JP2012523455A - Hpv粒子およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2009年4月13日に出願された米国仮特許出願第61/168,914号への優先権を主張し、この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、ヒトパピローマウイルス様粒子(VLP)および治療薬としてのその使用に関する。
子宮頚がんは、世界中の女性におけるがんによる死亡の主要な原因の1つであり、毎年233,000人を超える女性がそれにより死亡している。子宮頚がんは、20世紀より前には女性のうちで発生率および死亡率の両方において最も一般的な悪性病変であった。子宮頚がんの発生率の低減は、先進国家における主要な公衆衛生の功績の1つであり、これは、侵襲前疾患についての全住民ベースのスクリーニング、検出および治療プログラムを行ったことが大きな原因である。しかし、先進国家における子宮頚がんの発生率は減少しているが、この疾患は、継続して、世界中の女性における2番目に最も一般的ながんである。
E6(フォワード):5’GAGGUAUAUGACUUUGCUUTT(配列番号15);
E6(リバース):TTCUCCAUAUACUGAAACGAA5’(配列番号16)
および
E7(フォワード):5’AGGAGGAUGAAAUAGAUGGTT(配列番号17);
E7(リバース):TTUCCUCCUACUUUAUCUACC5’(配列番号18)
である(Milner、WO2005/051431に記載されるように)。
表3
この研究の主な目的は、HPVに基づくshRNA発現系を構築し、効果的なE6およびE7遺伝子サイレンシングのためのHPV媒介RNA干渉を探索することであった。我々は、ここで、子宮頚がん細胞中のE6およびE7 shRNAを発現するHPV偽ビリオンが、E6およびE7発現の枯渇と、がん細胞増殖の抑制とをもたらし、HPV VLPが、shRNAをコードするプラスミドを子宮頚がんの治療のために送達するために価値があることを示唆することを示す。
株化細胞、細胞培養および細胞トランスフェクション
ヒト子宮頚癌株化細胞CaSki(ATCC CRL−150)およびC33−A(ATCC HTB−31;American Type Culture Collection)を、37℃で5%CO2の湿潤環境において、10%FCS(Invitrogen)、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1%ピルビン酸ナトリウムを補ったDMEM中で成長させた。CaSki細胞にはHPV−16が感染し、E6およびE7を発現したが、C33−A細胞はHPV陰性であった。マウス株化細胞TC1(ATCC CRL−2785)に、HPV−16 E6/E7癌タンパク質およびc−Has−Rasを同時形質転換した。これらの細胞を、10mmol/LのHEPES、1mmol/Lのピルビン酸ナトリウムを含み、2mmol/Lの非必須アミノ酸および10%FCSを補ったRPMI1640で増殖させた。マウス293FT細胞(Invitrogen)は、293T株化細胞(ATCC CRL11268)に由来した。これらは、SV40大型T抗原を発現し、500μg/mLのジェネテシン(Invitrogen)の存在下で培養した。
pENTR/U6エントリークローンを生成するために、BLOCK−iT U6エントリーベクターを用いた。我々は、まず、定方向クローニングのために必要な4ヌクレオチド突出をそれぞれ含有する相補的DNAオリゴ(Invitrogen)を設計して合成した。E6およびE7 siRNAに対応するshRNAの相補配列は、図1Bに示す。E6−2およびE7−2配列は、Invitrogenからの「shRNAデザイナー」ソフトウェアを用いて選択した。E6−1およびE7−1配列は、JiangおよびMilnerにより記載されたものであった(Oncogene 2002年;21巻:6041〜8頁)。我々は、LacZならびにJiangおよびMilner(Oncogene 2002年;21巻:6041〜8頁)により記載された対照shRNA配列を対照として用いた。全ての配列は、特異性についてBLASTにより確認した。
VLPを、コドンを最適化したHPV−31 L1およびL2遺伝子をコードする組換えバキュロウイルス(Fleuryら、Clin Vaccine Immunol 2008年;15巻:172〜5頁)に感染したSf21細胞で発現させた。細胞を27℃で72時間インキュベートした(Touzeら、Nucleic Acids Res 1998年;26巻:1317〜23頁;Bousarghinら、J Clin Microbiol 2004年;40巻:926〜32頁)。細胞を遠心分離により採集し、0.5%NP40を含有するPBSに再懸濁し、室温で30分間放置した。細胞可溶化液を、次いで、14,000×gで15分間、4℃で遠心分離した。核画分をPBSにさらに再懸濁し、超音波処理した。画分を、次いで、予め形成した塩化セシウム勾配の先端に充填し、Beckman SW28ローター(24時間、27,000rpm、4℃)において平衡で遠心分離した。L1陽性画分をPBS中にプールし、遠心分離した(SW28ローター、3時間、28,000rpm、4℃)。VLPを、0.15mol/LのNaClに再懸濁した。
レンチウイルスの生成は、BLOCK−iTレンチウイルスRNA干渉発現システム(Invitrogen)を用いて行った。簡単に述べると、E7 shRNAをコードするpENTR/U6プラスミドとplenti6/BLOCK−iTDESTとの間のLR組換え反応を行って、plenti6/BLOCK−iT−DEST発現構築物を作製した。レンチウイルスは、293FT細胞に9μgのViraPowerパッケージングミックスと3μgのplenti6/BLOCK−iT−DEST発現プラスミドDNAとを、LipofectAMINE2000(Invitrogen)を用いてトランスフェクトすることにより生成した。細胞培養物上清を、トランスフェクションの48時間後に回収した。レンチウイルスを発現するE7 shRNAの力価は、TC1細胞にレンチウイルスの系列希釈物を感染させることにより決定した。レンチウイルスストック力価は、1×106TU/mLであった。安定的に形質導入されたTC1細胞を、細胞をブラストサイジン選択(10μg/mL)に付すことにより選択した。
shRNA偽ビリオンをトランスフェクトしたCaSki細胞(106)を1×PBSで洗浄し、mRNAを、Dynabeads mRNA検出キット(Dynal France SA)を製造者の使用説明に従って用いて単離した。1本鎖cDNAを、mRNAから、250μmol/Lの各デオキシヌクレオチド三リン酸、5μmol/Lオリゴ(dT)20、25単位のRNアーゼ阻害剤および20単位のトリ骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素(Roche Diagnostics)を含有する1×インキュベーション緩衝液中で42℃で1時間の逆転写により合成した。cDNA試料を、HPV−16 E6、E7またはグリセルアルデヒド−3−リン酸脱水素酵素(GAPDH)に特異的なフォワードおよびリバースプライマーを用いるPCR増幅に供した。用いたプライマー配列は、E6フォワード、5’CACCAAAAGAGAACTGCAATGT3’(配列番号31);およびリバース、TTGCTGTTCTAATGTTGTTCCA(配列番号32);E7フォワード、5’GGAGATACACCTACATTGCATGA3’(配列番号33);およびリバース、GGGGCACACAATTCCTAGTG(配列番号34);グリセルアルデヒド−3−リン酸脱水素酵素フォワード、5’ACAGTCCATGCCATCACTGCC3’(配列番号35);およびリバース、5’GCCTGCTTCACCACCTTCTTG3’(配列番号36)であった。PCRは、200μmol/Lのデオキシヌクレオチド三リン酸、2μmol/Lの各特異的プライマーおよび1単位のTaqポリメラーゼ(Invitrogen)を用いて、E7、E6およびGAPDHについてそれぞれ50℃、55℃または62℃で25サイクルにプログラム設定したGeneAmp9700サーモサイクラー(Pekin Elmer Applied Biosystems、France)中で行った。PCR生成物は、2%アガロースゲル上で視覚化し、GelDocシステム(Bio−Rad)を用いて分析した。
p53の検出
細胞(2×105)をPBS1×で洗浄し、50μLのSDSゲルローディング緩衝液に直接溶解し、95℃で10分間インキュベートした。15マイクロリットルの各試料を、12%SDS−PAGEゲル上で分離した。分離されたタンパク質を、抗体検出のためにニトロセルロースメンブレン上にエレクトロブロットした。ヒトp53タンパク質は、モノクローナル抗体DO−1(Santa Cruz Biotechnologies)を用いて検出し、内因性β−アクチンは、ポリクローナル抗体(Sigma)を用いて検出した。結合した抗体を、アルカリホスファターゼコンジュゲート抗マウスIgG抗体(Sigma)を、基質としてのニトロブルーテトラゾリウムおよびブロモクロロインドリルリン酸塩(Sigma)とともに用いて視覚化した。
β−ガラクトシダーゼおよびルシフェラーゼ活性の検出
β−ガラクトシダーゼプラスミドおよびLacZ shRNAをトランスフェクトしたCaSki、C33−AおよびTC1細胞におけるβ−ガラクトシダーゼの検出は、PBS1×で洗浄し、2%ホルムアルデヒドおよび0.2%グルタルアルデヒドを含有するPBSで固定した細胞において行った。室温で10分後に、細胞を洗浄し、β−ガラクトシダーゼ顕色溶液(2mmol/L MgCl2、4mmol/Lフェロシアン化カリウム、4mmol/Lフェリシアン化カリウムおよび1mg/mL X−gal)とインキュベートした。β−ガラクトシダーゼ活性を示す青色の細胞を計数した。ルシフェラーゼ遺伝子発現の検出は、発光アッセイにより測定した(ホタルルシフェラーゼアッセイキット;Interchim)。発光を、10秒間積分し(Victor2、Wallac;Perkin−Elmer)、結果を、ウェルあたりの計数毎秒(cps)として表した。
