JP2012500799A - 微粒子を含む組成物を処理する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
非限定的な微粒子、微粒子を作製するための物質および方法、微粒子を含む組成物および製剤、ならびにこのような微粒子、組成物、および製剤の有用性は、それらの開示がそれらの全体で参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,525,519号、同第5,554,730号、同第5,578,709号、同第5,599,719号、同第5.981,719号、同第6,090,925号、同第6,268,053号、および同第6,458,387号、米国特許出願公開第20030059474号、同第20030064033号、同第20040043077号、同第20050048127号、同第20050142201号、同第20050142205号、同第20050142206号、同第20050147687号、同第20050170005号、同第20050233945号、同第20060018971号、同第20060024240号、同第20060024379号、同第20060260777号、同第20070092452号、同第20070207210号、および同第20070281031号に開示されているものが含まれる。微粒子は、一般に、単分散サイズ分布または多分散サイズ分布などの均一なサイズ分布、および一般に、実質的に球状であるなどの均一な形状を有し得る。成分またはそれらの組合せの選択、種々の成分の濃度、反応温度、反応時間、および/またはpH(反応が水溶液で行われる場合)など(これらに限定されない)の1つまたは複数の可変要素を操作することによって、微粒子の1つまたは複数の特性は作製の間に調整され得る。
1つまたは複数の活性剤は通常、微粒子の少なくとも一部(例えば、中心またはコア部、1つまたは複数の特異的またはランダムに分布した区画、内面および/または外面)と共有結合的および/または非共有結合的に結合しており、ならびに/あるいはそれらによって取り込まれている。例えば、1種または複数の活性剤は、1種もしくは複数の巨大分子(例えば、生物活性巨大分子および/または担体巨大分子)および/または1種もしくは複数の他の成分(例えば、その複合体または結合体として、1種または複数のポリマーと一緒に)の、少なくとも一部または実質的にすべてと、共有結合および/または非共有結合的に結合していてもよく、ならびに/あるいはそれらによって取り込まれていてもよい。代わりに、巨大分子それ自体が、活性剤を含み得る。両方の場合に、微粒子は、その外面に生物活性巨大分子を含み得る。
微粒子を含む組成物は、少なくとも1種の不揮発性物質を含むことができ、この少なくとも1種の不揮発性物質(複数可)は、それらの化学構造および/または組成物において、微粒子を形成する1種または複数の巨大分子のものと異なる。
微粒子を含む組成物の他の成分から、またはその少なくとも1種もしくは複数の不揮発性物質から微粒子を分離することを可能および/または容易にするために、1種または複数の非溶媒が単独でまたはその2種以上の組合せで用いられ得る。非溶媒成分は、組成物の不揮発性物質(複数可)が微粒子よりも、非溶媒に可溶性および/またはそれと混和性であるように選択される。したがって、洗浄(例えば、遠心洗浄)、透析ろ過、ろ過、透析、電気泳動、またはそれらの組合せなどの非限定的な技術を用いて、微粒子からこのような物質を分離(例えば、抽出、洗浄、排除、置換、除去)するための分別溶解度系として、1種または複数の非溶媒は適切であり得る。
本組成物を非溶媒と混合、および/または、そうでなければ、それに曝露する場合、非溶媒の物理的および/または化学的特性により、微粒子を損なわないままに保ちながら、本組成物中の少なくとも1種または複数の不揮発性物質が非溶媒によって溶媒和されることが可能になる(微粒子は、不揮発性物質ほど非溶媒に可溶性でないので)。生じた液相を除去することによって、1種または複数の不揮発性物質から、および一部の場合には元の組成物の1種または複数の他の成分から、微粒子を効果的に分離することができる。液相の一部を除去、および/または、そうでなければ、本組成物もしくはその中の1種もしくは複数の成分から微粒子を分離するために有用な非限定的で代表的な技術には、洗浄、ろ過(限外ろ過を含む)、透析、透析ろ過、相分離(例えば、遠心分離)、電気泳動、および磁気抽出、ならびにそれらの2種以上の組合せが含まれる。遠心分離には、超遠心分離、連続フロー遠心分離および繰り返し遠心洗浄がさらに含まれ、場合によって、液体除去法(デカンテーションおよび吸引を含むがこれらに限定されない)と組み合わせて行うことができる。
