JP2012136524A

JP2012136524A - ２−（３，５−二置換−４−ピリジル）−４−（チエニル、チアゾリルまたはアリールフェニル）−１，３−オキサゾリン化合物

Info

Publication number: JP2012136524A
Application number: JP2012024831A
Authority: JP
Inventors: Francis Eugene Tisdell; ティスデル，フランシス，ユージーン; Scott Jerome Bis; ビス，スコット，ジェロメ; Vidyadhar Babu Hegde; ヘッジ，ヴィドヤドハル，バブ; Timothy Patrick Martin; マーティン，ティモシー，パトリック; Denise Marie Perreault; パールーット，デニス，マリー; Maurice Chee Hoong Yap; ヤップ，モーリス，チー，フーング; Katherine Ann Guenthenspberger; グエンセンスバーガー，キャサリン，アン; James Edwin Dripps; ドリップス，ジェームズ，エドウィン; James Michael Gifford; ジフォード，ジェームズ，マイケル; Joe Raymond Schoonover; シューノバー，ジョー，レイモンド
Original assignee: Dow AgroSciences LLC
Current assignee: Corteva Agriscience LLC
Priority date: 2000-06-22
Filing date: 2012-02-08
Publication date: 2012-07-19
Anticipated expiration: 2021-06-22
Also published as: US20040006108A1; KR100817422B1; KR20030014274A; BR0112394A; US6924298B2; MXPA03000186A; DE60120402D1; EP1292593A2; CN1197862C; CN1439007A; JP2004501149A; TWI275589B; EP1292593B1; WO2001098296A3; DE60120402T2; JP5437411B2; WO2001098296A2; AR029686A1; EG22745A; ES2260247T3

Abstract

【課題】新しい作用性を有する殺虫剤および殺ダニ剤の提供。
【解決手段】式（Ｉ）に示すような、２位に３，５−二置換−４−ピリジル基を有し、また４位の置換基Ｑがチエニル、チアゾリル、またはアリールフェニル基であるオキサゾリン化合物は、アブラムシ、昆虫、およびダニの抑制に効果がある。

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

発明の背景
本発明は、殺虫剤および殺ダニ剤として有用である新しい２−（４−ピリジル）−オキサゾリン化合物を提供する。さらに具体的には、本発明は２−（３，５−二置換型−４−ピリジル）−１，３−オキサゾリン化合物および幾らかのその立体異性体に関する。発明にはまた該化合物の製造のための新しい合成方法ならびに中間体と、該化合物を含む殺虫剤組成物と、該化合物を用いて昆虫とダニとを制御する方法と、が含まれる。

新しい殺虫剤および殺ダニ剤が緊急に求められている。昆虫（insects）とダニ（mites）は、現在使われている殺虫剤および殺ダニ剤への抵抗性を増しつつある。節足動物の少なくとも４００種が１種以上の殺虫剤への耐性を有している。ＤＤＴ、カーバメート、および有機燐類といった旧式の数種類の殺虫剤への耐性の増加は良く知られている。しかし耐性は新しいピレトロイド殺虫剤および殺ダニ剤の数種に対してさえも増している。それゆえ、新しい殺虫剤および殺ダニ剤の必要性、とくに作用が新しいかまたは非典型的なタイプの作用を有する化合物の必要性が存在する。

昆虫とダニに対する活性を有する特定の３−（３，５−二置換−４−ピリジル）−１Ｈ，１，２，４−トリアゾールがＷＯ００／２４７３５に開示されている。殺虫活性を有する２−（置換−フェニル）−１，３−オキサゾリン類がＪＰ４−８９４８４、ＥＰ０３４５７７５−Ａ１、ＥＰ０４３２６６１−Ａ２、ＥＰ０５５３６２３−Ａ１、ＷＯ９９／０１４４３、ＷＯ９９／２３０８１およびＷＯ９８／４７８８１に開示されている。殺虫および殺ダニ活性を有する２−アリール―および２−ヘテロアリール―１，３−オキサゾリン類がＪＰ６−１４５１６９およびＷＯ９９／６５９０１に開示されている。節足動物駆除性の２−（置換−フェニル）−１，３−オキサゾリン類がＷＯ９３／２４４７０に開示されている。出願人の知識では唯一のオキサゾリン製品であるエトキサゾールが、市販の殺ダニ剤として開発されている。もっと高活性で、もっと選択的またはそれらの活性がもっと広範囲で、および／または毒性と環境的な性質が改良された、この種の作用を示す類縁化合物を発見することが大いに望まれている。

