg Pathol 24:742−46)。
10:517−26;Smithら、既出;Van Lierら,1987,J Immunol 139:1589−96;Gravesteinら,1995,Int Immunol 7:551−7;Tesselaarら,1997,J.Immunol
159:4959−65;Jacquotら、既出;Agematsuら,1998,Blood 91:173−80;Kobataら、既出;Agematsuら,1997,Eur J Immunol 27:2073−79;Sugitaら,1992,J Immunol 149:1199−1203;Orengoら,1997,Clin Exp Immunol 107:608−13を参照)。マウスおよびヒトCD70に対する抗体はそのような活性を、おそらくCD70/CD27相互作用のブロックにより阻害することが示された(Hintzenら,1994、既出;Hintzenら,1995、既出;Oshimaら既出)。
Immunol 158,1466−72;Akibaら,2000,J Exp Med 191:375−380)。
本発明は、抗体−医薬複合体(ADC)およびADC誘導体、ならびにCD70発現ガンおよび免疫学的疾患を治療するための該複合体の使用に関する方法を提供する。ADC中の抗体または他の標的部分はCD70に結合する。抗体または標的部分に複合させた医薬はCD70発現細胞に対して細胞毒性効果、細胞静止効果または免疫抑制効果を及ぼし、CD70を発現するガンまたは免疫学的疾患の発生を治療またはその再発を予防する。
(項目1)
CD70に結合する抗体を含む抗体/医薬複合体を治療に効果的な量で被験体に投与する工程であって、ここで該医薬が細胞毒性剤または細胞静止剤である、工程、
を包含する、被験体においてCD70を発現する癌を処置するための方法。
(項目2)
前記抗体がCD70に対する結合に関してモノクローナル抗体1F6または2F2と競合する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記抗体が以下からなる群から選択される少なくとも一つのポリペプチド領域を含む、項目2に記載の方法:
(a)配列番号6に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH1領域;
(b)配列番号8に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH2領域;
(c)配列番号10に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH3領域;
(d)配列番号16に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL1領域;
(e)配列番号18に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL2領域;
(f)配列番号20に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL3領域;
(g)配列番号26に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH1領域;
(h)配列番号28に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH2領域;
(i)配列番号30に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH3領域;
(j)配列番号36に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL1領域;
(k)配列番号38に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL2領域;および
(l)配列番号40に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL3領域。
(項目4)
前記抗体が、(a)、(b)および(c)の前記H1、H2およびH3領域;または(g)、(h)および(i)の前記H1、H2およびH3領域を含む、項目3に記載の方法。(項目5)
(a)、(b)、(c)、(d)、(e)および(f)の前記ポリペプチド領域が、それぞれ、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号16、配列番号18および配列番号20に示すアミノ酸配列を有する、項目4に記載の方法。
(項目6)
(a)、(b)および(c)の前記H1、H2およびH3領域を含む抗体が、(d)、(e)および(f)の前記L1、L2およびL3領域をさらに含むか;または
(g)、(h)および(i)の前記H1、H2およびH3領域を含む抗体が、(j)、(k)および(l)の前記L1、L2およびL3領域をさらに含む、
項目4に記載の方法。
(項目7)
前記抗体が、配列番号2または配列番号22に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、項目4に記載の方法。
(項目8)
前記重鎖可変領域が、配列番号2または配列番号22に示すアミノ酸配列を有する、項目7に記載の方法。
(項目9)
配列番号2または配列番号22に対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む前記抗体が、それぞれ配列番号12または配列番号32に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有する軽鎖可変領域を含む、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記軽鎖可変領域が、配列番号12または配列番号32に示すアミノ酸配列を有する、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記抗体がモノクローナル抗体1F6または2F2である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記抗体/医薬複合体が、1F6−val−cit−AFP、1F6−val−cit−MMAF、1F6−val−cit−MMAE、2F2−val−cit−AFP、2F2−val−cit−MMAFおよび2F2−val−cit−MMAEからなる群から選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記キメラ抗体がヒト定常領域を含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記抗体が多価である、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記細胞毒性剤が、オーリスタチン、DNA副溝結合性物質、DNA副溝アルキル化剤、エネジイン、レキシトロプシン、デュオカロマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、メイタンシノイドおよびビンカアルカロイドからなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記細胞毒性剤が、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB、オーリスタチンE、パクリタキセル、ドセタキセル、CC−1065、SN−38、トポテカン、モルホリノ−ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、ドラスタチン−10、エキノマイシン、コンブレタトスタチン、カリキアミシン、メイタンシン、DM−1またはネトロプシンである、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記細胞毒性剤が抗チュブリン剤である、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記抗チュブリン剤が、オーリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、メイタンシノイド、コンブレタスタチン、またはドラスタチンである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記抗チュブリン剤が、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB、オーリスタチンE、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、VP−16、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA、エポチロンB、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド、エストラムスチン、セマドチン、ジスコデルモリド、メイタンシン、DM−1またはエロイテロビンである項目18に記載の方法。
(項目21)
前記細胞毒性剤がAFP、MMAFまたはMMAEである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記抗体が細胞毒性剤にリンカーにより複合化されている、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記リンカーが細胞内条件において切断可能である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記切断可能なリンカーが細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記ペプチドリンカーがジペプチドリンカーである、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記ジペプチドリンカーがval−citリンカーまたはpheーlysリンカーである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記切断可能なリンカーが5.5未満のpHで加水分解性である、項目23に記載の方法。
(項目28)
前記加水分解性リンカーがヒドラゾンリンカーである、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記切断可能なリンカーがジスルフィドリンカーである、項目23に記載の方法。
(項目30)
前記CD70を発現するガンが、腎臓腫瘍、B細胞リンパ腫、胸腺癌腫、上咽頭癌腫、および脳腫瘍からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目31)
前記腎臓腫瘍が腎臓細胞癌腫である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記脳腫瘍がグリオーマ、グリオブラストーマ、または髄膜腫である、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記被験体がヒトである、項目1に記載の方法。
(項目34)
CD70に結合する抗体を含む抗体/医薬複合体を治療に効果的な量で被験体に投与する工程であって、ここで該抗体が細胞毒性剤または、免疫抑制剤に複合化されている、工程、
を包含する、被験体における免疫学的疾患を処置するための方法。
(項目35)
前記抗体がCD70に対する結合に関してモノクローナル抗体1F6または2F2と競合する、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記抗体が以下からなる群より選択される少なくとも一つのポリペプチド領域を含む、項目35に記載の方法:
(a)配列番号6に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH1領域;
(b)配列番号8に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH2領域;
