JP2013047254A - 新規ピリジノン誘導体およびmGluR2ポジティブアロステリックモジュレーターとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)による新規なピリジノンおよびその誘導体。
XはC(=O)、S(O)、S(O)2など選択され、YはS、-C(R4)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-および-N(R5)-から選択され、R1は水素ではなく、-(C1-C6)アルキル基など、R2およびR3)または(R4およびR5)は一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、複素環およびシクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された3〜10員環を形成してもよい。
【選択図】なし
Description
XはC(=O)、S(O)、S(O)2、C(=NR6)およびC(=S)から選択され、
YはS、-C(R4)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-および-N(R5)-から選択され、
R1は水素ではなく、-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基および基-V1-T1-M1の群から選ばれる、場合により置換されてもよい基であり、
T1およびV1は、それぞれ独立に共有結合であるか、あるいは-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)-シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルNR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6
)アルキル-C(=NR7)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基よりなる群から選択される、任意に置換された基であり、
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、-C(=NR10)NR11R12、-C(=O)R10、-C(=NR10)R11、-C(=O)OR10、-C(=O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR10C(=O)R11、-NR10C(=NR11)R12、-NR10C(=NR11)NR12R13、-NR10C(=O)OR11、-NR10C(=O)NR11R12、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR10R11、-C(=S)NR10R11、-OC(=O)R10、-OC(=O)NR10R11および-OR10、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルへテロアリール基、アリール基、ヘテロアリール基の群から選ばれる基、ならびに基-V2-T2-M2よりなる群から選択され、
T2およびV2はそれぞれ独立に共有結合、または-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR10-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR11-、-NR10S(O)2-、-NR10C(=S)NR11-、-OC(=O)-、-OC(=O)NR10、-NR10C(=O)O-、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C0-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)0-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NRl0-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-NR11-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C-(=NR11)NR12-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C4-C10)アルキルシクロアル
キル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
(R2およびR3)または(R4およびR5)は一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、複素環およびシクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された3〜10員環を形成してもよく、
M1およびM2はそれぞれ独立に水素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、-C(=NR14)NR15R16、-C(=O)R14、-C(=NR14)R15、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14R15、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14R15、-NR14C(=O)R15、-NR14C(=NR15)R16、-NR14C(=NR15)NR16R17、-NR14C(=O)OR15、-NR14C(=O)NR15R16、-NR14S(O)2R15、-C(=S)NR14R15、-OC(=O)R14、-OC(=O)NR14R15、-OR14および-S(O)2NR14R15、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C8)シクロアルキル基および-(C3-C8)シクロアルケニル基、また任意に置換された3〜10員環でアリール基、ヘテロアリール基、複素環基およびシクロアルキル基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニル-ヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、
R7、R8およびR9は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよく、
R10、R11、R12およびR13は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよく、
R14、R15、R16およびR17は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
XはC(=O)およびS(O)2から選択され、
Z1、Z2、Z3およびZ4はそれぞれ独立に、共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環のヘテロアリール環またはアリール環を形成し、その環はさらに1〜4個の基Anによって置換されていてもよく、
基Anはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-S-R18基、-O-(C2-C6)アルキル-S-R18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20および-V2-T2-M2基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
nは1〜4の整数であり、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に、水素であるかまたは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、そして
R18、R19、R20およびR21は一緒になって、3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9はそれぞれ独立に、共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環のヘテロアリール環またはアリール環を形成し、この環は1〜5個の基Bmで任意に任意に置換されていてもよい:
Bm基はそれぞれ水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR22基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR22基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR22基、-(C3-C6)アルキニル-OR22基、-(C3-C6)アルケニル-OR22基、-(C0-C6)アルキル-S-R22基、-O-(C2-C6)アルキル-SR22基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22R23基、-O-(C2-C6)アルキル-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-OR23基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=NR23)-NR24R25基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-NR23R24基および-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=S)-NR23R24基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
mは1〜5の整数であり、
R22、R23、R24およびR25はそれぞれ独立に水素、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選択される任意に置換された基から選択され、そして
R22、R23、R24およびR25は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族性複素環または5〜10員環である任意に置換された芳香族性複素環を形成してもよい。
V1は、-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)-アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基よりなる群から選ばれる任意に置換された基であり、
R2は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR26基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR26基、-O-ヘテロアリール基、-ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR26基、-(C0-C6)アルキル-SR26基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R26基、-(C0-C6)アルキル-NR26R27基、-O-(C2-C6)アルキル-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26-S(=O)2R27基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基、-O-(C1-C6)アルキルC(=O)-NR26R27基、-O-(C1-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基および-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R26基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
R26およびR27はそれぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C0-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、そして
R26およびR27は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は少なくとも2つの炭素原子があり、さらに置換され得る位置が1〜5個の基Bmにより置換されていてもよいという条件で、CまたはNから選択され、そして
R2、R3、A1、A2、A3およびA4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C2-C6)アルキニル基、-S-(C2-C6)アルケニル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基、-O-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-O-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基および-O-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される。
XはC(=O)およびS(O)2から選択され、
Z1、Z2、Z3およびZ4はそれぞれ独立に共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環のヘテロアリール環またはアリール環を形成し、さらにその環は1〜4個の基Anによって置換されていてもよく、
An基はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)-シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)-アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)-アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20基および-V2-T2-M2の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
nは1〜4の整数であり、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、そして
R18、R19、R20およびR21は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9はそれぞれ独立に共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環であるヘテロアリール環またはアリール環を形成し、この環は1〜5個の基Bmによって任意に置換されていてもよく、
Bm基はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR22基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR22基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR22基、-(C3-C6)アルキニル-OR22基、-(C3-C6)アルケニル-OR22基、-(C0-C6)アルキル-S-R22基、-O-(C2-C6)アルキル-S-R22基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22R23基、-O-(C2-C6)アルキル-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-OR23基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=NR23)-NR24R25基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-NR23R24基および-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=S)-NR23R24基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
mは1〜5の整数であり、
R22、R23、R24およびR25はそれぞれ独立に水素、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基または-(C2-C6)アルケニルアリール基よりなる群から選ばれる任意に置換された基から選ばれ、そして
R22、R23、R24およびR25は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
V1は-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)-アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)-NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された基であり、
R2は水素、ハロゲン、-CNおよび-CF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR26基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR26基、-O-ヘテロアリール基、-ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR26基、-(C0-C6)アルキル-SR26基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R26基、-(C0-C6)アルキル-NR26R27基、-O-(C2-C6)アルキル-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26-S(=O)2R27基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR26R27基、-O-(C1-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基および-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R26基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基であり、
R26およびR27はそれぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C0-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基よりなる群から選ばれる任意に置換された基であり、
R26およびR27は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は少なくとも2つの炭素原子があり、さらに置換されうる位置が1〜5個の基Bmによって置換されていてもよいという条件でCまたはNから選択され、また、
R4、R5、A1、A2、A3およびA4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3および-OCF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C2-C6)アルキニル基、-S-(C2-C6)アルケニル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基、-O-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-O-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基および-O-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される。
XはC(=O)およびS(O)2から選択され、
R2、R3およびR5はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、および-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基および-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に水素、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
R18、R19、R20およびR21は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環である任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
R2、R4およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基および-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に水素、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる基、よりなる群より選択され、そして
R18、R19、R20およびR21は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。
V1は共有結合ではなく
V2は共有結合、-O-、-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)NR10、-S-、-S(O)、-S(O)2、-S(O)2NR10-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR11-、-NR10S(O)2-、-NR10C(=S)NR11-、-OC(=O)-、-OC(=O)NR10-および-NR10C(=O)O-、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)-シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C2-C6)アルキニル基、-O-(C2-C6)-アルケニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-C(=O)-(C3-C7)アルキルシクロアルキル基、-C(=O)-(C4-C10)シクロアルキル基、-C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-C(0)0-(C2-C6)アルキニル基、-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-C(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-C(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-C(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C2-C6)アルキニル基、-S-(C2-C6)アルケニル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S(O)-(C1-C6)アルキル基、-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S(O)2NR10-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2NR10-(C2-C6)アルキニル基、-S(O)2NR10-(C2-C6)アルケニル基、-S(O)2NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10-(C1-C6)アルキル基、-NR10-(C2-C6)アルキニル基、-NR10-(C2-C6)アルケニル基、-NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=O)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-NR10S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-NR10S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-NR10S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=S)NR11-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=S)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=S)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-OC(=O)-(C1-C6)アルキル基、-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-OC(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-OC(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-OC(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=NR11)-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=NR11)-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=NR11)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-C(=NR10)NR11-(C1-C6)アルキル基、-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-C(=NR10)NR11-(C3-C7)シクロアルキ基および-C(=NR10)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選ばれる基、よりなる群から選択され、
R2、R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)-アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)-アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基および-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基である。
V2は、共有結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR10-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR11-、-NR10S(O)2-および-NR10C(=S)NR11-、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)-(C4-C10)シクロアルキル基、-C(=O)O-(C1-C6)-アルキル基、-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)NR10-(C3-C7)-シクロアルキル基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)-(C1-C6)アルキル基、-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2NR10-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10S(O)2-(C1-C6)アルキル基および-NR10S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される基である。
V1は-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)-アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基および-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基の群から選ばれる任意に置換された基であり、
R7は水素、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基または-(C1-C6)アルキルシアノ基の群から選ばれる基であり、
M1およびM2は互いに独立に、水素、またはアリール基、ヘテロアリール基および(C3-C7)シクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された基である。
V1は任意に一つ以上のOCH3基、-OCF3基、-CF3基、フルオロ基またはシアノ基によって置換されていてもよい-(C1-C6)アルキル基であり
M1およびM2は互いに独立に、水素、アリール基、チエニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チオナフチル基、インドリル基、ピリミジニル基、キノリル基、シクロヘキシル基およびシクロペンチル基から選ばれる置換されていてもよい基である。
XはC(=O)であり、
Yは-C(R4)=C(R5)-、-C(R5)=N-および-N=C(R5)-から選択され、
R1は-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基および基-V1-T1-M1の群から選ばれる任意に置換された基であり、
T1、V1は互いに独立に、共有結合、あるいは-(C1-C6)アルキル基;-(C2-C6)アルケニル基、-(C2-C6)アルキニル基;-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基;-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基の群から選ばれる、置換されていてもよい基であり、ヒドロキシ基、ハロ基およびハロ-(C1-C6)アルキル基で置換されていることが好ましく、R7は水素、または-(C1-C6)-アルキル基および-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基であり、
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(=O)OR10-、-OR10-、ならびに-(C1-C6)アルキル基および基-V2-T2-M2の群より選ばれる任意に置換された(好ましくはヒドロキシ基で置換された)基の群から選択され、
T2、V2は互いに独立に、共有結合、あるいは-O-;-C(=O)-;-NR10-、ならびに、-(C1-C6)アルキル基;-(C2-C6)アルケニル基;-(C2-C6)アルキニル基;-(C0-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基;および-(C0-C6)アルキル-NR10-(C1-C6)アルキル基の群から選ばれる任意に置換された(好ましくはヒドロキシ基で置換された)基の群から選択され、好ましくはR10は水素または(C1-C6)アルキル基であり、(R2およびR3)または(R4およびR5)は一緒になって-V2-M2と同じn個の基Anで任意に置換されたアリール基を形成してもよく、
M1およびM2は互いに独立に、水素、任意に置換された-(C1-C6)アルキル基および任意に置換された3〜10員環の群から選ばれ、前記3〜10員環は-(C1-C6)シクロアルキル基;アリール基、好ましくはフェニル基またはナフチル基;ヘテロアリール基および複素環基、好ましくはピリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、キノリニル基、キノキサリニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾテトラヒドロフリル基およびベンゾチエニル基の群から選ばれ、前記環における任意の置換基は、-(C1-C6)アルキル基;-(C1-C6)アルキルオキシ基;ヒドロキシ-(C1-C6)アルキルオキシ基;-(C1-C6)アルキルオキシ-(C1-C6)アルキル基;-(C1-C6)アルキルオキシ-(C1-C6)アルキルオキシ基;-(C1-C6)アルキルオキシカルボニル基;-(C1-C6)アルキルオキシカルボニル-(C1-C6)アルキル基;-(C1-C6)アルキルオキシカルボニルオキシ基;-(C1-C6)アルキルオキシカルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基;-(C1-C6)アルキルカルボニル基;-(C1-C6)アルキルカルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基;-(C1-C6)アルキルカルボニルオキシ基;-(C1-C6)アルキルチエノ基;(C1-C6)アルキルスルホニル基;ヘテロサイクリックスルホニル基、好ましくはモルホリニルスルホニル基およびピロリジニルスルホニル基;-(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ基;-(C1-C6)アルケニル基;アリール基、好ましくはフェニル基;カルボキシル-(C1-C6)アルキル基;カルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基;ハロ基、好ましくはフルオロ基およびクロロ基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル基;フェニル-(C1-C6)アルキルオキシ基;シアノ基;シアノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;トリフルオロ-(C1-C6)アルキル基;トリフルオロ-(C1-C6)アルキルオキシ基;アミノ基;アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルオキシカルボニル)アミノ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ-(C1-C6)アルキル基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルスルホニル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル-(C1-C6)アルキル基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル-(C1-C6)アルキルオキソ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ-(C1-C6)アルキルアミノ基;ニトロ基;トリ-(C1-C6)アルキルシリル基;複素環基、好ましくはモルホリニル基;複素環-(C1-C6)アルキル基、好ましくは-(C1-C6)アルキルテトラゾリル基;および複素環(C1-C6)アルキルオキシ基(該複素環基は、オキソ基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはチアゾリル基で置換されていてもよいピリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基が好ましい)の群から選ばれ、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ独立に、水素または任意に置換された-(C1-C6)アルキル基であり、
Anは水素またはハロゲンであり、そして
nは0または1と等しい整数である。