発明の要約
本発明は、昆虫とダニとの制御にとってとくに有用である新規な置換ピリジルオキサゾリン誘導体を提供する。

さらに具体的には、本発明は式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は、Ｈ、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルキニル、または（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシアルキルを表し；
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルコキシを表し；
Ｑは、

から選んだ基であり；
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₇―Ｃ₂₁）直鎖アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシアルコキシ、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂―Ｃ₆）ハロアルケニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、ＳＣＮ、ピリジル、置換ピリジル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、チエニル、置換チエニル、チアゾリル、置換チアゾリル、フェニル、置換フェニル、―（ＣＨ₂）_nＲ⁶、-CH=CHR⁶、―Ｃ≡ＣＲ⁶、−ＣＨ₂ＯＲ⁶、−ＣＨ₂ＳＲ⁶、−ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶、―ＯＣＨ₂Ｒ⁶、―ＳＣＨ₂Ｒ⁶、ＮＲ⁶ＣＨ₂Ｒ⁶、

を表し；
Ｒ⁴は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、（Ｃ₁―Ｃ₆）Ｓ（Ｏ）_mアルキル、または（Ｃ₁―Ｃ₆）Ｓ（Ｏ）_mハロアルキルを表し；
Ｒ⁵は、

を表し；
Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルキニル、フェニル、または置換フェニルであり；
Ｒ⁷とＲ⁸は、独立にＣｌ、Ｆ、メチル、ハロメチル、メトキシ、またはハロメトキシであり；
ｍは、０、１、または２であり；そして
ｎは、１または２である］
で表される新規な殺虫作用を持つ活性化合物、またはその植物学的に容認できる酸付加塩もしくはそのN-オキシドを提供する。

式（I)の好ましい化合物には下記のクラスを含む：
（１）Ｒ⁷とＲ⁸とが独立にFまたはClである、式（I)の化合物。
（２）Ｒ⁷とＲ⁸とがともにFまたはともにClである、式（I)の化合物。
（３）Ｒ¹がHまたはメチルである、式（I)の化合物。
（４）R²がHである、式（I）の化合物。
（５）Qが式

（式中、R⁴とR⁵が式（I）で定義されている通り）
の基を表す、式（I）の化合物。

（６）Qが式

（R³とR⁴が式（I）で定義されている通り）
の基を表す、クラス（５）の化合物。
（７）R³とR⁴とが独立にＨ、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、または（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルコキシである、式（I）の化合物。

最も好ましい化合物が一般に上記の好ましいクラスの種々の組み合わせからなっていることは、当業者に認識される。

発明は、式（I）の化合物を調製する新しい方法と中間体および新しい組成物と使用方法もまた提供するもので、以下に詳述する。

発明の詳細な説明
本文書を通じて、温度はすべて摂氏で表し、百分率は特記無き限りすべて重量パーセントで表す。

特記無き限り、ここで用いる用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」ならびに「アルコキシ」や「アルカノイル」といった派生語は、その範囲内に直鎖、分岐鎖、および環式の部分を含む。「アルケニル」と「アルキニル」という用語は、１以上の不飽和結合を含むことを意図している。

特記無き限り、ここで用いる用語「ハロゲン」および「ハロ」のような派生語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。好ましいハロゲンは、フッ素と塩素である。

「ハロメチル」、「ハロアルキル」、および「ハロアルケニル」という用語は、１から最大可能数までの水素原子で置換されたメチル、アルキル、およびアルケニル基を表す。「ハロメトキシ」と「ハロアルコキシ」とは、１から最大可能数までの水素原子で置換されたメトキシ基とアルコキシ基とを表す。

「置換ピリジル」、「置換イソオキサゾリル」「置換チエニル」、および「置換チアゾリル」という用語は、ハロゲン、（Ｃ₁―Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₄）ハロアルキル、CN、NO₂、フェニル、（Ｃ₁―Ｃ₄）アルコキシ、または（Ｃ₁―Ｃ₄）ハロアルコキシから独立に選んだ１以上の基で置換された環式系を表す。

「置換フェニル」という用語は、ハロゲン、（Ｃ₁―Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₇）ハロアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₇）ヒドロキシアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₇）アルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₇）ハロアルコキシ、フェノキシ、フェニル、NO₂、OH、CN、（Ｃ₁―Ｃ₄）アルカノイル、ベンゾイル、（Ｃ₁―Ｃ₄）アルカノイルオキシ、（Ｃ₁―Ｃ₄）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、またはベンゾイロキシから独立に選んだ１以上の基で置換されたフェニル基を表す。

特記無き限り、同定した群から選んだ１以上の置換基で基を置換しても良いということを述べる時は、置換基を該群から独立に選んでも良いということを意味しているが、該置換基に立体的な互換性があって化学的結合とひずみエネルギーとの法則が満足されることを条件とする。

