JP2012500797A - 多相分散系を処理する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
非限定的な微粒子、微粒子を作製するための物質および方法、微粒子を含む組成物および製剤、ならびにこのような微粒子、組成物、および製剤の有用性は、それらの開示がそれらの全体で参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,525,519号、同第5,554,730号、同第5,578,709号、同第5,599,719号、同第5.981,719号、同第6,090,925号、同第6,268,053号、および同第6,458,387号、米国特許出願公開第20030059474号、同第20030064033号、同第20040043077号、同第20050048127号、同第20050142201号、同第20050142205号、同第20050142206号、同第20050147687号、同第20050170005号、同第20050233945号、同第20060018971号、同第20060024240号、同第20060024379号、同第20060260777号、同第20070092452号、同第20070207210号、および同第20070281031号に開示されているものが含まれる。微粒子は、一般に、単分散サイズ分布または多分散サイズ分布などの均一なサイズ分布、および一般に、実質的に球状であるなどの均一な形状を有し得る。成分またはそれらの組合せの選択、種々の成分の濃度、反応温度、反応時間、および/またはpH(反応が水溶液で行われる場合)など(これらに限定されない)の1つまたは複数の可変要素を操作することによって、微粒子の1つまたは複数の特性は作製の間に調整され得る。
1つまたは複数の活性剤は通常、微粒子の少なくとも一部(例えば、中心またはコア部、1つまたは複数の特異的またはランダムに分布した区画、内面および/または外面)と共有結合的および/または非共有結合的に結合しており、ならびに/あるいはそれらによって取り込まれている。例えば、1種または複数の活性剤は、1種もしくは複数の巨大分子(例えば、生物活性巨大分子および/または担体巨大分子)および/または1種もしくは複数の他の成分(例えば、その複合体または結合体として、1種または複数のポリマーと一緒に)の、少なくとも一部または実質的にすべてと、共有結合および/または非共有結合的に結合していてもよく、ならびに/あるいはそれらによって取り込まれていてもよい。
多相分散系の連続相は、非固体、例えば、1種の溶媒、もしくは2種以上の溶媒の均一混合物(ここで、少なくとも第1の溶媒は、少なくとも第2の溶媒に可溶性またはそれと混和性である)を含む液相、または少なくとも2種の不混和性溶媒を含む多相系であり得る。溶媒の非限定的な例には、水性流体(例えば、水H2O、D2O、水性緩衝液、および他の水溶液)、非水性流体(例えば、有機溶媒、有機緩衝液)、および前述の2種以上の組合せが含まれる。一態様において、非固体連続相は、実質的に水性であってもよく、例えば、容積で10%超、例えば、25%以上、50%以上、もしくは75%、またはそれ以上の水を含んでいてもよい。連続相は、部分的または完全に、水性もしくは水混和性、水不混和性、水溶性、または水不溶性であってもよい。
前に示されたように、少なくとも連続相は通常、少なくとも1種の不揮発性物質を含み、該1種または複数の不揮発性物質は、それらの化学構造および/または組成において、微粒子を形成する1種または複数の巨大分子のものと異なる。不揮発性物質は、分散相の上/中に存在していてもよく、例えば、不揮発性物質は、微粒子の孔内に捕捉されていても、および/または、そうでなければ微粒子と結合していてもよいことが留意されるべきである。
多相分散系の分散相は、固体微粒子を含み得る。通常、該微粒子は、非溶媒に実質的に不溶性および/またはそれらと実質的に不混和性であり、例えば、周囲温度で、重量で10%未満、例えば、5重量%以下、3重量%以下、1重量%以下、0.5重量%以下、0.1重量%以下、0.05重量%以下、0.01重量%以下、またはこのような値の任意の2つの間の範囲のそれらにおける溶解度を有する。
非溶媒は一般に、比較的些少な量の微粒子がその中に溶解できるにすぎない限り、限定されない。したがって、分散相またはその中の少なくとも微粒子は、好ましくは非溶媒に実質的に不溶性である。したがって、微粒子が非溶媒中へまたはそれを通って(およびしたがって少なくとも一時的に分散して)移動するときに、少量の微粒子が非溶媒によって溶解されるにすぎない。より具体的には、微粒子は通常、微粒子が非溶媒に分散しているときに、5重量パーセント以下(例えば、3重量%以下、1重量%以下、0.5重量%以下、0.1重量%以下、0.05重量%以下、および/もしくは0.01重量%以下、またはこのような値の2つの間の範囲)が溶解するように、非溶媒中の溶解度を有する。非溶媒中の微粒子の比較的低い溶解度により、微粒子が元の分散系の連続相中で/から直接処理または収集される場合、微粒子を処理する従来の方法に比べて、収集された微粒子において認められる微粒子集塊形成の量が有利に減少することが見出された。