1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(2-メチルベンジル)-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-シンナミル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-クロロベンジル)-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-メチルベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(チオフェン-2-yl)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン
1-(3-クロロベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(3-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3-クロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-シアノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(2-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-m-トリルピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
エチル-4-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート
1-ベンジル-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-トリル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(4-フルオロベンジル)イソキノリン-1(2H)-オン
1-(2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-ニトロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジクロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-ニトロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-メトキシベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-イソブトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-メトキシベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-((5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(3-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(1-フェニルエチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-エチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3,4-ジメチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(インドール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-プロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-(トリメチルシリル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(4-フルオロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
1-((5-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)-3-ニトロピリジン-2(1H)-オン
1-(4-メチルベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル-4-((5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾエート
4-((5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
5-(4-メトキシフェニル)-1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)キノリン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-フェネチルピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-エトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(キノリン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-トリル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル-3-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)プロパノエート
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-イソブチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-sec-ブチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-ビニルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
3-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)プロパン酸
メチル-3-(3-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)プロパノエート
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エチルチオ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-エトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(3-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
1-(4-クロロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((3-メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(フラン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(メチルチオ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
tert-ブチル-2-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピロール-1-カルボキシレート
1-(3-フルオロベンジル)-5-p-トリルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)フェニル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-5-(2-(3-メトキシフェニル)エチニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2(1H)-オン ヒドロクロリド
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(1H-インドール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-4-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-4-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-(メトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-メチルベンジル)-2-オキソ-4-チオフェン-2-イル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-フルオロフェネチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(4-フェニルブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((メチル(フェニル)アミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((フェニルアミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
(Z)-5-(3-メトキシスチリル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
(E)-5-(3-メトキシスチリル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3-フルオロベンジル)-4-フェネトキシピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
エチル-2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート
1-(4-クロロベンジル)-5-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1H-ピリジン-2-オン
1-((4-クロロフェノキシ)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-sec-ブトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-メトキシベンゾイル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(3-メトキシフェネチル)-1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(3-メトキシフェネチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(3-メトキシベンジル)-1-(4-クロロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェネチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-メチル-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-((4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(チオフェン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
N-(4-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
N-(3-クロロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
N-ベンジル2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
N-(3-メトキシベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(ベンゾ[d][l,3]ジオキソール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-メチルフェニルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-4-メチルキノリン-2(1H)-オン
N-(4-ニトロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2Η)-イル)-N-メチルアセトアミド
N-(4-メチルベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド
1-(4-クロロベンジル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,4,6-トリフルオロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン ヒドロクロリド
4-(1-(4-メトキシベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
1-(4-メトキシベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン ヒドロクロリド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((4-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン
メチル-1-(4-クロロベンジル)-2-オキソ-5-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート
1-(4-クロロベンジル)-3-(ヒドロキシメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)アセトニトリル
5-(4-((2H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-ブチル-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン ヒドロクロリド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニルメチルカーボネート
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-オキソプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-イソブトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)アセテート
5-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン ヒドロクロリド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-フルオロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソブチル-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(ペント-4-イニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(シクロヘキシルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((2-メチルチアゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((5-メチルイソキサゾール-3-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
tert-ブチル-4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジルカルバメート
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-プロポキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(3-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(アミノメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン1-(4-クロロベンジル)-5-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジル)アセトアミド
N-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド
N-(3-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジル)アセトアミド
N-(3-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-ブロモ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-(メトキシメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-ブロモ-4-メチルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(3-アミノプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-(エトキシメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド
N-アセチル-N-(2-(4-[1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル]フェノキシ)エチル)アセトアミド
N-(2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチル)メタンスルホンアミド
N-(3-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)プロピル)メタンスルホンアミド
N-アセチル-N-(3-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)プロピル)アセトアミド
N-(3-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)プロピル)アセトアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-イソプロピルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(3-アミノ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-モルホリノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ベンジルオキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(キノキサリン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル-4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
N-(3-(1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
3-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(5-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド
5-(4-メトキシフェニル)-1-ペンチルピリジン-2(1H)-オン
1-(シクロプロピルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(シクロペンチルメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル-2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセテート
1-(4-クロロベンジル)-5-シクロヘキシルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(キノリン-7-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(イソブトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-フェニルピラジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-((2-(ジメチルアミノ)エトキシ)メチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-((2-モルホリノエトキシ)メチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)酢酸
4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルアセトアミド
N-(2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンジルオキシ)エチル)アセトアミド
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-((2-メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-フルオロベンジル)-4-(フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミド
3-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-N-メチルプロパンアミド
3-(4-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-ヒドロキシプロポキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-(フラン-2-イル)-1-イソペンチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-(フラン-2-イル)-2-オキソ-1-(3-フェニルプロピル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-メチルフェニルメチル)-4-(フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(3-メトキシフェニル)ブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-フェニルブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-ブチルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン
1-ベンジル-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-メトキシエチルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(プロピルアミノ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(3,3-ジメチルブチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-4-(2-ヒドロキシエチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(4-メトキシフェニル)ブチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(3-フェノキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-4-メチルキノリン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-プロポキシピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(シクロヘキシルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-フェネトキシピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-(メトキシメチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-4-(2-メトキシエチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-3-クロロ-5-フェニルピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(2-メトキシベンジル)-1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(3-(1-(4-クロロベンジル)-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミド
5-(4-メトキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
5-(4-ヒドロキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-6-メトキシ-4-メチルキノリン-2(1H)-オン
1-イソブチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-(4-メトキシフェニル)-1-((6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((6-エチニルピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-((6-エチルピリジン-3-イル)メチル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
2-オキソ-1-(ペンタン-2-イル)-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-(4-メトキシフェニル)-1-((2-メチルチアゾール-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(フェノキシメチル)-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-((2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)メトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オンの異性体混合物
1-(4-クロロベンジル)-3-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
N-(3-(5-クロロ-1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
1-(4-クロロベンジル)-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-(ペンタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-(4-メトキシフェニル)-1-((4-メチルシクロヘキシル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-イソペンチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-エトキシベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン-2(1H)-オン
1-イソペンチル-5-((4-メトキシフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-クロロベンジル)-5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
2-オキソ-1-プロピル-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-ブチル-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(2-メチルブチル)-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-クロロベンジル)-2-オキソ-4-(チオフェン-2-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
6-クロロ-1-イソペンチルキノリン-2(1H)-オン
4-(4-メトキシフェネチル)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
5-(4-メトキシフェネトキシ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン
下に掲げたのは、本発明を説明する明細書および特許請求の範囲で用いられているさまざまな用語の定義である。
(この段落は明日削除される。)
本明細書に記載のmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーター、および製薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物は、製薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた医薬品に使用することができる。製薬学的に許容される適切な担体として、不活性な固体賦形剤または希釈剤および無菌の水性溶液または有機の溶液が挙げられる。mGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターは、本明細書に記載されている範囲内の所望の投薬量含量を提供するのに充分な量で当該医薬品組成物中に存在するであろう。本発明の化合物の処方方法および投与の技術は、Remingtonのthe Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)の中で見出すことができる。
本発明で提供される化合物は、代謝型受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、特にそれらはmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物は、グルタメート認識部位、すなわちオルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、むしろ該受容体の7回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタメートまたはmGluR2のアゴニストの存在する中で、本発明の化合物は、mGluR2反応を増大する。本発明で提供される化合物は、グルタメートまたはmGluR2アゴニストに対する該受容体の反応を増強するその能力に基づいて、mGluR2でのそれらの効果を示すことが期待され、その結果、該受容体の反応を高める。それゆえ本発明は、薬物として使用するための化合物、ならびに治療もしくは予防が、mGluR2アロステリックモジュレーター、特にポジティブmGluR2アロステリックモジュレーターの神経調節性作用によって影響または促進される、哺乳動物(ヒトを含む)の病気を治療もしくは予防するための薬物の製造における本発明化合物または本発明による医薬品組成物の使用に関する。
本発明に基づく化合物、特に、式(I), (II), (II-a), (II-b), (II-c), (II-c1), (II-c2), (II-c3), (III), (III-a), (III-b), (III-c), (III-c1), (III-c2), (III-c3), (IV), (V), (V-a) および(V-b) による化合物は、有機合成分野において知られた方法により、または後述する合成スキームにより合成することができる。以下に記載された全スキームで、有機化学の一般原則に従い、必要な場合には、敏感なまたは反応性の高い基に対して保護基を用いることが理解される。保護基は標準的な方法に従い操作される(T.W.Green and P.G.M. Wuts, 1991, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.)。次いでこれらの保護基は、合成における都合のよい段階において、当業者にはすぐにわかる方法を用いて除去される。
本発明に記載されている化合物を合成する方法の一部を、以下の実施例に示す。
[実施例1]1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(最終化合物6-51)
スキーム1の工程1に準拠:酢酸(100mL)中、2-ヒドロキシピリジン(1当量、100mmol、10.0g)の混合物を、室温で4時間、N-ブロモスクシンイミド(NBS, 1.06当量、110mmol、19.8g)により処理した。この混合物を濃縮し、エタノールにより2度共沸した後、生じた固形物を熱エタノール(100mL)中に溶解させた。室温にまで冷却した後、生じた沈殿物を濾過することによって除去し、エタノール中で再結晶化させ、淡茶色の固形物として5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(51.7mmol、9.00g、49%)を与えた。
Rf=0.60(100/15/1の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミン);LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=0.59〜2.46分;MS m/z(CI)[MH]+=174、176。
スキーム1の工程2に準拠:炭酸カリウム(10当量、0.11mmol、16.0g)と1-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(1.5当量、17.0mmol、3.90g)とを、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、11.0mmol、2.00g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に添加した。この懸濁液を室温で2時間および60℃で17時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として80/20のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素70g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として、表記化合物である1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(9.10mmol、2.87g、79%)を得た。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.12分;MS m/z(CI)[MH]+=316、318。