Ｒ¹が水素以外であるときは、本発明の化合物は１以上の立体異性体として存在できる。種々の立体異性体としては幾何異性体、ジアステレオ異性体、およびエナンチオマーがある。そのため、本発明の化合物にはラセミ体の混合物、個々の立体異性体、ならびに光学的に活性な混合物を含む。ひとつの立体異性体が他のものよりも活性が高いということは当業者に認識される。個々の立体異性体、ならびに光学的に活性な混合物は、選択的合成法や、分割によって得られる出発化合物を用いる従来の合成法や、あるいは従来の分割方法、によって得ても良い。

合成
式［I］の化合物は、スキームAに示す方法によって調製できる。

スキームA

（式中、Q、Ｒ¹、Ｒ⁷、およびＲ⁸は、式［I］で定義する通り）
スキームAで用いる式（Ａ）の出発物質は、１，２−ジクロロエタン中で適当なイソニコチン酸のリチウム塩と塩化チオニルとを還流下反応させることで調製できる。

スキームAのステップａでは、式（Ａ）の化合物をアミノ酸エステルと反応させて（J. Org. Chem. 56: 420. 1991）式（B）の化合物を得ることができる。好ましい溶媒は、１，２−ジクロロエタンであるが、ピリジンやTHFといった他の極性非プロトン溶媒も使うことができる。

スキームAのステップｂでは、エタノールのような有機溶媒中で０℃ないし周囲温度の温度で式（B）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と反応させて式（C）の化合物を得ることができる。

スキームAのステップｃでは、式（Ａ）の化合物をアミノアルコール(D)と反応させて式（C）の化合物を得ることができる。好ましい溶媒は、１，２−ジクロロエタンであるが、ピリジンやTHFといった他の極性非プロトン溶媒も使うことができる。

スキームAのステップｄでは、式（C）のN-アミドアルコールを式［I］の生成物を得るために（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（DAST）に反応させるか、塩化チオニルと反応させる。ジクロロメタン中、１，２−ジクロロエタン中、または溶媒の不存在下−７8℃ないし周囲温度の温度で閉環反応を行なう。

または、Qが

を表す場合には、式［I］の化合物は、スキームBに示す方法によって調製できる。

スキームB

（式中、Q、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、およびＲ⁸は、式［I］で定義した通り）
スキームBのステップａでは、式（Ia）のオキサゾリンを鈴木カップリング反応の標準的条件で、適切に置換されたＲ⁵―ボロン酸と反応させて式（Iｂ）の生成物を得る。該カップリング反応は、アセトニトリル／水混合物またはエタノール中で周囲温度から還流温度の範囲の温度で行なわれる。カップリング用にはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II））またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の触媒的な量が典型的に用いられるが、その他のＰｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）触媒も用いることができる。典型的には炭酸ナトリウムがカップリング反応における塩基として用いられるが、炭酸カリウムやトリエチルアミンといった他の無機および有機の塩基もまた用いることができる。

Ｒ¹がＨを意味せぬときは、式［Ｉ］の化合物、とくにジアステレオ異性体Ｓｙｎ (I)とＡｎｔｉ (I)、はスキームCに示す方法によって調製することができる。

スキームC

（式中、Ｒ¹、Q、Ｒ⁷、R⁸は式（Ｉ）で定義した通り、但しＲ¹はHでない）.
スキームCのステップａでは、式（A）の化合物をアミノアルコール（D)と反応させて式（C）の化合物を得る。好ましい溶媒は１，２−ジクロロエタンであるが、ピリジンやTHFのような他の極性非プロトン溶媒もまた用いることができる。

スキームCの閉環ステップｂはスキームAのステップｄに似ており、クロマトグラフィー技術によって分離することができる式Ｓyn (I)およびＡnti (I)の生成物を与える。

または、Ｑが

を表す場合には、式（I）とくにジアステレオ異性体Ｓyn (Iｂ)およびＡnti (Iａ) の化合物をスキームＤに示す方法によって調製することができる。

スキームＤ

（式中、Ｒ¹、Q、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、およびＲ⁸は、式（Ｉ）で定義した通り、但しＲ¹はHでない）スキームＤの鈴木カップリングステップａは、スキームＢのステップａに似ており、クロマトグラフィー技術によって分離することができる式Ｓyn (Iａ)およびＡnti (Iｂ)の生成物を与える。