b 沸点(BP)、℃
c 凝固点/融点(FP)、℃
d 20〜25℃などの周囲温度で、g/100gまたはppm(重量で百万部当たりの部数)の液体における水の溶解度(Sol)
e LD50(g/kg体重)は、ラットに経口投与されると突然(急性毒性)試験されているラットの50%に死亡をもたらすと、文献中に報告されている液体の最小量
f 20〜25℃などの周囲温度における蒸気圧(VP)(kPa)
g FluorinertTM、FluoradTM、NovecTM、Performance Fluids(PF)、Secondary Fluid(SF)はすべて、3M(St.Paul、MN)から入手できる。h AK−225シリーズの液体物質は、AGC Chemicals Americas,Inc.(Bayonne、NJ)から入手できる。
i Galden(登録商標)およびPerfuorosolv(登録商標)シリーズの液体は、Solvay Solexis,Inc.(Thorofare,NJ)から入手できる。
j Genetron(登録商標)およびGenesolv(登録商標)シリーズの液体は、Honeywell(Morristown、NJ)から入手できる。
k Freon(登録商標)シリーズの液体は、DuPont−Mitsui Fluorochemicals Co.Ltd(Tokyo、日本)から入手できる。
l 水と混和性(M)。
本方法により、微粒子の非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行うことが容易になって、微粒子が収集されることが可能になる。本方法により、分散系から微粒子の大部分、例えば、微粒子の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%を分離することが容易になる。微粒子の移動を得る非限定的な方法には、少なくとも一部で、遠心分離、電気泳動、および他の機械的手段が含まれる。
約50℃の高温で反応容器中約1mg/mLの抗体(マウスモノクローナル抗VIII因子、Baxter Healthcare、Hayward、CA)および約150mg/mLの代表的な不揮発性物質(非イオン性ポリマー、PEG8000)の約10mLの水性反応溶液(0.1M酢酸アンモニウム、pH5.8で緩衝化した)を用いて、抗体ミクロスフェアを調製した。次いで、この反応溶液を含む反応容器を氷浴(約4℃)中に約30分間浸漬させることによって、反応溶液を制御された速度で冷却した。反応容器中に濁りが生じ、このことは、PEG1000が溶解している水溶液を含む連続相中に抗体ミクロスフェアを含む分散相が形成したことを示す。連続相の密度を超える密度を有する非溶媒(PEG300)の容積(約3mL)を15mLの円錐状ポリプロピレン製遠心分離管に入れ、氷上(約4℃)で冷却した。ピペットを用いて、抗体ミクロスフェア懸濁液の約1mL試料を、遠心分離管中非溶媒の上部に、2つの系を実質的に混合させることなく注意深く置いた。遠心分離管を3,000×gで約4℃において約30分間遠心分離にかけ、連続相からの微粒子の非溶媒中へのおよびそれを通っての移動を選択的に行った。遠心分離管の底部に抗体ミクロスフェアのペレットが認められ、一部のミクロスフェアは非溶媒において懸濁液中のままであり、連続相の大部分は、非溶媒の上部に残ったままであった。上清(連続相および非溶媒の大部分を含む)を遠心分離管から吸引して出し、約0.2mLの新たな非溶媒(PEG300)を遠心分離管中に加え、抗体ミクロスフェアを再懸濁させた。再懸濁液の約20μLのアリコートを顕微鏡検査のために採取し、これにより、その中のミクロスフェアの大部分が直径約2〜3ミクロンの非集塊球状粒子として見えることがわかった。
約50℃の高温で反応容器中、PBS緩衝液(pH6)中1mg/mLの抗体(Baxter Healthcare(Hayward、CA)製マウスモノクローナル抗VIII因子)溶液約4.75mLおよび約500mgの代表的な不揮発性物質(非イオン性ポリマー、ポロキサマー188)を含む約5mLの水性反応溶液を用いて、抗体ミクロスフェアを調製した。次いで、この反応溶液が入っている反応容器を氷浴(約4℃)中に約30分間浸漬させることによって、この反応溶液を制御された速度で冷却した。反応容器中に濁りが生じ、このことは、ポロキサマー188が溶解している水溶液を含む連続相中に抗体ミクロスフェアを含む分散相が形成したことを示す。連続相の密度を超える密度を有する容積(1mL)の非溶媒(PEG300)を、15mLの円錐状ポリプロピレン製遠心分離管に入れ、氷上で冷却した(約4℃)。ピペットを用いて、抗体ミクロスフェア懸濁液を、遠心分離管中非溶媒の上部に、この2つの系を実質的に混合させることなく、注意深く入れた。遠心分離管を、3,000×gで約4℃において約30分間遠心分離にかけ、微粒子の連続相から非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行った。遠心分離管の底部に抗体ミクロスフェアのペレットが認められ、一部のミクロスフェアは、非溶媒において懸濁したままであり、連続相の大部分は非溶媒の上部にそのまま残った。上清(連続相の大部分を含む)の大部分(上部約4mLに相当)を遠心分離管から吸引して出し、遠心分離管中の残り(約2mLの上清およびペレットに相当)を、ミクロスフェアが実質的に不溶性である冷洗浄媒体で、繰り返し遠心洗浄し(−20℃におけるアセトニトリル、1度に2mL、3,000×gで−9℃において5分間遠心分離にかけた)、非溶媒および水を除去した。最後の洗浄に続いて、遠心分離管を10秒間ボルテックスして、ペレットをほぐし、その中に残留する洗浄媒体を溶媒蒸発で除去し(最初に、窒素のストリーム下、次いで、真空下で10分間)、抗体ミクロスフェアの乾燥粉末を形成した。