開示される方法によって処理される多相分散系の連続相は、例えば、1種の流体または2種以上の流体の混合物(例えば、少なくとも第1の液体が少なくとも第2の液体に可溶性またはそれと混和性であり得る2種以上の液体の均一混合物)を含む非固体であり得る。適切な流体の非限定的な例には、水性流体(例えば、水H2O、D2O、水性緩衝液、および他の水溶液)、非水性流体(例えば、有機流体、有機緩衝液)、および前述の2種以上の組合せが含まれる。一態様において、非固体連続相は、例えば、容積で10%超、例えば、25%以上、50%以上、もしくは75%、またはそれ以上の水を含み、実質的に水性であり得る。連続相は、部分的または完全に、水性もしくは水混和性、水不混和性、水溶性、または水不溶性であってもよい。
開示される方法によって処理される多相分散系の分散相は、固体微粒子を含み得る。通常、微粒子は、非溶媒に実質的に不溶性および/またはそれらと実質的に不混和性であり、例えば、周囲温度で10重量%未満、例えば、5重量%以下、3重量%以下、1重量%以下、0.5重量%以下、0.1重量%以下、0.05重量%以下、0.01重量%以下、またはこのような値の任意の2つの間の範囲のその中での溶解度を有することが好ましい。
ポリクローナル抗体の生物活性巨大分子溶液(pH5.8で100mMの酢酸アンモニウム緩衝液中2.1mg/mLの静脈免疫ブロブリンIVIG)および不揮発性物質を含む溶液(pH5.8で100mMの酢酸アンモニウム緩衝液中24%のポロキサマー188)を50℃以下(例えば、48℃、45℃)に予備加熱し、容積比1:1で混合した。次いで、この透明な混合物(1.2mg/mLのIVIG、12%のポロキサマー188、100mMの酢酸アンモニウム、pH5.8)を0〜5℃の間に冷却して(4℃または2℃に到達するが、凍結しないように−20℃冷凍庫に10分間入れて)、1mg/mLのIVIGミクロスフェア懸濁液を形成した。IVIGミクロスフェア懸濁液のアリコートを第1の洗浄溶液(12%のポロキサマー188、300mMのサリチル酸ナトリウム、48mMの硫酸亜鉛、pH未調整、約4℃に冷却)と容積比1:1で混合した。ミクロスフェアがペレットを形成するように、この混合懸濁液を4℃で遠心分離にかけた。上清をデカンテーションし、ミクロスフェアペレットを多量の第2の洗浄溶液(400mMのサリチル酸ナトリウム、48mMの硫酸亜鉛)に再懸濁させた。再懸濁液中IVIGミクロスフェアの形態は、元の懸濁液中のIVIGミクロスフェアのものと同じであることを光学顕微鏡を用いて確認した。
100mMの酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.8)に対してIVIGの10%溶液を4℃で一晩透析することによって、ポリクローナル抗体の生物活性巨大分子溶液(pH5.8で100mMの酢酸アンモニウム緩衝液中2.1mg/mLのIVIG)を調製した。この巨大分子溶液およびポリマー溶液(pH5.8で100mMの酢酸アンモニウム緩衝液中24%のポロキサマー188)を50℃に予備加熱し(温水浴)、容積比1:1で混合した。次いで、この透明な混合物を約4℃に冷却して、1mg/mLのIVIGミクロスフェア懸濁液を形成した。容積比1:1で、IVIGミクロスフェア懸濁液の3つのアリコートを、それぞれ、pH7.3、7.5、および7.8の3つの非溶媒(2mMの酢酸亜鉛、100mMの酢酸アンモニウム)と別個に混合した。混合懸濁液を3,000rpmおよび4℃で5分間遠心分離にかけた。上清を除去し、ミクロスフェアペレットを同じそれぞれの非溶媒でさらに2回遠心洗浄した。得られたミクロスフェアペレットを6mLの緩衝溶液(0.2mMの酢酸アンモニウム、pH8.05)で2回遠心洗浄し、次いで、3mLの緩衝溶液(0.2mMの酢酸アンモニウム、pH8.05)に再懸濁させた。それぞれの洗浄工程からの上清のタンパク質濃度の測定(OD280)により、溶液に溶解したミクロスフェアの最大18%増加が実証された。低温度での洗浄は、溶解量をかなり減少させると考えられる。洗浄したミクロスフェアをPBSに溶解させ、運転緩衝液としてPBSを用いてHPLCで溶液を分析することによって完全性試験も行った。溶液のモノマー含有率は、3つの異なる非溶媒のそれぞれについて90%を超えており、それぞれの場合に出発物質それ自体を超えており、洗浄処理の結果として生物活性巨大分子に対する分解(例えば、二量体形成)は実質的に起こらないことを示した。
ポリクローナル抗体の生物活性巨大分子溶液(pH5.2で100mMの酢酸ナトリウム緩衝液中2.8mg/mLのIVIG)および不揮発性物質の溶液(pH5.2で100mMの酢酸ナトリウム緩衝液中28%のPEG3350)を45℃に予備加熱し(温水浴)、容積比1:1で混合した。次いで、この透明な混合物を約4℃に冷却し、1.4mg/mLのIVIGミクロスフェア懸濁液を形成した。4℃で、IVIGミクロスフェア懸濁液のアリコートを、それぞれ2mMで酢酸亜鉛、10mMから250mMで酢酸アンモニウムを含み、pH6.5から8.5の範囲の様々な非溶媒で、別個に繰り返し遠心洗浄した。次いで、収集したIVIGミクロスフェアペレットを、それぞれ0.2mMで酢酸亜鉛、10mMから250mMで酢酸アンモニウムを含み、pH6.5から8.5の範囲の様々な第2の非溶媒で別個に繰り返し遠心洗浄した。次いで、収集したIVIGミクロスフェアペレットを第2の非溶媒に再懸濁させるか、または凍結乾燥させた。