スキームＤの化合物は、スキームＥに示す方法によって調製できる。

スキームＥ

スキームＥのステップａでは、ジクロロエタンの還流温度で式（Ｅ）の化合物を酢酸カリウムおよびテトラブチルアンモニウムクロリド混合物と反応させて式（Ｆ）の化合物を得る。ジクロロエタンは好ましい溶媒であるが、しかし、ジクロロメタンや四塩化炭素といった他の塩素化溶媒を用いることができる。この変換は、テトラブチルアンモニウムの臭化物または沃化物といった他の相間移動触媒とともに無機の酢酸塩たとえば酢酸ナトリウムを用いることによっても実施できる。

スキームＥのステップｂでは、エタノール中で酢酸カリウムと反応させたあとに塩酸メトキシル・アミンで処理して式（G）の化合物を得る。

スキームＥのステップｃでは、式（Ｇ）の化合物を、トリフルオロ酢酸中の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と反応させて、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で式（D）の化合物を得る。該反応は、周囲温度ないしは還流温度で実施できる。生成物は、塩、好ましくは塩酸塩として単離できる。

式（D）の出発化合物の調製
4―[１−アミノ）−（２−ヒドロキシ）エチル]−ヨードベンゼン（塩酸塩）

２’ブロモ―４−ヨードアセトフェノン

機械式かき混ぜ機、添加物用漏斗、熱電対、および水酸化ナトリウム水溶液（２M）を入れたアリゲーター・トラップに取り付けた還流濃縮装置を備えた１リットルの丸底フラスコにCuBr₂（９２．４ｇ、０．４１４ｍｏｌ）および酢酸エチル（３２０ｍＬ）を入れた。４−ヨードアセトフェノン（５３．４ｇ、０．２１７ｍｏｌ）をクロロホルム（３２０ｍＬ）に溶解させ、添加物漏斗に入れた。酢酸エチル溶液にクロロホルム溶液を加え、７０℃で６時間反応混合物をかき混ぜ、次に２５℃で１６時間冷却した。セライトを通してろ過してCuBr₂塩を除いた。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２X200ｍL）と塩水（brine：１００ｍL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除いて、未反応出発物質が混じった粗生成物を得た。この生成物をジクロロメタン／ヘキサン中で再結晶させて精製し、黄褐色の純粋な物質（４４．５ｇ、６３％収量；融点１０９―１１１℃）を得た。

２'−アセトキシ―４−ヨードアセトフェノン

機械式かき混ぜ機、熱電対、および還流濃縮装置を取り付けた１リットルの丸底フラスコに２'−ブロモ―４−ヨードアセトフェノン（４４．０ｇ、０．１３，５ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９．９ｇ、０．２０３ｍｏｌ）、ベンジル・トリエチルアンモニウム・クロリド（１．５ｇ、０．００７ｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（４２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を７０℃で４時間でかきまぜてから２５℃に冷却した。水（２５０mL）を加えて分液漏斗で内容物を振り混ぜた。ジクロロエタン層を分取して重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（200ｍL）と塩水（１００ｍL）で洗浄した。ジクロロエタンを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除いて、黄褐色の固形物として生成物を得た（４１２ｇ、収量９７％）：融点１０３−１０７℃。

４−[（２−アセトキシ）（１―メトキシイミノ）エチル]ヨードベンゼン

機械式かき混ぜ機、熱電対、および還流濃縮装置を取り付けた２リットルの丸底フラスコに２'−アセトキシ−４−ヨードアセトフェノン（３５．９ｇ、０．１１８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．９ｇ、０．１４２ｍｏｌ）、塩酸メトキシルアミン（１１．８ｇ、０．１４２ｍｏｌ）およびエチル・アルコール（７００ｍＬ）を入れた。反応混合物を７０℃で８時間かきまぜてから２５℃にまで冷却し、この温度で１６時間かき混ぜた。セライトを通して反応混合物をろ過した。減圧下にエチル・アルコールを除き、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた。水（１００ｍＬ）を加えて分液漏斗で内容物を振り混ぜた。酢酸エチル層を分取して重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２X200ｍL）と塩水（１００ｍL）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除き、油として生成物を得た（３７．４ｇ、収量９５％）。生成物はメトキシム異性体類の４：１混合物であった。