(c)配列番号10に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH3領域;
(d)配列番号16に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL1領域;
(e)配列番号18に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL2領域;
(f)配列番号20に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL3領域;
(g)配列番号26に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH1領域;
(h)配列番号28に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH2領域;
(i)配列番号30に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH3領域;
(j)配列番号36に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL1領域;
(k)配列番号38に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL2領域;および
(l)配列番号40に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL3領域。
(項目37)
前記抗体が、(a)、(b)および(c)の前記H1、H2およびH3領域か;または(g)、(h)および(i)の前記H1、H2およびH3領域を含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
(a)、(b)、(c)、(d)、(e)および(f)の前記ポリペプチド領域が、それぞれ、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号16、配列番号18および配列番号20に示すアミノ酸配列を有する、項目37に記載の方法。
(項目39)
(a)、(b)および(c)の前記H1、H2およびH3領域を含む抗体が(d)、(e)および(f)の前記L1、L2およびL3領域をさらに含むか;または(g)、(h)および(i)の前記H1、H2およびH3領域を含む抗体が(j)、(k)および(l)の前記L1、L2およびL3領域をさらに含む、項目37に記載の方法。
(項目40)
前記抗体が、配列番号2または配列番号22に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、項目37に記載の方法。
(項目41)
前記重鎖可変領域が、配列番号2または配列番号22に示すアミノ酸配列を有する、項目40に記載の方法。
(項目42)
配列番号2または配列番号22に対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む抗体が、それぞれ、配列番号12または配列番号32に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有する軽鎖可変領域をさらに含む、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記軽鎖可変領域が、配列番号12または配列番号32に示すアミノ酸配列を有する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記抗体がモノクローナル抗体1F6または2F2である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記抗体/医薬複合体が、1F6−val−cit−AFP、1F6−val−cit−MMAF、1F6−val−cit−MMAE、2F2−val−cit−AFP、2F2−val−cit−MMAFおよび2F2−val−cit−MMAEからなる群より選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、項目34に記載の方法。
(項目47)
前記キメラ抗体がヒト定常領域を含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記抗体が多価である、項目34に記載の方法。
(項目49)
前記細胞毒性剤が、オーリスタチン、DNA副溝結合性物質、DNA副溝アルキル化剤、エネジイン、レキシトロプシン、デュオカロマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、メイタンシノイドおよびビンカアルカロイドからなる群から選択される、項目34に記載の方法。
(項目50)
前記細胞毒性剤が、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB、オーリスタチンE、パクリタキセル、ドセタキセル、CC−1065、SN−38、トポテカン、モルホリノ−ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、ドラスタチン−10、エキノマイシン、コンブレタトスタチン、カリケアミシン、メイタンシン、DM−1またはネトロプシンからなる群より選択される、項目34に記載の方法。
(項目51)
前記細胞毒性剤が抗チュブリン剤である、項目34に記載の方法。
(項目52)
前記抗チュブリン剤が、オーリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、メイタンシノイド、コンブレタスタチン、またはドロスタチンである、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記抗チュブリン剤が、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB、オーリスタチンE、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、VP−16、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA、エポチロンB、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド、エストラムスチン、セマドチン、ジスコデルモリド、メイタンシン、DM−1またはエロイテロビンである、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記細胞毒性剤が、AFP、MMAFまたはMMAEである、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記免疫抑制剤が、ガンシクロビル、エタネルセプト、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、メトトレキセート、コルチゾール、アルドステロン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、またはロイコトリエンレセプターアンタゴニストである、項目34に記載の方法。
(項目56)
前記抗体が細胞毒性剤または免疫抑制剤にリンカーにより複合化されている、項目34に記載の方法。
(項目57)
前記リンカーが細胞内条件において切断可能である、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記切断可能なリンカーが細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーである、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記細胞内プロテアーゼがリソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼである、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記ペプチドリンカーがジペプチドリンカーである、項目58に記載の方法。
(項目61)
前記ジペプチドリンカーがval−citリンカーまたはphe−lysリンカーである、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記切断可能なリンカーが5.5未満のpHで加水分解性である、項目57に記載の方法。
(項目63)
前記加水分解性リンカーがヒドラゾンリンカーである、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記切断可能なリンカーがジスルフィドリンカーである、項目57に記載の方法。
(項目65)
前記免疫学的疾患がT細胞仲介免疫学的疾患である、項目34に記載の方法。
(項目66)
前記T細胞仲介免疫学的疾患がT細胞仲介であり、CD70を発現する活性化T細胞を含む、項目65に記載の方法。
(項目67)
休止T細胞が、前記抗体/医薬複合体の投与により実質的に低減されない、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記T細胞仲介免疫学的疾患が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、ハシモト甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核または急性移植片対宿主病である、項目65に記載の方法。
(項目69)
免疫学的疾患が活性化Bリンパ球疾患である、項目34に記載の方法。
(項目70)
前記被験体がヒトである、項目34に記載の方法。
(項目71)
CD70に結合し、細胞毒性剤または免疫抑制剤に複合化されている抗体
を含む、抗体/医薬複合体であって、ここで該抗体/医薬複合体は、(a)CDを発現する癌細胞株に対して細胞毒性効果または細胞静止効果、または(b)CD70を発現する免疫細胞に対して細胞毒性効果、細胞静止効果または免疫抑制効果を及ぼす、抗体/医薬複合体。
(項目72)
前記抗体がCD70に対する結合に関してモノクローナル抗体1F6または2F2と競合する、項目71に記載の抗体/医薬複合体。
(項目73)
前記抗体が、以下からなる群より選択される少なくとも一つのポリペプチド領域を含む、項目72に記載の抗体/医薬複合体:
(a)配列番号6に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH1領域;
(b)配列番号8に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH2領域;
(c)配列番号10に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH3領域;
(d)配列番号16に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL1領域;
(e)配列番号18に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL2領域;
(f)配列番号20に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL3領域;
(g)配列番号26に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH1領域;
(h)配列番号28に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH2領域;
(i)配列番号30に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するH3領域;
(j)配列番号36に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL1領域;
(k)配列番号38に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL2領域;および