100mMの酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.8)に対して抗体のPBS溶液(pH7.1、Baxter、Hayward)を4℃で2日間透析することによって、モノクローナル抗体の生物活性巨大分子溶液(pH5.8で100mMの酢酸アンモニウム緩衝液中2mg/mLの抗VIII因子抗体(抗FVIII))を得た。不揮発性物質の溶液(pH5.8で100mMの酢酸アンモニウム緩衝液中24%のポロキサマー188)を45℃に予備加熱した(温水浴)。これらの巨大分子溶液およびポリマー溶液を容積比1:1で穏やかに混合した(反転を用いて)。透明な混合物を45℃で平衡化し(温水浴)、次いで、約2〜4℃(しかし、凍結させず)に冷却し、1mg/mLの抗FVIIIミクロスフェア懸濁液を形成した。ミクロスフェア懸濁液の別個のアリコートを、以下の表に従って第1の非溶媒で3回、および第2の非溶媒で2回遠心洗浄し、ミクロスフェアを収集し、凍結乾燥させた。
緩衝液B−2mMの酢酸亜鉛、100mMの酢酸アンモニウム、pH8.0
緩衝液C−0.2mMの酢酸亜鉛、10mMの酢酸アンモニウム、pH8.0
緩衝液D−0.2mMの酢酸亜鉛、10mMの酢酸アンモニウム、pH8.8。
巨大分子溶液(pH5.5で200mMの酢酸ナトリウム緩衝液中2mg/mLの抗FVIII)および不揮発性物質の溶液(pH5.2で100mMの酢酸ナトリウム緩衝液中24%のPEG3350)を45℃に予備加熱し(温水浴)、容積比1:1で混合した。次いで、この透明な混合物を約4℃に冷却して、1mg/mLの抗FVIIIミクロスフェア懸濁液を形成した。4℃で、抗FVIIIミクロスフェア懸濁液のアリコートを、それぞれ、2mMで酢酸亜鉛、10mMから250mMで酢酸アンモニウムを含み、6.5から8.5のpH範囲の第1の洗浄溶液の、アリコートの容積の様々な倍数での種々の非溶媒に対して別個に透析ろ過した。次いで、得られた中間抗FVIIIミクロスフェア懸濁液を、それぞれ、0.2mMで酢酸亜鉛、10mMから250mMで酢酸アンモニウムを含み、6.5から8.5のpH範囲の第2の洗浄溶液の、中間懸濁液の容積の様々な倍数での種々の第2の非溶媒に対して別個に透析ろ過した。得られた最終抗FVIIIミクロスフェア懸濁液を別個に濃縮し、凍結乾燥させた。
この予言的実施例では、25mLの巨大分子溶液(pH5.8で50mMの酢酸アンモニウム緩衝液中8mg/mLのモノクローナル抗体)および15mLの不揮発性物質溶液(pH5.8で50mMの酢酸ナトリウム緩衝液中29%のPEG3350)を40℃と50℃との間の温度(例えば、45℃)に予備加熱し(温水浴)、混合する。次いで、この透明な混合物(5mg/mLのモノクローナル抗体、11%のPEG3350、50mMの酢酸アンモニウム、pH5.8)を約4℃に1時間かけて冷却し、5mg/mLのモノクローナル抗体ミクロスフェア懸濁液を形成する。周囲温度またはそれ未満(例えば、4℃)で、モノクローナルミクロスフェア懸濁液を等容積の第1の非溶媒(2mMの酢酸亜鉛、250mMの酢酸アンモニウム、pH7.5)でクエンチし、次いで、透析ろ過を用いて10mLに濃縮する。濃縮ミクロスフェア懸濁液を、第2の非溶媒(2mMの酢酸銅、100mMの酢酸アンモニウム、pH7.5)の3容積交換物(各10mL)、次いで、第3の洗浄緩衝液(2mMの酢酸鉄(II)、25mMの酢酸アンモニウム、pH7.5)の3容積交換物(各10mL)に対して透析ろ過する。得られたミクロスフェア懸濁液に、0.2mLの8%ショ糖溶液(安定剤として)を加え、凍結乾燥させる。
この予言的実施例では、巨大分子溶液(7未満のpHで10〜2000mMの緩衝塩を含む反応緩衝液中1〜40mg/mLの巨大分子)および不揮発性物質の溶液(巨大分子溶液と同じ反応緩衝液中10〜50%の非イオン性ポリマー)を40℃と50℃との間のまたはそれより高い(100℃未満)温度に予備加熱し(温水浴)、混合する。次いで、この透明な混合物を10℃以下(しかし、凍結させず)に冷却し、巨大分子ミクロスフェア懸濁液を形成する。周囲温度またはそれ未満で、しかしそのミクロスフェア懸濁液の凝固温度を超える温度で、ミクロスフェア懸濁液を、少なくとも第1の非溶媒(1〜2000mMの遊離の多価金属カチオン(亜鉛カチオンなど)を含み、約6を超えるpHを有し、場合によって、10〜250mMの揮発性有機カチオン(アンモニウムカチオンなど)および/または10mM以上の非キレートアニオン(アセテートなど)をさらに含む)で洗浄する(例えば、他の手段の中でも、遠心分離および/または透析ろ過によって)。