約50℃の高温で反応容器中、PBS緩衝液(pH6)中1mg/mLの抗体(Baxter Healthcare(Hayward、CA)製マウスモノクローナル抗VIII因子)溶液約4.75mL、約500mgの代表的な不揮発性物質(非イオン性ポリマー、ポロキサマー188)、および安定剤(0.1Mヒスチジンおよび0.05Mグルタミン酸)を含む約5mLの水性反応溶液を用いて、抗体ミクロスフェアを調製した。次いで、この反応溶液が入っている反応容器を氷浴(約4℃)中に約30分間浸漬させることによって、この反応溶液を制御された速度で冷却した。反応容器中に濁りが生じ、このことは、ポロキサマー188が溶解している水溶液を含む連続相中に抗体ミクロスフェアを含む分散相が形成したことを示す。連続相の密度を超える密度を有する容積(1mL)の非溶媒(PEG300)を、15mLの円錐状ポリプロピレン製遠心分離管に入れ、−20℃で凍結させた。ピペットを用いて、5mLの抗体ミクロスフェア懸濁液を、遠心分離管中凍結非溶媒の上部に、注意深く置き、2つの系の混合が実質的に起こらないことを確実にさせた。遠心分離管を水浴中約37℃で約15分間、次いで、別の水浴中約4℃で約30分間、次いで、氷上に約10分間置くことによって、非溶媒を解凍および冷却させた。遠心分離管を、3,000×gで約4℃において約30分間遠心分離にかけ、微粒子の連続相から非溶媒中へのおよびそれを通っての移動を選択的に行った。遠心分離管の底部に、抗体ミクロスフェアのペレットが認められ、一部のミクロスフェアは、非溶媒において懸濁したままであり、連続相の大部分は非溶媒の上部に残ったままであった。上清(連続相の大部分を含む)の大部分(上部約4mLに相当)を遠心分離管から吸引して出し、遠心分離管中の残部(約2mLの上清およびペレットに相当)を、微粒子が実質的に不溶性である冷洗浄媒体で繰り返し遠心洗浄して(約−20℃のアセトニトリル、1度に約2mLを用いる、および3,000×gで約−9℃において約5分間遠心分離した)、非溶媒および水を除去した。最後の洗浄に続いて、遠心分離管を約10秒間撹拌して(ボルテックスして)、ペレットをほぐし、その中の残留洗浄媒体を溶媒蒸発(最初に窒素のストリーム下、次いで真空下で約10分間)によって除去し、抗体ミクロスフェアの乾燥粉末を形成した。
再構成媒体中約100mg/mLの濃度でヒト化治療用モノクローナル抗体Infliximab(Centocor、Malvern、PA)の凍結乾燥濃縮物を溶解させることによって、約1mLの水性反応溶液を調製し、この再構成物を約0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.9、ポロキサマー188を10%w/vで含む)に対して透析し、1mg/mLの抗体濃度を得た。この反応溶液を約45℃の高温で反応容器に入れた。次いで、反応溶液を第1の制御された速度で約30分間かけて約22℃に、次いで、第2の制御された速度で約15分間かけて約4℃に冷却した。反応容器中に濁りが生じ、このことは、ポロキサマー188が溶解している水溶液を含む連続相中に抗体ミクロスフェアを含む分散相が形成したことを示す。約60%w/vの水、約25%w/vのPEG300、約10%w/vのエタノール、約5%w/vのポロキサマー188を含む、連続相の密度を超える密度を有する容積(1mL)の非溶媒を15mLの円錐状ポリプロピレン製遠心分離管に入れ、約−20℃で凍結させた。ピペットを用いて、1の抗体ミクロスフェア懸濁液を、遠心分離管中凍結非溶媒の上部に注意深く置き、2つの系の混合が実質的に起こらないことを確実にした。遠心分離管を水浴中約37℃で約15分間、次いで別の水浴中約4℃で約30分間、次いで氷上に約10分間置くことによって、非溶媒を解凍および冷却した。遠心分離管を3,000×gで約4℃において約10分間遠心分離にかけ、微粒子の連続相から非溶媒中へのおよびそれを通っての移動を選択的に行った。遠心分離管の底部に、抗体ミクロスフェアのペレットが認められ、一部のミクロスフェアは非溶媒に懸濁したままであり、連続相の大部分は非溶媒の上部に残ったままであった。大部分(約1mLを超える)の上清を遠心分離管から吸引して出し、遠心分離管中の残部(約1mL未満の非溶媒およびペレット)は、この実施例で用いられた非溶媒が薬学的に許容される流体担体(例えば、希釈剤)であったので、撹拌による再懸濁後に最終用途(例えば、注射、吸入)に適していた。