トランスフェクトしたかまたはしていない細胞をトリプシン処理し、次いで、96ウェルプレートに播種した。3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(0.5mg/mL)を、FCSを含まない100μLのDMEM中に播種した細胞に加え、37℃でインキュベートした。2時間後に、100μLのイソプロパノールおよび0.4mmol/LのHClを加え、吸光度を540nmで測定した。細胞生存性を、試験ウェルで得られた吸光度と未処理細胞で得られた吸光度との間の比率として決定した。
アポトーシスは、抗ssDNA/APOSTAIN(Abcys)を用いて検出した。簡単に述べると、6ウェルプレートで増殖したTC1細胞(2×105)に、1μgのE6−1、E6−2、E7−1、E7−2 shRNA、および対照shRNAを含有する10μgの偽ビリオンを形質導入した。感染の2日後に、上清を採集し、細胞を氷冷却エタノールで固定した。遠心分離後に、5×105の固定細胞を、250μLのホルムアミドに室温で5分間再懸濁し、次いで、75℃で10分間インキュベートした。この工程の後に、1%脱脂粉乳を含有する2mLのPBSを加えた。15分後に、細胞を遠心分離し、ペレットを、抗ssDNAモノクローナル抗体F7−26を含有する100μLのPBSに再懸濁した。15分間のインキュベーションおよび遠心分離の後に、細胞ペレットを、蛍光コンジュゲート抗マウスIgM(PBSおよび1%脱脂粉乳中に20μg/mL)を含有する100μLのPBSに再懸濁した。15分間のインキュベーションの後に、細胞をすすぎ、遠心分離し、1μg/mLのヨウ化プロピジウムを含有する500μLのPBSに再懸濁した。陰性対照は、特異的1次抗体の代わりにマウスIgMで処理した。細胞を、次いで、Coulter XLフローサイトメータおよびExpo32ソフトウェア(Beckman Coulter、France)を用いて分析した。
TC1細胞の腫瘍形成能に対するE6およびE7 shRNA偽ビリオンの効果を調査するために、6群(5匹のマウス/群)の6週齢メスC57BL6マウス(CERJ、Le Genest St Isle、France)に、TC1細胞(2×105)を皮下接種した。マウスへの投与の前に、TC1細胞に、偽ビリオン(10μgのVLP/1μgのE6−1またはE7−1 shRNA)、E7−1 shRNAをコードするレンチウイルス(感染多重度50)または1μgのE7−1 shRNAを、Lipofectamineを用いてトランスフェクトした。対照群は、未処理のTC1細胞を受け(モック)、1つの対照群は、HPV VLPで処理したTC1細胞を受けた。3週間後に、マウスを犠牲にし、腫瘍を切開して秤量した。
データは、平均F SEとして表した。統計分析は、スチューデントのt検定を用いて行い、P<0.05を有意であるとみなした。
HPV−16のE6およびE7タンパク質を指向するshRNAの設計
6つの配列を設計して、特異的サイレンシングを促進した。これらの配列のうちの2つ、すなわちsiE6−1(138〜159)およびsiE7−1(101〜119)は、JiangおよびMilner(Oncogene 2002年;21巻:6041〜8頁)によりsiRNAとして既に記載され、それぞれE6およびE7に対応する他の2つの配列siE6−2(421〜441)およびsiE7−2(148〜167)は、Invitrogen shRNAデザイナーソフトウェアを用いて選択し、2つの配列(LacZ shRNAおよびJiangの対照shRNA)は、対照として用いた(図1および表3)。これらの配列をアニールして、pENTR/U6に挿入した。
ZnCl2の存在下でL1カプソマーをVLPに集合させることによる、shRNAをコードする偽ビリオンの生成
HPV VLPを用いて、E6およびE7 shRNAをコードするプラスミドをカプシドに包んだ。これらの偽ビリオンを作製するために、我々は、再集合プロセス中にZnCl2を加える改変を加えて、以前に記載された解体−再集合法を用いた。簡単に述べると、精製VLPを、EGTAおよびDTTを含有する緩衝液中でインキュベートし、これらの条件において、VLPは、カプソマーに類似する構造に完全に脱凝集された。E7−1 shRNAプラスミドを、次いで加え、調製物を、ZnCl2(10nmol/L)を含むかまたは含まずに1%DMSOおよび5mmol/L CaCl2を含有する緩衝液で希釈して、VLPを再び折り畳んだ。ZnCl2の存在は、偽ビリオンに類似する構造へのカプソマーの再集合を増加させた。ZnCl2の存在下では、カプソマーは、24nmの直径で、120〜280nmで長さが変動する管状構造にも集合した。ルシフェラーゼをコードするプラスミドを含有する偽ビリオンの生成におけるZnCl2の役割を、ZnCl2を用いてまたは用いずに得られた偽ビリオン調製物が293FT細胞に形質導入される能力を比較することにより評価した。9,981cpsのルシフェラーゼ活性が、ZnCl2の存在下で作製された偽ビリオンを用いて得られ、ZnCl2を用いずに得られた偽ビリオンを用いては、これは845cpsだけであった。つまり、L1カプソマーをZnCl2の存在下でVLPに集合させた場合に、12倍のルシフェラーゼ活性の増加が観察された(図2)。さらに、このようなHPV偽ビリオンがCaSki、C33−AおよびTC1細胞に形質導入される能力を調査した。このような偽ビリオンは、調査した全ての株化細胞に形質導入された(図2)。しかし、ルシフェラーゼ活性のより高いレベルが、CaSki細胞(5,232cps、計数毎秒)またはC33細胞(4,016 cps)よりも、TC1細胞(7,990cps)において観察された。偽ビリオンの非存在下では、57、84、51および41cpsのルシフェラーゼ活性が、それぞれ293FT、TC1、CaSkiおよびC33細胞において観察された。
細胞における偽ビリオンの遺伝子移入の効率を、緑色蛍光タンパク質をコードするプラスミドを含有する偽ビリオンを用いて調査した。80パーセントのTC1細胞が、フローサイトメトリーにより検出されるように、緑色蛍光タンパク質を発現した(データは示さず)。我々は、E6およびE7 shRNAの効力を、タンパク質発現に干渉するそれらの能力をアッセイすることにより評価した。この目的のために、我々は、まず、E6およびE7(ならびに対照としてのGAPDH)についての全長cDNAを逆転写PCRにより得た。結果は、E7 mRNAが、E7を指向するshRNAの存在下で減少し、Jiang配列を用いて高いレベルの干渉が得られたが、E7−2配列を用いてより少ない減少が観察され、対照shRNAを用いて減少が観察されなかったことを示した(図3A)。同様の結果が、E6 shRNAで処理した細胞においてE6 mRNAの検出について得られた。細胞をE7 shRNAで処理した場合に、E6 mRNAのわずかな減少が観察された。
アポトーシス細胞におけるDNAの熱変性に対する感受性が増加することに基づくアポトーシスアッセイを行って、細胞死がアポトーシスによるものであるかどうかを調査した。このアッセイにおいて、DNAを、ホルムアミドの存在下で加熱することにより変性させ、ssDNAに特異的なモノクローナル抗体F7−26を用いて染色した。フローサイトメトリーにより、E6−1、E6−2、E7−1およびE7−2 shRNAをトランスフェクトしたTC1細胞を用いて、対照shRNAをトランスフェクトした細胞と比較して著しく増加した数のアポトーシス細胞は明らかにならなかった。アポトーシスの存在または非存在をさらに評価するために、カスパーゼ3および7の酵素活性を測定するカスパーゼアッセイも、E6およびE7 shRNA偽ビリオンを形質導入したTC1細胞に対して行った。E6およびE7 shRNAをともに用いて、カスパーゼ活性の増加は観察されなかった。結果は、E6およびE7 shRNAが、TC1細胞増殖の低減を誘導するが、アポトーシス性細胞死の誘導によってではないことを示唆した。
E6およびE7 shRNA偽ビリオンによるIn vitroでのTC1細胞のトランスフェクションは、マウスにおける腫瘍成長の低減を誘導した
E6およびE7 shRNA偽ビリオンの効力は、in vivoで、TC1/マウスモデルを用いても調査した。E6−1およびE7−1 shRNAをコードするHPV偽ビリオン、HPV VLP単独およびE7−1 shRNAをコードするレンチウイルスを用いて、TC1細胞にin vitroで形質導入した。24時間後に、トランスフェクトしていないTC1細胞およびトランスフェクトしたTC1細胞を、C57BL6マウスにs.c.注射した。
E7 shRNAをコードする偽ビリオンのin vivo効力も、TC1細胞腫瘍を有するマウスにおける腫瘍成長を低減するそれらの能力について調査した。E7−1 shRNAは、これらの研究のために、そのin vitro効力に基づいて選択した。E7−1 shRNA偽ビリオンを、2日毎に2週間にわたって腫瘍に直接注射した。1週間後に、腫瘍成長の低減は、対照マウスと比較して、E7−1 shRNAで処置したマウスにおいて観察されなかった(図6A)。腫瘍成長の減少は、次いで、処置の第2週目の間に明確に観察され、第2週目の最後に、対照shRNAで処置したマウスにおいて1.05gの平均腫瘍重量、およびE7−1 shRNA偽ビリオンで処置したマウスにおいて0.49gであった(P=0.045)。
HPV31モノクローナル抗体