スキーム3の方法Aに準拠:ジオキサン/リン酸カリウム(2M、10mL)中、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、1.00mmol、0.40g)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.3当量、0.4mmol、0.4g)と6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(1.5当量、2.00mmol、0.30g)とを添加した後、この反応混合物を80℃で17時間加熱した。この混合物を酢酸エチルにより希釈した。生じた有機画分を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g、70/30のジクロロメタン/酢酸エチル)およびペンタン/ジエチルエーテル中における再結晶化化により精製し、白色固形物として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.91mmol、0.40g、91%)を与えた。
M.p.:136℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mm カラム);RT=4.13分;MS m/z (CI) [MH]+=345、347;1H NMR (300MHz、DMSO-d6) δ 3.87 (s、3H)、5.17 (s、2H)、6.53 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.89 (d, J=8.7Hz, 1H)、7.17〜7.24 (m、1H)、7.27 (dd, J=2.0Hzおよび8.4Hz、1H)、7.46 (dd, J=2.0Hzおよび10.2Hz、1H)、7.84〜7.94 (m、2H)、8.20 (d, J=2.6Hz, 1H)、8.38 (d, J=2.3Hz, 1H)。
スキーム1の工程2に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程2に記載した手順にしたがい、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、29.0mmol、5.00g、実施例1の工程1)と4-クロロベンジルブロミド(1.2当量、34.0mmol、7.10g)とから調製した。溶媒を濃縮した後、水を添加した。この水相を酢酸エチルにより抽出し、合一した有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をペンタン/ジエチルエーテルにより再結晶化化させ、白色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(26.2mmol、7.82g、91%)を得た。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.18分;MS m/z(CI)[MH]+=299、301。
スキーム3の方法Aに準拠:ジオキサン/炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(1:1、6mL)中、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.33mmol、0.10g)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.15当量、0.05mmol、58mg)と4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(1.5当量、0.50mmol、90.0mg)とを添加した。その後、反応を90℃で4.5時間撹拌することによって行った。この反応系を冷まして酢酸エチルで希釈した。この反応物を、塩化アンモニウム飽和溶液と塩水とにより洗浄し、有機相を抽出(3回)した。合一させた有機画分を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として高純度の酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素15g)上、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.22mmol、78mg、66%)を与えた。
M.p.:165℃;Rf=0.05(80/20のジクロロメタン/酢酸エチル);LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.78分;MS m/z (CI) [MH]+=354、356;1H NMR (300MHz、DMSO- d6) δ 1.64〜1.77 (m, 2H)、2.61 (t, J=7.3Hz, 2H)、3.32〜3.46(m, 2H)、4.48 (t, J=5.1Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)、6.52 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.24 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.35〜7.44 (4H)、7.47 (d, J=8.1Hz, 2H)、7.83 (dd, J=2.6Hz, 9.5Hz, 1H)、8.23 (d, J=2.6Hz, 1H)。
スキーム1の工程2に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.01mol、1.73g)と1-イソペンチルブロミド(1当量、0.01mmol、1.51g)とから調製した。反応条件:アセトニトリル中、還流下、3時間。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン/酢酸エチル(80/20)を使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素)に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物質として5-ブロモ-1-イソペンチルピリジン-2(1H)-オン(6.23mmol、1.52g、62%)を与えた。
スキーム3の方法Aに準拠:標題の化合物を、実施例2の工程2に記載の手順にしたがい、5-ブロモ-1-イソペンチルピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.41mmol、0.10g)と3-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(1.5当量、0.61mmol、0.13g)とから調製した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン/酢酸エチル(80/20)を使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素15g)に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物としてN-(3-(1-イソペンチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド(0.32mmol、0.11g、77%)を与えた。
M.p.:159℃;Rf=0.42 (50/50のジクロロメチル/酢酸エチル);LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.49分;MS m/z (CI) [MH]+=335;1H NMR (300MHz、DMSO-d6) δ 0.93 (d, 6H)、1.49〜1.62 (m, 3H)、3.02 (s, 3H)、3.91〜4.00 (m, 2H)、6.48 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.10〜7.18 (m, 1H)、7.28〜7.42 (m, 3H)、7.70 (dd, J=2.6Hz, 9.4Hz, 1H)、8.03 (d, J=2.6Hz, 1H)、9.78 (s, 1H)。
3-アミノ-4-メトキシフェニルボロン酸(1当量、2.10mmol、0.35g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、−78℃でトリエチルアミン(6当量、13.0mmol、1.7mL)を添加した。この反応を30分間撹拌することによって行った後、メタンスルフォニルクロライド(1.1当量、2.30mmol、0.26g)を添加した。それから反応を−78℃で1時間撹拌することによって行った。この反応物を室温に温まるまで放置し、ジクロロメタンにより希釈した。反応物を、1.0Nの塩酸水溶液により洗浄し、生じた有機相を抽出(3回)した。合一させた有機画分を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固形物として4-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(1.92mmol、0.49g、96%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=2.11分;MS m/z (CI) [MH]+=246。
スキーム3の方法Aに準拠:標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、1.80mmol、0.55g、実施例2の工程1)と4-メトキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(1.1当量、2.00mmol、0.49g)とから調製した。反応条件:80℃で4時間。粗生成物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(90/10)を使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した後、ペンタン/ジエチルエーテルから再結晶化させ、白色の固形物としてN-(5-(1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(0.31mmol、0.32g、41%)を与えた。
M.p.:151℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mm カラム):RT=3.75分;MS m/z (CI) [MH]+=419、421;1H NMR (300MHz、DMSO-d6) δ 2.88 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、5.08 (s, 2H)、6.44 (d, J=10.9Hz, 1H)、7.05 (d, J=10.9Hz, 1H)、7.27〜7.35 (m, 3H)、7.42〜7.60 (m, 3H)、7.68 (dd, J=3.5Hz, J=10.9Hz, 1H)、8.08 (d, J=3.5Hz, 1H)、8.94 (s, 1H)。
スキーム1の工程2に準拠:1-(3-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オンを、実施例2の工程1に記載の手順にしたがい、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(実施例1の工程1)と3-フルオロベンジルブロミドとから調製した。粗生成物を、50/50のペンタン/ジエチルエーテルにより洗浄し、白色の固形物として1-(3-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(10.7mmol、3.00g、62%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.05分;MS m/z (CI) [MH]+=283。
スキーム3の方法Bに準拠:N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中、ヨウ化銅(0.1当量、6.7mg、35μmol)およびトリエチルアミン(20当量、7.09mmol、1.00mL)を、窒素雰囲気下、10分間撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量、35μmol、25mg)を上記反応混合物に添加し、この反応混合物を室温でさらに15分間撹拌した。1-(3-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.35mmol、0.10g)および3-エチニルピリジン(1.2当量、0.43mmol、0.04g)を連続して反応混合物に添加した。80℃で4時間、撹拌した後、この反応混合物に水を添加することにより反応を停止させ、生じた水層を酢酸エチル(30mLで3回)により洗浄した。合一させた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として90/10のジクロロメタン/酢酸エチル+2M塩酸の1%ジオキサンを使用し、シリカゲルに通してクロマトグラフィーにより精製した。ベージュ色の固形物(32μmol、11mg、9%)として、1-(3-フルオロベンジル)-5-(2-(ピリジン-3-イル)エチニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩を得た。
M.p.:179℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.68分;MS m/z (CI) [MH]+=305;1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 5.12 (s, 2H)、6.50 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.11〜7.20 (3H)、7.37〜7.43 (m, 1H)、7.51 (dd, J=5.0Hzおよび8.0Hz, 1H)、7.58 (dd, J=2.5Hzおよび9.4Hz, 1H)、7.96〜8.00 (m, 1H)、8.37 (d, J=2.4Hz, 1H)、8.59 (dd, J=I.6Hzおよび5.0Hz, 1H)、8.73 (d, J=2.1Hz, 1H)。
スキーム4の方法Aに準拠:標題の化合物を、実施例2の工程2に記載の手順にしたがい、2-ブロモベンゾ[d]チアゾール(1当量、0.91mmol、0.20g)と6-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(1.5当量、1.36mmol、0.21g)とから調製した。粗生成物を、溶離液として95/5のシクロヘキサン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)により精製し、白色の固形物として2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール(0.74mmol、0.18g、82%)を与えた。
スキーム4の工程1に準拠:アセトニトリル(10mL)中の2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール(1当量、0.25mmol、60mg)とヨウ化ナトリウム(5当量、1.20mmol、0.19g)と4-クロロ-3-フルオロベンジルブロミド(5当量、1.20mmol、0.28g)の混合物を、90℃で14時間撹拌した。生じた粗残渣を、ジクロロメタンと水とに分別した。水層をジクロロメタンにより抽出した。合一させた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として95/5のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)により精製し、ベージュ色の固形物として1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)-5-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.14mmol、0.05g、58%)を与えた。
M.p.:164℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.89分;MS m/z (CI) [MH]+=371、373;1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 5.26 (s, 2H)、6.61 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.22〜7.25 (m, 1H), 7.41〜7.45 (m, 1H)、7.45〜7.48 (m, 1H)、7.50〜7.54 (m, 1H)、7.56〜7.60 (m, 1H)、7.96 (d, J=7.7Hz, 1H)、8.11 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.11〜8.13 (m, 1H)、8.81 (d, J=2.6Hz, 1H)。
スキーム5の工程1に準拠:標題の化合物を、実施例2の工程2に記載の手順にしたがい、5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、17.2mmol、3.00g、実施例1の工程1)と4-メトキシフェニルボロン酸(1.5当量、25.9mmol、3.93g)とから調製した。反応条件:120℃で4.5時間。粗生成物を、溶離液として高純度の酢酸エチル、次に95/5の酢酸エチル/メタノールを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素70g)に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として5-(4-メトキシフェニル)-(1H)-ピリジン-2-オン(11.9mmol、2.40g、69%)を与えた。
Rf=0.48 (90/10の酢酸エチル/メタノール);LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=2.56分;MS m/z (CI) [MH]+=202。
スキーム5の工程2に準拠:5-(4-メトキシフェニル)-(1H)-ピリジン-2-オン(1当量、0.30mmol、60mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、炭酸カリウム(10当量、3.00mmol、0.41g)を添加した。この反応を室温で30分間撹拌することによって行い、その後1-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(3当量、0.90mmol、0.18g)を添加した。この反応を60℃で12時間撹拌することによって行なった。溶媒を濃縮した後、アセトニトリル(3mL)を添加し、引き続き炭酸カリウム(10当量、3.00mmol、0.41g)と1-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(10当量、3.00mmol、0.60g)とを添加し、次いでこの反応物を180℃で5分間マイクロ波加熱した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン/酢酸エチル(80/20)を使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素10g)に通してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物質として5-(4-メトキシフェニル)-1-(2-フェノキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.13mmol、42mg、44%)を与えた。
Rf=0.29 (90/10のジクロロメタン/酢酸エチル);LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.31分;MS m/z (CI) [MH]+=322;1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H)、4.33〜4.37 (m, 2H)、4.38〜4.43 (m, 2H)、6.67 (d, J=10.1Hz, 1H)、6.87〜6.90 (m, 2H)、6.95〜6.99 (m, 3H)、7.25〜7.30 (m, 2H)、7.32〜7.35 (m, 2H)、7.59〜7.62
(m, 2H)。
M.p.:168℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.06分;MS m/z (CI) [MH]+=361;1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 3H)、5.27 (s, 2H)、6.51 (d, J=9.4Hz, 1H)、6.98 (d, J=6.7Hz, 2H)、7.51 (d, J=6.7Hz, 2H)、7.83 (dd, J=2.7Hzおよび9.4Hz, 1H)、7.88 (d, J=8.2Hz, 1H)、8.00 (dd, J=I.7Hzおよび8.2Hz, 1H)、8.28 (d, J=2.5Hz, 1H)、8.81 (d, J=I.7Hz, 1H)。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.72分;MS m/z (CI) [MH]+=298;1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.85〜1.09 (m, 2H)、1.09〜1.32 (m, 3H)、1.53〜1.78 (m, 5H)、1.78〜2.00 (m, 1H)、3.74 (d, J=7.3Hz, 2H)、3.77 (s, 3H)、6.57 (d, J=9.4Hz, 1H)、6.88 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.29〜7.35 (3H)、7.49 (dd, J=2.7Hz, 9.4Hz, 1H)。
スキーム2に準拠:標題の化合物を、実施例6の工程2に記載の手順にしたがい、6-メトキシニコチンアルデヒド(1当量、13.4mmol、1.83g)と4-クロロ-ベンジルブロミド(2当量、26.8mmol、5.50g)とから調製した。反応条件:還流下、17時間。粗生成物を、溶離液として95/5のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)により精製し、オレンジ色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(9.08mmol、2.25g、68%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.51分;MS m/z (CI) [MH]+=248。
スキーム7の方法Aに準拠:N-メチルベンゼンアミン(1当量、0.40mmol、0.04mL)および1-(4-クロロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルバルデヒド(1当量、0.40mmol、0.10g)のジクロロメタン溶液(8mL)を、室温で10分間撹拌後、酢酸(1当量、0.40mmol、0.02mL)とナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(NaBH(OAc)3)、1.5当量、0.60mmol、0.10g)とを添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、水により反応を停止させ、生じた水相をジクロロメタンにより抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を、95/5のジクロロメタン/メタノールを使用してシリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)により精製し、続いてペンタン/ジイソプロピルエーテル中で結晶化し、白色固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-((メチル(フェニル)アミノ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.12mmol、0.04g、29%)を与えた。
M.p.:106℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.43分;MS m/z (CI) [MH]+=339、341;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (s, 3H)、4.25 (s, 2H)、5.03 (s, 2H)、6.37 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.61〜6.66 (m, 1H)、6.75 (dd, J=0.9Hzおよび8.8Hz, 2H)、7.11〜7.17 (m, 2H)、7.21〜7.25 (m, 2H)、7.30 (dd, J=2.6Hzおよび9.3Hz, 1H)、7.33〜7.38 (m, 2H)、7.67 (d, J=2.0Hz, 1H)。
M.p.:104℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.41分;MS m/z ES+=354、356;1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H)、5.13 (s, 2H)、6.65 (d, J=9.6Hz, 1H)、7.11〜7.17 (3H)、7.26〜7.29 (m, 2H)、7.33〜7.39 (3H)、7.89 (dd, J=2.6Hzおよび9.6Hz, 1H)、7.97 (d, J=2.6Hz, 1H)。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.49分;MS m/z ES+=340、342;1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、5.08 (s, 2H)、6.57 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.63〜6.66 (m, 1H)、6.70〜6.73 (m, 1H)、6.76〜6.80 (m, 1H)、7.02 (d, J=1.9Hz, 1H)、7.18 (dd, J=2.5Hzおよび9.3Hz, 1H)、7.21〜7.25 (3H)、7.32 (d, J=8.5Hz, 2H)。
スキーム8の工程1に準拠:トリエチルアミン(15当量、12.0mmol、1.68mL)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量、0.04mmol、17.5mg)とトリフェニルホスフィン(0.2当量、0.16mmol、41.8mg)と5-ブロモ-2-メトキシピリジン(1当量、0.80mmol、0.15g)とを、撹拌したヨウ化銅(0.05当量、0.04mmol、7.6mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(8mL)に添加した。その後、1-エチニル-3-メトキシベンゼン(1.1当量、0.88mmol、0.12g)を添加し、この混合物をマイクロ波加熱(120℃/25分)し、室温で一晩撹拌した。生じた溶液を水に上から注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合一させた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として98/2のペンタン/ジエチルエーテルを使用してシリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質として5-(3-メトキシフェネチニル)-2-メトキシピリジン(0.64mmol、154mg、81%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=5.13分;MS m/z ES+=240。
スキーム8の工程2に準拠:5-(3-メトキシフェネチニル)-2-メトキシピリジン(1当量、0.64mmol、154mg)とPd/C(15mg)とのメタノール懸濁液(10mL)を、大気圧の水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。その結果生じた混合物を、その後セライト充填物により濾過し、メタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、無色の油状物質として2-メトキシ-5-(2-(3-メトキシフェニル)エチル)ピリジン(0.49mmol、0.12g、77%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.66分;MS m/z ES+=244。
スキーム8の工程3に準拠:標題の化合物を、実施例6の工程2に記載の手順にしたがい、2-メトキシ-5-(2-(3-メトキシフェニル)エチル)ピリジン(1当量、0.25mmol、0.06g)と4-クロロ-3-フルオロベンジルブロミド(2当量、0.49mmol、0.11g)とから調製した。反応条件:100℃で12時間。生じた暗褐色の油状物質をフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g、98/2のジクロロメタン/メタノール)により精製し、黄色の油状物質として5-(3-メトキシフェネチル)-1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピリジン-2(1H)-オン(0.14mmol、55.0mg、60%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.68分;MS m/z ES+=372、374;1H NMR (500MHz、CDCl3) δ 2.65 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.79 (t, J=7.4Hz, 2H)、3.76 (s, 3H)、4.98 (s, 2H)、6.59 (d, J=9.2Hz, 1H)、6.60〜6.65 (2H)、6.72〜6.75 (m, 1H)、6.79〜6.82 (m, 1H)、6.90〜6.94 (m, 1H)、6.99 (d, J=2.0Hzおよび9.6Hz, 1H)、7.13〜7.18 (m, 1H)、7.23 (dd, J=2.5Hzおよび9.2Hz, 1H)、7.31〜7.36 (m, 1H)。
スキーム9の工程1に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(1当量、3.73mmol、0.75g、実施例7の工程1)とエチルブロモ酢酸塩(1.2当量、4.47mmol、0.50mL)とから調製した。反応を60℃で12時間撹拌することによって行なった。反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物質を生じた。この生成物をジイソプロピルエーテルにて粉末に粉砕し、白色の固体としてエチル2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩(3.38mmol、0.97g、91%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.53分;MS m/z (CI) [MH]+=288。
スキーム9の工程2に準拠:エチル2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸塩(1当量、3.38mmol、0.97g)の水/エタノール溶液(1:1、20mL)に、水酸化リチウム(10当量、33.8mmol、1.44g)を0℃で添加した。その後この反応系を室温に温まるまで、2時間撹拌した。次いで反応系を0℃まで冷却し、1Mの塩酸溶液によりpH=2まで酸性化した。その結果生じた沈殿物を、減圧下で濾過し、白色の固形物として2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸(2.56mmol、0.66g、76%)を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=2.89分;MS m/z (CI) [MH]+=260。
スキーム9の工程3に準拠:室温で、 (3-クロロフェニル)-N-メチルメタンアミン(1当量、0.19mmol、0.03g)、2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸(1当量、0.19mmol、0.05g)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1当量、0.21mmol、0.03g)のジクロロメタン溶液(2mL)に、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、1.5当量、0.29mmol、55mg)を添加した。この反応を、室温で12時間撹拌して行った後、酢酸エチルで希釈した。反応物を塩水で洗浄し、有機相を抽出(3回)した。合一させた有機画分を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン/酢酸エチル(50/50)を使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素10g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物質としてN-(3-クロロベンジル)-2-(5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド(0.11mmol、44mg、57%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.06分;MS m/z (CI) [MH]+=397、399;1H NMR (500MHz, CDCl3) 2:1の異性体混合物δ 2.79 (s, 3Hb)、3.05 (s, 3Ha)、3.77 (s, 3Ha, 3Hb)、4.54 (s, 2Ha)、4.70 (s, 2Hb)、4.93 (s, 2Hb)、4.93 (s, 2Ha)、6.47 (d, J=9.5Hz, 1Hb)、6.49 (d, J=9.5Hz, 1Ha)、7.00 (d, J=8.5Hz, 2Ha, 2Hb)、7.23 (d, J=7.6Hz, 1Ha)、7.30〜7.35 (m, 2Ha, 2Hb)、7.35〜7.41 (m, 1Ha, 2Hb)、7.41〜7.51 (m, 2Ha, 2Hb)、7.82 (dd, J=2.8Hzおよび9.5Hz, 1Ha, 1Hb)、7.96 (d, J=2.5Hz, 1Ha)、7.98 (d, J=2.5Hz, 1Hb)。
M.p.:115℃;Rf=0.21(90/10のジクロロメタン/酢酸エチル);LC XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.06分;MS m/z (CI) [MH]+=351;1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H)、5.46 (s, 2H)、6.74 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.96 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.05〜7.12 (m, 1H)、7.35 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.40 (dd, J=8.3Hzおよび2.6Hz, 1H)、7.46 (dd, J=9.1Hzおよび4.2Hz, 1H)、7.58 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.66 (dd, J=9.5Hzおよび2.6Hz, 1H)。