約12%w/vの代表的不揮発性物質(非イオン性ポリマー、ポロキサマー188)を含む酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.8)中約1mg/mLの濃度でヒト免疫グロブリン(Bayer Corp.、Elkhart、IN)を溶解させることによって、約20Lの水性反応溶液を調製した。この反応溶液を約50℃に加熱し、次いで約2時間かけて約4℃に徐々に冷却し、ポロキサマー188が溶解している水溶液を含む連続相中にIVIGミクロスフェアを含む分散相を形成させた。約4℃で、抗体ミクロスフェア分散系の連続相の密度を超える密度を有する容積(約200mL)の非溶媒(無水PEG300)を、20,000×gで約4℃において回転させながら、連続フロー遠心分離機(Sorvall(登録商標)Contifuge(登録商標)、Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)のロータ中にポンプで供給した。抗体ミクロスフェア懸濁液を、約120mL/分の流速で、続いて、第1の容積(約1L)の第1のチェーサー(脱イオン水)および第2の容積(約1L)の第2のチェーサー(無水PEG300)を、すべて同じ流速で回転ロータ中にポンプで供給した。チェーサーを用いて、過剰のポロキサマー188および残留水を洗い出した。ロータを止め、流体をすべて出した。IVIGミクロスフェアは、粘性ペーストとしてロータの内壁に堆積し、機械的手段で(例えば、掻き落として)収集した。
約12%w/vのポロキサマー188を含む酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.8)中約1mg/mLの濃度でヒト免疫グロブリンG(IgG)を溶解させることによって、約20Lの水性反応溶液を調製した。この反応溶液を約50℃に加熱し、次いで、約2時間かけて約4℃に徐々に冷却し、ポロキサマー188が溶解している水溶液を含む連続相中にIgGミクロスフェアを含む分散相を形成した。約4℃で、約75%w/vの脱イオン水、25%w/vのPEG−3350、10mMのヒスチジン、100mMのNaClを含み、約7.4のpH、および連続相の密度を超える密度を有する容積(約200mL)の非溶媒を、20,000×gで約4℃において回転させながら、連続フロー遠心分離機(Sorvall(登録商標)Contifuge(登録商標)、ThermoFisher Scientific、Waltham、MA)のロータ中にポンプで供給した。約120mL/分の流速で回転ロータ中に抗体ミクロスフェア懸濁液、続いてチェーサーとして新たな容積(約1L)の非溶媒をポンプで供給し、収集したミクロスフェアから過剰のポロキサマー188を洗い出した。ロータを止め、流体をすべて出した。粘性ペーストとしてロータの内壁に堆積したIgGミクロスフェアを機械的手段で(例えば、掻き落として)収集した。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
多相分散系を処理する方法であって、
分散相および連続相を含み、固体微粒子および少なくとも第1の不揮発性物質を含む多相分散系を用意する工程、
非溶媒を用意する工程、
前記多相分散系および前記非溶媒を混合する工程、ならびに
大部分の前記微粒子が前記分散系から分離されるように、前記微粒子の前記非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行う工程を含み、
前記微粒子は、前記非溶媒に実質的に不溶性であり、前記非溶媒は、前記連続相の密度を超える密度または前記連続相の粘度を超える粘度を有する、方法。
(項目2)
前記非溶媒を用意する工程が、前記非溶媒を遠心分離装置中に導入し、それにより、その中に非溶媒層を形成する工程を含み、
前記多相分散系および前記非溶媒を混合する工程が、前記多相分散系を前記非溶媒層の上面に層状化し、それにより、層状化された組成物を形成する工程を含み、
前記微粒子の前記非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行う工程が、前記層状化された組成物を遠心分離にかける工程を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記多相分散系および前記非溶媒を混合する前に、前記非溶媒を凍結させる工程をさらに含む、項目1および2のいずれかに記載の方法。
(項目4)
前記遠心分離装置が遠心分離管を含む、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記遠心分離装置が連続フロー遠心分離機を含む、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記分散系から分離された前記微粒子を収集する工程をさらに含む、項目1から5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記非溶媒が、第2の不揮発性物質を含む、項目1から6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
