JP2012511551A5

JP2012511551A5 -

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Publication number: JP2012511551A5
Application number: JP2011540161A
Authority: JP
Filing date: 2009-12-08
Publication date: 2013-02-07
Anticipated expiration: 2029-12-08

Claims

モルフィン−６−グルクロニドまたはこの誘導体を調製するための方法であって、
（ｉ）下記式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、カルボニル基、ＣＯＲ_５ＣＯ｛この場合のＲ_５は、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン−ジイル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケン−ジイル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカン−ジイル、（Ｃ_５−Ｃ_１４）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ_１０−Ｃ_１６）アレーン−オキシド−ジイル、ビ（Ｃ_１０−Ｃ_１６）アレーン−ジイル、またはヘテロ（Ｃ_４−Ｃ_１０）アレーン−ジイルを表す｝、ＳＯ_２Ｒ_６ＳＯ_２｛この場合のＲ_６は、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン−ジイル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケン−ジイル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカン−ジイル、（Ｃ_５−Ｃ_１４）アレーン−ジイル、ヘテロ（Ｃ_４−Ｃ_１０）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ_１０−Ｃ_１６）アレーン−オキシド−ジイルまたはビ（Ｃ_１０−Ｃ_１６）アレーン−ジイルを表す｝を表す］
に対応する化合物と、下記式（ＩＩ）：

［式中、
ＰＧは、アセチル、イソブチリル、ベンゾイルまたはピバロイル基を表し、
Ｘは、トリハロアセトイミダート基を表し、および
Ｒ_４は、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルカルボキシラートを表す］
に対応するグルクロン酸誘導体とを、
・−２０℃未満のまたは−２０℃に等しい融点を有する溶媒であって、非置換である、またはハロゲン原子、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルオキシによって構成される群から選択される１つ以上の置換基で置換されている芳香族溶媒の、
および
・トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの
存在下で反応させる段階と、
（ｉｉ）段階（ｉ）において得た生成物と強塩基性物質とを反応させる段階と、その後、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）において得た生成物を回収する段階と
を含む、方法。
段階（ｉ）の前に、少なくとも水と、強塩基性物質と、−２０℃未満のまたは−２０℃に等しい融点を有する溶媒であって、非置換である、またはハロゲン原子、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルオキシによって構成される群から選択される１つ以上の置換基で置換されている芳香族溶媒とを含む二相媒体中で、式Ｒ_１Ｃｌ_２〔式中のＲ_１は、請求項１において定義した通りである〕の化合物をモルフィンと反応させる、請求項１に記載の調製方法。
式（Ｉ）の前記化合物が、
・テレフタル酸ジモルフィン−３−イル、
・イソフタル酸ジモルフィン−３−イル、
・フタル酸ジモルフィン−３−イル、
・フマル酸ジモルフィン−３−イル、
・ベンゼン−１，２−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル、
・ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル、
・チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、
・ナフタレン−２，７−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、
・４，４’−オキシ安息香酸ジモルフィン−３−イル、
・ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、および
・炭酸ジモルフィン−３−イル
によって構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
式（ＩＩ）の前記化合物が、以下の特徴：
・ＰＧが、アセチル基を表す、
・Ｘが、基−ＯＣＮＨＣｌ_３または基−ＯＣＮＰｈＣＦ_３を表す、および
・Ｒ_４が、メチルカルボキシラート基を表す
の１つ以上を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＩ）の前記化合物が、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルウロナートトリクロロアセトイミダートであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記芳香族溶媒が、クロロベンゼン、トルエン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３，５−トリフルオロベンゼンおよびメシチレンから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
前記強塩基性物質が、水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
式（ＩＩ）の前記グルクロン酸誘導体の、式（Ｉ）の前記化合物に対するモル比が、２と５の間であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
前記トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの、式（Ｉ）の前記化合物に対するモル比が、２．２と２０の間であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
式：

［式中、
Ｒ_１は、請求項１において定義した通りであり、
Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、請求項１において定義した通りの基ＰＧ、または下記式（ＩＶ）：

｛式中のＲ_４およびＰＧは、請求項１において定義した通りである｝の基を表す、
但し、Ｒ_２およびＲ_３のうちの少なくとも一方は、式（ＩＶ）の基を表す］の化合物。
以下の特徴：
・Ｒ_１が、テレフタロイル基を表す、
・Ｒ_２およびＲ_３のうちの少なくとも一方が、式中のＲ_４がメチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート基であり、およびＰＧがアセチル基である、式（ＩＶ）の基を表す、
の１つ以上を有することを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
・テレフタル酸６−Ｏ−アセチルモルフィン−３−イル６−Ｏ−（メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート）モルフィン−３−イル、および
・テレフタル酸ビス［６−Ｏ−（メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロナート）モルフィン−３−イル］
によって構成される群から選択されることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の化合物。
式：

［式中、Ｒ'_１は、カルボニル基、ＣＯＲ'_５ＣＯ｛この場合のＲ'_５は、基（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケン−ジイル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカン−ジイル、（Ｃ_５−Ｃ_１４）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ_１０−Ｃ_１６）アレーン−オキシド−ジイル、ビ（Ｃ_１０−Ｃ_１６）アレーン−ジイル、またはヘテロ（Ｃ_４−Ｃ_１０）アレーン−ジイルを表す｝、ＳＯ_２Ｒ_６ＳＯ_２｛この場合のＲ_６は、基（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン−ジイル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケン−ジイル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキン−ジイル、ヘテロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカン−ジイル、ヘテロシクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルカン−ジイル、（Ｃ_５−Ｃ_１４）アレーン−ジイル、ヘテロ（Ｃ_４−Ｃ_１０）アレーン−ジイル、ビ（Ｃ_１０−Ｃ_１６）アレーン−オキシド−ジイルまたはビ（Ｃ_１０−Ｃ_１６）アレーン−ジイルを表す｝を表す］の化合物。
・テレフタル酸ジモルフィン−３−イル、
・イソフタル酸ジモルフィン−３−イル、
・フタル酸ジモルフィン−３−イル、
・フマル酸ジモルフィン−３−イル、
・ベンゼン−１，２−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル、
・ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジモルフィン−３−イル、
・チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、
・ナフタレン−２，７−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、
・４，４’−オキシ安息香酸ジモルフィン−３−イル、
・ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸ジモルフィン−３−イル、および
・炭酸ジモルフィン−３−イル
によって構成される群から選択される、請求項１３に記載の化合物。