M.p.:123℃;Rf=0.25(90/10のジクロロメタン/酢酸エチル);LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.39分;MS m/z (CI) [MH]+=378;1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H)、5.46 (s, 2H)、6.73 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.13〜7.18 (m, 2H)、7.36 (d, J=8.8Hz, 2H)、7.53 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.68 (dd, J=9.5Hzおよび2.3Hz, 1H)、8.05〜8.08 (m, 2H)。
M.p.:107℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.76分;MS m/z (CI) [MH]+=254;1H NMR (DMSO-d6) δ 5.16 (s, 2H)、6.67 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.14〜7.18 (m, 2H)、7.37〜7.39 (m, 2H)、7.51 (m, 1H)、7.60 (d, J=7.2 Hz51H)、7.66 (m, 1H)、7.71 (m, 1H)、8.23 (m, 1H)。
M.p.:139℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.40分;MS m/z (CI) [MH]+=270、272。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.52 (s, 2H)、6.80 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.13〜7.24 (4H)、7.25〜7.30 (m, 2H)、7.40〜7.48 (m, 1H)、7.58 (dd, J=1.5Hzおよび7.9Hz, 1H)、7.75 (d, J=9.5Hz, 1H)。
スキーム13の工程1に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、ピリジン-2,4-ジオール(1当量、2.52mmol、0.28g)と1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン(3当量、7.56mmol、0.93mL)とから調製した。反応条件:N,N-ジメチルホルムアミド中、還流下で17時間。粗生成物を、シリカゲル(90/10のジクロロメタン/酢酸エチル)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物(0.95mmol、0.29g、36%)として1-(3-フルオロベンジル)-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オンを与えた。
M.p.:121℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.33分;MS m/z (CI) [MH]+=328;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (d, 1H, J=7.88 Hz);7.47〜7.42 (m, 1H);7.40〜7.38 (m, 1H);7.28〜7.26 (m, 2H);7.18 (m, 1H);7.10〜7.07 (m, 3H);6.08〜6.06 (dd, 1H, J=2.8 Hz, J=7.56Hz);5.93(d, 1H, J=2.83Hz);5.09(s, 2H);5.02 (s, 2H)。
スキーム13の工程2に準拠: 1-(3-フルオロベンジル)-4-(3-フルオロベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.95mmol、0.29g)およびPd/C(0.3当量、0.29mmol、30.3mg)のメタノール懸濁液(3mL)を、終了するまで(30分間)水素化した。この懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色粉末として1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(0.75mmol、0.16g、79%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=2.88分;MS m/z (CI) [MH]+=220。
スキーム13の方法Bに準拠:-78℃で、1-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(1当量、1.00mmol、0.30g)およびピリジン(3当量、4.00mmol、0.30mL)のジクロロメタン溶液(10mL)に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(2当量、3.00mmol、0.50mL)溶液を滴下しながら添加した。この溶液を室温になるまで放置し、さらに1時間撹拌した。この混合物は冷水により反応を停止させた。水層をジクロロメタンにより抽出した。合一させた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粘性のある油状物質(0.90mmol、0.41g、90%)として1-(3-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホン酸を与えた。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用する。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.34分;MS m/z (CI) [MH]+=352。
スキーム13の方法Cに準拠:標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(3-フルオロベンジル)-1,2-ジヒドロ-2-オキソピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホン酸(1当量、0.28mmol、0.10g)と4-メトキシフェニルボロン酸(1.5当量、0.43mmol、65mg)とから調製した。粗生成物を、溶離液として70/30のシクロヘキサン/酢酸エチルを使用し、シリカゲルに通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として標題の化合物(0.17mmol、52mg、59%)を与えた。
M.p.:114℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.18分;MS m/z (CI) [MH]+=310;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H)、5.11 (s, 2H)、6.62 (dd, J=2.1Hzおよび7.2Hz, 1H)、6.66 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.02 (d, J=8.9Hz, 2H)、7.09〜7.17 (m, 3H)、7.36〜7.42 (m, 1H)、7.70 (dd, J=2.1Hzおよび6.8Hz, 2H)、7.85 (d, J=7.1Hz, 1H)。
スキーム3の方法Aに準拠:標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、16.4mmol、5.20g、実施例1の工程2)と4-メトキシフェニルボロン酸(1.5当量、25.0mmol、3.80g)とから調製した。粗生成物を、溶離液として95/5から80/20のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲルに通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として1-(2-フルオロ-4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(16.4mmol、5.64g、100%)を与えた。
Rf=0.29(90/10のジクロロメタン/酢酸エチル);LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.58分;MS m/z (CI) [MH]+=344、346。
スキーム14の工程1に準拠:三臭化ホウ素(BBr3、4当量、65.6mmol、6.56mL)を、-50℃で、1-(2-フルオロ-4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(16.4mmol、5.64g)のジクロロメタン溶液に添加した。反応混合物を-40℃で1.5時間、室温で一晩撹拌した後、-30℃で三臭化ホウ素(20mL)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を-40℃まで冷却してから、メタノール(50mL)を滴下しながら添加し、この粗混合物を室温で撹拌した。蒸発後、生じた粗混合物を、95/5のジクロロメタン/メタノールを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー(二酸化珪素300g)により精製し、オレンジ色の固形物として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(14.9mmol、4.80g、83%)を与えた。
M.p.:207℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.67分;MS m/z (CI) [MH]+=330;1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.16 (s, 2H)、6.47 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.79 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.15〜7.20 (m, 1H)、7.25 (dd, J=2.1Hzおよび8.7Hz, 1H)、7.34 (d, J=6.6Hz, 2H)、7.45 (dd, J=2.1Hzおよび10.1Hz, 1H)、7.77 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.03 (d, J=2.7Hz, 1H)、9.51 (s, 1H)。
スキーム14の方法Aに準拠:1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(1当量、1.21mmol、0.40g)、炭酸カリウム(10当量、12.1mmol、1.68g)および2-ブロモアセトニトリル(1当量、1.21mmol、0.15g)のアセトニトリル懸濁液(10mL)を、180℃で5分間マイクロ波加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、生じた粗残渣をジクロロメタン中に溶解した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し蒸発させた。未精製の油状物質を、溶離液として98/2のジクロロメタン/メタノールを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、引き続きアセトニトリルにて粉砕して粉末化し、白色の固形物として2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-フェノキシ)アセトニトリル(0.51mmol、0.19g、42%)を与えた。
M.p.:160℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.20分;MS m/z (CI) [MH]+=369、371;1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.19 (s, 2H)、5.20 (s, 2H)、6.52 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.11〜7.16 (m, 2H)、7.18〜7.23 (m, 1H)、7.27 (dd, J=2.0Hzおよび8.4Hz, 1H)、7.46 (dd, J=2.0Hzおよび10.1Hz, 1H)、7.55〜7.60 (m, 2H)、7.86 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.16 (d, J=2.7Hz, 1H)。
M. p.:127℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.02分;MS m/z (CI) [MH]+=386、388;1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H)、4.83 (s, 2H)、5.18 (s, 2H)、6.50 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.93〜7.02 (m, 2H)、7.15〜7.24 (m, 1H)、7.27 (dd, J=2.1Hzおよび8.7Hz, 1H)、7.42〜7.51 (3H)、7.83 (dd, J=2.4Hzおよび9.3Hz, 1H)、8.11 (d, J=2.4Hz, 1H)。
スキーム3の方法Aに準拠:標題の化合物を実施例2の工程2にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.67mmol、0.20g、実施例2の工程1)と2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸(1.5当量、1.00mmol、0.26g)とから調製した。反応条件:90℃で4.5時間。この反応混合物を酸性にしてから、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および蒸発させた。生じた残渣を、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g、95/5の酢酸エチル/メタノール)に通すクロマトグラフィーにより精製した後、白色の固形物として標題の化合物(0.24g、100%)を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.53分;MS m/z (CI) [MH]+=354、356。
スキーム15の方法B:標題の化合物を、実施例14の工程3にしたがい、2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)酢酸(1当量、0.10mmol、50mg)とメチルアミン(メタノール中2M、0.10mmol、0.07mL)とから調製した後、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素10g、50/50のジクロロメタン/酢酸エチル)に通すクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として標題の化合物(0.07mmol、34mg、66%)を生じた。
M.p.:183℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.32分;MS m/z (CI) [MH]+=367、369;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (d, J=4.6Hz, 3H)、3.36 (s, 2H)、5.15 (s, 2H)、6.52 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.29 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.33〜7.45 (4H)、7.49 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.83 (dd, J= J=2.6Hz, 9.45Hz, 1H)、7.92〜8.01 (m, 1H)、8.24 (d, J=2.6Hz, 1H)。
スキーム3の方法Aに準拠:標題の化合物を、4-(シアノメチル)フェニルボロン酸(1.5当量、0.50mmol、80.9mg)と1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.33mmol、0.10g、実施例2の工程1)とを基質として使用し、実施例2の工程2に記載のとおりに合成した。粗生成物を、ジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物(0.33mmol、110mg、98%)として2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)アセトニトリルを与えた。
M.p.:172℃;LC (XTerra RPl8、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.18分、MS m/z (CI) [MH]+=335、337。
スキーム15の方法Dに準拠:2-(4-(1-(4-クロロベンジル)-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリジン-3-イル)フェニル)アセトニトリル(1当量、0.24mmol、0.08g)を、ジブチリチン酸化物(dibutyltin oxide、0.22当量、0.05mmol、0.01g)およびアジドトリメチルシラン(6.0当量、1.43mmol、0.19mL)のトルエン溶液(4mL)とともに、窒素雰囲気下で一晩110℃に加熱した。この懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として20/80のメタノール/酢酸エチルを使用し、シリカゲルに通すクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテル中で再結晶化させ、白色の固形物として(0.09mmol、35mg、39%)として標題の化合物を与えた。
M.p.:231℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.56分;MS m/z (CI) [MH]+=376、378;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 2H)、5.13 (s, 2H)、6.48 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.25 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.35〜7.40 (4H)、7.42 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.80 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.21 (d, J=2.5Hz, 1H)。
M.p.:197℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.57分;MS m/z (CI) [MH]+=412、414;1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.00〜3.60 (br. s, 1H)、5.18 (s, 2H)、5.35 (s, 2H)、6.50 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.11〜7.17 (m, 2H)、7.18〜7.23 (m, 1H)、7.27 (dd, J=2.0Hzおよび8.4Hz, 1H)、7.45 (dd, J=2.0Hzおよび10.2Hz, 1H)、7.47〜7.60 (m, 2H)、7.84 (dd, J=2.7Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.13 (d, J=2.7Hz, 1H)。
スキーム16の方法Aに準拠: 6-メトキシニコチンアルデヒド(1当量、2.19mmol、0.30g)および水素化リチウムアルミニウム(0.5当量、1.05mmol、0.04g)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を、0℃で30分間、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加した後、この反応混合物を水により希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。その結果生じた粗残渣を、80/20のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素10g)により精製し、淡色の油状物質として(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(1.80mmol、0.26g、90%)を与えた。
LC (XTerra RP18,3.5μm,3.0x50mmカラム):RT=1.86分;MS m/z (CI) [MH]+=140。
スキーム16の方法Aに準拠:フェノール(1.5当量、2.80mmol、0.26g)、トリフェニルホスフィン(2当量、3.70mmol、1.20g)およびジエチルアゾジカルボン酸(DEAD、2当量、3.70mmol、1.60g)を、(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(1当量、1.87mmol、0.26g)のテトラヒドロフラン溶液(6mL)に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、反応混合物を水により希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。その結果生じた粗残渣を、85/15のシクロヘキサン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)により精製し、淡色の油状物質として2-メトキシ-5-(フェノキシメチル)ピリジン(0.93mmol、0.20g、49%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.46分;MS m/z (CI) [MH]+=216。
スキーム16の方法Aに準拠:標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、2-メトキシ-5-(フェノキシメチル)ピリジン(1当量、0.46mmol、0.10g)と4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼン(3当量、1.39mmol、0.18mL)とから調製した。反応条件:N, N-ジメチルホルムアミド(5mL)中、還流下で3日間。未精製の油状物質を、90/10のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、続いてジイソプロピルエーテル中で再結晶化させ、白色固形物として1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.14mmol、0.04g、29%)を与えた。
M.p.:89℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.29分;MS m/z (CI) [MH]+=328;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 4.80 (s, 2H)、5.06 (s, 2H)、6.45 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.91〜6.96 (m, 1H)、6.96〜6.99 (m, 2H)、7.12〜7.17 (m, 1H)、7.25〜7.30 (m, 2H)、7.36〜7.43 (m, 2H)、7.53 (dd, J=2.5Hzおよび9.3Hz, 1H)、7.99 (d, J=2.3Hz, 1H)。
スキーム17の工程1に準拠:1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(1当量、1.26mmol、0.40g、実施例1の工程2)のジオキサン(20mL 脱気した)溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロレン(1.3当量、1.64mmol、0.42g)、ビスジフェニルホスフィノフェロセン二塩化パラジウム(PdCl2(dppf)2、0.03当量、38μmol、28mg)とジフェニルホスフィノフェロセン(dppf、0.06当量、76μmol、42mg)および酢酸カリウム(3当量、3.79mmol、0.37g)を、窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を80℃で4時間撹拌し、水により反応を停止させ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として90/10のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)により精製し、淡色の油状物質として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.74mmol、0.27g、59%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.03分;MS m/z (CI) [MH]+=364、366。
スキーム17の工程2に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(1当量、1.26mmol、0.40g)と5-ブロモベンゾ[b]チオフェン(1.5当量、0.29mmol、0.06g)とから調製した。粗生成物を、90/10のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテル/ペンタンにより再結晶化させ、白色固形物として標題の化合物(17μmol、6.4mg、9%)を与えた。
M.p.:110℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=5.03分;MS m/z (CI) [MH]+=370、372;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 5.21 (s, 2H)、6.55 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.19〜7.24 (m, 1H)、7.26〜7.30 (m, 1H)、7.43〜7.49 (m, 2H)、7.57 (dd, J=1.8Hzおよび8.6Hz, 1H)、7.80 (d, J=5.4Hz, 1H)、7.95 (dd, J=2.7Hzおよび9.4Hz, 1H)、8.05 (d, J=8.4Hz, 1H)、8.07 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.28 (d, J=2.3Hz, 1H)。
スキーム1の工程2に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程2に記載の手順にしたがい、メチル5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩(1当量、10.0mmol、3.00g)と1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(1.5当量、20.0mmol、4.00g)とから調製した。反応条件:テトラヒドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド(2:1、300mL)中、50℃で3時間。粗生成物を、溶離液として85/15のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素130g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルから再結晶化させ、白色の固形物として標題の化合物(9.00mmol、4.17g、90%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.05分;MS m/z (CI) [MH]+=357、359。
スキーム3の方法Aに準拠:標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、メチル1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩(1当量、7.00mmol、2.50g)と4-メトキシフェニルボロン酸(1.5当量、11.0mmol、1.60g)とから調製した。反応条件:80℃で4時間。粗生成物を、80/20のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素80g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル/ペンタンにより再結晶化させ、ベージュ色の固形物としてメチル1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩(5.74mmol、2.22g、82%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.38分;MS m/z (CI) [MH]+=384、386。
スキーム18に準拠:-78℃で、メチル1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸塩(1当量、0.52mmol、0.20g)のジエチルエーテル溶液(7mL)に、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL、3当量、1.60mmol、1.11g)を添加した。この反応を-78℃で30分間、0℃で1時間撹拌して行った。その後、反応を室温まで温まるまで放置し、飽和塩化アンモニウム水溶液により停止させた。水相を酢酸エチルにより3回抽出し、合一させた有機画分を水により2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として80/20のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素50g)を通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製後、ペンタン/ジエチルエーテルから再結晶化させ、ベージュ色の固形物として標題の化合物(0.04mmol、16.0mg、9%)を与えた。
M.p.:128℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.98分;MS m/z (CI) [MH]+=356、358;1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (s, 3H)、4.37 (d, J=5.8Hz, 2H)、5.12〜5.19 (3H)、7.00 (d, J=8.9Hz, 2H)、7.35〜7.43 (m, 4H)、7.44〜7.52 (m, 2H)、7.72〜7.76 (m, 1H)、8.07〜8.10 (m, 1H)。
スキーム19の工程1に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(l当量、2.81mmol、0.89g、実施例1の工程2)と4-(tert-ブトキシカルボニル)アミノフェニルボロン酸(1.5当量、4.20mmol、1.00g)とから調製した。反応条件:80℃で2時間。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素50g、90/10のジクロロメタン/酢酸エチル)により精製した。その結果生じた茶色の固形物をアセトニトリルにより2回洗浄し、ベージュ色の固形物としてtert-ブチル4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニルカルバミン酸塩(2.11mmol、0.90g、75%)を与えた。
M.p.:208℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.82分;MS m/z (CI) [MH]+=429、431。
スキーム19の工程2に準拠:塩酸/ジオキサン(10当量、4M、5.00mL)を、0℃でtert-ブチル4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニルカルバミン酸塩(l当量、2.00mmol、1.00g)のメタノール溶液(20mL)に添加した。この反応を80℃で2日間撹拌して行った後、溶媒を濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。固形物を濾過しておよび乾燥させ、ベージュ色の固形物として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩(1.78mmol、0.76g、89%)を生じた。
M.p.:266℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.18分;MS m/z (CI) [MH]+=329、331;1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.10〜3.70 (br s, 3H)、5.19 (s, 2H)、6.53 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.16〜7.24 (m, 1H)、7.24〜7.37 (3H)、7.46 (dd, J=I.8Hzおよび10.2Hz, 1H)、7.63 (dd, J=8.2Hz, 2H)、7.87 (dd, J=2.6Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.23 (s, 1H)。
標題の化合物を、実施例25の工程2に記載された手順にしたがい、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.60mmol、0.20g、実施例20の工程2)とtert-ブチル2-ヒドロキシエチルカルバミン酸塩(1.5当量、0.90mmol、0.10g)とから調製した。粗生成物を、ペンタン/ジエチルエーテル中において結晶化し、続いてシリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g、80/20のジクロロメタン/酢酸エチル)により精製し、黄色の油状物質としてtert-ブチル2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチルカルバミン酸(0.40mmol、0.19g、66%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.73分;MS m/z (CI) [MH]+=473、475。
スキーム19の工程2に準拠:標題の化合物を、実施例28の工程2に記載の手順にしたがい、tert-ブチル2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチルカルバミン酸(1当量、0.40mmol、0.19g)から調製した。反応条件:室温で一晩。ジエチルエーテルにて粉末化した後、白色の固形物として1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.40mmol、0.16g、100%)を得た。