前記分散系から分離された前記微粒子を収集する工程、および前記収集された微粒子を超臨界流体に曝露し、少なくとも前記固体微粒子を保持しながら、前記第2の不揮発性物質の少なくとも一部を除去する工程をさらに含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記非溶媒が、薬学的に許容される希釈剤である、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記微粒子が密度D p を有し、前記連続相が密度D c を有し、前記非溶媒が、均一であり、D p ≧D n ≧D c のように密度D n を有する、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
D n が1g/cm 3 を超える、項目11に記載の方法。
(項目12)
前記非溶媒が密度勾配を含む、項目1から11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記非溶媒が、水性液体、有機液体、ハロゲン化液体、不揮発性物質、およびそれらの組合せからなる群より選択される1種または複数の成分を含む、項目1から12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記第2の不揮発性物質が、水溶性であるか、周囲温度で液体であるか、または両方である、項目7に記載の方法。
(項目15)
前記非溶媒中の前記第2の不揮発性物質の濃度が、前記分散系中の前記第1の不揮発性物質の濃度を超える、項目7に記載の方法。
(項目16)
前記第2の不揮発性物質が、前記第1の不揮発性物質と異なり、およびそれより低い分子量を有する、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記第1および第2の不揮発性物質が同じである、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記第2の不揮発性物質が、液体ポリエチレングリコール、液体ポロキサマー、およびそれらの組合せから選択される、項目7に記載の方法。
(項目19)
前記第1および第2の不揮発性物質が、非イオン性ポリエーテル、非イオン性コポリエーテル、非イオン性ポリエステル、非イオン性コポリエステル、非イオン性ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、非イオン性ビニルポリマー、非イオン性ピロリドン含有ポリマー、非イオン性ポリマー炭水化物、前述の物質の誘導体および塩、ならびにそれらの組合せからなる群より独立して選択される非イオン性ポリマーを含む、項目7に記載の方法。
(項目20)
前記非溶媒が、安定剤、塩、酸化防止剤、およびそれらの組合せからなる群より選択される1種または複数の溶質をさらに含む、項目1から19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記非溶媒が、前記連続相に可溶性であるかまたはそれと混和性である、項目1から20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
それぞれの微粒子が、少なくとも前記微粒子の外面に存在する少なくとも1種の生物活性巨大分子を含む、項目1から21のいずれかに記載の方法。
(項目23)
前記少なくとも1種の生物活性巨大分子が、炭水化物、ペプチド、タンパク質、ベクター、核酸、それらの複合体、それらの結合体、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記微粒子が、非晶質、球状、固体、またはそれらの2つ以上の組合せである、項目1から23のいずれかに記載の方法。
(項目25)
前記微粒子が、帯電しているかまたは誘導性電荷を有し、前記微粒子の移動を選択的に行う工程が電気泳動によって達成される、項目1および6から24のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記固体微粒子が、少なくとも1種の活性剤を含む、項目1から25のいずれかに記載の方法。
(項目27)
前記活性剤が、生物活性剤、薬剤、診断薬、栄養補助剤、および化粧剤からなる群より選択される、項目1から26のいずれかに記載の方法。
(項目28)
前記活性剤が、炭水化物、ペプチド、タンパク質、ベクター、核酸、それらの複合体、それらの結合体、およびそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種の生物活性巨大分子を含む生物活性剤である、項目1から27のいずれかに記載の方法。
(項目29)