(l)配列番号40に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有するL3領域。
(項目74)
前記抗体が、(a)、(b)および(c)の前記H1、H2およびH3領域;または(g)、(h)および(i)の前記H1、H2およびH3領域を含む、項目73に記載の抗体/医薬複合体。
(項目75)
(a)、(b)、(c)、(d)、(e)および(f)の前記ポリペプチド領域が、それぞれ、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号16、配列番号18および配列番号20に示すアミノ酸配列を有する、項目74に記載の抗体/医薬複合体。
(項目76)
(a)、(b)および(c)の前記H1、H2およびH3領域を含む抗体が、(d)、(e)および(f)の前記L1、L2およびL3領域をさらに含むか;または(g)、(h)および(i)の前記H1、H2およびH3領域を含む抗体が、(j)、(k)および(l)の前記L1、L2およびL3領域をさらに含む、項目74に記載の抗体/医薬複合体。
(項目77)
前記抗体が、配列番号2または配列番号22に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む、項目74に記載の抗体/医薬複合体。
(項目78)
重鎖可変領域が、配列番号2または配列番号22に示すアミノ酸配列を有する、項目77に記載の抗体/医薬複合体。
(項目79)
配列番号2または配列番号22に対して少なくとも80%の配列同一性を有する重鎖可変領域を含む前記抗体が、それぞれ、配列番号12または配列番号32に示すアミノ酸配列に対して少なくとも80%の配列同一性を有する軽鎖可変領域をさらに含む、項目77に記載の抗体/医薬複合体。
(項目80)
前記軽鎖可変領域が、配列番号12または配列番号32に示すアミノ酸配列を有する、項目79に記載の抗体/医薬複合体。
(項目81)
前記抗体がモノクローナル抗体1F6または2F2である、項目80に記載の抗体/医薬複合体。
(項目82)
前記抗体/医薬複合体が、1F6−val−cit−AFP、1F6−val−cit−MMAF、1F6−val−cit−MMAE、2F2−val−cit−AFP、2F2−val−cit−MMAFおよび2F2−val−cit−MMAEからなる群よいり選択される、項目81に記載の抗体/医薬複合体。
(項目83)
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、項目71に記載の抗体/医薬複合体。
(項目84)
前記抗体が多価である、項目71に記載の抗体/医薬複合体。
(項目85)
前記細胞毒性剤が、オーリスタチン、DNA副溝結合性物質、DNA副溝アルキル化剤、エネジイン、レキシトロプシン、デュオカロマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、メイタンシノイドおよびビンカアルカロイドからなる群より選択される、項目71に記載の抗体/医薬複合体。
(項目86)
前記細胞毒性剤が、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB、オーリスタチンE、パクリタキセル、ドセタキセル、CC−1065、SN−38、トポテカン、モルホリノ−ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、ドラスタチン−10、エキノマイシン、コンブレタトスタチン、カリケアミシン、メイタンシン、DM−1またはネトロプシンからなる群より選択される、項目71に記載の抗体/医薬複合体。(項目87)
前記細胞毒性剤が抗チュブリン剤である、項目71に記載の抗体/医薬複合体。
(項目88)
前記抗チュブリン剤が、オーリスタチン、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシン、タキサン、バッカチン誘導体、クリプトフィシン、メイタンシノイド、コンブレタスタチン、またはドラスタチンである、項目87に記載の抗体/医薬複合体。
(項目89)
前記抗チュブリン剤が、AFP、MMAF、MMAE、AEB、AEVB、オーリスタチンE、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、VP−16、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA、エポチロンB、ノコダゾール、コルヒチン、コルシミド、エストラムスチン、セマドチン、ジスコデルモリド、メイタンシン、DM−1またはエロイテロビンである、項目86に記載の抗体/医薬複合体。(項目90)
前記細胞毒性剤がAFP、MMAFまたはMMAEである、項目89に記載の抗体/医薬複合体。
(項目91)
前記免疫抑制剤が、ガンシクロビル、エタネルセプト、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプリン、マイコフェノレートモフェチル、メトトレキセート、コルチゾール、アルドステロン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、またはロイコトリエンレセプターアンタゴニストである、項目71に記載の抗体/医薬複合体。
(項目92)
前記抗体が、細胞毒性剤または免疫抑制剤にリンカーにより複合化されている、項目71に記載の抗体/医薬複合体。
(項目93)
前記リンカーが細胞内条件において切断可能である、項目92に記載の抗体/医薬複合体。
(項目94)
前記切断可能なリンカーが細胞内プロテアーゼにより切断可能なペプチドリンカーである、項目93に記載の抗体/医薬複合体。
(項目95)
前記細胞内プロテアーゼがリソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼである、項目94に記載の抗体/医薬複合体。
(項目96)
前記ペプチドリンカーがジペプチドリンカーである、項目94に記載の抗体/医薬複合体。
(項目97)
前記ジペプチドリンカーがval−citリンカーまたはphe−lysリンカーである、項目96に記載の抗体/医薬複合体。
(項目98)
前記切断可能なリンカーが5.5未満のpHで加水分解性である、項目93に記載の抗体/医薬複合体。
(項目99)
前記加水分解性リンカーがヒドラゾンリンカーである、項目98に記載の抗体/医薬複合体。
(項目100)
前記切断可能なリンカーがジスルフィドリンカーである、項目93に記載の抗体/医薬複合体。
(項目101)
前記CD70を発現する癌細胞株が、腎臓細胞癌腫、B細胞リンパ腫、またはグリオブラストーマに由来する、項目70に記載の抗体/医薬複合体。
(項目102)
前記CD70を発現する免疫細胞が、活性化T細胞、活性化B細胞または成熟樹枝状細胞である、項目70に記載の抗体/医薬複合体。
(項目103)
前記CD70を発現するガンまたは免疫学的障害の治療用医薬組成物であって、項目70〜101いずれか一項にに記載の抗体/医薬複合体および少なくとも一つの薬学的に適合性の成分を含む、医薬組成物。
(項目104)
凍結乾燥されている、項目70〜101いずれか一項に記載の抗体/医薬複合体を含む容器、および
薬学的に許容される希釈液を含む第二の容器、
を含む、医薬キット。
CD70に結合する抗体−医薬複合体(ADC)とADC誘導体の利用に関する方法と組成物が提供される。抗体と複合した医薬はCD70を発現する細胞に対して細胞毒性効果、細胞静止効果または免疫抑制効果を及ぼして、免疫学的疾患またはCD70を発現するガンを治療する。一つの側面において、本方法および組成物は、CD70に対する結合に関して、モノクローナル抗体1F6または2F2と競合し、かつ細胞毒性剤と複合したときに、CD70発現細胞の増殖を低下または阻害する細胞毒または細胞静止効果を及ぼす抗体およびその誘導体に関する。ここに記載の方法および組成物に従って使用することのできるCD70に対する抗体としてはモノクローナル抗体ならびにキメラ、ヒト化またはヒトの抗体(例えば、1F6または2F2のヒト化またはキメラ形)および例えば化学療法医薬等の細胞毒性剤または免疫抑制剤と複合したそれら抗体が挙げられる。
他に定義しなければ、ここで用いるすべての技術的および科学的用語は、記載の方法および組成物に関連する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここで用いる下記の用語および語句は他に示されない限りそれらに帰する意味を有する。
ここに記載の方法と組成物は、抗体またはその誘導体を、(a)CD70に特異的に結合し、および(b)治療剤と複合したときに、治療剤がCD70を発現するガン細胞または活性化免疫細胞に細胞毒性効果、細胞静止効果または免疫抑制効果を及ぼすADCとして使用することを含む。抗CD70抗体の文脈において、ここで用いる「誘導体」との用語は、(i)抗CD70抗体の抗原結合領域、または(例えば、保存置換により)それに由来する領域、および抗CD70抗体に異質な少なくとも一つのポリペプチド領域または他の部分を有し、かつ(ii)抗原結合領域またはそれに由来する領域を経てCD70に特異的に結合する分子をいう。特定の実施態様において、抗CD70抗体はmAb 1F6または2F2またはその誘導体である。ある側面において、抗CD70抗体またはその誘導体は、CD70に対する結合に関して、モノクローナル抗体IF6または2F2と競合する。
and T−Cell Hybridomas,pp.563−681(Elsevier,N.Y.,1981)で一般的に議論されている。抗CD70抗体を作るために用いることのできるファージディスプレイ技術としては、例えば、Brinkmanら,1995,J Immunol Methods 182:41−50;Amesら,1995,J Immunol Methods 184:177−186;Kettleboroughら,1994,Eur J Immunol 24:952−958;Persicら,1997,Gene 187:9−18;Burtonら,1994,Advances in Immunology 57:191−280;PCT出願番号PCT/GB91/01 134;PCT公開WO90/02809;WO91/10737;WO 92/01047;WO 92/18619;WO 93/11236;WO
95/15982;WO 95/20401;および米国特許第5,698,426号、同上第5,223,409号、同上第5,403,484号、同上第5,580,717号、同上第5,427,908号、同上第5,750,753号、同上第5,821,047号、同上第5,571,698号、同上第5,427,908号、同上第5,516,637号、同上第5,780,225号、同上第5,658,727号、同上第5,733,743号および同上第5,969,108号(これらの開示は本明細書に参考として援用される)に開示されたものが挙げられる。
400;PCT公開WO91/09967;米国特許第5,225,539号、同上第5,530,101号および同上第5,585,089号)、張り合わせまたは新表面の付与(EP 0 592 106;EP 0 519 596;Padlan,Molecular Immunology,1991,28(4/5):489−498;Studnickaら,1994,Protein Engineering 7(6):805−814;Roguskaら,1994,PNAS 91:969−973)およびチェインシャッフリング(米国特許第5,565,332)(これらの開示は本明細書に参考として援用される)などの公知の多様な技術を用いてヒト化することができる。
ヘテロダイマーは、FosとJunとの間(Bohmannら,1987,Science 238:1386−1392)、ATF/CREBファミリーのメンバー間(Haiら,1989,Genes Dev.3:2083−2090)、C/EBPファミリーのメンバー間(Caoら,1991,Genes Dev.5:1538−1552;Williamsら,1991,Genes Dev.5:1553−1567;Romanら,1990,Genes Dev.4:1404−1415)、およびATF/CREBとFos/Junファミリーのメンバー間(HaiおよびCurran,1991,Proc Natl Acad Sci USA 88:3720−3724)に形成することが知られている。従って、CD70結合タンパク質−医薬複合体が、異なる二量体化領域を含むヘテロダイマーとして被験体に投与される場合、前記のいかなる組合せも用いてよい。