4―[１−アミノ]−（２−ヒドロキシ）エチル]−ヨードベンゼン（塩酸塩）

磁気スターラー、添加物用漏斗、熱電対、および還流濃縮装置を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコにＮａＢＨ₄（４．５４ｇ、０．１，２０ｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。トリフルオロ酢酸（１３．７ｇ、９．３ｍＬ、０．１２０ｍｏｌ）を添加物漏斗に入れてからゆっくりとＮａＢＨ₄懸濁液に加えた。２０ｍｌのＴＨＦの４−[（２−アセトキシ）（１―メトキシイミノ）エチル]ヨードベンゼン（１０．０ｇ、０．０３０ｍｏｌ）溶液を漏斗に入れてからゆっくりとトリフルオロアセトキシ水素化ホウ素の懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱してから２５℃にまで冷却した。注意深く濃塩酸を添加し、ｐＨを＜３に調節して、残っているＮａＢＨ₄を中和した。５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを＞９に調節した。水（１００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とを加えてその層を分取した。ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍＬ）で水層を抽出した。共存している有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を除いて粗生成物を得た。ジクロロメタンに懸濁させ、無水ＨＣｌガスを通気して生成物を精製し、塩酸塩を得た。該塩を濾過し、乾燥して白色の固形生成物を得た（６．５ｇ、収量７２％；融点２００―２０６℃）。

Ｂ）２―ヒドロキシ―１―（４―ヨードフェニル）プロパニウムクロリド

１―ブロモエチル―（４―ヨードフェニル）ケトン

細粉化した臭化銅（２０．２１ｇ、９１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁し、加熱して還流させた。クロロホルム（３０ｍＬ）中のケトンの溶液（１４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を１９分間かけて滴下した。７時間の還流後に反応物を一晩放置して冷却し、セライトで濾過した。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２X５0ｍL）と塩水（５０ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。ヘキサン中で再結晶させて淡黄色の固形物を得た。融点７６℃。収量１２．２ｇ（６６％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８３（ｄ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、５．２１（ｑ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，３Ｈ）。ＭＩ＝３３８。ＩＲ（液体フィルム）ｃｍ^-1１６７７。Ｃ₉Ｈ₈ＢｒＩＯについての計算値はＣが３１．９％、Ｈが２．３８％。実験値はＣが３２．２％、Ｈが２．５％。

１―アセトキシエチル―（４―ヨードフェニル）ケトン

１，２―ジクロロエタン（７５ｍＬ）中のブルモケトン（１，２ｇ、３，５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．２ｇ、５３ｍｍｏｌ）、およびベンジル・トリエチルアンモニウム・クロリド（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素気流中で６時間還流させた。室温までに冷却したあとで水（３５ｍＬ）を加えて有機層を回収した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３0ｍL）と塩水（２０ｍL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄橙色の液体を得た。これをシリカ・カラムにかけて５：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出させた。主な画分の濃度は淡黄色の液体の９．８ｇ（８７％）であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、５．８７（ｑ，２Ｈ）、２．１４（ｓ,３Ｈ）１．５６（ｄ，３Ｈ）。ＭＩ＝３１８。ＩＲ（液体フィルム）ｃｍ^-1１７４０、１６９９。Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＩＯ₃についての計算値はＣが４１．５％、Ｈが３．４９％。実験値はＣが４１．０４％、Ｈが３．６０％。

２―アセトキシ―３―ヒドロキシアミノ―３―（４―ヨードフェニル）プロパン

無水アルコール（８０ｍＬ）中のアセテートの溶液（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）に酢酸カリウム（１．６６ｇ、１７ｍｍｏｌ）と塩酸メトキシルアミン（１．４１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応生成物は、窒素気流中で６３℃で１０時間かき混ぜてから３時間還流させた。室温までに冷却し、セライトを通してろ過したあとで濾液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（４５ｍＬ）に溶解させ、水（１５ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｘ１５ｍL）および塩水（２０ｍL）で洗浄したあとで硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に濃縮して淡黄色の液体４．４５ｇ（９１％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７５および７．６９（どちらもｄ、全体で２Ｈ）、７．３０および７．１，２（ｄ，２Ｈ）、６．１５および５．６８（ｑ，２Ｈ）、４．０１および３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．０５および１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．６０および１．４１（ｄ，３Ｈ）、ＭＩ＝３４７．ＩＲ（液体フィルム）ｃｍ^-1１７４３。

２―ヒドロキシ―１―（４―ヨードフェニル）プロパナミニウムクロリド

水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、氷浴で冷却した。つぎにトリフルオロ酢酸（１．３１ｇ、０．８９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。冷却浴を取り外してから乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のオキシム（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）溶液を１０分間に渡って加えた。窒素気流中で反応物を１４時間還流させ、室温まで冷却し、濃塩酸を用いてｐＨ３．０の酸性にした。氷浴での冷却のあとで５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１１に上げ、次に塩化メチレン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物を反応混合物に加えた。有機層を回収して水層を塩化メチレン（２ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１５ｍＬ）および塩水（１５ｍL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に濃縮して塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶け込んだ透明な液体を得た。この溶液に乾燥した塩酸ガスを１５分間通気してから室温で３０分間かき混ぜた。濾過で白色固形物を回収した。収量は０．２５ｇ（２８％）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５２（ｂｒ，３Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、５．６８およびおよび５．３９（ｄ，総１Ｈ）、４．１８および３．９６（ｍ，総２Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＩ＝２７８。