前記活性剤が、アジュバント、アドレナリン作用薬、アドレナリン遮断薬、アドレノコルチコイド、抗アドレナリン薬、アドレナリン作動薬、アルカロイド、アルキル化剤、アロステリック阻害剤、アナボリックステロイド、蘇生薬、鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制剤、制酸剤、抗アレルギー剤、抗血管形成剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗生物質、抗体、抗癌剤、抗コリン剤、抗コリンエステラーゼ、抗凝血剤、抗けいれん薬、抗痴呆薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、下痢止め薬、解毒剤、抗てんかん薬、抗葉酸剤、抗真菌剤、抗原、駆虫薬、抗ヒスタミン、抗高脂血症薬、降圧剤、抗感染薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、代謝拮抗剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物薬、抗骨粗しょう剤、抗病原薬、抗原虫薬、接着分子、解熱薬、抗リウマチ剤、防腐剤、抗甲状腺薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬、アストリンゼン、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、殺生剤、血液凝固因子、カルシトニン、強心剤、化学療法薬、コレステロール低下薬、補因子、コルチコステロイド、鎮咳剤、サイトカイン、利尿薬、ドーパミン作用薬、エストロゲン受容体調節剤、酵素およびその補因子、酵素阻害剤、増殖分化因子、増殖因子、血液系作用薬、造血薬、ヘモグロビン調整剤、止血薬、ホルモンおよびホルモン類似体、催眠薬、降圧利尿薬、免疫学的因子、免疫賦活薬、免疫抑制剤、阻害剤、リガンド、脂質調節剤、リンホカイン、ムスカリン作用薬、筋弛緩薬、神経遮断薬、向神経薬、パクリタクセルおよび誘導体化合物、副交感神経様作用薬、副甲状腺ホルモン、促進剤、プロスタグランジン、精神治療薬、向精神薬、放射性医薬品、受容体、鎮静剤、性ホルモン、滅菌剤、刺激剤、血小板新生剤、栄養因子、交感神経様作用薬、甲状腺薬、ワクチン、血管拡張薬、ビタミン、キサンチン、ならびにそれらの結合体、複合体、前駆体、代謝産物、および混合物からなる群より選択される薬剤である、項目1から28のいずれかに記載の方法。
(項目30)
前記微粒子が担体巨大分子を含む、項目1から29のいずれかに記載の方法。
(項目31)
多相分散系を処理する方法であって、
分散相および連続相を含み、固体微粒子および第1の濃度における第1の不揮発性物質を含む多相分散系を用意する工程、
前記第1の濃度を超える第2の濃度における第2の不揮発性物質を含む非溶媒を用意する工程であって、前記微粒子が前記非溶媒に実質的に不溶性である、工程、
前記多相分散系および前記非溶媒を混合する工程、ならびに
前記微粒子の大部分が前記分散系から分離されるように、前記微粒子の前記非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行う工程
を含む、方法。
(項目32)
前記非溶媒を用意する工程が、前記非溶媒を遠心分離装置中に導入し、それにより、その中に非溶媒層を形成する工程を含み、
前記多相分散系および前記非溶媒を混合する工程が、前記非溶媒層の上部面に前記多相分散系を層状化し、それにより、層状化された組成物を形成する工程を含み、
前記微粒子の前記非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行う工程が、前記層状化された組成物を遠心分離にかける工程を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記微粒子が、帯電しているかまたは誘導性電荷を有し、前記微粒子の移動を選択的に行う工程が、電気泳動で達成される、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記微粒子が活性剤を含む、項目31から33のいずれかに記載の方法。
(項目35)
前記微粒子が、担体巨大分子、生物活性巨大分子、およびそれらの組合せからなる群より選択される巨大分子を含む、項目31から34のいずれかに記載の方法。
(項目36)
前記巨大分子が、炭水化物、ペプチド、タンパク質、ベクター、核酸、それらの複合体、それらの結合体、およびそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種の生物活性巨大分子を含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記第1および第2の不揮発性物質が、それらの化学構造および/または分子量において異なる、項目31から36のいずれかに記載の方法。
(項目38)
前記第1および第2の不揮発性物質が同じである、項目31から37のいずれかに記載の方法。
Claims (38)
- 多相分散系を処理する方法であって、
分散相および連続相を含み、固体微粒子および少なくとも第1の不揮発性物質を含む多相分散系を用意する工程、
非溶媒を用意する工程、
前記多相分散系および前記非溶媒を混合する工程、ならびに
大部分の前記微粒子が前記分散系から分離されるように、前記微粒子の前記非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行う工程を含み、
前記微粒子は、前記非溶媒に実質的に不溶性であり、前記非溶媒は、前記連続相の密度を超える密度または前記連続相の粘度を超える粘度を有する、方法。 - 前記非溶媒を用意する工程が、前記非溶媒を遠心分離装置中に導入し、それにより、その中に非溶媒層を形成する工程を含み、