この洗浄の生成物(例えば、ペレット、ろ液、懸濁液)は、以下の1つまたは複数で第1の非溶媒とは異なる第2の非溶媒、第3の非溶媒、またはそれ以上の非溶媒で場合によって洗浄される:(1)遊離の多価金属カチオンの濃度、(2)存在する場合、揮発性有機カチオンの濃度、(3)存在する場合、非キレートアニオンの濃度、(4)pH、および(5)イオン強度。すべての洗浄の最後において、1種または複数の安定剤(例えば、糖、表面活性剤、塩、ポリオール)を収集したミクロスフェアに場合によって添加することができ、微粒子は、貯蔵および/または最終用途(例えば、ヒト被験体への投与)のために、非溶媒の1つに再懸濁させるか、または乾燥粉末に凍結乾燥させることができる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
微粒子を処理する方法であって、
複数の固体微粒子および少なくとも1種の不揮発性物質を含む組成物を用意する工程、
少なくとも1種の遊離の多価カチオンを含む水溶液を含む非溶媒を用意する工程、
前記組成物を前記非溶媒に曝露して、1種または複数の液相および前記固体微粒子を含む混合物を形成する工程、ならびに
少なくとも前記微粒子を保持しながら、前記1種または複数の液相の少なくとも一部を除去し、それにより、前記組成物から前記不揮発性物質の少なくとも一部を除去する工程を含み、
前記不揮発性物質が前記微粒子よりも、前記非溶媒に可溶性であり、
前記固体微粒子が、ヒト成長ホルモン(hGH)またはインスリンを含まない、
方法。
(項目2)
前記不揮発性物質が、前記非溶媒に可溶性である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記固体微粒子が、前記非溶媒に実質的に不溶性である、項目1および2のいずれかに記載の方法。
(項目4)
前記固体微粒子が、前記非溶媒に20重量パーセント(重量%)未満の溶解度を有する、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記固体微粒子が、前記遊離の多価カチオンを実質的に含まない水溶液に可溶性であり、前記非溶媒に20重量%未満の溶解度を有する、項目1から4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
曝露および/または除去する工程が、遠心洗浄、透析ろ過、ろ過、透析、電気泳動、またはそれらの組合せを含む、項目1から5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記微粒子が抗体を含む、項目1から6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記非溶媒が、前記多価カチオンに対するキレート剤を含まない、項目1から7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
前記多価カチオンが、Ba 2+ 、Ca 2+ 、Co 2+ 、Cr 2+ 、Cu 2+ 、Fe 2+ 、Mg 2+ 、Mn 2+ 、Sr 2+ 、Zn 2+ 、Al 3+ 、Fe 3+ 、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記多価カチオンが、前記非溶媒中に0.01mMから50mMの濃度で存在する、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記多価カチオンが、前記非溶媒中に0.2mMから2mMの濃度で存在する、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記非溶媒が、アセテート、アスコルベート、アスパルテート、バイカーボネート、カーボネート、塩化物、ホルメート、サリチレート、スクシネート、サルフェート、およびそれらの2種以上の組合せからなる群より選択される1種または複数の非キレートアニオンをさらに含む、項目1から11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記微粒子が、炭水化物、ペプチド、タンパク質、ベクター、核酸、それらの複合体、それらの結合体、およびそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種の生物活性巨大分子を含む、項目1から12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記生物活性巨大分子が、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記固体微粒子が、少なくとも前記固