さらに、抗体のCD70への結合親和性および抗体CD70相互作用の解離速度は競合結合アッセイにより決定することができる。競合結合アッセイの一つの例は、標識されたCD70(例えば、3Hまたは125I)を、興味のある抗体とともに、増加させた量の非標識CD70の存在下にインキュベートし、標識されたCD70に結合した抗体を検出することからなるラジオイムノアッセイである。次に、そのデータから、抗体のCD70に対する親和性および結合解離速度をScatchardプロット分析により決定することができる。また、第二抗体(例えば、mAb 1F6または2F2)との競合を、ラジオイムノアッセイを用いて決定することができる。この場合、CD70を、標識された化合物(例えば、3Hまたは125I)と複合化させた興味のある抗体とともに、増加させた量の非標識第二抗体の存在下にインキュベートする。もしくは、抗体のCD70への結合親和性および抗体−CD70相互作用の結合速度と解離速度を表面プラスモン共鳴により決定することができる。
本方法に有用な抗CD70抗体およびその誘導体はタンパク質合成に当分野で公知の方法、典型的には例えば組換え体発現技術により作ることができる。CD70に結合し、CD70発現細胞の増殖を低下または阻害する抗体またはその誘導体の組換え体発現は、該抗体またはその誘導体をコードする核酸を含む発現ベクターの構築を必要とする。そのようなタンパク質をコードする核酸がいったん得られたら、そのタンパク質分子の生産用ベクターを当分野でよく知られた技術を用いる組換えDNA技術により作ってよい。標準的な技術、例えば、SambrookおよびRussel,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,第3版,2001);Sambrookら,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor
Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,第2版,1989);Short Protocols in Molecular
Biology (Ausubelら,John Wiley & Sons,New
York,第4版,1999);およびGlick & Pasternak,Molecular Biotechnology:Principles and Applications of Recombinant DNA (ASM Press,Washington,D.C.,第2版,1998)に記載された標準的な技術を、組換え核酸法、核酸合成、細胞培養、トランスジーン取り込みおよび組換えタンパク質発現のために用いることができる。
& Inouye,1985,Nucleic Acids Res.13:3101−3109;Van Heeke & Shuster,1989,J.Biol.Chem.24:5503−5509を参照);Autographa californica核多角体病ウイルス(AcNPV)発現ベクターのSpodoptera frugiperda細胞における使用等の昆虫システム;アデノウイルス系のシステム等の哺乳類細胞におけるウイルス系の発現システム(例えば、Logan & Shenk,1984,Proc.Natl.Acad.Sci USA 81:355−359;Bittnerら,1987,Methods in Enzymol.153:51−544を参照)が挙げられる。
and 13);およびColberre−Garapinら,1981,J.Mol.Biol.150:1に記載されている。
Expression of Cloned Genes in Mammalian
Cells in DNA Cloning,Vol.3(Academic Press,New York,1987)を参照。)抗CD70抗体またはその誘導体を発現するベクターシステムにおけるマーカーが増幅できる場合、宿主細胞培養培地に存在する阻害剤の量を増加させることで、該阻害剤に対する耐性を付与するマーカー遺伝子の増加したコピー数を有する宿主細胞が選択されるだろう。関連抗体遺伝子のコピー数も増加し、それにより抗体またはその誘導体の発現を高めるだろう(Crouseら,1983,Mol.Cell.Biol.3:257を参照。)
抗CD70抗体が重鎖および軽鎖の両方またはその誘導体を含む場合、宿主細胞は重鎖タンパク質をコードする第一ベクターと軽鎖タンパク質をコードする第二ベクターとの二つの発現ベクターで共トランスフェクトしてよい。二つのベクターは重鎖と軽鎖タンパク質の等しい発現を可能とする同一の選択マーカーを含んでよい。もしくは、重鎖と軽鎖タンパク質の両方をコードし、発現することができる単一のベクターを用いてもよい。そのような場合、典型的には、過剰の毒性のない重鎖を避けるために、軽鎖は重鎖の前に置く(Proudfoot,1986,Nature 322:52;Kohler,1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:2197を参照)。重鎖と軽鎖のコード配列はcDNAまたはゲノムDNAからなってよい。
CD70を発現するガンまたは免疫学的疾患の治療に有用な組成物は抗CD70抗体−医薬複合体(ADC)または抗CD70 ADC誘導体を含む。ここで用いる「抗CD70 ADC」とは、(上記セクションIIで説明したように)治療剤に複合させた抗CD70抗体をいう。ここで用いる「抗CD70誘導体」とは、(上記セクションIIで説明したように)治療剤と複合させた抗CD70抗体の誘導体をいう。ある実施態様において、ADCは抗CD70抗体(例えば、mAb 1F6または2F2またはその断片または誘導体、例えばそのキメラまたはヒト化形等)を含む。ここに記載のADCまたはADC誘導体は、CD70を発現するガンまたは免疫学的疾患を有する被験体に投与した場合、典型的には単独または他の治療剤と組み合わせて投与された場合にCD70発現細胞に対して臨床的に有益な効果を生む。
Therapy:A Review,」in Monoclonal Antibodies ’84:Biological And Clinical Applications(Pincheraら編,1985;「Analysis,Results,and Future Prospective of the Therapeutic
Use of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy,」in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy(Baldwinら編,Academic Press,1985);およびThorpeら,1982,Immunol.Rev.62:119−58を参照。またPCT公開WO89/12624も参照。)
ここに記載の方法に従って、抗CD70 ADCまたはADC誘導体をCD70発現細胞内に吸収、蓄積させ、該細胞内でADCまたはADC誘導体は治療効果(例えば、細胞毒性効果、細胞静止効果または免疫抑制効果)を及ぼす。蓄積および蓄積速度の決定方法は、本明細書に参考として援用される2002年7月31日出願の米国仮出願第60/400,404号に見られる。
さらに、ある実施態様において、ADCまたはADC誘導体は、形質膜に対して荷電されている治療物質を含み、細胞によりいったん内在化された該物質の形質膜を横断する能力をその荷電によりさらに最小化させる。ここで用いる「荷電された物質」とは、(a)物質の一領域が形質膜に対して電荷を有するように分極しているか、または(b)形質膜に対して正味荷電を有する物質を意味する。
典型的には、ADCまたはADC誘導体は、治療剤と抗体CD70抗体またはその誘導体との間にリンカー領域を含む。上記のように、典型的な実施態様において、リンカーは細胞内環境において切断可能であるために、リンカーの切断は細胞内環境において治療剤を抗体から解放する。
of Cancer(C.W.Vogel編,Oxford U.Press,1987を参照。また、米国特許第4,880,935号を参照。)
さらに別の特定の実施態様において、リンカーはマロネートリンカー(Johnsonら,1995,Anticancer Res.15:1387−93)、マレイミドベンゾイルリンカー(Lauら,1995,Bioorg−Med−Chem.3(10):1299−1304)または3’−N−アミド類似体(Lauら,1995,Bioorg−Med−Chem.3(10):1305−12)である。
Autoimmune Disease or an Infectious Disease」と題される2003年7月31日出願のWO2004010957および「Drug Conjugates and their use for treating cancer,an autoimmune disease or an infectious disease」と題される2002年7月31日出願の米国仮出願第60/400,403号(これらの開示は本明細書に参考として援用される)に記載されている。
−T−はストレッチャー単位であり;
aは0または1であり;
各−W−は独立してアミノ酸単位であり;
wは独立して2〜12の範囲の整数であり;
−Y−はスペーサー単位であり;そして
yは0、1または2である。
ストレッチャー単位(−T−)は、それが存在する場合、抗CD70抗体単位をアミノ酸単位(−W−)に結合させる。天然または化学操作による、抗CD70抗体上に存在しうる有用な官能基としては、スルヒドリル、アミノ、ヒドロキシ、炭水化物のアノマー性水酸基、およびカルボキシルが挙げられるが、これらに限定されない。適当な官能基はスルヒドリルおよびアミノである。スルヒドリル基は抗CD70抗体の分子内ジスルヒド結合の還元により作ることができる。もしくは、抗CD70抗体のリジン部分のアミノ基を2−イミノチオラン(Traut試薬)または他のスルヒドリル生成試薬と反応させることによりスルヒドリル基を作ることができる。特定の実施態様において、抗CD70抗体は組換え抗体であり、一つ以上のリジンを有するように設計される。他の実施態様において、組換えCD70抗体を、さらなるスルヒドリル基、例えば付加的なシステインを有するように設計する。
アミノ酸単位(−W−)は、スペーサー単位が存在する場合、ストレッチャー単位(−T−)をスペーサー単位(−Y−)に連結し、スペーサー単位がない場合、ストレッチャー単位を細胞毒性剤または細胞静止剤(医薬単位;D)に連結する。
スペーサー単位(−Y−)は、それが存在する場合、アミノ酸単位を医薬単位に結合させる。スペーサー単位は、自己破壊および非自己破壊の二つの一般的なタイプがある。非自己破壊スペーサー単位は、抗CD70抗体−リンカー−医薬複合体または医薬−リンカー化合物からのアミノ酸単位の酵素的切断後にスペーサー単位の一部またはすべてが医薬単位に結合したままのスペーサー単位である。非自己破壊スペーサー単位の例としては、(グリシン−グリシン)スペーサー単位とグリシンスペーサー単位(両方ともにスキーム1に示す)が挙げられるが、これらに限定されない。グリシン−グリシンスペーサー単位またはグリシンスペーサー単位を含む抗CD70抗体−リンカー−医薬複合体が腫瘍細胞関連プロテアーゼ、ガン細胞関連プロテアーゼまたはリンパ球関連プロテアーゼによる酵素的切断を受ける場合、グリシン−グリシン−医薬部分またはグリシン−医薬部分がA−T−Ww−から切断される。医薬を放出するために、独立した加水分解反応が標的細胞内で起こってグリシン−医薬単位結合を切断しなければならない。
ある実施態様において、非自己破壊スペーサー単位(−Y−)は−Gly−Gly−である。