前記多相分散系および前記非溶媒を混合する工程が、前記多相分散系を前記非溶媒層の上面に層状化し、それにより、層状化された組成物を形成する工程を含み、
前記微粒子の前記非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行う工程が、前記層状化された組成物を遠心分離にかける工程を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記多相分散系および前記非溶媒を混合する前に、前記非溶媒を凍結させる工程をさらに含む、請求項1および2のいずれかに記載の方法。
- 前記遠心分離装置が遠心分離管を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記遠心分離装置が連続フロー遠心分離機を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記分散系から分離された前記微粒子を収集する工程をさらに含む、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記非溶媒が、第2の不揮発性物質を含む、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記分散系から分離された前記微粒子を収集する工程、および前記収集された微粒子を超臨界流体に曝露し、少なくとも前記固体微粒子を保持しながら、前記第2の不揮発性物質の少なくとも一部を除去する工程をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記非溶媒が、薬学的に許容される希釈剤である、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記微粒子が密度Dpを有し、前記連続相が密度Dcを有し、前記非溶媒が、均一であり、Dp≧Dn≧Dcのように密度Dnを有する、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- Dnが1g/cm3を超える、請求項11に記載の方法。
- 前記非溶媒が密度勾配を含む、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記非溶媒が、水性液体、有機液体、ハロゲン化液体、不揮発性物質、およびそれらの組合せからなる群より選択される1種または複数の成分を含む、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の不揮発性物質が、水溶性であるか、周囲温度で液体であるか、または両方である、請求項7に記載の方法。
- 前記非溶媒中の前記第2の不揮発性物質の濃度が、前記分散系中の前記第1の不揮発性物質の濃度を超える、請求項7に記載の方法。
- 前記第2の不揮発性物質が、前記第1の不揮発性物質と異なり、およびそれより低い分子量を有する、請求項15に記載の方法。
- 前記第1および第2の不揮発性物質が同じである、請求項15に記載の方法。
- 前記第2の不揮発性物質が、液体ポリエチレングリコール、液体ポロキサマー、およびそれらの組合せから選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記第1および第2の不揮発性物質が、非イオン性ポリエーテル、非イオン性コポリエーテル、非イオン性ポリエステル、非イオン性コポリエステル、非イオン性ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、非イオン性ビニルポリマー、非イオン性ピロリドン含有ポリマー、非イオン性ポリマー炭水化物、前述の物質の誘導体および塩、ならびにそれらの組合せからなる群より独立して選択される非イオン性ポリマーを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記非溶媒が、安定剤、塩、酸化防止剤、およびそれらの組合せからなる群より選択される1種または複数の溶質をさらに含む、請求項1から19のいずれかに記載の方法。
- 前記非溶媒が、前記連続相に可溶性であるかまたはそれと混和性である、請求項1から20のいずれかに記載の方法。
- それぞれの微粒子が、少なくとも前記微粒子の外面に存在する少なくとも1種の生物活性巨大分子を含む、請求項1から21のいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1種の生物活性巨大分子が、炭水化物、ペプチド、タンパク質、ベクター、核酸、それらの複合体、それらの結合体、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記微粒子が、非晶質、球状、固体、またはそれらの2つ以上の組合せである、請求項1から23のいずれかに記載の方法。
- 前記微粒子が、帯電しているかまたは誘導性電荷を有し、前記微粒子の移動を選択的に行う工程が電気泳動によって達成される、請求項1および6から24のいずれかに記載の方法。
- 前記固体微粒子が、少なくとも1種の活性剤を含む、請求項1から25のいずれかに記載の方法。