M.p.:226℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=2.63分;MS m/z (CI) [MH]+=373、375。
スキーム19の工程3に準拠:0℃で、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-5-(4-(2-アミノエトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.18mmol、0.07g)のジクロロメタン溶液(5mL)に、トリエチルアミン(6当量、1.10mmol、0.15mL)を、30分後には塩化アセチル(1.5当量、0.27mmol、19μL)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を、水により反応を停止させ、ジクロロメタンにより抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g、70/30のジクロロメタン/酢酸エチル)により精製し、白色の固形物としてN-(2-(4-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド(0.08mmol、0.04g、47%)を与えた。
M.p.:153℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.51分;MS m/z (CI) [MH]+=415、417;1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (s, 3H)、3.99 (t, J=5.6Hz, 2H)、5.18 (s, 2H)、5.75 (s, 1H)、6.51 (d, J=9.5Hz, 1H)、7.00 (d, J=8.7Hz, 2H)、7.15〜7.23 (m, 1H)、7.23〜7.29 (m, 1H)、7.43〜7.53 (m, 3H)、7.84 (dd, J=2.8Hzおよび9.5Hz, 1H)、8.09〜8.20 (m, 1H)。
スキーム3の方法Aに準拠:標題の化合物を、実施例2の工程2に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(実施例2の工程1)と4-アセチルフェニルボロン酸とから調製した。反応条件:80℃で4時間。粗生成物を、溶離液として50/50のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)により精製し、黄色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.29mmol、0.10g、86%)を与えた。
M.p.:162℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.21分;MS m/z (CI) [MH]+=338、340;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (s, 3H)、5.17 (s, 2H)、6.55 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.37〜7.42 (4H)、7.74 (d, J=2.6Hz, 2H)、7.95 (dd, J=2.6Hzおよび9.4Hz, 1H)、 7.99 (d, J=8.6Hz, 2H)、8.45 (d, J=2.6Hz, 1H)。
スキーム20に準拠:-50℃で1-(4-クロロベンジル)-5-(4-アセチルフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.20mmol、80mg)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に、メチルマグネシウムブロミド(3M、1.3当量、0.30mmol、0.04g)溶液を添加し、この反応を-50℃で1時間撹拌することにより行なった。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液により-78℃で停止させた。反応物を室温まで温まるまで放置し、酢酸エチルにより希釈し、有機相を抽出(3回)した。合一させた有機画分を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、80/20のジクロロメタン/酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ペンタン/ジエチルエーテルから再結晶化させ、白色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.08mmol、30mg、36%)を与えた。
M.p.:157℃。LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.86分;MS m/z (CI) [MH]+=354、356。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 6H)、5.05 (s, 1H)、5.15 (s, 2H)、6.52 (d, J=9.7Hz, 1H)、7.32〜7.43 (m, 4H)、7.43〜7.52 (m, 3H)、7.84 (dd, J=1.8Hz, 9.5Hz, 1H)、8.22 (d, J=1.8Hz, 1H)。
M.p.:123℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.29分;MS m/z (CI) [MH]+=273;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (d, J=5.6Hz, 6H)、1.48〜1.63 (m, 3H)、3.90〜4.02 (m, 2H)、6.72 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.32 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.96〜8.04 (m, 2H)、8.08 (d, J=7.2Hz, 1H)。
スキーム22の方法Aに準拠:窒素雰囲気下の-78℃で、5-ブロモ-2-メトキシピリジン(1当量、2.70mmol、0.50g)のテトラヒドロフラン溶液(4.4mL)中に、n-ブチルリチウム(1当量、ヘキサン中2.5M、2.70mmol、1.10mL)を滴下しながら添加した。この反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、1-(3-ブロモプロピル)ベンゼン(1当量、2.70mmol、0.40mL)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)を滴下しながら添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌後、室温まで温まるまで1時間放置した。この反応を水により0℃で停止させ、ジエチルエーテルにより抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、オレンジ色の油状物質が残った。この残留物を、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素、97.5/2.5のシクロヘキサン/酢酸エチル)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、無色の半固形物として標題の化合物(0.46mmol、0.10g、17%)を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=5.08分;MS m/z (CI) [MH]+=228。
スキーム22の工程2に準拠:標題の化合物を、実施例6の工程2にしたがい、2-メトキシ-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン(1当量、0.44mmol、0.10g)と1-(ブロモメチル)-4-クロロ-2-フルオロベンゼン(2当量、0.88mmol、0.20g)とから調製した。反応条件:90℃で一晩。生じた残渣を、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素、70/30のシクロヘキサン/酢酸エチル)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物質として標題の化合物(75mg、0.21mmol、48%)を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=5.07分;MS m/z (CI) [MH]+=356、358;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76〜1.93 (m, 2H)、2.30〜2.46 (m, 2H)、2.52〜2.70 (m, 2H)、5.09 (s, 2H)、6.54 (d, J=9.2Hz, 1H)、7.04〜7.35 (9H)、7.35〜7.50 (m, 1H)。
スキーム23の工程1に準拠:ナトリウムメトキシド(メタノール中30%、2当量、35mmol)の溶液に、2-クロロ-4-メトキシピリジン(1当量、17.0mmol、2.50g)を添加した。この反応を一晩、還流した。反応を冷めるまで放置し、水(10mL)に注ぎ、ジクロロエタンにより抽出(3回×10mL)した。合一させた有機画分を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、無色の油状物質として2,4-ジメトキシピリジン(10.1mmol、1.40g、58%)を与えた。粗生成物をさらに反応に用いた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=1.40分;MS m/z (CI) [MH]+=140。
スキーム23の工程2に準拠:水酸化カリウム(0.5当量、0.8mmol、40mg)水溶液(75mL)に、2,4-ジメトキシピリジン(1当量、2.00mmol、0.21g)を添加し、続いて1M臭化カリウム水溶液(75mL)中の臭素(1当量、2.00mmol、0.20g)を滴下しながら添加した。この反応は室温で5時間、撹拌した後、水(10mL)に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出(3回×10mL)した。合一させた有機画分を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物質として5-ブロモ-2,4-ジメトキシピリジン(1.40mmol、0.30g、70%)を与えた。粗生成物をさらに反応に用いた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.92分;MS m/z (CI) [MH]+=219、221。
スキーム23の工程3に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、5-ブロモ-2,4-ジメトキシピリジン(1当量、1.40mmol、0.30g)と4-メトキシフェニルボロン酸(1.5当量、2.10mmol、0.32g)とから調製した。粗生成物を、98/2のジクロロメタン/メタノールを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物質として2,4-ジメトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン(1.39mmol、0.34g、99%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.85分;MS m/z (CI) [MH]+=246、248。
スキーム23の工程4に準拠:標題の化合物を、実施例6の工程2に記載の手順にしたがい、2,4-ジメトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン(1当量、0.20mmol、0.05g)と4-クロロベンジル-2-フルオロベンジルブロミド(1.5当量、0.30mmol、68mg)とから調製した。反応条件:80℃で2日間。粗生成物を、98/2のジクロロメタン/メタノールを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.10mmol、36mg、48%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.62分;MS m/z (CI) [MH]+=374、376;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、5.11 (s, 2H)、5.99
(s, 1H)、6.88〜6.95 (m, 2H)、7.08〜7.15 (m, 2H)、7.20〜7.30 (m, 3H)、7.40〜7.50 (m, 1H)。
スキーム4の方法Bに準拠:標題の化合物を、実施例1の工程3にしたがい、5-ブロモ-2-メトキシピリジン(12.1mmol、2.30g)と4-メトキシフェニルボロン酸(18.2mmol、2.76g)とから調製した後、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g、100/0から95/5のジクロロメタン/メタノール)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物(1.60g、61%)を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.03分;MS m/z (CI) [MH]+=216。
スキーム4の工程1に準拠:標題の化合物を、実施例6の工程2にしたがい、2-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン(1当量、4.60mmol、1.00g)と(4-(ブロモメチル)フェニル)メタノール(1.1当量、5.10mmol、1.00g)とから調製した。反応条件:70℃で5時間、室温で一晩。生じた残留物をペンタンにて粉末化し、標題の化合物(3.70mmol、1.20g、80%)を生じた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.23分;MS m/z (CI) [MH]+=322。
スキーム24の工程3に準拠:1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2(1H)-オン(1当量、0.25mmol、0.08g)、水素化ナトリウム(55%、1.5当量、0.37mmol、18mg)およびヨードメタン(3当量、0.75mmol、0.11g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の混合物を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を酢酸エチルにより希釈した。有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた残渣を、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素5g、99/1のジクロロメタン/メタノール)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として標題の化合物(0.14mmol、46mg、55%)を生じた。
M.p.:72℃;LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム):RT=3.92分;MS m/z (CI) [MH]+=336;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.25 (s, 3H)、3.77 (s, 3H)、4.36 (s, 2H)、5.15 (s, 2H)、6.50 (d, J=9.3Hz, 1H)、6.98 (d, J=9.0Hz, 2H)、7.25〜7.39 (m, 4H)、7.49 (d, J=9.0Hz, 2H)、7.80 (dd, J=2.7Hzおよび9.6Hz, 1H)、8.15 (d, J=2.7Hz, 1H)。
ン(最終化合物2-25)
スキーム25の工程2に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(l当量、3.30mmol、1.00g、実施例2の工程1)と4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(1.5当量、5.00mmol、0.76g)とから調製した。反応条件:80℃で一晩。粗生成物を、溶離液として98/2のジクロロメタン/メタノールを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素70g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、茶色の油状物質として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.72mmol、0.62g、52%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.47分;MS m/z (CI) [MH]+=326、328。
スキーム25の方法Aに準拠:標題の化合物を、実施例34の工程3に記載の手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(1当量、2.50mmol、0.80g)とヨードエタン(3当量、7.40mmol、1.10g)とから調製した。粗生成物を、溶離液として99/1のジクロロメタン/メタノールを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素5g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-(エトキシメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(1.02mmol、0.36g、41%)を与えた。
M.p.:109℃;LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム):RT=4.62分;MS m/z (CI) [MH]+=354、356;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, J=6.9Hz, 3H)、3.47 (q, J=6.9Hz, 2H)、4.45 (s, 2H)、5.16 (s, 2H)、6.53 (d, J=9.6Hz, 1H)、7.32〜7.40 (4H)、7.55 (d, J=8.4Hz, 2H)、7.85 (dd, J=2.7Hzおよび9.3Hz, 1H)、8.28 (d, J=2.7Hz, 1H)。
スキーム26の工程1に準拠:4-ブロモ-2-メトキシピリジン(1当量、5.30mmol、1.00g)の無水テトラヒドロフラン(30mL)溶液に、-78℃で窒素雰囲気下、撹拌しながらブチルリチウム(1.3当量、ヘキサン中2.5Mの溶液、6.90mmol、2.8mL)溶液を滴下しながら添加した。その後、反応を-78℃で2時間撹拌して行った。次いでシクロヘキサノン(5当量、27.0mmol、2.8mL)を滴下しながら5分間にわたり添加した。反応を-78℃で2時間撹拌した後、室温になるまで放置した。この反応をさらに16時間撹拌してから水により停止させた。反応物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(100mL)中に再溶解し、塩水(100mL)で洗浄した。有機相を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物質を残した。その油状物質を、カラム・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g、高純度の酢酸エチル)により精製し、静置すると凝固した無色の油状物質として標題の化合物(4.10mmol、0.86g、78%)を生じた。
LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム):RT=3.33分;MS m/z (CI) [MH]+=208。
スキーム26の工程2に準拠:標題の化合物を、実施例4の工程1に記載された手順にしたがい、1-(6-メトキシピリジン-3-イル)シクロヘキサノール(1当量、1.21mmol、0.25g)と塩化メタンスルフォニル(4当量、4.82mmol、0.37mL)とから調製した。生じた粗残渣を、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素10g、30/10の酢酸エチル/ペンタンから高純度の酢酸エチル)に通すクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質として標題の化合物(0.76mmol、0.14g、63%)を生じた。
LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム):RT=5.08分;MS m/z (CI) [MH]+= 190。
スキーム26の工程3に準拠:標題の化合物を、実施例19の工程2にしたがい、5-シクロヘキセニル-2-メトキシピリジン(1当量、0.74mmol、0.14g)から調製した。反応条件:室温で32時間。生じた残渣を、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素10g、95/5のジクロロメタン/酢酸エチル)に通すクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物質として標題の化合物(0.33mmol、63mg、45%)を生じた。
LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム):RT=5.15分;MS m/z (CI) [MH]+=192。
スキーム26の工程4に準拠:標題の化合物を、実施例6の工程2にしたがい、5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン(1当量、0.30mmol、57mg)と1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(1.5当量、0.44mmol、92mg)とから調製した後、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素5g、98/2のジクロロメタン/メタノール)に通すクロマトグラフィーにより精製した後、ペンタン/ジイソプロピルエーテル中において再結晶化させ、ベージュ色の固形物として標題の化合物(0.20mmol、0.09g、68%)を生じた。
M.p.:72℃;LC (Zorbax C18、3.5μm、4.6x50mmカラム):RT=5.07分;MS m/z (CI) [MH]+=302、304;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07〜1.43 (5H)、1.63〜1.86 (5H)、2.13〜2.28 (m, 1H)、5.08 (s, 2H)、6.58 (d, J=9.5Hz, 1H)、6.99 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.20〜7.25 (m, 2H)、7.26〜7.30 (m, 2H)、7.31〜7.33 (m, 1H)。
スキーム27の工程1に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程2に記載された手順にしたがい、5-ブロモピラジン-2(1H)-オン(1当量、2.86mmol、0.50g)と1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン(1.5当量、4.29mmol、0.88g)とから調製した。反応条件:アセトニトリル中、70℃で3時間。粗生成物を、溶離液として高純度の酢酸エチルを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピラジン-2(1H)-オン(2.48mmol、0.74g、87%)を与えた。
LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.91分;MS m/z (CI) [MH]+=300、302。
スキーム27の工程2に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程3に記載された手順にしたがい、1-(4-クロロベンジル)-5-ブロモピラジン-2(1H)-オン(1当量、0.67mmol、0.20g)と4-メトキシフェニルボロン酸(1.5当量、1.00mmol、0.15g)とから調製した。反応条件:80℃で1時間。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール(98/2)を使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素10g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固形物として1-(4-クロロベンジル)-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン-2(1H)-オン(0.47mmol、0.15g、71%)を与えた。
M.p.:133℃;LC (XTerra RP18、 3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.41分;MS m/z (CI) [MH]+=327、329。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H)、5.12 (s, 2H)、7.00 (d, J=9.0Hz 2H)、7.40〜7.50 (m, 4H)、7.77 (d, J=9.0Hz, 2H)、8.14 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)。
スキーム28の工程1に準拠:メタクロロ過安息香酸(MCPBA、1.9当量、15.0mmol、3.6g)および5-クロロイソキノリン(1当量、7.80mmol、1.27g)のジクロロメタン溶液(30mL)を、室温で2時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタン(30mL)とメタノール(10mL)とにより希釈し、有機相を2Mの水酸化ナトリウム溶液により洗浄した。水層をジクロロメタンにより抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから蒸発させ、オレンジ色の固形物として標題の化合物(6.20mmol、1.12g、79%)を生じた。
スキーム28の工程2に準拠:5-クロロイソキノリンN-酸化物(1当量、6.88mmol、1.25g)の無水酢酸溶液(20mL)を、還流下において3時間、室温で一晩撹拌した。無水酢酸を蒸留した後、水酸化ナトリウム(2M、10mL)の溶液を添加し、反応混合物を50〜60℃で1時間撹拌した。その後、この反応混合物をクエン酸(水中、5%)により酸性化(pH=6)した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。この粗残留物をジクロロメタン(20mL)中に回収した。有機相を塩水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから蒸発させ、茶色の固形物として標題の化合物(3.73mmol、0.67g、100%)を生じた。
スキーム28の工程3に準拠:標題の化合物を、実施例1の工程2に記載された手順にしたがい、5-クロロイソキノリン-1(2H)-オン(1当量、2.66mmol、0.48g)と1-ブロモプロピル(1.1当量、2.93mmol、0.27mL)とから調製した。反応条件:アセトン中、150℃で60分間、マイクロ波加熱した。粗生成物を、高純度のジクロロメタンを使用し、シリカゲル(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素25g)に通すフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物として5-クロロ-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン(1.06mmol、0.24g、40%)を与えた。
スキーム28の工程4に準拠:脱気し水を含まないトルエン(4mL)中、5-クロロ-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン(1当量、1.08mmol、0.24g)、t-ブトキシナトリウム(1.5当量、1.62mmol、0.16g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3、0.05当量、54μmol、50mg)および2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP、0.05当量、54μmol、34mg)との混合物に(1.5当量、1.62mmol、0.25g)を添加した。この反応混合物を180℃で2時間、200℃で1時間マイクロ波加熱した。反応混合物を水により反応を停止させ、水相をジクロロメタンにより抽出した。有機画分を飽和水酸化アンモニウム溶液および塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパック・カラム/二酸化珪素、90/10のシクロヘキサン/酢酸エチル)により精製し、白色の固形物として5-(4-メトキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン(0.39mmol、0.13g、36%)を与えた。
Rf=0.05(80/20のシクロヘキサン/酢酸エチル);M.p.:109〜110℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=4.60分;MS m/z (CI) [MH]+=337。
標題の化合物を、実施例20の工程2に記載された手順にしたがい、5-(4-メトキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン(1当量、0.20mmol、66mg)から調製した。粗生成物をジイソプロピルエーテル中にて粉末化するともに精製し、濾過すると、茶色の粉末として5-(4-ヒドロキシフェネチルアミノ)-2-プロピルイソキノリン-1(2H)-オン(64μmol、20mg、32%)を生じた。
M.p.:170〜171℃;LC (XTerra RP18、3.5μm、3.0x50mmカラム):RT=3.78分;MS m/z (CI) [MH]+=323;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (t, J=7.4Hz, 3H)、1.40〜1.72 (br. s, 1H)、1.72〜1.87 (m, 2H)、2.99 (t, J=7.2Hz, 2H)、3.47 (t, J=6.9Hz, 2H)、3.95 (t, J=7.4Hz, 2H)、6.35〜6.47 (m, 1H)、6.79 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.99〜7.12 (m, 4H)、7.34〜7.42 (m, 1H)、7.91〜8.02 (m, 1H)。
スキーム29の工程1に準拠:表題の化合物を、実施例13の工程1で示された手順に従い,4−ブロモイソキノリン(l当量、5.30mmol、l.l0g)および1−エチニル−4−メトキシベンゼン(l当量、5.30mmol、0.70g)から調製した。反応条件:70℃、4時間。粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル、90/10から80/20)により精製して、白色固体として4−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)イソキノリン(3.11mmol、0.81g、59%)を得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 5.19分; MS m/z (CI) [MH]+=260。
スキーム29の工程2に準拠:実施例13の工程2で示された手順に従い、表題の化合物を4−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)イソキノリン(l当量、3.11mmol、0.81g)から調製した。反応条件:50℃、一晩。粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 30g、シクロヘキサン/酢酸エチルの85/15)により精製し、4−(4−メトキシフェネチル)イソキノリン(1.33mmol、0.35g、43%)を黄色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 3.26分; MS m/z (CI) [MH]+=264。
スキーム29の工程3に準拠:実施例38の工程1で示された手順に従い、4−(4−メトキシフェニル)イソキノリン(l当量、1.33mmol、0.35g)から、標題の化合物を調製した。粗生成物は精製せずに用い、4−(4−メトキシフェネチル)イソキノリン−N−オキシド(1.33mmol、0.37g、100%)を橙色固体として得た。
スキーム29の工程4に準拠:実施例38の工程2で示した手順に従い、4−(4−メトキシフェネチル)イソキノリン−N−オキシド(l当量、1.33mmol、0.37g)から、標題の化合物を調製した。粗生成物は精製せず用い、4−(4−メトキシフェネチル)イソキノリン−1(2H)−オン(0.36mmol、0.10g、27%)を茶色の固体として得た。
スキーム29の工程5に準拠:実施例1の工程2で示された手順に従い、4−(4−メトキシフェネチル)イソキノリン−1(2H)−オン(l当量、0.36mmol、0.10g)および1−ブロモプロパン(1.5当量、0.54mmol、49μL)から、標題の化合物を調製した。反応条件:180℃で15分間マイクロ波照射。ジクロロメタン/メタノールの99.5/0.5を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g)で粗生成物を精製し、4−(4−メトキシフェネチル)−2−プロピルイソキノリン−1(2H)−オン(47μmol、15mg、13%)を橙色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 4.89分; MS m/z (CI) [MH]+=322; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.55〜1.70 (m, 2H), 2.75〜2.90 (4H), 3.72 (s, 3H), 3.81 (t, J=7.3Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.40〜7.50 (m, 1H), 7.62〜7.68 (m, 2H), 8.40〜8.45 (m, 1H)。
実施例1の工程1で示した手順に従い、2,3−ジメトキシピリジン(1当量、7.19mmol、1.00g)から、標題の化合物を調製した。反応条件:室温48時間。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチルの96/4を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g)で粗生成物を精製し、5−ブロモ−2,3−ジメトキシピリジン(3.81mmol、0.83g、53%)を得た。