ここに記載の方法に従って、ガン細胞または活性化免疫細胞に治療効果を及ぼす物質は、抗CD70抗体またはその誘導体に複合させる治療剤として用いることができる。(例えば、WO 2004/010957、「Drug Conjugates and Their Use for Treating Cancer,An Autoimmune Disease or an Infectious Disease」(既出)および米国仮出願第60/400,403号(既出)を参照)。典型的には、治療剤は細胞毒性剤または免疫抑制剤である。
X、アルファフェトタンパク質、CA242、胎盤アルカリホスファターゼ、前立腺特異的抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、上皮成長因子、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGE−4、抗トランスフェリンレセプター、p97、MUC1−KLH、CEA、gp100、MART1、前立腺特異的抗原、IL−2レセプター、CD20、CD52、CD33、CD22、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、CD38、CD40、ムチン、P21、MPG、およびNeuガン遺伝子産物。
and Co.MK−591、Merck and Co.MK−886、One ONO−LB−448、Purdue Frederick PF−5901、Rhone−Poulenc Rorer RG 14893、Rhone−Poulenc Rorer RP 66364、Rhone−Poulenc Rorer RP 69698、Sionoogi S−2474、Searle SC−41930、Searle
SC−50505、Searle SC−51146、Searle SC−52798、SmithKline Beecham SK&F−104493、Leo Denmark SR−2566、Tanabe T−757およびTeijin TEI−1338が挙げられる。
ある実施態様において、細胞毒性剤または細胞静止剤はドラスタチンである。さらに特定の実施態様において、ドラスタチンはオーリスタチンクラスである。ここで用いるドラスタチンとは天然のオーリスタチンまたは非天然の誘導体、例えばMMAEを包含する。よって、特定の実施態様において、細胞毒性剤または細胞静止剤はMMAE(式XI)である。もう一つの特定の実施態様において、細胞毒性剤または細胞静止剤はAFP(式XVI)である。
抗CD70 ADCおよびADC誘導体の生成は当業者に公知の技術によって達成してよい。簡単に説明すると、抗CD70 ADCは抗CD70抗体、医薬および任意に、医薬と抗体を結合させるリンカーからなる。多くの異なる反応が医薬を抗体に共有結合するために利用できる。これは、リジンのアミノ基、グルタミン酸およびアスパラギン酸の遊離カルボン酸基、システインのスルヒドリル基および芳香族アミノ酸の多様な部分等の抗体分子のアミノ酸残基の反応によりしばしば達成される。共有結合の最も普通に用いられる非特異的な方法の一つは、化合物のカルボキシ(またはアミノ)基を抗体のアミノ(またはカルボキシ)基に結合させるカルボジイミド反応である。さらに、ジアルデヒドまたはイミドエステル等の二官能性物質が化合物のアミノ基を抗体分子のアミノ基に結合させるために用いられている。また、シッフ塩基反応が医薬の抗体への結合に利用できる。この方法は、グリコールまたはヒドロキシ基を含有する医薬の過ヨウ素酸塩酸化によりアルデヒドを形成し、これを次に抗体分子と反応させることからなる。結合は抗体分子のアミノ基とのシッフ塩基の形成により起こる。イソチオシアネート類も医薬を抗体に共有結合させるカップリング剤として用いることができる。他の技術が当業者に知られており、それらは本発明の範囲内にある。そのような技術の限定するものではない実例は、例えば、文献の援用によりすべての内容が本明細書に編入される米国特許第5,665,358号、5,643,573号および5,556,623号に記載されている。
上記のように、他の実施態様において、CD70標的部分はここに記載の方法に従って有用な抗体である必要はない。従って、CD70標的部分は、CD70に結合し、かつ細胞毒性剤に複合させたときにCD70発現細胞の増殖を低下または阻害する抗体、またはCD70に結合し、かつ免疫抑制剤に複合させたときに免疫抑制効果を及ぼす抗体からの一つ以上のCDRを含むことができる。典型的には、タンパク質は多量体、最も典型的には二量体である。
ここに記載の方法に従って、抗CD70 ADCまたはADC誘導体はCD70発現ガン細胞に対して細胞毒または細胞静止効果を及ぼし、または活性化CD70発現免疫細胞(例えば、活性化リンパ球または樹状細胞)に対して細胞毒性効果、細胞静止効果または免疫抑制効果を及ぼす。抗CD70 ADCまたはADC誘導体の細胞毒性効果、細胞静止効果または免疫抑制効果についてアッセイ可能な活性化リンパ球は、培養された細胞系(例えば、CESS(ATCCから利用可能である);またはKMH2およびL428(その両方がDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen社から利用可能である)であってよく、または新鮮な血液試料または他の起源から調製されたリンパ球からのものであってよい。リンパ球は抗体およびサイトカインの適当な混合物によって活性化することができる。例えば、Tリンパ球は同種の刺激細胞または抗原をパルスした同原抗原提示細胞を用いて活性化でき、T細胞クローンは下記実施例9に記載のように供給細胞の存在下にPHAおよびサイトカインにより活性化することができる。細胞毒または細胞毒性効果についてアッセイすることのできるCD70発現ガン細胞は、下記実施例7に記載のように培養細胞系であってよく、または被験体から調製されたCD70発現ガン細胞からのものであってよい。
抗CD70 ADCまたはADC誘導体は、免疫学的疾患またはCD70を発現するガンの動物モデルにおいて検査または証明できる。免疫学的疾患またはCD70を発現するガンの多くの確立された動物モデルが当業者に知られており、そのいずれもADCまたはADC誘導体の効能を検定するために用いることができる。そのようなモデルの非限定的な例を以下に述べる。
Induced,」 in The Autoimmune Diseases(Rose & Mackay eds.,Academic Press,1998) and in 「Animal Models for Autoimmune and Inflammatory Disease,」 in Current Protocols in Immunology (Coliganら,eds.,Wiley & Sons,1997)に記載されている。
さらに、ヒト造血幹細胞および成熟末梢血液リンパ系細胞の両者がSCIDマウスに植え付けることができ、これらのヒトリンパ−造血細胞はSCIDマウス中で機能を持ち続ける(McCuneら,1988,Science 241:1632−1639;Kamel−Reid and Dick,1988,Science 242:1706−1709;Mosierら,1988,Nature 335:256−259)。これは、ヒトリンパ系細胞に対する潜在的な治療剤を直接に調べる小動物モデルシステムを提供する(例えば、Tournoyら,2001,J.Immunol.166:6982−6991を参照)。
61:7654−59),Ramos (Maら,2002,Leukemia 16:60−6;Pressら,2001,Blood 98:2535−43),HS−Sultan (Cattan & Maung,1996,Cancer Chemother Pharmacol 38:548−52;Cattan and Douglas,1994,Leuk Res 18:513−22),Raji (Ochakovskayaら,2001,Clin Cancer Res 7:1505−10;Breistoら,1999,Cancer Res 59:2944−49),and CA46 (Kreitmanら,1999,Int J Cancer 81:148−55)が挙げられる。CD70を発現するホジキンリンパ腫系の非限定的な例はL540cyである(Barthら,2000,Blood 95:3909−14;Wahlら,2002,Cancer Res 62:3736−42)。CD70を発現するヒト腎臓細胞癌腫細胞系の非限定的な例としては、786−O(Ananthら,1999,Cancer Res 59:2210−6;Dattaら,2001,Cancer
Res 61:1768−75)、ACHN(Haraら,2001,J Urol.166:2491−4;Miyakeら,2002,J Urol.167:2203−8)、Caki−1(Prewettら,1998,Clin.Cancer Res.4:2957−66;Shi and Siemann,2002,Br.J.Cancer 87:119−26)およびCaki−2(Zellwegerら,2001,Neoplasia 3:360−7)が挙げられる。CD70を発現する上咽頭癌腫細胞系の非限定的な例としては、C15とC17(Bussonら,1988,Int.J.Cancer 42:599−606;Bernheimら,1993,Cancer Genet.Cytogenet.66:11−5)が挙げられる。CD70を発現するヒトグリオーマ細胞系の非限定的な例としては、U373(Palmaら,2000,Br.J.Cancer 82:480−7)およびU87MG(Johnsら,2002,Int.J.Cancer 98:398−408)が挙げられる。これらの腫瘍細胞系は皮下注射により固体腫瘍または静脈内注射により散在性腫瘍のいずれかとして免疫欠損げっ歯動物宿主中で確立することができる。宿主内でいったん確立されたら、これらの腫瘍モデルは、インビボ腫瘍成長の調節に対して、ここに記載の抗CD70 ADCまたはADC誘導体の治療有効性を評価するために利用できる。
ここに記載の抗CD70 ADCおよびADC誘導体は、免疫細胞(例えば、リンパ球または樹状細胞)の不適切な活性化により特長付けられる免疫学的疾患を治療または予防するために有用である。ここに記載の方法による免疫学的疾患の治療または予防は、効果的な量の抗CD70 ADCまたはADC誘導体をその治療または予防を必要とする被験体に投与することで、ADCまたはADC誘導体は(i)CD70を発現し、かつその病状に関連する活性化免疫細胞に結合し、(ii)該活性化免疫細胞に対して細胞毒性効果、細胞静止効果または免疫抑制効果を及ぼすことにより達成される。