- 前記活性剤が、生物活性剤、薬剤、診断薬、栄養補助剤、および化粧剤からなる群より選択される、請求項1から26のいずれかに記載の方法。
- 前記活性剤が、炭水化物、ペプチド、タンパク質、ベクター、核酸、それらの複合体、それらの結合体、およびそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種の生物活性巨大分子を含む生物活性剤である、請求項1から27のいずれかに記載の方法。
- 前記活性剤が、アジュバント、アドレナリン作用薬、アドレナリン遮断薬、アドレノコルチコイド、抗アドレナリン薬、アドレナリン作動薬、アルカロイド、アルキル化剤、アロステリック阻害剤、アナボリックステロイド、蘇生薬、鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制剤、制酸剤、抗アレルギー剤、抗血管形成剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗生物質、抗体、抗癌剤、抗コリン剤、抗コリンエステラーゼ、抗凝血剤、抗けいれん薬、抗痴呆薬、抗うつ剤、抗糖尿病薬、下痢止め薬、解毒剤、抗てんかん薬、抗葉酸剤、抗真菌剤、抗原、駆虫薬、抗ヒスタミン、抗高脂血症薬、降圧剤、抗感染薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、代謝拮抗剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物薬、抗骨粗しょう剤、抗病原薬、抗原虫薬、接着分子、解熱薬、抗リウマチ剤、防腐剤、抗甲状腺薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、抗不安鎮静薬、アストリンゼン、ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、殺生剤、血液凝固因子、カルシトニン、強心剤、化学療法薬、コレステロール低下薬、補因子、コルチコステロイド、鎮咳剤、サイトカイン、利尿薬、ドーパミン作用薬、エストロゲン受容体調節剤、酵素およびその補因子、酵素阻害剤、増殖分化因子、増殖因子、血液系作用薬、造血薬、ヘモグロビン調整剤、止血薬、ホルモンおよびホルモン類似体、催眠薬、降圧利尿薬、免疫学的因子、免疫賦活薬、免疫抑制剤、阻害剤、リガンド、脂質調節剤、リンホカイン、ムスカリン作用薬、筋弛緩薬、神経遮断薬、向神経薬、パクリタクセルおよび誘導体化合物、副交感神経様作用薬、副甲状腺ホルモン、促進剤、プロスタグランジン、精神治療薬、向精神薬、放射性医薬品、受容体、鎮静剤、性ホルモン、滅菌剤、刺激剤、血小板新生剤、栄養因子、交感神経様作用薬、甲状腺薬、ワクチン、血管拡張薬、ビタミン、キサンチン、ならびにそれらの結合体、複合体、前駆体、代謝産物、および混合物からなる群より選択される薬剤である、請求項1から28のいずれかに記載の方法。
- 前記微粒子が担体巨大分子を含む、請求項1から29のいずれかに記載の方法。
- 多相分散系を処理する方法であって、
分散相および連続相を含み、固体微粒子および第1の濃度における第1の不揮発性物質を含む多相分散系を用意する工程、
前記第1の濃度を超える第2の濃度における第2の不揮発性物質を含む非溶媒を用意する工程であって、前記微粒子が前記非溶媒に実質的に不溶性である、工程、
前記多相分散系および前記非溶媒を混合する工程、ならびに
前記微粒子の大部分が前記分散系から分離されるように、前記微粒子の前記非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行う工程
を含む、方法。 - 前記非溶媒を用意する工程が、前記非溶媒を遠心分離装置中に導入し、それにより、その中に非溶媒層を形成する工程を含み、
前記多相分散系および前記非溶媒を混合する工程が、前記非溶媒層の上部面に前記多相分散系を層状化し、それにより、層状化された組成物を形成する工程を含み、
前記微粒子の前記非溶媒中へのまたはそれを通っての移動を選択的に行う工程が、前記層状化された組成物を遠心分離にかける工程を含む、請求項31に記載の方法。 - 前記微粒子が、帯電しているかまたは誘導性電荷を有し、前記微粒子の移動を選択的に行う工程が、電気泳動で達成される、請求項31に記載の方法。
- 前記微粒子が活性剤を含む、請求項31から33のいずれかに記載の方法。
- 前記微粒子が、担体巨大分子、生物活性巨大分子、およびそれらの組合せからなる群より選択される巨大分子を含む、請求項31から34のいずれかに記載の方法。
- 前記巨大分子が、炭水化物、ペプチド、タンパク質、ベクター、核酸、それらの複合体、それらの結合体、およびそれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種の生物活性巨大分子を含む、請求項35に記載の方法。
- 前記第1および第2の不揮発性物質が、それらの化学構造および/または分子量において異なる、請求項31から36のいずれかに記載の方法。
- 前記第1および第2の不揮発性物質が同じである、請求項31から37のいずれかに記載の方法。
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