Ｃ）１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタナミニウムクロリド

エチル（４−ブロモ−２−フェニルメチル）（オキソ）アセテート

ＡｌＣｌ₃（２０．３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５０ｍＬ、ＤＣＥ）懸濁液にエチル・クロロオキソアセテート（１６．８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じる金色の溶液に３−ブルモトルエン（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、黒色の溶液を室温で４時間かき混ぜた。反応物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた。該層を分取して追加の塩化アンモニウム水溶液でＤＣＥ層を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そしてＤＣＥを真空中で除去して金色の油として粗生成物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；０−３％Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサン）によって金色の油としてエチル（４−ブロモ−２−フェニルメチル）（オキソ）アセテート（１６．２ｇ、３３％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＥＩ／ＭＳ２７１ｍ／ｅ（Ｍ⁺）

エチル（４−ブロモ−２−メチルフェニル）―（メトキシイミノ）エタノエート

ＥｔＯＨ（１８５ｍＬ）中エチル（４−ブロモ−２−メチルフェニル）（オキソ）アセテート（１０．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（４．７１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の混合物にメトキシルアミン塩酸塩（４．００ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、生じる乳白色の懸濁液を７０℃で４時間かきまぜた。さらに０．６等量のＫＯＡｃおよびメトキシルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を７０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨを減圧下除去した。残渣をエチル・アセテート（２５０ｍL）に溶解させて重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｘ１００ｍL）および塩水（１００ｍL）で洗浄した。エチルアセテート層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、無色の油として生成物を得た（１１．０ｇ、９９％。生成物はメトキシム異性体類のほぼ１：１混合物であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１，３０−１，３６（ｍ，６Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３−７．４０（ｍ，４Ｈ）。

１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタナミニウムクロリド

トリフルオロ酢酸（１６．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）をTHF（１００ｍL）中のＮａＢＨ₄（５．５６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、反応温度を２５ないし３５℃に維持する速度で滴下し、生じるスラリーを室温で３０分間かき混ぜた。トリフルオロアセトキシ水素化ホウ素懸濁液に、２０ｍＬのＴＨＦ中の２−メチルフェニル）―（メトキシイミノ）エタノエート（１１．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。生じた淡黄色の混合物を乾留で３．５時間、つぎに室温で１６時間かき混ぜた。濃塩酸（ｐH<3）を注意深く添加して過剰のＮａＢＨ₄を中和した。５０％NaOH水溶液でｐHを＞９に調製し、該アルカリ混合物を水(１００mL)で希釈した。THFを蒸発させ、CH₂Cｌ₂（３ｘ１００ｍL）で水性の残渣を抽出した。塩水で有機抽出物を洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、CH₂Cｌ₂を真空中で除いて黄色の油として粗生成物を得た。CH₂Cｌ₂に該油を溶解させ、無水HCｌを該溶液に通した。生じたHCｌ塩を真空濾過で集めて乾燥し、白い固形物（６．７ｇ、５８％）として望む生成物を得た。ｍｐ２１１，２１４℃（ｄ）、¹ＨＮＭＲ（DMSO−ｄ₆）δ２．３，５（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｄ，２Ｈ、J=６．０Hz）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、〜５．３０（ｂｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６６（ｓ，３Ｈ）。

実施例１
２−（３，５−ジクロロ―４−ピリジニル）−４−（４−ブロモフェニル）オキサゾリンの調製
（化合物４）
N−（４−ブロモフェニルグリシン・メチル・エステル）−３，５−ジクロロー４−ピリジニル・カルボキサミド

１，２ジクロロエタン（２００ｍＬ）中で４−ブロモフェニルグリシン・メチル・エステル（３６ｍｍｏｌ、１０．０７ｇ）および３，５−ジクロロー４−ピリジニル・カルボニル・クロリド（４０ｍｍｏｌ、８．４０ｇ）を結合させ、ピリジン（１００ｍＬ、８．０９ｍＬ）を加え、周囲温度で１８時間反応物をかき混ぜた。１ＭＨＣｌと塩水で反応物を洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＡｃ−Ｈｅｘ）で黄色の油（５．７８ｇ）として生成物を得た。