体微粒子の外面に生物活性巨大分子を含む、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記生物活性分子の活性が、前記曝露および除去する工程の前後で実質的に同じままである、項目13から15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記不揮発性物質が、非イオン性ポリエーテル、非イオン性コポリエーテル、非イオン性ポリエステル、非イオン性コポリエステル、非イオン性ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、デンプン、セルロース、グアールガム、非イオン性デンプンエーテル、非イオン性セルロースエーテル、非イオン性グアールエーテル、非イオン性デンプンエステル、非イオン性セルロースエステル、非イオン性デンプンエーテルエステル、非イオン性セルロールエーテルエステル、非イオン性ビニルポリマー、それらのイオン性塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目1から16のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記微粒子が担体巨大分子を含む、項目1から17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記微粒子が、非晶質、球状、または両方である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
曝露する工程が、前記非溶媒と前記連続相とを合わせて単一の水性液相にする工程を含む、項目1から19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記微粒子を単離する工程をさらに含む、項目1から20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記単離された微粒子を粉末に乾燥させる工程をさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
乾燥させる工程が、前記微粒子を凍結乾燥させる工程を含む、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記組成物が、分散相および連続相を含み、前記固体微粒子、前記少なくとも1種の不揮発性物質、および場合によって溶媒を含む多相分散系である、項目1から23のいずれかに記載の方法。
(項目25)
微粒子を処理する方法であって、
複数の固体微粒子および少なくとも1種の不揮発性物質を含む組成物を用意する工程、
少なくとも錯体を形成していないZn 2+ カチオンを含む水溶液を含む非溶媒を用意する工程、
前記組成物を前記非溶媒に曝露し、1種または複数の液相および前記固体微粒子を含む混合物を形成する工程、ならびに
少なくとも前記微粒子を保持しながら、前記1種または複数の液相の少なくとも一部を除去し、それにより、前記組成物から前記不揮発性物質の少なくとも一部を除去する工程を含み、
前記不揮発性物質が前記微粒子よりも、前記非溶媒に可溶性であり、
前記固体微粒子が抗体を含む、方法。
Claims (25)
- 微粒子を処理する方法であって、
複数の固体微粒子および少なくとも1種の不揮発性物質を含む組成物を用意する工程、
少なくとも1種の遊離の多価カチオンを含む水溶液を含む非溶媒を用意する工程、
前記組成物を前記非溶媒に曝露して、1種または複数の液相および前記固体微粒子を含む混合物を形成する工程、ならびに
少なくとも前記微粒子を保持しながら、前記1種または複数の液相の少なくとも一部を除去し、それにより、前記組成物から前記不揮発性物質の少なくとも一部を除去する工程
を含み、
前記不揮発性物質が前記微粒子よりも、前記非溶媒に可溶性であり、
前記固体微粒子が、ヒト成長ホルモン(hGH)またはインスリンを含まない、
方法。 - 前記不揮発性物質が、前記非溶媒に可溶性である、請求項1に記載の方法。
- 前記固体微粒子が、前記非溶媒に実質的に不溶性である、請求項1および2のいずれかに記載の方法。
- 前記固体微粒子が、前記非溶媒に20重量パーセント(重量%)未満の溶解度を有する、請求項3に記載の方法。