そのような免疫学的疾患の具体的な例としては、慢性関節リウマチ、自己免疫脱髄疾病(例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳髄膜炎)、内分泌眼病、ぶどう膜網膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓病,炎症性腸疾患(例えば、クローン病)、アナフィラキシー、アレルギー性反応、シェーグレン症候群、タイプI糖尿病、原発性胆汁肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、繊維筋肉痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌不全、シュミッツ症候群、自己免疫ぶどう膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、ハシモト甲状腺炎、自己免疫甲状腺病、悪性貧血、胃萎縮症、慢性肝炎、狼瘡性肝炎、アテローム性動脈硬化、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレッスラー症候群、自己免疫血小板減少症、突発性血小板減少紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、ペンフィゴイド、強皮症、進行性全身性硬化症、CREST症候群(石灰症、レイノー現象、食道不良運動、手指硬化および末梢血管拡張症)、男女の自己免疫不妊症、強着性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合結合組織病、多発関節炎ネドーサ、全身性壊死化脈管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、チャガス病、サルコイドーシス、リューマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、ファーマーズラング(農夫肺)、多形紅斑、心臓切開後症候群、カッシング症候群、自己免疫慢性活性肝炎、バードファンシアーズラング(愛鳥家肺)、毒性上皮性壊死溶解、アルポート症候群、歯槽炎、アレルギー性肺胞炎、繊維化性肺胞炎、間質性肺病、紅斑ノドースン、壊疽性膿皮症、輸血反応、タカヤス動脈炎、リュウマチ性多筋肉痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨大細胞動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、スタンパー症候群、湿疹、リンパ肉芽腫症、ベーチェット病、キャプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心筋内繊維症、眼内炎、エリテーマ・エレバタン・エト・ジウチナン(erythema elevatum et diutinum)、乾癬、胎児赤芽球症、好酸性ファシイティス(faciitis)、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異虹彩色性毛様体炎、フックの毛様体炎、IgA腎症、ヘノック・ショーンレイン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶、心筋症、イートン・ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、低温性グロブリン血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、および自己免疫生殖腺不全が挙げられる。
本発明の方法に従って、ここに記載の抗CD70 ADCまたはADC誘導体を含む組成物を免疫学的疾患またはCD70を発現するガンを有するか、またはその危険性のある被験体に投与する。ここで用いる「被験体」との用語は、例えばヒトおよび非ヒト哺乳類、例えば霊長類、げっ歯類およびイヌ等の、CD70結合タンパク質−医薬複合体を投与してよい哺乳類被験体を意味する。ここに記載の方法を用いる治療が具体的に意図される被験体はヒトを含む。ADCまたはADC誘導体は免疫学的疾患またはCDを発現するガンの予防または治療において、単独または他の組成物と組み合わせて投与することができる。
1F6および2F2 mAbの軽鎖(VL)および重鎖(VH)可変領域をコードするcDNA配列を決定するために、TRIzol(商標登録)試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を製造者の使用説明書に従って用いて1F6と2F2ハイブリドーマから全RNAを単離した。遺伝子に特異的なプライマーmIgcK1 5’−CTT CCA CTT GAC ATT GAT GTC TTT G−3’(配列番号41)およびプライマーmIgG1 5’−CAG GTC ACT GTC ACT GGC TCA G−3’(配列番号42)を利用して、両RNA調製物からの軽鎖可変(VL)と重鎖可変(VH)の第一鎖cDNAをそれぞれ逆転写した。第一鎖cDNA反応はInvitrogen社(Carlsbad,CA)からのSuperScript(商標登録) Fist Strand Synhtesis System for RT−PCRを用いて実施した。次に、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)(Invitrogen)および供給されたTdT緩衝液を製造者により規定された条件で用いて、VLおよびVH cDNAをpoly−G末端とした。次に、Poly−G末端VLおよびVH第一鎖cDNAをPCR増幅に供した。VLVHPCR用のフォワードプライマーは、ANCTAIL 5’ GTC GAT GAG CTC TAG AAT TCG TGC CCC CCC CCC CCC C−3’(配列番号43)であった。VLを増幅するためのリバースプライマーは、HBS−mck 5’−CGT CAT GTC GAC GGA TCC AAG CTT CAA GAA GCA CAC GAC TGA GGC AC−3’(配列番号44)であった。VHを増幅するためのリバースプライマーは、HBS−mG1 5’−CGT CAT
GTC GAC GGA TCC AAG CTT GTC ACC ATG GAG
TTA GTT TGG GC−3’(配列番号45)であった。PCRは、Ex Taq(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)および提供された反応緩衝液を製造者により指定された条件で用いて実施した。VLとVHPCR生成物を次にHindIIIとEcoRIにより切断し、HindIII/EcoRI切断pUC19にクローニングした。組換えプラスミドクローンを同定し、1F6と2F2ハイブリドーマのヌクレオチド配列を決定した。
of Health and Public Services;Chothia and Lesk,1987,J.Mol.Biol.196:901−17に記載の定義に従って決定した(図1および2)。cDNAとアミノ酸レベルにおける配列アライメントは、緊密に関連する軽鎖遺伝子がおそらく両ハイブリドーマで利用されていることを明らかにした。1F6VLと2F2VLとの間にアミノ酸レベルで92%の配列同一性がある。CDRの配列比較により、1F6 CDR−L1は2F2 CDR−L1と同一であり、わずかに一つの異なる置換が1F6 CDR−L2と2F2 CDR−L2との間に存在し、わずかに2つの保存置換が1F6 CDR−L3と2F2 CDR−L3との間に存在することが示されている(図3)。一方、高度の配列多様性が1F6 VHと2F2 VHとの間に存在し、137アミノ酸残基のうち約66残基が二つのVHとの間で異なる。CDRの配列比較により、10アミノ残基のうち5残基が1F6 CDR−H1と2F2 CDR−H1との間で異なり(5置換のうち3置換が異なる)、17残基のうち12残基が1F6 CDR−H2と2F2 CDR−H2との間で異なり(12置換のうち9置換が異なる)、9残基のうち5残基が1F6 CDR−H3と2F2 CDR−H3との間で異なる(5置換のうち4残基が異なる)ことが示されている(図3)。
抗CD70が抗体医薬複合体(ADC)の形において強力な細胞毒医薬を運び、CD70発現細胞を除去する能力を調べた。モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、オーリスタチンフェニルアラニンフェニレンジアミン(AFP)およびモノメチルオーリスタチンフェニルアラニン(MMAF)をこの研究の標的化細胞毒医薬として用いた。これら医薬をバリン−シトルリン(vc)ジペプチドリンカーにより抗CD70 mAb 1F6に連結し、1F6−vcMMAE、1F6−vcAFP複合体および1F6−vcMMAFを得た。
1.医薬−リンカー化合物の合成
抗体の還元。0.7mlの1F6(10mg/mL)に90μLの500mMホウ酸ナトリウム/500mM NaCl、pH8.0、次に90μLの100mM DTT水溶液および20μLの水を加えた。37℃で30分間のインキュベーション後、緩衝液を、1mMのDTPA(Aldrich)を含有するPBSで平衡化され溶出されるG25樹脂での溶出により交換した。チオール/Ab値は、溶液の280nm吸収からの還元抗体濃度、およびDTNB(Aldrich)との反応によるチオール濃度と412nmでの吸収を決定することによって、9.8であることがわかった。
赤白色中間体(0.49g、0.85mmol)を10mLのジクロロメタンで希釈し、次に5mLのトリフルオロ酢酸で処理した。反応は逆相HPLCによれば30分で完結した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をエーテルで析出して灰色がかった白色固体を得た。灰色がかった白色固体をろ過し、乾燥して、無定形粉末を得て、これを、Boc−ドラプロイン(Tetrahedron,1993,49(9):1913−1924に記載のように調製)(0.24g、0.85mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に加えた。この溶液にトリエチルアミン(0.36mL、2.5mmol、3.0当量)およびPyBrop(0.59g、1.3mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物は逆相HPLCを用いてモニターした。反応が完結したら、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をEtOAcで希釈し、10%クエン酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で連続的に洗浄した。EtOAc層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)を用いて精製して灰色がかった白色の粉末中間体を得た。収率:0.57g(88%);ES−MS m/z 764.7[M+NH4]+;UV ?max 215,265 nm;1H NMR(DMSO−d6)d10.0−10.15(1H,m),
9.63(1H,br s),8.42(1/2H,d,J=8.4Hz),8.22(1/2H,d,J=8.4Hz),7.89(2H,d,J=7.2Hz),7.73
(2H,d,J=7.6Hz),7.11−7.55(13H,m),4.69−4.75(1H,m),4.46(2H,d,J=6.8Hz),4.29(1H,t,J=6.4Hz),3.29(3H,s),2.77−3.47(7H,m),2.48−2.50(3H,m),2.25(2/3H,dd,J=9.6,7.2Hz),1.41−1.96(4H,m),1.36(9H,s),1.07(1H,d,J=6.4Hz,回転異性体),1.00 (1H,d,J=6.4,回転異性体)。
抗体の還元。0.48mlの1F6(10.4mg/mL)に75μLの500mMホウ酸ナトリウム/500mM NaCl、pH8.0、次に75μLの100mM DTT水溶液および20μLのPBSを加えた。37℃で30分間のインキュベーション後、緩衝液を、1mM DTPA(Aldrich)を含有するPBSで平衡化され溶出されるG25樹脂での溶出により交換した。チオール/Ab値は、溶液の280nm吸収から還元抗体濃度、およびDTNB(Aldrich)による反応によるチオール濃度と412nmでの吸収を決定することによって、10.3であることがわかった。
還元抗体の複合化。還元mAbを氷上で冷やした。医薬−リンカー化合物を、濃度がわかっているDMSO溶液として使用し、反応混合物に加えた医薬−リンカーの量を以下の通りに計算した:原液のL=V×[Ab]×過剰倍/[医薬−リンカー]、式中、Vと[Ab]はそれぞれ還元抗体溶液の体積とモル濃度である。984μLの冷PBS/DTPAを還元抗体溶液に加え、次に400μLのアセトニトリルを加え、混合物を氷上で冷やした。26.4μLの8.3mMの医薬−リンカー化合物原液を次に還元抗体/DMSO溶液に加えた。反応は一時間後に40μLの100mMのシステインを加えることにより停止した。反応混合物は遠心限外ろ過により濃縮し、4℃でPBS中の脱塩G25からの溶出により精製した。1F6−vcAFPを次に滅菌条件下で0.2ミクロンのフィルターによりろ過し、すぐに−80℃で凍結した。1F6−vcAFPを、1)UV吸収により濃度、2)サイズ排除クロマトグラフィーにより凝集、3)DTT、次にDTNB処理により未反応チオールの測定により医薬/Ab、および4)逆相HPLCにより残留する遊離医薬について分析した。
m/z 788.6[M+H]+。
2.医薬−リンカー化合物の調製