スキーム4の方法Bに準拠:実施例1の工程3に記載された手順に従い、5−ブロモ−2,3−ジメトキシピリジン(1当量、1.83mmol、0.40g)および4−メトキシフェニルボロン酸(1当量、1.83mmol、0.28g)から、標題の化合物を調製した。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチルの90/10を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g)で粗生成物を精製し、2,3−ジメトキシ−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン(0.82mmol、0.20g、45%)を得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 4.27 分; MS m/z (CI) [MH]+=246。
スキーム4の工程1に準拠:実施例6の工程2で示した手順に従い、2,3−ジメトキシ−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン(l当量、0.41mol、0.10g)および1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2フルオロベンゼン(2当量、0.82mmol、0.18g)から、標題の化合物を調製した。反応条件:アセトニトリル中80℃、14時間。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチルの70/30から50/50を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレ充填カラム、SiO2 10g)で粗生成物を精製し、1−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−3−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.24mmol、0.09g、59%)を得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm カラム): RT = 4.53分; MS m/z (CI) [MH]+= 374, 376; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.82 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.07〜7.12 (m, 2H), 7.13〜7.15 (m, 1H), 7.32 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.47〜7.55 (m, 1H)。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 3.76 分; MS m/z ES+=356, 358; 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2.13 (d, J=3.4Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 5.56 (d, J=3.5Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.4Hz, 1H), 6.84〜6.90 (3H), 7.22〜7.35 (5H)。
M.p.: 93℃; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mカラム): RT = 4.41分; MS m/z (CI) [MH]+= 324; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.00 (t, J=6.7Hz, 2H), 4.18 (t, J=6.7Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.84 (d, J=2.7Hz, 1H), 5.95 (dd, J=2.7Hzおよび7.6Hz, 1H), 7.03〜7.11 (3H), 7.18〜7.25 (m, 1H), 7.29 (d, J=4.7Hz, 4H), 7.32〜7.38 (m, 1H), 7.66 (d, J=7.6Hz, 1H)。
M.p.: 124℃; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.28分; MS m/z (CI) [MH]+= 388, 390; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.53 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.17〜7.27 (m, 2H), 7.27〜7.33 (3H), 7.45 (dd, J=2.1Hz および 9.9Hz, 1H), 7.58〜7.66 (m, 2H), 7.88 (dd, J=2.7Hzおよび9.9Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.7Hz, 1H)。
スキーム16の方法Bに準拠:1−(4−クロロベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルバルデヒド溶液(l当量、1.41mmol、0.35g、実施例10の工程1)およびDIBAL(3当量、4.20mmol、4.20mL)のTHF溶液(5mL)を−78℃で30分間撹拌し、その後、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、反応混合物を水で希釈した。有機層を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥してセライトでろ過した。その後、溶媒を蒸発させた。得られた粗残渣を、CH2Cl2/メタノールの95/5を用いるシリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g)で精製して、1−(4−クロロベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2(1H)−オン(0.45mmol、0.11g、32%)を橙色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 2.86分; MS m/z (CI) [MH]+=250, 252。
スキーム16の方法Bに準拠:4−メトキシフェノール(1.5当量、0.68mmol、84.3mg)、PPh3 (2.0当量、0.91mmol、0.30g)およびDEAD(2当量、0.91mmol、0.16g)を、1−(4−クロロベンジル)−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2(1H)−オン(1当量、0.45mmol、0.11g)のTHF溶液(5mL)に加えた。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、反応混合物を水で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥してろ過した。その後、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチルの80/20を用いるシリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g)により精製し、1−(4−クロロベンジル)−5−((4−メトキシフェノキシ)メチル)ピリジン−2(1H)−オン(0.19mmol、0.07g、42%)を白色固体として得た。
M.p.: 114℃. LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.36分; MS m/z (CI) [MH]+= 356, 358. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.45 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.82〜6.87 (m, 2H), 6.88〜6.93 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.52 (dd, J=2.5Hz および 9.0Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.3Hz, 1H)。
スキーム19の工程1に準拠:1−(4−クロロベンジル)−5−ブロモピリジン−2(1H)−オン(3.35mmol、1.00g、実施例2の工程1)、N−tert−ブトキシカルボニル−4−アミノフェニルボロン酸(6.03mmol、1.42g)、Pd(PPh3)4(0.17mmol、195mg)およびNa2CO3(13.4mmol、1.42g)のDME(20mL)およびH2O(5mL)における懸濁液を脱気して酸素を除去した。該混合物を85℃で20時間加熱した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液をCH2Cl2で洗浄した。有機溶媒を分離し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をSep-Pakシリカ・カートリッジ、CH2Cl2/メタノール(NH3)sat.の98/2を用いるマニホルド(vac.)中で精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させることで、表題の化合物(627mg、46%)を得た。
スキーム19の工程4に準ずる:tert−ブチル4−(1−(4−クロロベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニルカルバメート(0.34mmol 0.14g)を乾燥THF(4mL)に溶解し、得られた溶液を0℃で冷却した。その後、NaH(60%鉱油;1.02mmol、40.8mg)を加え、混合物を0℃で10分間撹拌した後、室温に戻し、30分間撹拌した。その後、N,N−ジメチルアミノエチルクロリド(0.69mmol)およびKI(0.34mmol、57.0mg)を加え、反応混合物を90℃で16時間加熱した。得られた懸濁液をCH2Cl2に溶解し、水、塩水の順に洗浄した。その後、洗浄した懸濁液をろ過し、ろ液をCH2Cl2で洗浄した。有機溶媒を分離して乾燥(Na2SO4)させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Sep-Pakシリカ・カートリッジ(CH2Cl2/メタノール(NH3)sat.95/5)を用いるマニホルド(vac.)中で精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させることで、tert-ブチル4−(1−(4−クロロベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル(2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート(87.9mg)を得た。
スキーム19の工程5に準拠:tert−ブチル4−(1−(4−クロロベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル(2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバメート(0.16mmol、79.0mg)を乾燥CH2Cl2(30mL)に溶解した後、これにTFA(7mL)を滴下し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成した残渣をCH2Cl2に溶解させ、得られた懸濁液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機溶媒を分離して乾燥(Na2SO4)させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Sep-Pakシリカ・カートリッジ、CH2Cl2/メタノール(NH3)sat.の95/5を用いてマニホルド(vac.)中で精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させることで、1−(4−クロロベンジル)−5−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(16.4mg、26%)を得た。
LC (ACEカラム): RT = 3.23分; MS m/z (CI) [MH]+= 382; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (dd, 1H, J=9.5, 2.6 Hz); 7.34 (d, 1H, J=2.6 Hz); 7.26〜7.33 (m, 4H); 7.17 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.67 (d, 1H, J=9.5 Hz); 6.64 (d, 2H, J=8.4 Hz); 5.15 (s, 2H); 4.43 (s, 1H); 3.16 (t, 2H, J=5.8 Hz); 2.58 (t, 2H, J=5.8 Hz); 2.27 (s, 6H)。
スキーム22の方法Bに準拠:5−ブロモ−2−メトキシピリジン(l当量、1.06mmol、0.14mL)、KOtBu(1.5当量、1.60mmol、0.18g)、Pd(OAc)2(0.02当量、21μmol、48mg)およびBINAP(0.04当量、42μmol、26mg)混合物の脱気DMF溶液(1.5mL)に、4−フルオロ−N−メチルベンゼンアミン(1.2当量、1.28mmol、0.14mL)を加えた。反応混合物に、130℃で5分間、マイクロ波照射をした。反応混合物を水で停止し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥してろ過した後、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 15g、CH2Cl2/酢酸エチルの90/10)で精製して、N−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−N−メチルピリジン−3−アミン(0.08mmol、20mg、8%)を黄色の油状物質として得た。
Rf=0.45 (CH2Cl2/酢酸エチル 80/20); LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 2.49分; MS m/z (CI) [MH]+= 233。
スキーム22の工程2に準拠:実施例6の工程2で示した手順に従い、N−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−N−メチルピリジン−3−アミン(l当量、86μmol、20mg)および4−クロロ−ベンジルブロミド(1.7当量、0.15mmol、30mg)から、標題の化合物を調製した。反応条件:アセトニトリル中80℃で、12時間。溶離液としてCH2Cl2/酢酸エチルの50/50を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 10g)で粗生成物を精製し、1−(4−クロロベンジル)−5−((4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピリジン−2(1H)−オン(29μmol、l0mg、34%)を黄色の油状物質として得た。
Rf=0.20 (CΗ2Cl2/酢酸エチル 90/10); LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.36分; MS m/z (CI) [MH]+= 343, 345; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.24 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.56 (dd, J=2.7Hz および 7.7Hz, 1H), 5.74 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.07〜7.12 (m, 2H), 7.13〜7.18 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H)。
スキーム25の工程3に準拠:1−(4−クロロベンジル)−5−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(l当量、3.07mmol、1.00g、実施例35の工程1)のTΗF溶液(8mL)に、NBS(1.22当量、3.74mmol、0.67g)およびPPh3(1.20当量、3.68mmol、0.97g)を−20℃で4時間かけて加えた。溶媒を蒸発させた後、溶離液としてCH2Cl2/メタノールの98/2を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 50g)で粗生成物を精製し、1−(4−クロロベンジル−5−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(2.06mmol、0.80g、67%)を得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.71分; MS m/z (CI) [MH]+=388, 390。
スキーム25の工程4に準拠:実施例34の工程3で示した手順に従い,1−(4−クロロベンジル)−5−(4−(ブロモメチル)フェニル)ピリジン−2(1H)−オン(l当量、0.26mmol、0.10g)および(1.5当量、0.39mmol、0.04g)から、標題の化合物を調製した。溶離液としてCH2Cl2/メタノールの98/2を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 5g)で粗生成物を精製して、N−(2−(4−(1−(4−クロロベンジル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンジルオキシ)エチル)アセトアミド(0.13mmol、54mg、51%)を白色固体として得た。
M.p.:152℃; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 3.55分; MS m/z (CI) [MH]+=411, 413; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.80 (s, 3H), 3.18〜3.27 (m, 2H), 3.42 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.52 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.35〜7.42 (6H), 7.56 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.86 (dd, J=2.7Hzおよび9.6Hz, 2H), 8.28 (d, J=2.7Hz, 1H)。
スキーム30の工程1に準拠:実施例1の工程3で示した手順に従い,5−ブロモ−2− メトキシ−4−メチルピリジン(l当量、15.8mmol、3.20g)および4−メトキシフェニルボロン酸(1.5当量、23.8mmol、3.61g)から、標題の化合物を調製した。反応条件:80℃、21時間。溶離液として酢酸エチル/メタノールの95/5を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 130g)で粗生成物を精製し、2−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン(12.8mmol、2.94g、81%)を淡黄色の固体として得た。
LC (Zorbax C18, 3.5μm, 4.60x50mmカラム): RT = 4.52分; MS m/z (CI) [MH]+=230。
スキーム30の工程2に準拠:−78℃、アルゴン雰囲気下で、ブチルリチウム(2.5M、1.5当量、15.1mmol、6.0mL)を、2−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン(l当量、10.0mmol、2.30g)の無水THF溶液(66mL)に撹拌しながら滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、その後緩やかに0℃まで加温し,0℃で更に30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、パラホルムアルデヒド(6.07g)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(30mL)で停止し、反応液を酢酸エチルで希釈して、水相を3回抽出した。有機フラクションを合一して乾燥し(Na2SO4)、その後、ろ過して減圧下で濃縮した。アセトニトリルで希釈した粗残渣の溶液(l0mL)に、3MHCl(15mL)を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。水相をEt2Oで抽出し、NaHCO3(40mL)で中和した後、水相をCH2Cl2で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥(Na2SO4)し、ろ過してから減圧下で濃縮した。溶離液としてCH2Cl2/酢酸エチルの(99/1)を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 20g)で粗生成物を精製し、2−(2−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル)エタノール(0.62mmol、0.16g、6%)を無色の油状物質として得た。
LC (Zorbax C18, 3.5μm, 4.6x50mmカラム): RT = 3.42分; MS m/z (CI) [MH]+=260。
スキーム30の工程3に準拠:実施例6の工程2で示した手順に従い、2−(2−メトキシ− 5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−4−イル)エタノール(1当量、0.62mmol、0.16g)および1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(1.5当量、0.93mmol、0.19g)から、標題の化合物を調製した。反応条件:90℃、19時間。溶離液としてCH2Cl2/メタノールの98/2を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 10g)で粗生成物を精製し、1−(4−クロロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.22mmol、82mg、36%)を黄白色の固体物質として得た。
LC (Zorbax C18, 3.5μm, 4.6x50mmカラム): RT = 3.83分; MS m/z (CI) [MH]+=370, 372。
スキーム30の工程4に準拠:実施例34の工程3で示した手順に従い、1−(4−クロロベンジル)−4−(2−ヒドロキシエチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(l当量、0.14mmol、50mg)およびヨードメタン(3当量、0.41mmol、58mg)から、標題の化合物を調製した。さらに、溶離液としてEt2O/ペンタンの90/10を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 5g)により粗生成物を精製し、1−(4−クロロベンジル)−4−(2−メトキシエチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.12mmol、47mg、91%)を無色の油状物質として得た。
LC (Zorbax C18, 3.5μm, 4.6x50mm カラム): RT = 4.49分; MS m/z (CI) [MH]+=384, 386; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.65 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.23〜7.32 (4H)。
スキーム31の工程2に準拠:2−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)−4−メチルピリジン(2.20mmol、0.50g、実施例48の工程1)のCCl4溶液(10mL)に、NBS(2当量、4.40mmol、0.78g)を加えた。その後、反応液を加熱して還流し、UV光を48時間照射することで反応を行った。反応液を冷却し、ろ過した後、減圧下で濃縮することにより、4−(ブロモメチル)−2−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン(0.70グラム)を黄色の油状物質として得た。この油状物質は何ら精製することなく次の工程で使用した。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.87分; MS m/z (CI) [MH]+= 307, 309。
スキーム31の工程3に準拠:実施例33の工程1で示した手順に従い、4−(ブロモメチル)−2−メトキシ−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン(l当量、2.30mmol、0.70g)から、標題の化合物を調製した。後処理して、2−メトキシ−4−(メトキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン(0.66mmol、0.17g)を淡黄色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.56分; MS m/z (CI) [MH]+= 260。
スキーム31の工程4に準拠:実施例6の工程2で示した手順に従い、2−メトキシ−4−(メトキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン(l当量、0.66mmol、0.17g)および1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−フルオロベンゼン(1.5当量、0.98mmol、0.22g)から、標題の化合物を調製した。反応条件:80℃、12時間。溶離液としてCH2Cl2/メタノールの98/2を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g)により粗生成物を精製し、1−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−4−(メトキシメチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(5μmol、2mg、1%)を黄色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 3.83分; MS m/z (CI) [MH]+=388, 390; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.64 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.93 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.13〜7.28 (m, 5H), 7.40〜7.46 (m, 1H)。
スキーム32の方法Aに準拠:5−ブロモ−2−メトキシピリジン(5.32mmol、1.00g)、4−フルオロベンジルアルコール(7.98mmol、0.90g)、N,N−ジメチルアミノ酢酸(15.9mmol、1.69g)、CuI(5.32mmol、1.01g)、CsCO3(12.4mmol、4.05g)のジオキサン(25mL)/DMF(2.5mL)溶液を150℃で25分間、マイクロ波照射条件下で加熱した。その後、冷却した粗反応物をセライトによりろ過した。ろ液を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。Sep-Pakシリカ・カートリッジ(へプタン/酢酸エチル、80/20)を用いてマニホルド(vac.)中で、残渣を精製した。生成物フラクションを収集し、溶媒を蒸発させることで、目的物と4-フルオロベンジルアルコールが夾雑した混合物を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解し、1N NaOH水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メトキシピリジン(520mg、45%)を得た。
スキーム32の工程1に準拠:5−(4−フルオロフェノキシ)−2−メトキシピリジン (2.37mmol、520mg)、4−クロロベンジルクロリド(3.55mmol、603mg)、NaI(2.37mmol、356mg)のアセトニトリル溶液(15mL)を、150℃で20分間、マイクロ波照射条件下で加熱した。その後、冷却した粗反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、乾燥(Na2SO4)した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。Sep-Pakシリカ・カートリッジ(へプタン/酢酸エチル,90/10からCH2Cl2)を用いてマニホルド(vac.)中で、残渣を精製した。続けて、CH2Cl2/アセトン90:10でHPLCにより精製することで、1−(4−クロロベンジル)−5−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2(1H)−オン(211mg、27%)を得た。
LC (ACEカラム): RT = 4.56分; MS m/z (CI) [MH]+= 330。
スキーム32の方法Bに準拠:2−メトキシ−5−ヒドロキシピリジン(2.87mmol、0.36g)、4−メトキシベンジルアルコール(5.75mmol、0.72mL)およびPPh3(5.29mmol,、1.4g)混合物のTHF溶液(3.75mL)を氷−水浴中で冷却し、DEAD(5.47mmol、0.86ml)を滴下した。得られた混合物に、90℃で30分間マイクロ波照射を行った.生じた反応混合物を冷却し、1N NaOH溶液で洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化した。生じた沈殿物(PPh3O)をろ過除去した。Sep-Pakシリカ・カートリッジ、へプタン/CH2Cl2、80/20を用いてマニホルド(vac.)中で、残渣を精製することにより、2−メトキシ−5−(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン(339mg、48%)を得た。
スキーム32の工程1に準拠:2−メトキシ−5−(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン(1.38mmol、339mg)、4−クロロベンジルクロリド(2.76mmol、468mg)、NaI(1.38mmol、207mg)のアセトニトリル溶液(15mL)を、150℃で50分間、マイクロ波照射条件下で加熱した。その後、冷却した粗反応物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、乾燥(Na2SO4)した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。Sep-Pakシリカ・カートリッジCH2Cl2およびCH2Cl2/アセトン90/10)を用いてマニホルド(vac.)中で、残渣を精製することにより、1−(4−クロロベンジル)−5−(4−メトキシベンジルオキシ)ピリジン−2(1H)−オン(141mg、29%)を得た。
LC (ACEカラム): RT = 4.39分; MS m/z (CI) [MH]+= 355; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27〜7.32 (m, 2H); 7.19〜7.25 (m, 3H); 7.14〜7.19 (m, 2H, J=8.3 Hz); 6.85〜 6.90 (m, 2H); 6.72 (d, 1H, J=3.1 Hz); 6.58 (d, 1H, J=9.7Hz); 5.03 (s, 2H); 4.75 (s, 2H); 3.82 (s, 3H)。
5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(4.20mmol、0.85g)、2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(1.5当量、6.30mmol、1.02グラム)、K2CO3(2当量、8.40mmol、1.17g)のTHF溶液(10mL)を、70℃で2時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却した。懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。短い開放型カラムクロマトグラフィーを用いてCH2Cl2/MeOH(NH3)sat.1%で残渣を精製することにより、1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オンを白色固体(1.04g、75%)として得た。
スキーム33の工程1に準拠:1−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(2.54mmol、0.83g)、塩化トリメチルシリル(3.3mmol、0.42mL)およびNaI(7.60mmol、1.14g)のプロピオニトリル溶液(20mL)を、マイクロ波照射条件下、140℃で20分間加熱した。その後、懸濁液をろ過し、得られた固体をCH2Cl2/水に分配した。水層をCH2Cl2で数回抽出した。有機層は合一して乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。その後、残渣をEt2Oで処理することで、1−((6−ヨードピリジン−3−イル)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オンを薄い灰色の固体(600mg、61%)として得た。
スキーム33の工程2に準拠:1−((6−ヨードピリジン−3−イル)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.48mmol、200mg)、PdCl2(PPh3)2(33μmol、23mg)、CuI(24μmol、4.5mg), iPr2EtN(0.99mmol、1.72μl)、トリメチルシリルアセチレン(1.43mmol、203μL)およびDMF(3 mL、予め酸素除去)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。Sep-Pakシリカ・カートリッジ、CH2Cl2/メタノール(NH3)Sat.3%を用いてマニホルド(vac.)中で残渣を精製することで、5−(4−メトキシフェニル)−1−((6−(2−(トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン(174mg、93%)を得た。