- 前記固体微粒子が、前記遊離の多価カチオンを実質的に含まない水溶液に可溶性であり、前記非溶媒に20重量%未満の溶解度を有する、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 曝露および/または除去する工程が、遠心洗浄、透析ろ過、ろ過、透析、電気泳動、またはそれらの組合せを含む、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記微粒子が抗体を含む、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記非溶媒が、前記多価カチオンに対するキレート剤を含まない、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 前記多価カチオンが、Ba2+、Ca2+、Co2+、Cr2+、Cu2+、Fe2+、Mg2+、Mn2+、Sr2+、Zn2+、Al3+、Fe3+、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記多価カチオンが、前記非溶媒中に0.01mMから50mMの濃度で存在する、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記多価カチオンが、前記非溶媒中に0.2mMから2mMの濃度で存在する、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記非溶媒が、アセテート、アスコルベート、アスパルテート、バイカーボネート、カーボネート、塩化物、ホルメート、サリチレート、スクシネート、サルフェート、およびそれらの2種以上の組合せからなる群より選択される1種または複数の非キレートアニオンをさらに含む、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記微粒子が、炭水化物、ペプチド、タンパク質、ベクター、核酸、それらの複合体、それらの結合体、およびそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種の生物活性巨大分子を含む、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- 前記生物活性巨大分子が、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記固体微粒子が、少なくとも前記固体微粒子の外面に生物活性巨大分子を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記生物活性分子の活性が、前記曝露および除去する工程の前後で実質的に同じままである、請求項13から15のいずれかに記載の方法。
- 前記不揮発性物質が、非イオン性ポリエーテル、非イオン性コポリエーテル、非イオン性ポリエステル、非イオン性コポリエステル、非イオン性ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、デンプン、セルロース、グアールガム、非イオン性デンプンエーテル、非イオン性セルロースエーテル、非イオン性グアールエーテル、非イオン性デンプンエステル、非イオン性セルロースエステル、非イオン性デンプンエーテルエステル、非イオン性セルロールエーテルエステル、非イオン性ビニルポリマー、それらのイオン性塩、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から16のいずれかに記載の方法。
- 前記微粒子が担体巨大分子を含む、請求項1から17のいずれかに記載の方法。
- 前記微粒子が、非晶質、球状、または両方である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- 曝露する工程が、前記非溶媒と前記連続相とを合わせて単一の水性液相にする工程を含む、請求項1から19のいずれかに記載の方法。
- 前記微粒子を単離する工程をさらに含む、請求項1から20のいずれかに記載の方法。
- 前記単離された微粒子を粉末に乾燥させる工程をさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 乾燥させる工程が、前記微粒子を凍結乾燥させる工程を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物が、分散相および連続相を含み、前記固体微粒子、前記少なくとも1種の不揮発性物質、および場合によって溶媒を含む多相分散系である、請求項1から23のいずれかに記載の方法。
- 微粒子を処理する方法であって、
複数の固体微粒子および少なくとも1種の不揮発性物質を含む組成物を用意する工程、
少なくとも錯体を形成していないZn2+カチオンを含む水溶液を含む非溶媒を用意する工程、
前記組成物を前記非溶媒に曝露し、1種または複数の液相および前記固体微粒子を含む混合物を形成する工程、ならびに
少なくとも前記微粒子を保持しながら、前記1種または複数の液相の少なくとも一部を除去し、それにより、前記組成物から前記不揮発性物質の少なくとも一部を除去する工程を含み、
前記不揮発性物質が前記微粒子よりも、前記非溶媒に可溶性であり、
前記固体微粒子が抗体を含む、方法。
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