化合物1(83mg、0.11mmol)、メレイミドカプロイル−L−バリン−L−シトルリン−p−アミノベンジルアルコールp−ニトロフェニルカルボネート(85mg、0.12mmol、1.l当量)およびHOBt(2.8mg、21μmol、0.2当量)をアルゴン下にて、無水DMF(1.5mL)とピリジン(0.3mL)に取った。30時間後、反応はHPLCによれば本質的に完結することがわかった。混合物を蒸発させ、最少量のDMSOに取り、調製用HPLC(C12−RPカラム、5μ、100Å、水(0.1%TFAを含む)中のMeCNの10%から100%までの40分間のリニアグラジエントおよびその後の20分間の100%MeCN、流速25mL/分)により精製し、MC−Val−Cit−PAB−MMAF−O−t−ブチルエステルを白色固体として得た。収率:103mg(71%)。ES−MS m/z 1387.06[M+H]+,1409.04[M+Na]+;UV ?max 205,248nm。
抗体の還元。0.75mLの1F6(4.2mg/mL)に50μLの500mMホウ酸ナトリウム/500mM NaCl、pH8.0を加え、次に100μLの100mM DTT水溶液および100μLのPBSを加えた。37℃で30分間のインキュベーション後、緩衝液を、1mM DTPA(Aldrich)を含有するPBSで平衡化され溶出されるG25樹脂での溶出により交換した。チオール/Ab値は、溶液の280nm吸収からの還元抗体濃度、およびDTNB(Aldrich)による反応によるチオール濃度と412nmでの吸収の決定によって、8.9であることがわかった。
還元抗体の複合化。還元mAbを氷上で冷やした。医薬−リンカー化合物を、濃度がわかっているDMSO溶液として使用し、反応混合物に加えた医薬−リンカーの量を以下の通りに計算した:原液のL=V×[Ab]×過剰倍/[医薬−リンカー]、式中、Vと[Ab]はそれぞれ還元抗体溶液の体積とモル濃度である。還元された抗体(1.77mg/mlの785μl)を92μlのアセトニトリル中の12.9mMのMCvcMMAFの7.2μlの混合物に加え、すばやく混合した。反応混合物を氷上で1時間インキュベートした後、40μlの100mMシステインを加えた。反応混合物を4℃のPBSで平衡化されたG25カラムで精製した。1F6−vcAFPを次に0.2ミクロンのフィルターにより滅菌条件下でろ過し、すぐに−80℃で凍結した。1F6−vcMMAFを、1)UV吸収により濃度、2)サイズ排除クロマトグラフィーにより凝集、3)DTT、次にDTNBによる処理による未反応チオールの測定により医薬/Ab、および4)逆相HPLCにより残留する遊離医薬について分析した。
CD70の表面発現を、フローサイトメトリーを用いて調べた。一般的に、0.2×106細胞を、単一色フローサイトメトリー用に蛍光色素複合mAb(10μg/ml)を含有する50μlの染色媒体(5%FBSを補ったRPMI−1640)または多色フローサイトメトリー用に蛍光色素複合mAbの混合物とともにインキュベートした。インキュベーションは氷上で20〜30分間行った。次に細胞を染色緩衝液で3回洗浄し、1%パラフォルムアルデヒドを含有するPBSで固定した。フローサイトメトリー分析を、FACScan(BDイムノサイトメトリー、San Jose、CA)を用いて行い、CellQuest(BD Immunocytometry)またはWinMDIソフトウエアのいずれかを用いてデータを分析した。抗ヒトCD70モノクローナル抗体(mAb)1F6と2F2をCentral Laboratory of the Netherlands Red Cross Blood Transfusion Service(アムステルダム、オランダ)から得た。1F6をAlexaFluor488(AF)(Molecular Probes、Eugene、OR)に製造者の使用説明書に従って複合化し、AF複合1F6を用いて、必要であればフローサイトメトリーによりCD70を検出した。抗CD70 mAb Ki−24および抗CD3 mAbをBD
PharMigen(サンジエゴ、CA)から購入した。
表4に示すCD70+血液系の部分集合が1F6 ADCに対する感度について調べられた。これらの系を、各ウエルあたり5,000細胞にて、96ウエルプレート中、図5に示されたように段階的な量のADCを含む合計200μlの培養培地へ四重複(1検体につき4試験)で入れた。増殖アッセイは96時間行った。インキュベーションの最後の16時間中のトリチウム化チミジン(3H−TdR)取り込みを用いてDNA合成を評価した。CD70+Bリンパ腫細胞系WSU−NHLおよびCD70−Jurkat細胞の応答を図5の上のパネルに示す。1F6−vcMMAEと1F6−vcAFPの両方がWSU−NHL細胞の増殖に対して量依存的な抑制効果を及ぼした。ADCが0.005μg/mlよりも高い濃度で用いられたときに、増殖抑制効果は明らかであった。非結合IgG対照ADCは、0.5μg/mlよりも低い濃度で有意な効果をもたらさなかった。一方、CD70−Jurkat急性T白血病細胞系の増殖は、2μg/mlの高い濃度の1F6−vcMMAEまたはIF6−vcAFPのいずれによっても影響されなかった。よって、標的陽性細胞に対する1F6 ADCの増殖阻害活性は、標的細胞上に発現したCD70へのADCの特異的な結合に起因するものであった。調べられた他のCD70+細胞系の応答を図5の下のパネルにまとめる。1F6 ADCによる有意な増殖抑制はB系統非ホジキンリンパ腫の3細胞系のうち2細胞系(MC116とWSU−NHL)、ホジキン病の2細胞系のうち2細胞系、およびEBV形質転換Bリンパ芽球細胞系CESSで観察された。試験した応答性細胞系のすべてにおいて、1F6−vcAFPは16F−vcMMAEよりも強い阻害活性を及ぼすことが示された。これらの結果は、抗CD70
ADCがCD70+リンパ腫の免疫治療に潜在的に利用可能であることを示唆する。さらに、EBV−LCLは、活性化された正常なB細胞に対して表現型が非常に類似する。EBV−LCLおよび活性化された正常なB細胞は双方とも、強力なT細胞促進活性を有する有効な抗原提示細胞である。抗CD70 ADCがEBV−LCL CESS細胞の増殖を十分に抑制できるとの観察は、抗CD70 ADCが、活性化B細胞を除去することによって免疫応答を抑制するために利用できることも示す。
ホジキン病と上咽頭癌腫(NPC)は、腫瘍部位で、EBVと目立ったリンパ基質とにしばしば関連がある症状の二つの例である。このリンパ基質の役割は不明であり、腫瘍関連抗原に対する免疫応答の一部として、リンパ球の腫瘍への侵潤を表わすものかもしれない。もしくは、腫瘍細胞によるリンパ球の補充は、腫瘍細胞がサイトカインと成長因子をパラクライン形式で浸潤リンパ球から引き出す機構であるかもしれない。HDに関して仮説が立てられているように、これらの成長因子のいくつかは腫瘍細胞増殖を支えることにより腫瘍の発達に寄与するものかもしれない(Grussら,1997,Immunol.Today 18:156−63)。CD70はHD中でリード・スターンベルク細胞上に存在することがわかり、図6はHD細胞系上でのCD70の発現を示す。EBVに関連する未分化上咽頭癌腫からの凍結腫瘍生検に関する研究において、80%(20例のうち16例)が腫瘍細胞上でCD70タンパク質のin situ発現を示した(Agathanggelouら,1995,Am.J.Pathol.147:1152−60)。他でも、胸腺癌腫(Hishimaら,2000,Am.J.Surg.Path.24:742−746)、グリオーマおよび髄膜腫(Held−Feindt and Mentlein,2002,Int.J.Cancer 98:352−56)等のEBV−腫瘍上でのCD70の発現が報告されている。
Biolabs,Beverly,MA)および1×EcoPol緩衝液(New England Biolabs)に50μl全体積で混合した。反応混合物を室温で15分間インキュベートし、EDTAを10mMの最終濃度で加えて反応を停止した。ProbeQuant G−50マイクロカラム(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)を用いて標識したプローブを精製した。BD ExpressHybハイブリダイゼーション溶液(BD Biosciences)を製造者の使用説明書に従って用いて、このプローブを、CPA上にスポットされた患者cDNAにハイブリダイズさせた。ハイブリダイゼーションシグナルはPhosphoImager SI(Amersham)上でのホスホイメージングにより定量した。ハウスキーピングEF−1遺伝子について同じCPAの再プロービングにより各試料対について約1の腫瘍:正常比が得られ、cDNAの匹敵する負荷を確認した。従って、腫瘍および正常cDNAから得られたCD70ハイブリダイゼーションシグナル間の比率を、CD70転写物発現に対して半定量的測定値として使用した。
RCCにおけるCD70転写物の過剰発現がCD70タンパク質発現に匹敵するかどうか決定するために免疫組織化学を用いた。CD70転写物分析(図6および図7)で使用された試料とは独立した二人の患者からの凍結RCC組織切片と正常な隣接する組織切片(図6および図7)をアセトン中、−20℃で10分間固定した。PBS中での再水和化後、切片を5%の正常ヤギ血清とアビジンDを含むPBSにより30分間室温でブロックし、PBSで洗浄した。切片を2μ/mlの抗CD70 mAb 2F2または非結合IgGとともに、5%の正常なヤギ血清とビオチンを含むPBS中、60分間室温にてインキュベートした。PBSによる洗浄後、5%の正常なヤギ血清を含むPBSで1:250の希釈をしたビオチニル化抗マウスIgG(VECTASTAIN ABC Kit,Vector Laboratories,Burlingame,CA)を用いて、30分間室温でインキュベートすることにより結合した一次抗体を検出した。過剰なビオチニル化抗マウスIgGはPBSによる洗浄で除去した。切片をPBS中の1%H2O2で30分間室温にてクエンチし、洗浄し、製造者の使用説明書に従って作られたVECTASTAIN ABC複合体とともにインキュベートした。PBS洗浄後、色の展開のために製造者の使用説明書に従って作られたDAB溶液(VECTASTAIN ABCキット)とともに切片を30分間室温でインキュベートした。次に、切片を水で洗浄し、ヘマトキシリンで2分間抗染色し、VectaMount(Vector Laboratories)に取り付け、40×光学顕微鏡を用いて観察した。
und Zellkulturen社(Braunschweig、ドイツ)から得た。細胞系は販売者に指定された条件で維持した。RCC系であるSK−RC−6とSK−RC−7は既に報告されている(Murakamiら,1984,Hepatology
42:192−8)。SK−RC−6とSK−RC−7は10%ウシ胎児血清(FBS)が補なわれたDMEM中で維持した。二つの正常な腎臓小管上皮系であるRPTECとHRCE(Cambrex,East Rutherford,NJ)も分析に含めた。図9Aは、RCC系の786−O、Caki−1およびCaki−2がCD70を発現したが、Hs 835.Tはしなかったことを示す。また、低いが検出できる量のCD70発現が、正常腎臓小管上皮系のPRTECとHRCEに観察された。図9Bは、フローサイトメトリーから得られた平均蛍光強度に基づくRCC系および正常な腎臓上皮細胞系上で発現した相対量のCD70を要約する。試験した10のRCC系のうち9がCD70発現であることがわかった。これらの結果は腎臓癌腫におけるCD70転写物とタンパク質の存在はガン細胞上のCD70の表面発現を伴ったことを示す。