5−(4−メトキシフェニル)−1−((6−(2−(トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン(0.60mmol,240mg)、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.20mmol、1.2mL)のTHF溶液(5mL)およびH2O(1mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解させた。水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した後、減圧下で蒸発させた。Sep-Pakシリカ・カートリッジ、CH2Cl2/メタノール(NH3)sat.3%を用いて、マニホルド(vac.)中で残渣を精製した後、フラクションを収集して、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、沈殿した固体をろ過して乾燥した。さらに、環状クロマトグラフィー−TLCでCH2Cl2/メタノール(NH3)sat.3%により精製することで、1−((6−エチニルピリジン−3−イル)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(68mg、35%)を得た。
M.p.: 273℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, 1H, J=2.1 Hz); 7.72 (dd, 1H, J=8.1, 2.1 Hz); 7.60 (dd, 1H, J=9.4, 2.6 Hz); 7.46 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.40 (d, 1H, J=2.7 Hz); 7.28 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.94 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.64 (d, 2H, J=8.7 Hz); 7.28 (d, 2H, J=8.5 Hz); 6.94 (d, 2H, J=8.7 Hz); 6.70 (d, 1H, J=9.5 Hz); 5.21 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.16 (s, 1H)。
スキーム33の工程3に準拠:窒素雰囲気下、室温で、1−((6−エチニルピリジン−3−イル)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(0.15mmol、48mg)溶液を、10%Pd/C(0.05当量)のメタノール懸濁液(10mL)に加えた。フラスコを排気し、水素ガスを圧力が20 psiに達するまで充満させた。得られた懸濁液を、室温で1時間振盪した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させることで残渣を得た。環状クロマトグラフィー−TLCでCH2Cl2/メタノール(NH3)sat.2%用いることにより残渣を精製し、1−((6−エチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(4−メトキシフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(30mg、61%)を得た。
M.p.: 130℃; LC (ACEカラム): RT = 3.55分; MS m/z (CI) [MH]+= 321; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, 1H, J=2.1 Hz); 7.66 (dd, 1H, J=8.0, 2.4 Hz); 7.58 (dd, 1H, J=9.5, 2.7 Hz); 7.42 (d, 1H, J=2.3 Hz); 7.25〜7.30 (m, 2H); 7.15 (d, 1H, J=7.9 Hz); 6.90〜6.95 (m, 2 H); 6.69 (d, 1H, J=9.5 Hz); 5.18 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.81 (q, 2H, J=7.7 Hz); 1.29 (t, 3H, J=7.6 Hz)。
スキーム34の工程1に準拠:実施例38の工程1で示した手順に従い、イソキノリン−5−オール(l当量、6.89mmol、1.00g)から、標題の化合物を調製した。粗残渣をCH2Cl2中で再結晶化することにより、5−クロロイソキノリン−N−オキシド(6.58mmol、1.06g、96%)をベージュ色の固体として得た。
スキーム34の工程2に準拠:実施例1の工程2で示した手順に従い、5−クロロイソキノリン−N−オキシド(l当量、6.21mmol、1.00g)および1−(2−クロロエチル)−4−メトキシベンゼン(2当量、12.4mmol、2.12g)から、標題の化合物を調製した。反応条件:アセトニトリル中マイクロ波照射で、180℃、12時間。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチルの85/15から50/50およびメタノールを用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 70g)で粗生成物を精製し、5−(4−メトキシフェネトキシ)イソキノリン−N−オキシド(2.73mmol、0.81g、44%)を黄色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.98分; MS m/z (CI) [MH]+=296。
スキーム34の工程3に準拠:実施例38の工程2で示した手順に従い、5−(4−メトキシフェネトキシ)イソキノリン−N−オキシド(l当量、2.73mmol、0.81g)から、標題の化合物を調製した。粗生成物は精製することなく使用し、5−(4−メトキシフェネトキシ)イソキノリン−1(2H)−オン(1.08mmol、0.32g、40%)を茶色の固体として得た。
スキーム34の工程4に準拠:実施例1の工程2で示した手順に従い、5−(4−メトキシフェネトキシ)イソキノリン−1(2H)−オン(l当量、0.34mmol、0.10g)および1−ブロモプロピル(1.5当量、0.51mmol、46μmol)から、標題の化合物を調製した。反応条件:アセトニトリル中マイクロ波照射を15分間、180℃。溶離液として純CH2Cl2/メタノール100/0から99/1を用いて、シリカゲルを通すフラッシュ・クロマトグラフィー(AIT Flashsmartプレパックカラム、SiO2 25g)で粗生成物を精製し、5−(4−メトキシフェネトキシ)−2−プロピルイソキノリン−1(2H)−オン(59μmol、20mg、17%)を橙色の油状物質として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mmカラム): RT = 4.84分; MS m/z (CI) [MH]+=338; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J=7.7Hz, 3H), 1.74 (q, J=8.5Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.6Hz, 2H), 6.75〜6.83 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 1H)。
1H NMRスペクトルは、Brucker 500MHzで記録した。化学シフトは、百万分率(ppm、δユニット)で表す。結合定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。スプリット・パターンは明確な多重度を表し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クィンテット)、m(マルチプレット)に帰属した。
本発明で提供される化合物は、mGluR2の正の(positive)アロステリックモジュレーターである。それら自体では、これらの化合物がオルトステリックなグルタメート認識部位に結合するようではなく、それら自体でmGluR2を活性化しない。代わりに、グルタメート濃度またはmGluR2アゴニストへのmGluR2の応答が、式(I)の化合物が存在すると増加する。式(I)の化合物は、グルタメートまたはmGluR2アゴニスト活性化への受容体機能を増強させるそれらの能力によって、mGluR2でのそれらの作用を発揮すると予想される。とりわけ式Iに示すもののような正のアロステリックモジュレーターのmGluR2における作動は実施例Aに示され、これはこのような化合物の同定に好適である。
[ 35 S]GTPγS結合アッセイ
[35S]GTPγS結合は、Gタンパク質結合受容体(GPCR)の機能を研究するのに用いられる、機能性膜ベースのアッセイである。この方法は、組換えGPCRを発現する細胞から調製された膜における、受容体仲介−Gタンパク質活性化における最初のステップを評価するために結合アッセイを用いるか、あるいはラット脳の別々の領域からの膜を用いる。簡単には、該アッセイは、αサブユニットにおけるグアノシン5'−トリホスフェート(GTP)によるグアノシン5'−ジホスフェート(GDP)の交換を触媒することによるGタンパク質の活性化を測定している。GTP結合Gタンパク質は、2つのサブユニット、Gα−GTPとGβγに解離し、これが次に細胞内酵素およびイオンチャネルを調節する。GTPは、Gαサブユニット(GTPアーゼ)により急速に加水分解され、Gタンパク質は不活性化されて、新しいGTP交換サイクルのための準備ができる(Harper(1998)Curr Protoc Pharmacol 2.6.1−10,John Wiley&Sons,Inc.)。GTPの非加水分解アナログである[35S]GTPγSは、この目的のために用いられる。
皮質を、200〜300gのSprague−Dawleyラット(Charles River Laboratories,L'Arbresle,フランス)の脳から切り離した。組織を、6容量(vol/wt)の10%スクロース中においてガラス−テフロン(登録商標)ホモジナイザーを使用し、4℃にてホモジナイズした。ホモジネートを、1250gで10分間遠心分離し、上清を40,000gにて20分間遠心分離した(4℃)。ペレットを25mlの水に、ポリトロン粉砕器(Kinematica AG,Luzern,スイス)を用いて再懸濁し、3000gにて10分間遠心分離した(4℃)。上清を40,000gにて20分間遠心分離した(4℃)。上清を捨て、ペレットを、10容量の5mM HEPES−KOH、pH7.4に再懸濁することにより、2回洗浄した。ホモジネートを2回、凍結−融解し、40,000gにて20分間遠心分離した。最後のペレットを、5mM HEPES−KOH、pH7.4に再懸濁し、その使用前まで−80℃にて貯蔵した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード法(Bio−Radタンパク質アッセイ,Reinach,スイス)により、ウシ血清アルブミンを標準として用いて決定した。
ラットの皮質膜におけるmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーター特性の測定を、次のようにして行った:ラットの皮質膜(1.5μg)を、96ウェルマイクロプレートにおいて、30℃にて15分間、アッセイバッファー(50mM HEPES pH7.4、100mM NaCl、5mM MgCl2、10μM GDP、10μg/mlサポニン、EGTA 0.2mM)中でインキュベートした。このバッファーは、増加する濃度のポジティブアロステリックモジュレーター(1nM〜10μM)および最小濃度のDCG−IVまたはLY379268(選択的mGluR2アゴニスト、以前の実験において決定されており、アゴニストの最大応答の20%を与える濃度であるEC20に相当し、これは公表されたデータ(Pinら(1999)Eur.J.Pharmacol.375:277〜294)に従う。)を含んでいた。
mGluR2アゴニストのEC20存在下で、本発明の代表的化合物の濃度−応答曲線を、Prism Graph−Padプログラム(Graph Pad Software Inc,San Diego,USA)を用いて作成した。曲線を、4パラメータ−ロジスティック方程式(Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogEC50−X)*Hill Slope)に適合させ、EC50値の決定を可能にした。各曲線を、データポイントあたり3連試料および10個の濃度を用いて行った。
(++):mGluR2アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト[2〜3.5倍]
(+++):mGluR2アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト[>3.5倍]
つまり、本発明により提供されるポジティブアロステリックモジュレーターは、mGluR2でのグルタメートまたはmGluR2アゴニストの有効性を増強させると予想され、よってこれらのポジティブアロステリックモジュレーターは、本明細書において治療されることが記載されるグルタミン酸機能障害に関係した種々の神経障害および精神障害、ならびにかかるポジティブアロステリックモジュレーターにより治療できるその他のものの治療に有用であると期待される。
統合失調症の動物モデル
統合失調症のフェンシクリジン(PCP)モデル
PCPが誘発する歩行運動の増加は、総合失調症の動物モデルとして広く受け入れられている。このモデルは、増大した運動動作、認知混乱および作業記憶の障害を含む、人間の統合失調症様の症候群をフェンシクリジンが誘発するという根拠に基づいている(Steinpreis RE (1996) Behav Br Res. 74:45-55; Abi-Saabら(1998) harmacopsychiatry, 31:104-109)。さらにまた、統合失調症の治療に効果的である抗精神病薬が、PCPによる自発運動賦活作用を減少させることも示されている(Gleason & Shannon (1997) Psychopharmacology, 129:79-84)。これらの結果は、統合失調症の治療に有用であると考えられる化合物のスクリーニングのためには、PCPにより誘発された自発運動の活性化が有用なモデルであることを示している。
アンフェタミンにより誘導される歩行運動増加はよく知られており、また総合失調症の明白な症状のモデルとして広く用いられている。このモデルは、アンフェタミンが人間の運動行動を増加させ、精神病的な状態を誘導しうるという根拠に基づいている(Yuiら (2000) Ann NY Acad Sci 914:1-12)。さらに、統合失調症の治療に効果的な抗精神病薬が、アンフェタミンにより誘導される運動行動の増加を阻害することがよく知られている(Arnt (1995) Eur J Pharmacol 283:55-62)。これらの結果は、アンフェタミンにより誘導される運動活性化が統合失調症の治療に有用な化合物のスクリーニングのために有用なモデルであることを示している。
本研究は、Addex Pharmaceuticalsの動物の管理および使用の規定ならびに実験目的および他の科学的目的に用いられる動物の保護に関するEECの指示(86/609/EECおよび後の修正)に従って行なわれた。納入時に7週齢であった雄性C57BL6/Jマウス(20〜30g)を、使用前に12時間の明/暗サイクルで温度と湿度が制御された施設内で、少なくとも5日間集団飼育した。自発運動活動の実験をしている間を除き、マウスは自由に食物と水を摂取できるようにした。
PCPもしくはアンフェタミンにより誘導されるマウスの自発運動活性化に及ぼす化合物の影響を試験した。マウスの自発運動活性は、高さ40 cmの壁を備えた35cmX35cmの正方形の白いプラスチックの箱の中で試験した。自発運動活性(歩行)は、マウスの歩行移動を記録するビデオトラッキングシステム(VideoTrack, Viewpoint, Champagne au Mont d'Or, France)により監視した。マウスは、今回の試験以前にこの装置を経験したことはなかった。試験当日には、PCP(5 mg/kg s.c.(皮下))、アンフェタミン(3.0 mg/kg s.c.)、または生理食塩水を注射する前に、試験化合物(200 mg/kg i.p.(腹腔内))またはベヒクル(vehicle)を直ちに投与した。PCP、アンフェタミン、または生理食塩水ベヒクルの注射後にマウスを直ちに運動箱に入れ、移動した距離としてセンチメートル(cm)で定義した、その運動活性を60分間測定した。
化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)(最終濃度4%)に溶解し、その後Labrafil Ml944 CS(杏仁油、Gattefosse, Saint Priest, France)(最終濃度40%)、滅菌水(最終体積56%)およびTween 80(10 mlにつき10μLの溶液)と混合し、10 ml/kgの容量で投与した。化合物-ベヒクルで処理したマウスに、添加した化合物を含まない当量のベヒクル溶液を腹腔内に与えた。PCP塩酸塩(Sigma, Switzerland)を生理食塩水に溶解させ、10 ml/kgの容量で一回分5 mg/kgとして皮下に投与した。PCP-ベヒクル処理したマウスに、等量の食塩水ベヒクルを腹腔内に注射した。D−硫酸アンフェタミン(Amino AG, Neuenhof, Switzerland)を生理食塩水に溶解させ、10 ml/kgの容量で1回分3.0 mg/kgとして腹腔内に注射した。D-硫酸アンフェタミン-ベヒクル処理したマウスに、等量の生理食塩水ベヒクルを腹腔内に注射した。
GraphPad PRISM統計ソフトウェア(GraphPad, San Diego, CA, USA)を用いて統計分析を行った。データは、対応のないt-検定を用いて分析した。危険率の有意水準をp<0.05とした。
代表的な化合物を用いた前記実験から得られたデータを図2〔Figure D〕に示した。
代表的な化合物を使用した前記実験から得られたデータを図3〔Figure E〕に示した。
マウスの試験的な(食塩水処理した)自発運動に対する本発明の代表的な化合物である化合物4-16の効果を図4〔Figure F〕に示した。
本発明の処方製剤に関して、処方の典型的な例を以下に示した。
化合物4-16 5〜50 mg
リン酸二カルシウム 20 mg
ラクトース 30 mg
タルク 10 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
ジャガイモでん粉 ad 200 mg
本実施例では、化合物4-16を本発明の任意の化合物、特に例示されたいずれかの化合物の同量で置き換えることができる。
水性懸濁液を、各1ミリリットル中に、活性化合物のうち一つを1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウムを50 mg、安息香酸ナトリウムを1 mg、ソルビートル500 mgおよび水をad 1 ml含有するように経口投与用にそれぞれ調製した。
非経口組成物として、10体積%プロピレングリコールおよび水の中で、1.5重量%の本発明の活性成分を撹拌することにより調製した。
化合物4-16 5〜1000 mg
ステアリルアルコール 3 g
ラノリン 5 g
白色ワセリン 15 g
水 ad 100 g
本実施例では、化合物4-16を本発明の任意の化合物、特に例示されたいずれかの化合物の同量で置き換えることができる。
Claims (39)
- 一般式(I):
XはC(=O)、S(O)、S(O)2、C(=NR6)およびC(=S)から選択され、
YはS、-C(R4)=C(R5)-、-C(R5)=N-、-N=C(R5)-および-N(R5)-から選択され、
R1は水素ではなく、-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基および基-V1-T1-M1の群から選ばれる場合により置換されてもよい基であり、
T1およびV1は、それぞれ独立に共有結合であるか、あるいは-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)-シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルNR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)NR9-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=NR8)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6
)アルキル-C(=NR7)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C1-C6)アルキル-C(=NR7)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選択される任意に置換された基であり、
R2、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、-C(=NR10)NR11R12、-C(=O)R10、-C(=NR10)R11、-C(=O)OR10、-C(=O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR10C(=O)R11、-NR10C(=NR11)R12、-NR10C(=NR11)NR12R13、-NR10C(=O)OR11、-NR10C(=O)NR11R12、-NR10S(O)2R11、-S(O)2NR10R11、-C(=S)NR10R11、-OC(=O)R10、-OC(=O)NR10R11および-OR10、ならびに置換されていてもよい基として(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルへテロアリール基、アリール基、ヘテロアリール基の群から選択される基、ならびに基-V2-T2-M2
よりなる群から選択され、
但し、R2は、置換されていてもよい-(C1-C6)アルキル基;アリール、ヘテロアリール、複素環式アルキルおよびシクロアルキルの群より選ばれた、置換されていてもよい3〜10員環の群からは選択されないことを条件とし、
T2およびV2はそれぞれ独立に共有結合であるか、あるいは-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR10-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR11-、-NR10S(O)2-、-NR10C(=S)NR11-、-OC(=O)-、-OC(=O)NR10、-NR10C(=O)O-、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C0-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10) アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)0-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NRl0-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)-NR11-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=S)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)NR12-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C-(=NR11)NR12-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-NR10C(=NR11)-(C4-C10)アルキ
ルシクロアルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C0-C6)アルキル-C(=NR10)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選択される基、
よりなる群から選択される基であり、
(R2およびR3)または(R4およびR5)は一緒になって、アリール基、ヘテロアリール基、複素環およびシクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された3〜10員環を形成してもよく、
M1およびM2はそれぞれ独立に水素、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-NH2、-SH、-C(=NR14)NR15R16、-C(=O)R14、-C(=NR14)R15、-C(=O)OR14、-C(=O)NR14R15、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14、-NR14R15、-NR14C(=O)R15、-NR14C(=NR15)R16、-NR14C(=NR15)NR16R17、-NR14C(=O)OR15、-NR14C(=O)NR15R16、-NR14S(O)2R15、-C(=S)NR14R15、-OC(=O)R14、-OC(=O)NR14R15、-OR14および-S(O)2NR14R15、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C8)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、また任意に置換された3〜10員環でアリール基、ヘテロアリール基、複素環基およびシクロアルキル基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択される基であり、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニル-ヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、
R7、R8およびR9は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよく、
R10、R11、R12およびR13は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよく、
R14、R15、R16およびR17は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。]
の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態
およびそのN−オキシド形態。 - 式(II):
XはC(=O)およびS(O)2から選択され、
Z1、Z2、Z3およびZ4はそれぞれ独立に、共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環のヘテロアリール環またはアリール環を形成し、その環はさらに1〜4個の基Anによって置換されていてもよく、
基Anはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-S-R18基、-O-(C2-C6)アルキル-S-R18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20および-V2-T2-M2基の群から選ばれる基、
よりなる群より選択され、
nは1〜4の整数であり、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に、水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、そして
R18、R19、R20およびR21は一緒になって、3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。]
を有する請求項1に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(IIa):
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9はそれぞれ独立に、共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環のヘテロアリール環またはアリール環を形成し、この環は1〜5個の基Bmで任意に任意に置換されていてもよい:
Bm基はそれぞれ水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR22基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR22基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR22基、-(C3-C6)アルキニル-OR22基、-(C3-C6)アルケニル-OR22基、-(C0-C6)アルキル-S-R22基、-O-(C2-C6)アルキル-SR22基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22R23基、-O-(C2-C6)アルキル-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-OR23基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=NR23)-NR24R25基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-NR23R24基および-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=S)-NR23R24基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択され、
mは1〜5の整数であり、
R22、R23、R24およびR25はそれぞれ独立に水素、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基
から選択され、そして
R22、R23、R24およびR25は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族性複素環または5〜10員環である任意に置換された芳香族性複素環を形成してもよい。]
を有する請求項2に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、そ
の立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(IIb):
V1は、-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)-アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基よりなる群から選ばれる任意に置換された基であり、
R2は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR26基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR26基、-O-ヘテロアリール基、-ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR26基、-(C0-C6)アルキル-SR26基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R26基、-(C0-C6)アルキル-NR26R27基、-O-(C2-C6)アルキル-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26-S(=O)2R27基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基、-O-(C1-C6)アルキルC(=O)-NR26R27基、-O-(C1-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基および-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R26基の群から選ばれる基、
よりなる群より選択される基であり、
R26およびR27はそれぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C0-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、そして
R26およびR27は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。]
を有する請求項3に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(II-c):
- 式(II-c1)、(II-c2)または(II-c3):
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は、少なくとも2つの炭素原子があり、さらに置換され得る位置が1〜5個の基Bmにより置換されていてもよいという条件で、CまたはNから選択され、そして
R2、R3、A1、A2、A3およびA4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C2-C6)アルキニル基、-S-(C2-C6)アルケニル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基、-O-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-O-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基および-O-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基の群から選ばれる基、よりなる群から選択される。]
のいずれかを有する請求項5に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(III):
XはC(=O)およびS(O)2から選択され、
Z1、Z2、Z3およびZ4はそれぞれ独立に共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環のヘテロアリール環またはアリール環を形成し、さらにその環は1〜4個の基Anによって置換されていてもよく、
An基はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SHおよび-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)-シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)-アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)-アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20基および-V2-T2-M2基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択され、
nは1〜4の整数であり、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基であり、そして
R18、R19、R20およびR21は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。]
を有する請求項1に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(III−a):
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9はそれぞれ独立に共有結合、C、S、NおよびOの群から選択され、5または6員環であるヘテロアリール環またはアリール環を形成し、この環は1〜5個の基Bmによって任意に置換されていてもよく、