この研究において用いたHPV31 MAbは、以前に生成および特徴決定された(Fleuryら、Arch Virol 2006年;151巻:1511〜23頁;Fleuryら、Clin Vaccine Immunol 2008年;15巻:172〜75頁)。H31.D24 MAbは、FGループ内で同定された共有直鎖状エピトープ(アミノ酸271〜279)を認識し、H31.F7 MAbは、FGループのN末端部分で同定された立体構造交差中和エピトープを認識する(Fleuryら、Arch Virol 2006年;151巻:1511〜23頁)。その他の13のMAbは、特異的立体構造中和エピトープを認識する。さらに、DEループ上の共通直鎖状エピトープを認識するCamVir−1モノクローナル抗体(CV)(Carpentierら、J Med Virol 2005年;77巻:558〜65頁)を対照として用いた。細菌細胞表面ディスプレイ法を用いて調査したMAbを、粗腹水から、硫酸アンモニウム(最終33%)を用いる塩析により精製し、次いで、リン酸塩緩衝食塩水(PBS)に対して透析した後に、プロテインAG/Sepharose(Pierce;Immunopure IgG精製キット)でのアフィニティクロマトグラフィーを行った。
各モノクローナル抗体の中和能力は、以前に決定された(Fleuryら、Arch Virol 2006年;151巻:1511〜23頁;Fleuryら、Clin Vaccine Immunol 2008年;15巻:172〜5頁)。さらに、我々は、中和が、偽ビリオンの細胞表面結合の前または後のいずれに生じるのかを探索した。試験は、293FT細胞で生成したHPV31偽ビリオンを用いて行い、中和アッセイは、96ウェルプレートに播種し、37℃で24時間インキュベートした、完全ダルベッコ改変イーグル培地(Invitrogen、10%FCS、100IU/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを補ったDMEM)中で培養したCos−7細胞を用いて行った。偽ビリオンの細胞表面結合前の中和を測定するアッセイは、MAbと予めプレインキュベートしたHPV31偽ビリオンを細胞(100μL)に37℃で1時間加えることにより行った。偽ビリオンの細胞表面結合後の中和を測定するアッセイは、HPV31偽ビリオンをCos−7細胞に37℃で1時間加えることにより行った。3回洗浄して未結合の偽ビリオンを除去した後に、MAbを100μLのDMEMに加えた。各アッセイについて、上清を37℃で3時間後に除去し、200μL完全DMEMを加えた。37℃でさらに48時間のインキュベーションの後に、トランスフェクトした細胞により発現されるルシフェラーゼを、ホタルルシフェラーゼアッセイキット(Interchim、Montlucon、France)を用いて測定することにより感染性を記録し、ルシフェラーゼ発現を、Multiskanマイクロプレートルミノメータ(Thermo−Fisher Scientific、Courtaboeuf、France)を用いて定量した。ルシフェラーゼ活性が80%を超えて低減された場合に、MAbは中和性であるとみなした。MAbが、偽ビリオンが細胞に結合する前に加えられた場合にのみ偽感染を中和した場合に、細胞への偽ウイルスの結合の阻害を記録した。抗体が、Cos−7細胞への偽ビリオンの添加の前および後に偽ビリオンを中和したならば、MAbは、細胞結合後機構により偽ビリオンを中和するとみなした。
Bac−to−Bacシステム(Invitrogen、Fisher−Scientific、Illkirch、France)を、Spodoptera frugiperla(Sf21)細胞におけるHPV L1タンパク質の発現のために用いた。HPV16、HPV31、HPV16 DC9およびHPV16 DC31(それぞれ9または31アミノ酸のC末端欠失)のL1遺伝子をコードするバキュロウイルスは、以前に作製された(Touzeら、FEMS Microbiol Lett 2000年;189巻:121〜7頁;Touzeら、J Clin Microbiol 1998年;36巻:2046〜51頁)。HPV31 DC9およびHPV31 DC31切断遺伝子を、PCRにより、全長HPV31 L1コドン最適化遺伝子65から、フォワード(GGATCCCACCATGAGCCTGTGGAGACCCAGC、配列番号37)と、それぞれDC9(GGAAGCTTATGTGGTGGTGCTGGCGCTGGGGGC、配列番号38)およびDC31についてのリバースプライマー(GCAAGCTTAGGCCTGCAGCAGGAACTTTCTGCCC、配列番号39)とを用いて増幅した。PCR生成物を、pCR TOPO2.1にTAクローニングによりクローニングした。陽性クローンを配列決定して、不要な変異が存在しないことを確認した。HPV L1遺伝子を、次いで、BamHIおよびHindIIIで予め消化したpFastBac1プラスミドにクローニングした。異なるL1欠失遺伝子をコードする組換えバキュロウイルスは、Bac−to−Bacシステム(Invitrogen)を、製造者の推奨に従って用いて作製した。10%胎児ウシ血清(FCS、Invitrogen)を補ったグレース昆虫培地(Invitrogen、Cergy Pontoise、France)で維持したSf21細胞に、それぞれの組換えバキュロウイルスを感染させ、27℃でインキュベートした。感染の3日後に、細胞を採集し、VLPを以前に記載されたようにして精製した29、40。簡単に述べると、細胞を、Nonidet P40(0.5%)、ペプスタチンAおよびロイペプチン(各1μg/mL、Sigma Aldrich、Saint Quentin Fallavier、France)を含有するPBSに再懸濁し、4℃で30分間放置した。核可溶化液を、次いで遠心分離し、ペレットを、ペプスタチンAおよびロイペプチンを含有する氷冷却PBSに再懸濁し、次いで超音波処理した。試料を、次いで、CsCl勾配に充填し、平衡まで遠心分離した(SW28ローターで22時間、27,000rpm、4℃)。CsCl勾配画分を、屈折率測定により密度について、そして10%ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル(SDS−PAGE)での電気泳動およびクーマシーブルー染色によりL1タンパク質の存在について調査した。陽性の画分をプールし、PBSで希釈し、Beckman SW28ローターでペレットにした(3時間、28,000rpm、4℃)。遠心分離の後に、VLPを0.15mol/L NaClに再懸濁し、最大性能の60%での1回の5秒間のバーストにより超音波処理した。全タンパク質含量を、MicroBCAキット(Pierce、Ozyme、France)を用いて決定した。
分析は、CM3(カルボキシメチル化デキストラン)センサチップを備えたBiacore1000(Biacore AB、Uppsala、Sweden)を用いて行った。CM3センサチップを、35μLの0.05mol/L 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩および0.2mol/L N−ヒドロキシスクシンイミドを用いて流速5μL/分で処理し、次いで、HPV31 L1 VLP(35μLのPBS緩衝液中に32μg/mL)を、流速5μL/分で共有的にカップリングさせた。残存カルボキシル基を、その後、50μLの1mol/Lエタノールアミン−HCl(pH8.5)により流速10μL/分で遮断した。未結合VLPを、5μLのHCl−グリシン(10mmol/L、pH2.2)を流速10μL/分で注入することにより消去した。流速20μL/分を、室温で行った全ての相互作用分析について用いた。結合したHPV31 L1 VLPによる抗体飽和は、各MAbについて、PBSで1:10に希釈した30μLの腹水の3回の注入により得られた。MAb飽和は、PBSで1:4に希釈した30μLの同じMAbのハイブリドーマ上清の注入により確認した。競合を、次いで、PBSで1:4に希釈した5つの異なるハイブリドーマ上清(各30μL)を継続的に注入することにより確立した。バイオセンサを、次いで、10μLの30mmol/L HClの3回の注入により再生し、別のサイクルの飽和−競合を、同じVLPがカップリングしたフローセルに対して行った。いくつかのその他の再生緩衝液(2mol/L NaCl、10mmol/L NaOHならびに20、25、30および50mmol/L HClを含む)を調査した。選択した緩衝液(30mmol/L HCl)は、結合した抗体を100%除去したが、センサチップからVLPを除去せず、VLP立体構造に影響しないことが示された。なぜなら、立体構造エピトープを指向する抗体は、再生処理前と同様に効果的にVLPとまだ結合していたからである。
pFliTrxベクターを用いる細菌細胞表面ディスプレイ法は、ペプチドを拘束するためにチオレドキシンドメイン(TrxA)に挿入された12マーペプチドライブラリーを用いる。このチオレドキシンドメインは、それ自体、メジャー細菌鞭毛タンパク質(FliC)に挿入され、E.coliの表面上に提示される(Luら、Biotechnology(NY)1995年;13巻:366〜72頁;Jamesら、Science 2003年;299巻:1362〜1367頁)。pFliTrxランダムペプチドディスプレイライブラリー(Invitrogen、Cergy Pontoise、France)を、1mLのペプチドライブラリーストック溶液を、100μg/mLアンピシリンを含有する50mLのIMC培地(6g/L Na2HPO4、3g/L KH2PO4、0.5g/L NaCl、1g/L NH4Cl、0.2%カザミノ酸、0.5%グルコース、1mmol/L MgCl2)に接種し、次いで25℃で1晩振とう(225〜250rpm)することにより得た。ペプチド発現は、100μg/mLのトリプトファンを、1晩培養物からの1010細菌に、100μg/mLのアンピシリンを含有する50mLのIMC培地中で加え、次いで25℃で6時間振とうすることにより誘導した。