N−１（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボキサミド

ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）中でＮ−（４−ブロモフェニルグリシン・メチル・エステル）−３，５−ジクロロ−４−ピリジニル・カルボキサミド（１３，５ｍｍｏｌ、５．６５ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（５４．０ｍｍｏｌ、２．０４ｇ）および塩化カルシウム（２７．０ｍｍｏｌ、３．０ｇ）を混合し、ピリジン（１００ｍＬ、８．０９ｍＬ）を加え、周囲温度で３６時間反応物をかき混ぜた。黄色い懸濁液を１Ｍ酢酸ナトリウム（１００ｍｌ）に注いで２０−３０分間かき混ぜてからＥｔＯＡｃで抽出した。有機性抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。真空中で濾過・濃縮して黄色い固形物（５．２４ｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ）で白い固形物（２．４４ｇ、収量５７．５％）：ｍｐ１５２−１５５℃として生成物を得た。

２−（３，５−ジクロロ―４−ピリジニル）−４−（４−ブロモフェニル）オキサゾリン（化合物４）

１，２ジクロロエタン（８０ｍＬ）中でN−１（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボキサミド（２．２７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（DAST、６．４２ｍｍｏｌ、０．８５ｍｌ)を−７８℃で加えた。室温で反応物をゆっくりと温め、１８時間かき混ぜた。完了時に反応物をＮＨ₄ＯＨ（６ｍＬ）を含む氷に注ぎ、周囲温度まで温めたあとで塩化メチレンで抽出した。有機性抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して油（２．６０ｇ）に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂２５％、ＥｔＡｃ―Ｈｅｘ）で白い固形物（１．６３ｇ、収量７５％）：ｍｐ１０２−１０３℃として生成物を得た。

実施例２
２−（３，５−ジクロロ―４−ピリジニル）−４−（４−ヨードフェニル）オキサゾリン（化合物１１）の調製
Ｎ−１−（４−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボキサミド

攪拌子、熱電対、および還流濃縮装置を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに４−[（１−アミノ）−（２−ヒドロキシ）エチル]−ヨードベンゼン（ＨＣｌ塩）（５．２６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３ｇ、５．７ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１０℃に冷却した。温度を＜３０℃に保ちつつ３，５−ジクロロ−４−ピリジニル・カルボニル・クロリド（７．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液に加えた。該混合物を２５−３０℃で２時間かき混ぜた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とを加え、該層を分取した。ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた有機層を水性０．５Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去して黄褐色の固形物（７．４ｇ、９６％）：ｍｐ１７７−１８０℃として生成物を得た。

２−（３，５−ジクロロ―４−ピリジニル）−４−（４−ヨードフェニル）オキサゾリン（化合物１１）の調製

攪拌子、熱電対、および還流濃縮装置を取り付けた５０ｍＬの丸底フラスコにＮ−１−（４−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）カルボキサミド（１．０７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却した。温度を＜−７０℃に保ちつつ（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（３９６ｍｇ、０．３２５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液に加えた。反応物を２５℃に温めて一晩かき混ぜた。反応混合物を濃ＮＨ₄ＯＨ（５ｍＬ）を含む５０ｇの氷に注いだ。該層を分取してジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で水相を抽出した。塩水（５０ｍＬ）で合わせた有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に溶媒を除去して黄褐色の固形物として生成物を得た。クロマトグラフィーで黄褐色の固形物（７４０ｍｇ、７２％）：ｍｐ９０−９２℃として純粋の２−（３，５−ジクロロ―４−ピリジニル）−４−（４−ヨードフェニル）オキサゾリンを得た。

実施例３
２−（３，５−ジクロロ―４−ピリジニル）−４−（４−（４−エトキシフェニル）フェニル）オキサゾリン（化合物１，２）の調製

２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（４−ヨードフェニル）オキサゾリン（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｐ−エトキシベンゼンボロン酸（０．０９５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０２０ｇ）の溶液を窒素気流中で還流して１，２時間温めた。冷却後に１ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えてジエチルエーテルで該混合物を抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濾過・濃縮した。クロマトグラフィー（溶出剤：エーテル／ヘキサン−１：１）で残渣を精製して灰白色固形生成物：ｍｐ１２１−１２２℃を得た。

実施例３の方法によって下記の化合物を調製した。
化合物５

白色固形物として単離された（収量６２％）：mp 144-146 ℃ ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.64 (s, 2H), 7.72 (s, 4H), 7.68-7.64 (Ar-m, 2H), 7.54-7.51 (Ar-m, 2H), 5.62 (dd, 1H, J=8.6,10.2 Hz), 4.97 (dd, 1H, J=8.5,10.4 Hz), 4.43 (dd, 1H, J=8.5,8.5 Hz); EI/MS 437 m/e (M⁺) ; C₂₁H₁₃Cl₂F₃N₂O₁ としての元素分析；計算値： C, 57.69; H, 3.00; N, 6.41。実測値 : C, 57.64; H, 3.02; N, 6.33。