Bm基はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR22基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR22基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR22基、-(C3-C6)アルキニル-OR22基、-(C3-C6)アルケニル-OR22基、-(C0-C6)アルキル-S-R22基、-O-(C2-C6)アルキル-S-R22基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22R23基、-O-(C2-C6)アルキル-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22-S(=O)2R23基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR22R23基、-O-(C1-C6)アルキル-NR22C(=O)-R23基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR22基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R22基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-OR23基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR22R23基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=NR23)-NR24R25基、-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=O)-NR23R24基および-(C0-C6)アルキル-NR22-C(=S)-NR23R24基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択され、
mは1〜5の整数であり、
R22、R23、R24およびR25はそれぞれ独立に水素、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基または-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる任意に置換された基から選ばれ、そして
R22、R23、R24およびR25は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。]
を有する請求項7に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(III−b):
V1は-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)-アルキル-NR7S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)NR8-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=S)-NR8-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-OC(=O)NR7-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基および-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された基であり、
R2は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR26基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR26基、-O-ヘテロアリール基、-ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR26基、-(C0-C6)アルキル-SR26基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2-R26基、-(C0-C6)アルキル-NR26R27基、-O-(C2-C6)アルキル-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26-S(=O)2R27基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR26R27基、-(C0-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR26R27基、-O-(C1-C6)アルキル-NR26C(=O)-R27基および-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R26基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択される基であり、
R26およびR27はそれぞれ独立に水素であるか、あるいは-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C0-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基よりなる群から選ばれる任意に置換された基であり、
R26およびR27は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環あるいは5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。]
を有する請求項8に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(III−c):
- 式(III-cl)、(III-c2)、または(III-c3):
Z5、Z6、Z7、Z8およびZ9は少なくとも2つの炭素原子があり、さらに置換されうる位置が1〜5個の基Bmによって置換されていてもよいという条件でCまたはNから選択され、また、
R4、R5、A1、A2、A3およびA4は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-CF3および-OCF3、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルケニル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C2-C6)アルキニル基、-S-(C2-C6)アルケニル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-(C0-C3)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基、-O-(C0-C3)アルキル-S(O)2NR18R19基、-O-(C0-C3)アルキル-NR18S(O)2R19基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)R18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)OR18基、-O-(C0-C3)アルキル-C(=O)NR18R19基および-O-(C0-C3)アルキル-NR18C(=O)R19基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択される。]
のいずれか1つを有する請求項10に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(IV):
XはC(=O)およびS(O)2から選択され、
R2、R3およびR5はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基および-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択され、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に水素、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択され、
R18、R19、R20およびR21は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環である任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。]
を有する請求項1に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(V):
R2、R4およびR5はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-OR19基、-(C0-C6)アルキル-O-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=NR19)-NR20R21基、-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=O)-NR19R20基および-(C0-C6)アルキル-NR18-C(=S)-NR19R20基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択され、
R18、R19、R20およびR21はそれぞれ独立に水素、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C2-C6)アルキニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルキニルヘテロアリール基、-(C2-C6)アルキニルアリール基、-(C2-C6)アルケニル-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C2-C6)アルケニルヘテロアリール基および-(C2-C6)アルケニルアリール基の群から選ばれる基、
よりなる群より選択され、そして
R18、R19、R20およびR21は一緒になって3〜10員環であって任意に置換された非芳香族複素環または5〜10員環であって任意に置換された芳香族複素環を形成してもよい。]
を有する請求項1に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 式(V−a):
V1は共有結合ではなく
V2は共有結合、-O-、-C(=O)、-C(=O)O、-C(=O)NR10、-S-、-S(O)、-S(O)2、-S(O)2NR10-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR11-、-NR10S(O)2-、-NR10C(=S)NR11-、-OC(=O)-、-OC(=O)NR10-、-NR10C(=O)O-、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)-シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C2-C6)アルキニル基、-O-(C2-C6)-アルケニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-C(=O)-(C3-C7)アルキルシクロアルキル基、-C(=O)-(C4-C10)シクロアルキル基、-C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-C(0)0-(C2-C6)アルキニル基、-C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-C(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-C(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-C(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C2-C6)アルキニル基、-S-(C2-C6)アルケニル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S(O)-(C1-C6)アルキル基、-S(O)-(C2-C6)アルキニル基、-S(O)-(C2-C6)アルケニル基、-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-S(O)2NR10-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2NR10-(C2-C6)アルキニル基、-S(O)2NR10-(C2-C6)アルケニル基、-S(O)2NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10-(C1-C6)アルキル基、-NR10-(C2-C6)アルキニル基、-NR10-(C2-C6)アルケニル基、-NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=O)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-NR10S(O)2-(C2-C6)アルキニル基、-NR10S(O)2-(C2-C6)アルケニル基、-NR10S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10S(O)2-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=S)NR11-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=S)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=S)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=S)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-OC(=O)-(C1-C6)アルキル基、-OC(=O)-(C2-C6)アルキニル基、-OC(=O)-(C2-C6)アルケニル基、-OC(=O)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-OC(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-OC(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルキニル基、-OC(=O)NR10-(C2-C6)アルケニル基、-OC(=O)NR10-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-OC(=O)NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)O-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=O)O-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)O-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=NR11)NR12-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-NR10C(=NR11)-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルキニル基、-NR10C(=NR11)-(C2-C6)アルケニル基、-NR10C(=NR11)-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=NR11)-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基、-C(=NR10)NR11-(C1-C6)アルキル基、-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルキニル基、-C(=NR10)NR11-(C2-C6)アルケニル基、-C(=NR10)NR11-(C3-C7)シクロアルキ基および-C(=NR10)NR11-(C4-C10)アルキルシクロアルキル基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択され、
R2、R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、-CN、-OH、-NO2、-CF3、-SH、-NH2、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキルシアノ基、-O-(C3-C6)アルキニル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-O-(C2-C6)アルケニル基、-O-(C2-C6)アルキル-OR18基、-O-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-(C0-C6)アルキルアリール基、-(C0-C6)アルキル-OR18基、-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル基、-O-ヘテロアリール基、-(C1-C6)アルキルヘテロアリール基、-O-アリール基、-(C1-C6)アルキルアリール基、-(C1-C6)アルキルハロ-OR18基、-(C3-C6)アルキニル-OR18基、-(C3-C6)アルケニル-OR18基、-(C0-C6)アルキル-SR18基、-O-(C2-C6)アルキル-SR18基、-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)R18基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2R18基、-O-(C1-C6)-アルキル-S(=O)2R18基、-(C0-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C2-C6)アルキル-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-S(=O)2NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18-S(=O)2R19基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-NR18R19基、-(C0-C3)アルキル-O-(C1-C6)アルキル-NR18C(=O)-R19基、-(C0-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-(C0-C6)-アルキル-C(=O)-OR18基、-O-(C1-C6)アルキル-OC(=O)-R18基、-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-OR18基、-(C0-C6)アルキル-C(=O)-R18基および-O-(C1-C6)アルキル-C(=O)-R18基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択される基である。]
を有する請求項13に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 上式(V-a)において、
V2は、共有結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR10-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR10-、-NR10-、-NR10C(=O)-、-NR10C(=O)NR11-、-NR10S(O)2-、-NR10C(=S)NR11-、ならびに置換されていてもよい基として-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C3-C8)シクロアルケニル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-O-(C1-C6)アルキル基、-O-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)-(C4-C10)シクロアルキル基、-C(=O)O-(C1-C6)-アルキル基、-C(=O)O-(C3-C7)シクロアルキル基、-C(=O)NR10-(C1-C6)アルキル基、-C(=O)NR10-(C3-C7)-シクロアルキル基、-S-(C1-C6)アルキル基、-S-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)-(C1-C6)アルキル基、-S(O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基、-S(O)2NR10-(C1-C6)アルキル基、-S(O)2NR10-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10-(C1-C6)アルキル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C1-C6)アルキル基、-NR10C(=O)NR11-(C3-C7)シクロアルキル基、-NR10S(O)2-(C1-C6)アルキル基および-NR10S(O)2-(C3-C7)シクロアルキル基の群から選ばれる基、
よりなる群から選択される基である、請求項14に記載の化合物。 - 式(V−b):
V1は-(C1-C6)アルキル基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)-アルキル基、-(C0-C6)アルキル-S(O)2-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-S(O)2NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7-(C0-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキル-NR7C(=O)-(C0-C6)アルキル基および-(C1-C6)アルキル-NR7S(O)2-(C0-C6)アルキル基の群から選ばれる任意に置換された基であり、
R7は水素、-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基、-(C2-C6)アルキニル基、-(C2-C6)アルケニル基、-(C3-C7)シクロアルキル基または-(C1-C6)アルキルシアノ基の群から選ばれる基であり、
M1およびM2は互いに独立に、水素、あるいはアリール基、ヘテロアリール基および(C3-C7)シクロアルキル基の群から選ばれる任意に置換された基である。]
を有する請求項15に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 上式(V-b)において、
V1は一つ以上のOCH3基、-OCF3基、-CF3基、フルオロ基またはシアノ基によって置換されていてもよい-(C1-C6)アルキル基であり、
M1およびM2は互いに独立に、水素、アリール基、チエニル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チオナフチル基、インドリル基、ピリミジニル基、キノリル基、シクロヘキシル基およびシクロペンチル基から選ばれる置換されていてもよい基である、
請求項16に記載の化合物。 - 上記式において、
XはC(=O)であり、
Yは-C(R4)=C(R5)-、-C(R5)=N-および-N=C(R5)-から選択され、
R1は-(C1-C6)アルキル基、-(C1-C6)アルキルハロ基および基-V1-T1-M1の群から選ばれる任意に置換された基であり、
T1、V1は互いに独立に、共有結合、あるいは-(C1-C6)アルキル基;-(C2-C6)アルケニル基、-(C2-C6)アルキニル基;-(C1-C6)アルキル-C(=O)-(C0-C6)アルキル基;-(C1-C6)アルキル-C(=O)NR7-(C0-C6)アルキル基の群から選ばれる、置換されていてもよい基であり、ヒドロキシ基、ハロ基およびハロ-(C1-C6)アルキル基で置換されていることが好ましく、R7は水素、または-(C1-C6)-アルキル基および-(C1-C6)アルキル-O-(C0-C6)アルキル基であり、
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(=O)OR10-、-OR10-、ならびに-(C1-C6)アルキル基および基-V2-T2-M2の群より選ばれる任意に置換された(好ましくはヒドロキシ基で置換された)基の群から選択され、
T2、V2は互いに独立に、共有結合、あるいは-O-;-C(=O)-; -NR10-、ならびに、-(C1-C6)アルキル基;-(C2-C6)アルケニル基;-(C2-C6)アルキニル基;-(C0-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル基;および-(C0-C6)アルキル-NR10-(C1-C6)アルキル基の群から選ばれる任意に置換された(好ましくはヒドロキシ基で置換された)基の群から選択され、好ましくはR10は水素または(C1-C6)アルキル基であり、
(R2およびR3)または(R4およびR5)は一緒になって-V2-M2と同じn個の基Anで任意に置換されたアリール基を形成してもよく、
M1およびM2は互いに独立に、水素、任意に置換された-(C1-C6)アルキル基および任意に置換された3〜10員環の群から選ばれ、前記3〜10員環は-(C1-C6)シクロアルキル基;アリール基、好ましくはフェニル基またはナフチル基;ヘテロアリール基および複素環基、好ましくはピリジニル基、インドリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、キノリニル基、キノキサリニル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾテトラヒドロフリル基およびベンゾチエニル基の群から選ばれ、前記環における任意の置換基は、-(C1-C6)アルキル基;-(C1-C6)アルキルオキシ基;ヒドロキシ-(C1-C6)アルキルオキシ基;-(C1-C6)アルキルオキシ-(C1-C6)アルキル基;-(C1-C6)アルキルオキシ-(C1-C6)アルキルオキシ基;-(C1-C6)アルキルオキシカルボニル基;-(C1-C6)アルキルオキシカルボニル-(C1-C6)アルキル基;-(C1-C6)アルキルオキシカルボニルオキシ基;-(C1-C6)アルキルオキシカルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基;-(C1-C6)アルキルカルボニル基;-(C1-C6)アルキルカルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基;-(C1-C6)アルキルカルボニルオキシ基;-(C1-C6)アルキルチエノ基;(C1-C6)アルキルスルホニル基;ヘテロサイクリックスルホニル基、好ましくはモルホリニルスルホニル基およびピロリジニルスルホニル基;-(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ基;-(C1-C6)アルケニル基;アリール基、好ましくはフェニル基;カルボキシル-(C1-C6)アルキル基;カルボニル-(C1-C6)アルキルオキシ基;ハロ基、好ましくはフルオロ基およびクロロ基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル基;フェニル-(C1-C6)アルキルオキシ基;シアノ基;シアノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;トリフルオロ-(C1-C6)アルキル基;トリフルオロ-(C1-C6)アルキルオキシ基;アミノ基;アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルオキシカルボニル)アミノ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ-(C1-C6)アルキル基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルスルホニル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキルカルボニル)アミノ-(C1-C6)アルキルオキシ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル-(C1-C6)アルキル基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノカルボニル-(C1-C6)アルキルオキソ基;モノ-およびジ-((C1-C6)アルキル)アミノ-(C1-C6)アルキルアミノ基;ニトロ基;トリ-(C1-C6)アルキルシリル基;複素環基、好ましくはモルホリニル基;複素環-(C1-C6)アルキル基、好ましくは-(C1-C6)アルキルテトラゾリル基;および複素環(C1-C6)アルキルオキシ基(該複素環基は、オキソ基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基またはチアゾリル基で置換されていてもよいピリジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基が好ましい)の群から選ばれ、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17はそれぞれ独立に、水素または任意に置換された-(C1-C6)アルキル基であり、
Anは水素またはハロゲンであり、そして
nは0または1と等しい整数である、
請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。 - 前記化合物が、本明細書中に示されている特に好ましい化合物のリストから選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物および製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのN−オキシド形態。
- 前記化合物が光学異性体として存在し、ラセミ混合物であるか個々の光学異性体である、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量と、製薬学的に許容される担体および/または賦形剤とを含む医薬品組成物。
- 薬物として使用する請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒトを含む哺乳動物の状態を治療または予防するための薬物を製造するための、前記条件のない請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物または、前記条件のない請求項21に記載の医薬品組成物の使用であって、その治療および予防が、mGluR2ポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか促進されることを特徴とするその使用。
- ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能障害と関係するさまざまな神経障害および精神障害を治療、予防、改善、制御またはそのリスクを減少させる薬物を製造するための、前記条件のない請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物または、前記条件のない請求項21に記載の医薬品組成物の使用であって、その処置および予防が、mGluR2ポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか促進されることを特徴とするその使用。
- 前記の状態または障害が、不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血の群から選択される中枢神経系障害である、請求項23および24のいずれか一項に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫観念性障害(OCD)、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、対人恐怖およびその他の恐怖症の群から選択される不安障害である、請求項25に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である、請求項25に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および分裂性統合失調型障害の群から選択される人格障害である請求項25に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、アルコール中毒、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断譫妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状の群から選択される化学物質関連障害である、請求項25に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症の群から選択される摂食障害である請求項25に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、両相性障害(IおよびII)、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である請求項25に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、片頭痛である請求項25に記載の使用。
- 中枢神経系障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うか伴わない部分てんかん、幼児けいれん症、部分持続てんかん、およびその他形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性の障害である請求項25に記載の使用。
- 前記幼児期障害が、注意欠陥/多動性障害である請求項25に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、譫妄、物質誘発持続性譫妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される認知障害である、請求項25に記載の使用。
- 前記中枢神経系障害が、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病、およびてんかんの群から選択される、請求項25に記載の使用。
- mGluR2ポジティブアロステリックモジュレーターが、約1μM以下のED50を有する、請求項25から36のいずれか一項に記載の使用。
- 代謝型グルタメート受容体をイメージングするためのトレーサーを調製するための、前記条件のない請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ヒトを含む哺乳動物の請求項23から37のいずれか一項に挙げた状態を治療または予防するための薬物を製造するための、mGluR2のオルトステリックアゴニストと組み合わせた、前記条件のない請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、その治療および予防が、mGluR2アロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか促進されることを特徴とするその使用。
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