マイクロプレートウェル(Maxisorp、Nunc)を、VLPで被覆した。4℃で1晩のインキュベーションおよびPBS−Tween20(0.1%)での2回の洗浄の後に、ウェルを、1%FCSを補ったPBSで、37℃で1時間飽和させた。2重のウェル(2つの試験および1つの対照)を、PBS 5×−Tween(1%)−FCS(10%)で希釈したMAbと37℃で1時間インキュベートした。4回の洗浄の後に、PBS−Tween(1%)−FCS(10%)で1:1,000に希釈したペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスIg Fc(Sigma Aldrich)をウェルに加え、37℃で1時間インキュベートした。次いで、4回の洗浄の後に、25mmol/Lクエン酸ナトリウムおよび50mmol/L Na2HPO4中の0.4mg/mLのO−フェニレンジアミンおよび0.03%過酸化水素を加えた。30分後に、反応を、H2SO4 4Nを用いて停止し、吸光度を490nmで読み取った。データ分析のために、第1抗体の非存在下で得られた光学密度(OD)の値を、試験試料のODの値から減じた。示すデータは、3〜4回の決定の平均である。
VLPとヘパリンとの間の相互作用を、Giroglouら(J Virol 2001年;75巻:1565〜70頁)によりHPV33 VLPについて記載されるヘパリン結合アッセイに由来するアッセイを用いて試験した。マイクロタイタープレート(Maxisorp、Nunc)を、4℃で1晩、ウェルあたり200ngのヘパリン−BSA(Sigma)またはMatrigelVR(BD Biosciences、Le pont de Claix、France)で被覆した。0.1%Tween20を含有するPBSでの4回の洗浄の後に、非特異的結合部位を、37℃で1時間のPBS+1%FCSとのインキュベーションによりブロックした。洗浄の後に、PBSで希釈した200ng/ウェルのVLPを加えた。37℃で60分間のインキュベーションおよび4回の洗浄の後に、PBS、0.1%Tween20および10%FCSで1:1000に希釈した抗HPV31 VLP MAbを加え、37℃で60分間インキュベートした。37℃で1時間のインキュベーションおよび4回の洗浄の後に、結合した抗体を、セイヨウワサビペルオキシダーゼと共有的に連結したマウス抗IgG抗体を用いて検出した。37℃で1時間のインキュベーションおよび4回の洗浄の後に、O−フェニレンジアミンおよびH2O2を含有する100μLの基質溶液を加えた。反応を、30分後に、100μLの2mol/L H2SO4を加えることにより停止し、吸光度を492nmで、自動化プレートリーダーを用いて読み取った。VLPを含まない対照ウェルの吸光度を、試験ウェルの値から減じた。同時に、第2のプレートを、ヘパリン−BSAまたはMatrigelVRで被覆した。インキュベーションおよび洗浄の後に、PBS、0.1%Tween20および10%FCSで1:1000に希釈したMAbと37℃で1時間プレインキュベートした200ng/ウェルのVLPを加えた。結合した抗体を、前に記載したようにセイヨウワサビペルオキシダーゼと共有的に連結したマウス抗IgG抗体を用いて検出した。ヘパリンまたはMatrigelとのVLP結合の阻害を、ヘパリンとVLPとの相互作用の前にMAbを加えた場合と後に加えた場合とで観察されるODの低減として算出した。結果は、ODの低減のパーセンテージとして表す。
HSとのVLPの結合およびECMアッセイ
マイクロタイタープレート(Maxisorp、Nunc)を、前に記載したようにしてヘパリン−BSAで被覆した。ブロッキング工程の後に、PBSで希釈したVLPを加えた。37℃で60分のインキュベーションおよび洗浄の後に、PBS、0.1%Tween20および10%FCSで1:5000に希釈したCanVir1 MAbを加え、37℃で60分インキュベートした。結合した抗体を、4回の洗浄の後に、セイヨウワサビペルオキシダーゼと共有的に連結したマウス抗IgG抗体を用いて検出し、次いで、試験を、ヘパリンとMAbとの間の相互作用についての試験において、前に言及したようにして行った。結果は、ODの値として表す。
HPV31 L1タンパク質についての配列(GenbankID、P17388)を、Swiss−Modelモデリングツール(swissmodel.expasy.org)に入力した。配列類似性に基づく鋳型検索により、HPV16 L1(PDBコード1DZLおよび2R5H)、HPV−35 L1(2R5J)、HPV−11 L1(2R5K)およびHPV−18 L1(2R5I)が、可能性のある3D鋳型として同定された。HPV31 L1は、HPV16およびHPV35 L1配列とより類似するので、我々は、対応する3D鋳型(1DZL、2R5Hおよび2R5J)を選択して、HPV31のL1構造をモデル化した。HPV31 L1のモデルを、ANAOLEA(swissmodel.expasy.org/anolea/)を用いて評価し、エピトープの位置のさらなる構造分析のために正しいことが見出された。HPV31のL1ペンタマーを、SwissPDBViewerで、HPV31 L1モデルおよびHPV16 VLP(1DZL)の非結晶学的対称(変換行列)についての情報を用いて再構築した(Chenら、Mol Cell 2000年;5巻:557〜67頁)。HPV31 L1 VLPについてのペンタマーの原子座標をPDBフォーマットで保存し、巨大分子構造についての分子画像視覚化ツールであるPYMOLプログラム(pymol.org)を用いて表示した。
表面プラズモン共鳴を用いるHPV31 L1 MAbのエピトープマッピング
エピトープマッピングを、HPV31 L1タンパク質に対して産生された15のMAbを用いて行った。これらのMAb間の全ての競合を試験した。例えば[図7(a)]、エピトープ競合は、カップリングしたHPV31 L1 VLPをH31.F16 MAb(粗腹水)で飽和することにより確立され、MAb飽和は、同じMAb(ハイブリドーマ上清)の注入により確認された。H31.F16 MAbを加えた後に生じた低い共鳴単位(RU)(−52RU)は、飽和が達成されたことを証明した。飽和の後に、飽和MAbの解離によるRUの減少があり、このことが、負のRUの理由であった。MAb結合競合が、次いで、H31.B18、H31.D7、H31.E16、H31.E17およびH31.F7 MAb(ハイブリドーマ上清)を継続的に注入することにより確立された。H31.E16およびH31.F7 MAbは、HPV31 L1 VLPと結合せず(それぞれ−1および−13RU)、このことは、これらの2つのMAbにより認識されるエピトープが、H31.F16 MAbにより認識されるエピトープと類似しているかまたは非常に近いことを示唆した。これとは対照的に、VLPとの著しい結合が、H31.B18、H31.D7およびH31.E17 MAbを用いて観察され(それぞれ171、523および69RU)、このことは、これらの抗体が、H31.F16 MAbが認識するものとは異なるエピトープを認識することを示唆した。バイオセンサを、次いで、30mmol/L HClの3回の注入により再生した。この方法を、その他の競合アッセイの全てについて用いた。
MAbの反応性を、HPV31 L1/HBc263/264変異体およびHPV31 L1 wtVLPを用いて分析して、中和エピトープのいくつかが、FGループ上にあるかどうかを同定した。以前に生成したHPV31 L1 VLPに加えて、我々は、HPV31 L1変異体を、B型肝炎コア(HBc)モチーフDPASREを263〜264位に挿入することにより構築した。全ての型特異的MAbとのVLPの結合は、263/264位でのHBcモチーフの挿入により影響を受けた。271位〜279位にある直鎖エピトープ(SVPTDLYIK、配列番号44)を認識する非中和H31.D24 MAbの反応性は、挿入により影響を受けなかったことが注目される。FGループの外側で同定された直鎖状エピトープを認識するCamVir−1 MAbの結合も、導入した変異により影響を受けなかった。交差中和MAb H31.F7は、HPV16およびHPV31 wt VLPの両方と同様に反応したが、263/264位でのHBcモチーフの挿入により影響を受けた。
ペプチドライブラリーのディスプレイのために細菌を用いるエピトープマッピングは、モノクローナルおよびポリクローナルの両方の抗体のマッピングのための新しいアプローチを提供する(Rockbergら、Nat Methods 2008年;5巻:1039〜45頁)。あるこのようなシステムであるpFliTrx細菌ディスプレイシステムを用いて、L1エピトープを同定した。pFliTrxベクターを用いる細菌細胞表面ディスプレイは、ペプチドを拘束するためにチオレドキシンドメインに挿入された12マーのペプチドライブラリーを用いて、立体構造エピトープのディスプレイを可能にする。このチオレドキシンドメインは、それ自体、E.coliのメジャー細菌鞭毛タンパク質に挿入され、細菌の表面上にディスプレイされる。腹水から精製した高力価のMAbで、抗HPV31抗体に対するライブラリースクリーニングのためにNuclon Dプレートを被覆し、複数回のin vitro選択を、プレートと結合したMAbに対して行って、MAbと相互作用するペプチドをディスプレイする細菌を選択した。各回について、細菌ライブラリーを、ポジディブ選択のために細胞培養皿に加えた。未結合の細菌を洗い流し、結合した細菌を回収した。5回のあとに、単一コロニーを選択し、配列決定のためにDNAを単離した。配列を、まず、Dialign2プログラムを用いて分析した。高いスコアで一致するペプチドを選択し、次いで、Dialign2を用いて、全長HPV31 L1タンパク質配列と整列させた。全ての選択したペプチドと一致するHPV31 L1配列を保持した。我々は、まず、このシステムを、HPV31 L1のFGループ内の271位〜279位の以前に同定された直鎖状エピトープ(SVPTDLYIK、配列番号44)を認識するH31.D24 MAbとともに用いた。細菌ディスプレイ選択の後に、24の陽性クローンを配列決定して分析した。H31.D24 MAbを用いて選択された24のペプチドのうち6つが、それぞれのF2の他のものと一致し、HPV31 L1タンパク質と一致し(図8を参照されたい)、同定されたコンセンサス配列は、275位〜279位(DLIYK、配列番号46)であった。