1F6 ADCに対するCD70+RCC系の応答を調べるために、細胞を100μlの培地中、ウエルあたり1,000〜3,000細胞密度で加えた。細胞を一晩付着させた後、段階的な量のADCを含むさらなる100μlの培養培地をウエルに加えた。DNA合成に加えて、ADCの細胞毒性活性の反映としての細胞生存度も、alamarBlue(商標登録)(Biosource International,Camarillo,CA)の還元によりアッセイした。alamarBlue(商標登録)染料はインキュベーションの最後の4〜24時間中に1〜4倍希釈で加えた。染料還元は、それぞれ535nmの励起波長と590nmの発光波長を用いる蛍光分光測定によりアッセイした。分析のために、取り込まれた3H−TdRの量または処理された細胞によるalamarBlue(商標登録)還元の程度を未処理の対照細胞と比較した。図10は、二つの代表的なCD70+RCC系に対する増殖(3H−TdR取り込み)と生存度(alamarBlue(商標登録)還元)に対する1F6−vcAFPの効果を示す。1F6−vcAFPは、Caki−1と786−O細胞に対する強い増殖抑制(図10、上のパネル)および細胞毒(図10、下のパネル)活性を示し、最大の効果が0.1μg/ml未満の濃度で得られた。対照的に、1μg/ml未満の濃度の非結合対照IgG−vcAFPはこれらの細胞に対して最小の効果を及ぼした。
Caki−1細胞の皮下異種移植片をRCCのモデルとしてうまく用いて、抗VEGF抗体等の抗体に基づく治療の有効性(Dagnaes−Hansenら,2003,Anticancer Res.23:1625−30)および抗ガンマグルタミルトランスフェラーゼ抗体に複合させたカリケアミシンテタール1からなるADC(Knollら,2000,Cancer Res.60:6089−94)を調べた。ヌードマウスにおけるCaki−1系の異種移植片を用いて、1F6−vcAFPのインビトロ抗腫瘍活性を調べた。Caki−1腫瘍を確立するために、ヌードマウスに0.2mlのPBS中の5×106個のCaki−1細胞を皮下注射した。平均腫瘍サイズは注射後55日以内で500mm3を超えるまで大きくなった。Caki−1を含有する腫瘍を、腫瘍を有するマウスから切り取り、約30mm3の腫瘍組織ブロックを調製した。抗CD70 ADCのインビボ抗腫瘍活性を評価するために用いられた純粋なヌードマウスにそれぞれ30mm3の一つの腫瘍ブロックを皮下に移植した。移植後、腫瘍の大きさは処置なしでは40日以内で800mm3を超えるまで大きくなった(図12)。処置は、一グループ内の平均腫瘍サイズが約100mm3であるときに開始した(図12、矢印)。1F6で処置されたマウスの腫瘍成長速度は未処置対照またはIgG処置群のいずれかと実質的に同じであったために、1F6には治療効果がほとんど検出されなかった。しかし、1F6−vcAFPによるマウスの処置は腫瘍の成長を顕著に阻害した。1mg/mlの1F6−vcAFPで処置したマウスでの平均腫瘍サイズは、処置の開始から56日後で<600mm3であったが、IgG−vcAFPの同じ投与量により処置されたグループでは処置の開始から20日後で既に>600mm3であった(図10、上のパネル)。1F6−vcAFP投与量の3mg/mlまでの増加はさらに腫瘍成長を抑制した;平均腫瘍サイズは処置の開始から70日後で200mm3以下に保持されたが、同じ投与量のIgG−vc−AFPは処置の開始から42日後に>400mm3の腫瘍をもたらした(図12、上のパネル)。別の実験からの1F6−vcAFPの3mg/kgでの強く、特異的なインビボ抗腫瘍活性を図12の下のパネルに示す。
T細胞クローンの産出と維持は、米国仮出願第60/331,750号および国際特許出願PCT/US02/37223(両者ともに文献の援用によりそのすべてを本明細書に編入する)に記載されている。休止T細胞クローンを活性化するために、PHA−L(1〜2μg/ml)(シグマ)、10×106個の照射フィーダー細胞(CESS)、rhIL−2(200IU/ml)(Proleukin,Chiron,Emeryville,CA)およびIL−4(10ng/ml)(R&D Systems,Minneapolis,MN)を含有し、10%FBSおよび2mMのL−グルタミンを補ったPRMI−1640中で5×106個のT細胞をインキュベートした。T細胞クローンは通常再刺激前の10〜14日間に拡大した。抗原非特異的T細胞クローンのパネルをCD70発現に関して調べた。表2は調べられたT細胞クローンの特徴を要約している。このパネルは、CD4+とCD8+のT細胞クローンの両方を含み、両クローンはそれらのサイトカインプロフィールにより示唆されたように異なるT細胞分化経路に属するように思える。調べられたクローンのすべてで顕著な量のCD70が検出可能であった。T細胞クローンは、PHA、照射フィーダー細胞(CESS)、およびrIL−2によって活性化され、CD25とCD70の発現はフローサイトメトリー分析によりモニターした。他のT細胞クローンを代表するクローンC1Aは、二日目にはピークとなったCD25の広範な上方調整を示した(図13)。これはTリンパ球活性化を示すものである。CD25の発現はその後日数とともに徐々に低下した。CD70発現の誘導はCD25発現の誘導と匹敵するものであった。また、CD70誘導ピークは刺激の二日後に見られた。かなりのCD70発現が8日目にも検出可能であった。調べられたすべてのT細胞クローンは、表2に示すものを含めて、CD70の活性化誘導発現の類似の動力学および程度を示した。
(実施例10:活性化T細胞に対する抗CD70 ADCの増殖阻害効果)
活性化T細胞、混合リンパ球反応(MLR)および抗原開始T細胞を用いて、活性化T細胞の増殖に対する1F6 ADCの効果を調べた。
ADCはT細胞クローンの増殖を有意に阻害した。1F6−vcAFPは1F6−vcMMAEよりも活性があることがわかった;すべての3クローンに対する1F6−vcAFPのIC50は0.05μg/ml未満であることがわかった。対照ADC cIgG−vcMMAEとcIgG−vcAFPは2μg/ml未満の濃度で増殖を有意に阻害することはなく、1F6 ADCの抗原特異性が確認された。
インフルエンザウイルスマトリックスタンパク質に由来する9アミノ酸ペプチド(GILGFVFTL、M1ペプチド)はHLA−A0201分子のペプチド結合溝に結合する。HLA−A0201を発現する抗原提示細胞によるM1ペプチドの同原T細胞への提示は、T細胞レセプターVβ17鎖を発現するCD8+細胞毒T細胞の活性化と拡大を特異的に促進させ(Lehnerら,1995,J.Exp.Med.181:79−91)、抗原特異的なT細胞の活性化と拡大をそれらの母性抗原まで突き止める便利なインビトロ実験系を構成する。
HLA−A0201を発現する正常な提供者からのPBMCをM1ペプチドで実施例11に記載のように刺激した。5日目に、細胞を集め、洗浄し、5%のヒトAB、20IU/mlのIL−2および5ng/mlのIL−15を補った新鮮なAIMV培地に0.5〜1×106細胞/ml(約100,000個のCD8+/Vβ17+T細胞)にて再度加えた。1F6または対照非結合IgG(cIgG)ADCを1μg/mlの最終濃度で幾つかの培養物に加えた。すべての生存可能な細胞の計数をADC添加の24、48および76時間後に行った。二色フローサイトメトリーを行って、生存可能な細胞間のCD8+/Vβ17+細胞のパーセントを決定した。次に、各培養物中のCD8+/Vβ17+T細胞の絶対数を計算した。二つの対照培養物中のCD8+/Vβ17+T細胞の数は76時間後に800,000を超えるまで増加した(図18、上のパネル)。CD8+/Vβ17+T細胞膨張の実質的な阻害が1F6 ADC処理培養物中に見られた。CD8+/Vβ17+T細胞の数は、cIgG−vcMMAE処理培養物中の>800,000に比較して1F6−vcMMAE処理培養物中でおよそ400,000であった。1F6−vcAFP処理培養物中でCD8+/Vβ17+T細胞の実質的な膨張は起こらなかった一方で、>500,000個のCD8+/Vβ17+T細胞がcIgG−vcAFP処理培養物に存在した。1F6 ADCのCD8+/Vβ17−細胞に対する効果も評価した。図18の下のパネルは、1F6−vcAFP処理培養物と1F6−vcMMEA処理培養物中のCD8+/Vβ17+細胞は、実験の終わりにおいて対照未処理培養物のそれぞれ<40%と<20%であったことを示す。対照的に、ADC処理培養物中の抗原非特異的バイスタンダーである抗原非特異的CD8+/Vβ17−細胞は未処理の培養物の>60%であった。これらの結果は、1F6 ADCがCD70+/CD8+/Vβ17+T細胞を特異的に標的とし、同じ培養物を共阻害したCD70−/CD8+/Vβ17−T細胞に対しては限定された効果を示し、1F6 ADCの限定されたバイスタンダー毒性を示唆した。
細胞仲介自己免疫病、例えば、自己免疫脱髄疾病等におけるTh1仲介免疫応答を増強する際のCD70/CD27仲介T細胞/T細胞相互作用の役割を研究で示す。この実施例において、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)、脱髄病多発性硬化症(ME)の動物モデルを、(a)AFPまたはMMAEとval−cit(vc)リンカーにより複合化させ、(b)ヒトCD70の1F6エピトープに対応するマウスCD70のエピトープを認識する抗体を含むADCで処置する。
実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)の誘導と臨床的評価:200μgのMycobacterium tuberculosis H37Raと40μgのプロテオリピドタンパク質の免疫優先エピトープPLP139−151を含む100μlの完全フロイントアジュバント(CFA)エマルジョンによる皮下免疫により、R−EAE(再発性EAE)を6〜7週齢のメスSJLマウスに誘導する。EAEの徴候は下記のように0〜5段階で採点する:(0)正常;(1)弱々しい尾または後ろ脚の虚弱;(2)弱々しい尾または後ろ脚の虚弱(よたよた歩き);(3)部分的な後ろ脚の麻痺;(4)完全な後ろ脚の麻痺;および(5)死にかけている。再発とは、動物が少なくとも全臨床的スコアで既に改善し、少なくとも2日間安定化した後にみられる、少なくとも一つの全グレードにおける(2日を超える)臨床スコアの維持された増加と定義される。データを、特定の処置群の全動物の平均的な臨床スコアまたは再発率(あるグループの再発の合計数を該グループのマウスの合計数で割ったもの)としてプロットする。
抗CD70 ADC投与計画:抗CD70 ADC(0.1〜3mg/kg体重)を合計体積100μlで腹腔内投与する。マウスを連続する三週間、一週につき3回処置する(合計9回の処置)。処置は病気の発症前(7日目)または急性疾患のピーク時(14日目)に開始する。対照として、EAE誘導マウスの一グループは未処理のままにした。
TNF−αおよびIFN−γ誘導の阻害:EAEの脳中のTNF−αおよびIFN−γの誘導の証明は、抗CD70 ADCで処置されたSJLマウスの脳中のこれらサイトカインのEAE病の進展と阻害を示す免疫病プロセスがEAEの予防または治療に抗CD70
ADC治療の価値を示すことを明らかにする。前臨床的に処置され(3回の処置後の13日目および9回の処置後の26日目)および急性疾患のピーク(3回の処置後の20日目および9回の処置後の33日目)の少なくとも3匹の動物から脳を集める。脳を固定し(10%緩衝化ホルマリン)、組織をパラフィンに包埋し、切片化する。次に、各サイトカインに特異的な一次抗体とのインキュベートと、それに続くFITCに複合させた二次抗体とのインキュベートにより、切片をTNF−αまたはIFN−γについて独立して染色する。組織切片を次に標本用媒体中で標本とし、免疫蛍光顕微鏡検査により分析する。ADC処置マウス対未処置EAE誘導マウスにおけるTNF−αまたはIFN−γ染色の減少量は、抗CD70 ADC治療を用いた炎症サイトカイン誘導の阻害を示す。
病気の症状の抑制または再発率:治療集団中のEAE誘導SJLマウスを未処置EAE誘導マウスと比較して、病気の発症の予防または確立した病気を治療する抗CD70 ADC治療の有効性を評価する。前臨床的に処置されたマウスに関して、未処置の対照群と比較した場合のEAE病気の平均スコアの減少は病気を予防する抗CD70 ADC治療の有効性を示す。急性疾患のピークで処置されたマウスに関して、未処置の対照群と比較した場合の(a)再発率の低下または(b)EAEの処置後の平均スコアの減少は、確立された病気の治療における抗CD70 ADC治療の有効性を示す。
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