HPV16およびHPV33に特異的な抗体は、標的細胞への結合の前および後に中和することが示されている(Selinkaら、J Virol 2003年;77巻:12961〜67頁;Dayら、J Virol 2007年;81巻:8784〜92頁)。抗HPV31 MAbによるウイルス中和の機構を、中和アッセイにより決定し、MAbを、F3偽ビリオンをCOS−7細胞に加える前[図9(a)]または細胞結合の1時間後[図9(b)]のいずれかに加えた。6つのMAb[H31.B1、H31.C24、H31.G5、H31.E16、H31.F7およびH31.D7、図9(b)]は、細胞結合を阻害することによりHPV31偽ビリオンを中和した。なぜなら、これらは、ウイルス結合の前に中和するが、細胞に偽ウイルスが結合した後には中和しないからである[図9(b)]。その他の8つのMAbは、細胞結合後機構によりHPV31偽ビリオンを中和した。なぜなら、これらは、細胞結合の前および後に偽ビリオンを中和したからである。表面プラズモン共鳴分析により得られたエピトープマップ[図7(c)]は、HPV31偽ビリオンを細胞結合の阻害により中和した6つのMAbのうち5つのクラスタを示唆したことが注目される。
HPV31 MAbによるヘパリンとのVLP結合の阻害をELISAにより調査し、ここでは、ELISAプレートを被覆するヘパリンとVLPが結合する前にMAbをVLPに加えた。結果は、直鎖状エピトープを認識する非中和H31.D24 MAbが、ヘパリンとのVLPの結合を強く阻害したことを示した。なぜなら、14のMAbのうち6つだけが立体構造F4中和エピトープを認識したからである[図10(a)]。表面プラズモン共鳴分析により得られたエピトープマップは、ヘパリンとのVLPの結合を阻害したMAbのうちのいくつかのクラスタを示した[図7(c)]。細胞への結合の前に偽ビリオンを中和したMAbと、HSの結合を阻害したものとの間に明確な相関関係はなかった。しかし、3つの中和抗体(H31.G5、H31.E16およびH31.D7)は、両方の能力を示した(図10を参照されたい)。ECMタンパク質とのVLPの結合の阻害を、ELISAにより、MatrigelVRをECMの代理として用いて調査した。結果[図10(b)]は、H31.C24(37%阻害)以外の全ての中和抗体によるECMタンパク質とのVLPの結合の阻害(>50%)を示した。非中和抗体H31.D24は、ECMタンパク質とのVLPの結合を阻害しなかった。
パピローマウイルスは、小型非エンベロープDNAウイルスであり、それらの正20面体カプシドは、L1およびL2タンパク質で構築され、このカプシドは、約8kbpの閉鎖環状2本鎖DNAを包む。50〜60nmの直径のウイルスカプシドは、L1メジャータンパク質の72ペンタマーと、L2マイナーカプシドタンパク質の12〜72コピーとを含有する。ウイルス様粒子(VLP)に自己集合したL1タンパク質での免疫は、動物モデルにおいて示されたように(Breitburdら、J Virol 1995年;69巻:3959〜63頁;Suzichら、PNAS 1995年;92巻:11553〜57頁;Christensenら、J Virol 1996年;70巻:960〜65頁)、高いレベルの中和抗体の生成を誘導し、型特異的で長期にわたる保護を与える。抗体応答は、VLP外表面上に存在するウイルスカプシドL1タンパク質の外側のループで見出されるエピトープに対して典型的に作製される(Christensenら、Virology 2001年;291巻:324〜34頁;Sadeyenら、Virology 2003年;309巻:32〜40頁;Orozcoら、J Virol 2005年;79巻:9503〜14頁;Yaegashiら、J Virol 1991年;65巻:1578〜83頁)。中和カプシドエピトープは、HPVに対する抗体媒介免疫保護のための重要な決定因子であり、直鎖状および立体構造の両方のエピトープが、HPV L1 VLPおよび偽ビリオンの表面上で同定されている(Yaegashiら、J Virol 1991年;65巻:1578〜83頁;Volpersら、J Gen Virol 1995年;76巻:2661〜67頁;Heinoら、J Gen Virol 1995年;76巻:1141〜53頁;Christensenら、Virology 1996年;224巻:477〜86頁)。
ウイルス様粒子(VLP)に自己集合したL1での免疫は、高い力価の中和抗体を誘導し、動物において、相同な実験的感染に対する保護を与える[Breitburdら、J Virol 1995年;69巻(6号):3959〜63頁;Suzichら、PNAS 1995年;92巻(25号):11553〜7頁]。保護は、立体構造エピトープを指向する中和抗体によって媒介されることも示されている。これらの結果は、生殖器HPV型に対するワクチンの工業的な開発を導いている。前臨床研究は、L1 VLPにより誘導される中和抗体が、優勢に型特異的であることを示している[Rodenら、J Virol 1994年;68巻(11号):7570〜4頁;Rodenら、J Virol 1996年;70巻(9号):5875〜83頁]。しかし、低いレベルの交差中和が、HPV6と11、およびHPV16と31との間[Christensenら、Virology 1994年;205巻(1号):329〜35頁;Whiteら、J Virol 1998年;72巻(2号):959〜64頁;Giroglouら、Vaccine 2001年;19巻(13〜14号):1783〜93頁;Combitaら、J Virol 2002年;76巻(13号):6480〜6頁]で、そして高いレベルがHPV18と45との間[McLaughlin−Drubinら、Virology 2003年;312巻(1号):1〜7頁]で報告されている。臨床試験は、免疫応答が、HPV16およびHPV18感染ならびに関連する病変に対する保護と関連することを示している[Aultら、Lancet 2007年;369巻(9876号):1861〜8頁;Paavonenら、Lancet 2007年;369巻(9580号):2161〜70頁]。L1 VLPを含有する現在のHPVワクチンは、強く、主に型特異的な中和抗体応答の作製を促進する。HPV16および18ワクチンを用いる臨床試験も、HPVの型に対する交差保護が、密接に関係する型に限定されることを明らかにしている。HPV31に対する保護は、両方のワクチンについて、そしてHPV45感染に対する保護は、1つのワクチンについてだけ明確に確立された[Paavonenら、Lancet 2007年;369巻(9580号):2161〜70頁;Brownら、J Infect Dis 2009年;199巻(7号):926〜35頁]。認可されたHPVワクチンは、15の高リスクHPV型のうち2つだけを標的にするので、その他の高リスクHPV型の感染を防ぐさらなる方策が必要とされる。
抗体
CamVir−1モノクローナル抗体(BD Biosciences、Le Pont de Claix、France)は、HPV−16 L1タンパク質のアミノ酸203〜209の間にマッピングされた直鎖状エピトープと結合する[Fleuryら、Arch Virol 2006年;151巻(8号):1511〜23頁]。H16.V5 MAbは、HPV16 L1タンパク質の立体構造中和エピトープを指向する[Christensenら、Virology 1996年;223巻(1号):174〜84頁]。ウサギ抗HPV16 L2免疫血清は、Richard Rodenから親切にも提供された。StrepTagII抗体(HRPコンジュゲート)を用いて、HPV VLP上のStepTagIIペプチド(Novagen、VWR、Fontenay sous Bois、France)の存在を検出した。
COS−7細胞(アフリカミドリザル腎臓細胞、ATCC CRL−1651)を、10%熱不活化胎児ウシ血清(FCS)、100IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンならびに1mmol/Lピルビン酸ナトリウムを補ったダルベッコ改変イーグル培地(Invitrogen、Illkirch、France)で成長させた。293FT株化細胞(Invitrogen)は、SV40 TAgとpCMVPORT6AT.neoプラスミドからのネオマイシン耐性遺伝子とを安定的に発現する293株化細胞の即成長型バリアントである。293FT細胞を、上記のようなダルベッコ改変イーグル培地に1%非必須アミノ酸および500μg/ml G418を加えたもので成長させた。株化細胞は、37℃で5%CO2の湿潤環境において成長させた。
HPV58 L1/L2 VLP、HPV31 L1/L2 VLPおよびHPV18 L1/L2 VLPを、以前に記載されたようにして[Touzeら、J Clin Microbiol. 1998年;36巻(7号):2046〜51頁;Combitaら、FEMS Microbiol Lett 2001年;204巻(1号):183〜8頁]、L1およびL2遺伝子の両方をコードする組換えバキュロウイルスに感染したSf21昆虫細胞から生成して精製した。
上流(BamHIおよびSalI)と下流(HindIII)の制限部位を含む開始コドンを有さないストレプタクチン(SA)配列[Vossら、Protein Eng 1997年;10巻(8号):975〜82頁]を、Geneart(Regensburg、Germany)により、Spodoptera frugiperdaでの発現のために適合されたコドン使用を用いて合成した。SA配列を、pFastBacDual発現ベクター(Invitrogen)のSalI部位とHindIII部位との間にクローニングして、pFastBacDual SAプラスミドを得た。HPV16 L2 ORFを、次いで、SA ORFの5’端に融合させた。この目的のために、HPV16 L2ΔNLS ORF(アミノ酸12〜442)を、PCRにより、野生型L2遺伝子のHomo sapiensコドン適合バージョン(FN297862)を含有するプラスミドから、HPV16 L2 FおよびHPV16 L2ΔRを用いて増幅させた。フォワードプライマーは、BamHI部位と開始コドンの上流にコザック配列とを導入するように設計し、リバースプライマーは、SalI制限部位を含有した。PCR生成物を、次いで、TAクローニングによりpCR2.1ベクター(Invitrogen)にクローニングした。不要なPCRにより誘導される突然変異誘発がないことを、次いで、配列決定により確認した。pCR2.1−16 L2ΔNLSおよびpFastBacDual SAプラスミドはともに、BamHIおよびSalIでの制限に供し、L2遺伝子をストレプタクチン遺伝子に融合させて、pFastBacDual−16 L2ΔNLS(L2SA)を作製した。
L1 16−StepTagII遺伝子を、以前に記載されたように[Sadeyenら、Virology 2003年;309巻(1号):32〜40頁]、StepTagIIペプチド(STII、WSHPQFEK、配列番号12)[Schmidtら、Nat Protoc 2007年;2巻(6号):1528〜35頁]を野生型HPV16 L1カプシド遺伝子の140位〜141位に挿入することを許容するプライマーを用いる2回のPCR工程の後に構築した。1回目のPCR工程において、For L116 STII/リバースSTIIおよびフォワードSTII/rev L116 STIIを、鋳型としてのヒト化コドン使用を示すHPV16 L1遺伝子とともに用いた。このようにして得られた2つのオーバーラップ断片を、2回目のPCR工程において、For L116 STII/rev L116 STIIプライマーを用いて融合させ、L1 16 StrepTagII配列(L1STII)を作製した。最終的なPCR生成物を上記のようにしてクローニングし、配列決定し、pFastBacDualプラスミドのBamHIとHindIIIとの間に最終的にクローニングして、組換えバキュロウイルスを作製した。
HPV31 L2タンパク質の交差中和エピトープ(アミノ酸13〜88)を、L1タンパク質に挿入するために選択した[Pastranaら、Virology 2005年;337巻(2号):365〜72頁;Gambhiraら、J Virol 2007年;81巻(21号):11585〜92頁;Richardsら、PNAS USA 2006年;103巻(5号):1522〜7頁]。140位〜141位の制限部位XhoIおよびSmaIを含有するHPV31 L1遺伝子の配列は、2回のPCR工程により構築して[Fleuryら、Clin Vaccine Immunol 2008年;15巻(1号):172〜5頁]、HPV31 L2ペプチド配列13〜88(L213−88)を、pIRES31L1L2hを用いて挿入した。1回目のPCR工程において、HPV L1 31の5’および3’部分を、フォワード−L1h31/リバース−L1およびリバース−L1h31/フォワード−L1をプライマーとして用いて増幅した。これらの2つの断片を鋳型として、フォワード−L1h31/リバースL1h31をプライマーとして用いる2回目のPCRにおいて用いた。このPCR生成物を、次いで、pCR TOPO 2.1にクローニングし、配列決定し、予めBamHIおよびHindIIIにより消化したpFastBac1プラスミドにサブクローニングした。HPV31 L2遺伝子の断片13〜88をコードするDNAを、pIRES31L1L2hとL213−88フォワードおよびリバースプライマーとから増幅し、上記のようにしてクローニングした。pCR2.1TOPO/L213−88およびpFastBac1/L1はともにXhoI/SmaIにより消化して、HPV L2ペプチドをコードする配列を挿入した。上記のようにして、L1−L213−88タンパク質をコードする組換えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞に感染させた。
HPV31および58偽ビリオンを、コドン改変HPVカプシド遺伝子とともに細胞系を用いて得た[Buckiら、Methods Mol Med 2005年;119巻:445〜62頁]。簡単に述べると、HPV58 L1およびL2遺伝子を、Homo sapiensにおいて高く発現される遺伝子において見出される最も頻繁に用いられるコドンを含有するように設計した(それぞれFN178626およびFN178627)、L1およびL2遺伝子を、哺乳類バイシストロン性発現ベクターpIRES(BDBiosciences、Clontech)にクローニングした。L1遺伝子を、CMV IEプロモーターの下流のMCS AのNheIとEcoRI制限部位との間にクローニングした。L2遺伝子を、その後、pIRES−L1のMCS BのXbaIとNotI制限部位との間にクローニングした。ルシフェラーゼをコードするDNAプラスミド(pGL3 luc、Promega、Charbonnieres−les−Bains、France)または偽ビリオンの生成に用いたpIRES L2ΔNLSは、伝統的なフェノール/クロロホルムDNA調製により調製した。後者のプラスミドは、HPV31 L2のアミノ酸12〜442を、XbaIとNotI制限部位との間にコードするDNA配列を含有する。この配列は、Homo sapiensコドン適合HPV31全長L2遺伝子を含有するプラスミドからPCR増幅した[Fleuryら、Clin Vaccine Immunol 2008年;15巻(1号):172〜5頁]。293FT細胞における偽ビリオンの作製のために、細胞に0.5μgのDNA(0.25μg pGL3−LucまたはpCMV−GFPまたはpIRES−L2プラスミド、0.25μg L1L2プラスミド)と、1μl Fugene6(Roche)とを、培養面積1cm2あたりにトランスフェクトした。細胞を、トランスフェクションの2日後に採集し、偽ビリオンを、以前に記載されたようにして精製し[Fleuryら、Clin Vaccine Immunol 2008年;15巻(1号):172〜5頁]、使用前に−80℃で貯蔵した。偽ビリオンの量は、CamVir−1抗体を用いるウェスタンブロッティングにより、既知の濃度の相同な型のVLPと比較することにより決定した。
HPV16および18偽ビリオンの生成
HPV16および18偽ビリオンを、以前に発表された解体−再集合法[Touzeら、Nucleic Acids Res 1998年;26巻(5号):1317〜23頁]にいくらかの改変を加えること[Bousarghinら、Mol Cancer Ther 2009年;8巻(2号):357〜65頁]により生成した。L1/L2 VLP(100μg)を、20mmol/L DTTおよび1mmol/L EGTAを含有する50mmol/L Tris−HCl緩衝液(pH7.5)中、室温で30分間インキュベートした。この段階で、pGL3 luc(10μg)を、破壊されたVLPに加えた。調製物を、次いで、漸増濃度のCaCl2(5mmol/Lの最終濃度まで)で、10nM ZnCl2の存在下に希釈した。偽ビリオンを、次いで、PBS1×に対して1晩透析し、使用前に4℃で貯蔵した。
6週齢メスBALB/cマウス(CERJ Janvier、Le Genest St Isle、France)を、異なるワクチン調製物により筋肉内で免疫した。群1のマウスは食塩水を受け、群2〜5のマウスは、それぞれ、10μgのHPV16 L2−SAタンパク質(L2SA)、L1STII−L2SA(L1L2SA VLP)、水酸化アルミニウムとともにまたは水酸化アルミニウムなしのHPV16 L1L2(L1L2 VLP)を受けた。群6および7のマウスは、それぞれ1または10μgのpIRES−HPV31 L2ΔNLSプラスミド(DNA L2)を受けた。群8〜10のマウスは、それぞれHPV31 L1、HPV31 L1−31 L213−88 VLP(L1/L2(13−88)VLP)、HPV31 L1L2 VLP(31 L1L2 VLP)を受けた。群11のマウスは、HEV ORF2108−660発現プラスミド(HEV PsV)を含有する10μgのHPV31偽ビリオンを受けた。群12および13のマウスは、それぞれGFP発現プラスミドを含有するHPV58偽ビリオン(GFP PsV)、およびHPV31L2ΔNLSプラスミドをパッケージングしたHPV58偽ビリオン(L2 PsV)を受けた。L1タンパク質の量は、異なるL1L2 VLPと偽ビリオンとの間で、ウェスタンブロットにより調整した。マウスに、第0日、第7日および第21日に免疫した。最後の注射の2週間後に、血清試料を回収し、−20℃で貯蔵した。全ての動物の処置は、承認されたプロトコールに従って、実験動物の正しい使用およびケアについての推奨に従って行い、実験は、地域の動物倫理委員会により承認された(CREEA Centre Limousin)。
200ナノグラムのVLPを、96ウェルプレート(Maxisorp、Nunc、ATGC、Marne−la−Vallee、France)のウェルの半分に分配し、4℃で1晩インキュベートした。PBS−Tween(0.1%)での2回の洗浄の後に、ウェルを、1% FCSを補ったPBSで、37℃で1時間飽和した。2重のウェル(1つの試験および1つの対照)を、希釈緩衝液(PBS5×、1% Tween、10% FCS)中でのマウス血清の2倍希釈(1:25から開始)と、45℃で1時間インキュベートした。4回の洗浄の後に、PBS−Tween(1%)−FCS(10%)で1:1,000に希釈したペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgG(Fc特異的)(Sigma Aldrich)をウェルに加え、45℃で1時間インキュベートした。4回の洗浄の後に、25mmol/Lクエン酸ナトリウムおよび50mmol/L Na2HPO4中の0.4mg/ml o−フェニレンジアミンおよび0.03%過酸化水素を加えた。30分後に、反応を、H2SO4 4Nを用いて停止し、光学密度(OD)を492nmで読み取った。データ分析のために、L2の非存在下で得られたODの値を、試験抗原のODの値から減じた。試験ウェルと対照ウェルとのODの差が0.2より大きい場合に、結果を陽性とみなした。個別の力価は、0.2より大きいODの差を与える最後の希釈度の逆数を表した。個別のマウスについての値は、2重の平均であった。幾何平均力価(GMT)を、各群について算出した。検出可能な抗体力価(<25)を有さない動物には、GMTの算出のために1の力価を指定した。抗L2抗体の検出のために、精製L2SAタンパク質をVLPの代わりにNuncプレートの各ウェルに加えたことが異なる上記と同じELISAを行った。
ELISAによるL1、L2およびStrepタグモチーフの検出
キメラVLPのL1抗原性およびL2またはStrepタグモチーフのVLP表面上での存在を、ELISAにより分析した。マイクロタイタープレートウェルを、4℃で1晩、200ngのVLPで被覆した。VLP表面上でのStrepTagIIモチーフおよびL2タンパク質の存在の調査のためにそれぞれ抗StrepTagIIモノクローナル抗体またはポリクローナル抗L2抗体を、またはHPV16およびHPV31 L1タンパク質の立体構造エピトープの存在を調査するためにそれぞれH16.V5およびH31.F16モノクローナル抗体を用いて、ELISAを上記のようにして行った。
HPV16、18、31および58偽ビリオン中和アッセイ
中和アッセイを、pGL3−lucプラスミドを含有する偽ビリオンによるCOS−7細胞の偽感染の阻害により行った。COS−7細胞(104/ウェル)を、96ウェルプレート(TPP、ATGC)に播種した。37℃で24時間のインキュベーションの後に、細胞を2回洗浄し、その後、偽ビリオン/希釈血清混合物を加えた。偽ビリオンの量は、0.2RLUの相対ルシフェラーゼ活性を得るように調整し(Luminoskan Ascent、Thermo scientific、Courtaboeuf、France)(HPV16について1:500、HPV18について1:50、HPV31について1:800およびHPV58について1:10,000)、50μlの希釈偽ビリオンを、1:25から1:51,200まで不完全DMEM中で2倍希釈により希釈した50μlのマウス血清と混合した。37℃で1時間のインキュベーションの後に、混合物をウェルに加えた。37℃で3時間の後に、100μlの不完全DMEMを加えた。
個別の抗体力価および幾何平均力価を比較して、ELISAおよび中和応答を評価した。群の結果(群あたり10匹の動物)は、スチューデントのt検定によりXLStatソフトウェア(Addinsoft、Paris、France)を用いて比較した。
HPV31 L2およびHPV16 L2キメラ粒子ならびにL2をコードするHPV58 偽ビリオンの生成
我々は、2つのキメラL1−L2粒子を生成して、広いスペクトルのHPV型に対して保護するL2ワクチンの可能性について調査した。カプシドの外側にL2を施すために、最初は、HPV16 L1改変VLPタンパク質と、ストレプトアビジンの工学的に操作されたバージョンであるストレプタクチンと融合したHPV16 L2タンパク質との間の相互作用に基づいた。このことを達成するために、ビオチン結合ループを模倣する配列であるStrepTagIIペプチド(WSHPQFEK、配列番号12)を、L1タンパク質の140/141位の間にDEループ中で挿入して、ビオチンがL1中和エピトープとカップリングする危険性を有するビオチンとL1 VLPとの化学カップリングを回避した。組換えバキュロウイルスを用いてSf−21昆虫細胞で発現させ、CsCl勾配上で精製した場合に、L1STII組換えタンパク質は、野生型L1タンパク質と同じ外観および同様の収率でウイルス様粒子に自己集合した(図16)。スライドは、酢酸ウラニルでネガティブ染色し、50000倍の倍率で走査型電子顕微鏡により観察した(バー=200nm)。
VLPおよび偽ビリオンで免疫したマウスにおける抗HPV16−L2免疫応答
抗HPV16 L2抗体は、非免疫マウス(群1)において検出されなかった。L2SAタンパク質を受けたマウス(群2)において、348の抗L2のGMTが観察された(表6)。抗L2抗体レベルの増加は、HPV16 L1L2SA VLPおよびHPV16 L1L2 VLPで免疫されたマウスにおいて観察され(群3および4)、それぞれ1,160および1,055のGMTであった(p=0.035およびp=0.05)。アジュバントとして水酸化アルミニウムをHPV16 L1L2 VLPに加えること(群5)により、相同抗L2抗体のレベルが、有意でない様式でさらに増加した(p=0.247)。
HPV16 L2SAタンパク質またはHPV16L1L2 VLPで免疫したマウス(群3〜5)は、異種HPV型(HPV18、HPV31およびHPV58)に対する中和抗体をいずれも発生しなかった(表6)。HPV31に対する低いレベルの中和抗体(GMT85)が、L1およびL2タンパク質の自己集合により得られたHPV16 VLPに水酸化アルミニウムを加えた場合(群5)にだけ検出された。
Claims (81)
- 化合物を被験体に送達する方法であって、該方法が、
被験体に、改変されたヒトパピローマウイルス(HPV)様粒子を投与する工程であって
、該粒子が、免疫原性が変更された表面タンパク質を含むHPV様粒子にパッケージングされた1つ以上の異種化合物を含む工程、を含む方法。 - 前記表面タンパク質が、改変されたFGループ配列を有する改変されたL1タンパク質である、請求項1に記載の方法。
- 前記L1タンパク質が、HPV16、HPV31、HPV33、HPV34、HPV35、HPV52、HPV58、HPV73またはHPV91血清型の配列を有し、ここで、前記L1タンパク質の前記FGループが、ヒト被験体中での、該タンパク質の免疫原性を変える1つ以上のアミノ酸変化を有する、請求項2に記載の方法。
- 前記1つ以上のアミノ酸変化が、配列番号11のX1位〜X17位の1つ以上に存在する、請求項3に記載の方法。
- X16位のアミノ酸が、変更されない、請求項4に記載の方法。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の1つ以上が改変される、請求項5に記載の方法。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の2つ〜3つが改変される、請求項6に記載の方法。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の4つ〜7つが改変される、請求項6に記載の方法。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の3つが改変される、請求項6に記載の方法。
- 配列番号11のX6位、X11位およびX14位が改変される、請求項6に記載の方法。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の全てが改変される、請求項6に記載の方法。
- 前記L1タンパク質が、配列番号11のX6位、X11位およびX14位にそれぞれT、TおよびNへの変化を有し、配列番号11の残りの位置においてはHPV16血清型に特徴的なアミノ酸を有するHPV16血清型の配列を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記L1タンパク質が、配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位にそれぞれF、S、T、S、T、TおよびNへの変化を有し、配列番号11の残りの位置においてはHPV16血清型に特徴的なアミノ酸を有するHPV16血清型の配列を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記1つ以上の化合物が、治療薬または医療用薬剤である、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記治療薬が、核酸または小分子である、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記治療薬が、siRNA、shRNA、またはsiRNAもしくはshRNAをコードする核酸である、請求項15に記載の方法。
- 前記siRNAまたはshRNAが、HPV−E6および/またはHPV−E7を標的にする、請求項16に記載の方法。
- 前記小分子が、抗ウイルス剤である、請求項15に記載の方法。
- 前記小分子が、抗がん剤である、請求項15に記載の方法。
- 前記小分子が、ゲムシタビンである、請求項15に記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、さらなる薬剤とともに投与される、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- 前記さらなる薬剤が、抗ウイルス剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記さらなる薬剤が、抗がん剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記さらなる薬剤が、ゲムシタビンである、請求項21に記載の方法。
- 医療用化合物が、撮像剤または造影剤である、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、前記表面タンパク質の前記血清型に対する中和免疫応答を有さない被験体に投与される、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記被験体が、前記表面タンパク質の前記血清型に対して免疫されていない、請求項26に記載の方法。
- 前記被験体が、前記HPV様粒子における前記表面タンパク質の前記血清型と同じ血清型を有するHPVに感染していない、請求項26に記載の方法。
- 前記被験体の前記免疫応答が、投与のためのHPV様粒子を選択する前に評価される、請求項26に記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、粘膜組織に投与される、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、表皮部に投与される、請求項1〜30のいずれかに記載の方法。
- 前記粘膜組織が、子宮頚部組織である、請求項30に記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、局所投与される、請求項1〜32のいずれかに記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、静脈内投与される、請求項1〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、ウイルスに感染した組織に投与される、請求項1〜34のいずれかに記載の方法。
- 前記ウイルスが、HPVである、請求項35に記載の方法。
- 前記ウイルスが、ヘルペスウイルスである、請求項35に記載の方法。
- 前記ウイルスが、HSVである、請求項37に記載の方法。
- 前記化合物が、抗ウイルス化合物である、請求項35から38のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が、siRNA、hnRNA、またはウイルスRNAを標的にするアンチセンスRNAである、請求項35から38のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が、siRNA、hnRNA、またはウイルスRNAを標的にするアンチセンスRNAを発現するプラスミドである、請求項35から38のいずれかに記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、HPV感染と関連する癌を有する被験体に投与される、請求項1〜41のいずれかに記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、HPV感染と関連するウイルス感染を有する被験体に投与される、請求項1〜42のいずれかに記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、HSV感染である、請求項43に記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、HPV感染と関連する細菌感染または寄生生物感染を有する被験体に投与される、請求項1〜44のいずれかに記載の方法。
- 免疫系不全を有する被験体における皮膚状態を治療する方法であって、
該方法が、請求項1〜45のいずれかに記載の組成物を、免疫系不全を有する被験体の皮膚感染部位に投与する工程であって、
該組成物が、該皮膚感染を治療するための薬剤を含む工程、を含む方法。 - 前記免疫系不全が、HIV感染と関連する、請求項46に記載の方法。
- 前記皮膚感染が、ウイルス、細菌、微生物または寄生生物による感染である、請求項46に記載の方法。
- がんを有する被験体に、請求項1〜48のいずれかに記載の局所用組成物を投与する工程であって、該組成物が、該がんの成長または発達を低減するために効果的な化合物を含み、該組成物が、投与部位で非特異的免疫応答を促進するための組成物とともに投与される工程、を含む方法。
- がんを有する被験体に、請求項1〜49のいずれかに記載の局所用組成物を投与する工程であって、該組成物が、該がんの成長または発達を低減するために効果的な化合物を含み、異なる血清型を有する2つ以上の異なるHPV表面タンパク質が、投与部位で免疫応答を促進するために投与される工程、を含む方法。
- 化合物を被験体に投与する方法であって、該方法が、
化合物を含む第1HPV様粒子を被験体に第1期間投与する工程と、
前記化合物を含む第2HPV様粒子を前記被験体に第2期間投与する工程と
を含み、ここで、該第1および第2HPV様粒子が、異なる血清型を有する、方法。 - 前記第1および第2HPV様粒子の前記血清型が、独立して、天然に存在する血清型であるかまたは変更された血清型である、請求項51に記載の方法。
- 前記第1および/または第2HPV様粒子の前記血清型が、キメラ血清型である、請求項52に記載の方法。
- 被験体におけるHPV関連子宮頚がんを治療する方法であって、
HPV関連子宮頚がんを有する被験体に、該HPV関連子宮頚がんを治療するために十分な量で1つ以上の治療薬を含むHPV様粒子を投与する工程
を含む方法。 - 前記HPV様粒子が、局所投与される、請求項54に記載の方法。
- 前記HPV様粒子が、子宮頚部上皮などの上皮にもしくはその近接部に局所的に、または子宮頚部もしくは肛門の上皮癌などの上皮病変にもしくはその近接部に局所的に投与される、請求項54に記載の方法。
- 改変されたヒトパピローマウイルス(HPV)様粒子を含む、化合物を被験体に送達するための組成物であって、ここで、該粒子が、免疫原性が変更された表面タンパク質を含むHPV様粒子にパッケージングされた1つ以上の異種化合物を含む、組成物。
- カプシドタンパク質が、L1タンパク質である、請求項57に記載の組成物。
- 前記L1タンパク質が、改変されたFGループ配列を有する、請求項58に記載の組成物。
- 前記L1タンパク質が、HPV16、HPV31、HPV33、HPV34、HPV35、HPV52、HPV58、HPV73またはHPV91血清型の配列を有し、ここで、前記L1タンパク質の前記FGループが、ヒト被験体中での、該タンパク質の免疫原性を変える1つ以上のアミノ酸変化を有する、請求項59に記載の組成物。
- 前記1つ以上のアミノ酸変化が、配列番号11のX1位〜X17位の1つ以上に存在する、請求項60に記載の組成物。
- X16位のアミノ酸が、変更されない、請求項59から61のいずれかに記載の組成物。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の1つ以上が改変される、請求項59から61のいずれかに記載の組成物。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の2つ〜3つが改変される、請求項63に記載の組成物。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の4つ〜7つが改変される、請求項63に記載の組成物。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の3つが改変される、請求項63に記載の組成物。
- 配列番号11のX6位、X11位およびX14位が改変される、請求項63に記載の組成物。
- 配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位の全てが改変される、請求項63に記載の組成物。
- 前記L1タンパク質が、配列番号11のX6位、X11位およびX14位にそれぞれT、TおよびNへの変化を有し、配列番号11の残りの位置においてはHPV16血清型に特徴的なアミノ酸を有するHPV16血清型の配列を有する、請求項67に記載の組成物。
- 前記L1タンパク質が、配列番号11のX1位、X2位、X3位、X5位、X6位、X11位およびX14位にそれぞれF、S、T、S、T、TおよびNへの変化を有し、配列番号11の残りの位置においてはHPV16血清型に特徴的なアミノ酸を有するHPV16血清型の配列を有する、請求項68に記載の組成物。
- 前記1つ以上の化合物が、治療薬または医療用薬剤である、請求項57に記載の組成物。
- 前記治療薬が、核酸または小分子である、請求項71に記載の組成物。
- 前記治療薬が、siRNA、shRNA、またはsiRNAもしくはshRNAをコードする核酸である、請求項72に記載の組成物。
- 前記siRNAまたはshRNAが、HPV−E6および/またはHPV−E7を標的にする、請求項73に記載の組成物。
- 前記小分子が、抗ウイルス剤である、請求項72に記載の組成物。
- 前記小分子が、抗がん剤である、請求項75に記載の組成物。
- 前記小分子が、ゲムシタビンである、請求項75に記載の組成物。
- 前記HPV様粒子が、L1タンパク質またはL1タンパク質およびL2タンパク質を含む、請求項57に記載の組成物。
- 前記表面タンパク質が、キメラであり、L1ループに融合されたL2配列を含む、請求項57に記載の組成物。
- L2配列が、L1粒子の表面に結合している、請求項57に記載の組成物。
- 前記L2配列が、HPV31 L2タンパク質の残基13〜88である、請求項79または80に記載の組成物。
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