化合物６

白色固形物として単離された（収量２０％）：mp 113-115 °C ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.61-7.58 (Ar-m, 4H), 7.48 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J=7.7 Hz), 5.58 (dd, 1H, J= 8.8,10.2 Hz), 4.94 (dd, 1H, J= 8.6,10.2 Hz), 4.41 (dd, 1H, J= 8.6,8.6 Hz); EI/MS 352 M/E (M⁺); C₂₁H₁₃C1₂F₃N₂0₂:としての元素分析；計算値：C, 55.65; H, 2.89; N, 6.18。実測値 : C, 55.24; H, 2.82; N, 6.09。

化合物７

白色固形物として単離された（収量３４％）：mp 145-147 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 2H), 8.39 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.58-7.55 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.82 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.58 (dd, 1H, J= 8.6,10.2 Hz), 4.94 (dd, 1H, J= 8.4,10.2 Hz), 4.40 (dd, 1H, J= 8.6,8.6 Hz), 3.98 (s, 3H); EI/MS 400 M/E (M⁺) 。

化合物８

黄褐色固形物として単離された（収量６３％）：mp 112-115 °C ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.60 (s, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.37-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=8.8, 10.2 Hz, 1H) 4.92 (dd, J=8.8, 10.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 8.8,8.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); EI/MS 397 m/e(M⁺) 。

化合物９

黄褐色固形物として単離された（収量２％）：mp 107-120 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (dd, J=8.7, 10.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J= 8.4,10.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 8.7, 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M⁺) 。

化合物１０

白色固形物として単離された（収量１９％）：mp 128-136 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 2H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.74 (dd,. J= 1.0,3.6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J= 8.7,10.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J= 8.4,10.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 8.4,8.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H); EI/MS 388 m/e(M⁺) 。

化合物１３

収量３３％、mp 109-110 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ4.33 (t, 1H, J= 2.8 Hz), 4.84 (dd, 1H, J= 2.8 Hz), 5.48 (dd, 1H, J=3.5 Hz), 5.92 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J= 2.2 Hz), 6.98 (d, 2H, J=2.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J=2.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J=2.2 Hz), 8.53 (s, 2H); MS m/e 412 (M⁺) 。

化合物１４

黄色固形物として単離された（収量５３％）：mp 130 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.55 (d, 2H) 7.48 (d, 2H), 7.42-7.17 (m, 3H), 5.58 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H) ; EI/MS 404 m/e(M⁺) 。

化合物１５

透明オイルとして収量１５％：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.62 (s, 2H), 7.84-7.49 (m, 8H), 5.60 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H); EI/MS 437 m/e (M)。

化合物１６

橙色固形物として収量２０％：mp 153-157 °C ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.60-7.39 (m, 8H), 5.58 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H], 4.40 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M⁺) 。

化合物１７

褐色ガムとして単離された（収量７４％）：;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8. 62 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (br, 5H), 5.60 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H], 4.45 (dd, 1H); EI/MS 470 m/e(M⁺) 。

化合物１８

暗琥珀色オイルとして単離された（収量２０％）：;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 2H), 7.49-7.28 (m, 8H), 5.59 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H], 4.45 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M⁺) 。

化合物１９

橙色固形物として単離された（収量８０％）：mp 98-103 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.61 (d, J= 8.42 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.06 Hz, 2H), 7.42- 7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.58 (dd, J= 9.52,9.89 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=10. 25,8.42 Hz, 1H), 4.41 (dd, J =8.42,8.42 Hz, 1H) ; EI/MS 387 m/e (M⁺) 。

化合物２０

琥珀色オイルとして単離された（収量６３％）：;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.62-7.33 (m, 8H], 5.58 (dd, 1H],4.94 (dd, 1H),4.40 (dd, 1H) ; EI/MS 404 m/e (M⁺) 。

化合物２１

黄褐色固形物として単離された（収量２７％）：mp 146-149 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.59-7.52 (m, 4H), 7.46 (d, J=8.42 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 10. 25,8.79 Hz, 1H) , 4.93 (dd, J = 10. 44,8.79 Hz, 1H) , 4.40 (dd, J=8.61,8.79 Hz, 1H) ; EI/MS 386 m/e (M⁺) 。

化合物２２

淡黄褐色固形物として単離された（収量８０％）：mp 97-98 ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 2H), 7.75 (d, J=7.69 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.42 Hz, 1H), 7.49- 7.42 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 2H), 5.58 (dd, J= 9.61,10.16 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=10.16,8.52 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=8. 79,8.79 Hz, 1H), EI/MS 436 m/e (M⁺) 。

化合物２３

淡橙色固形物として単離された（収量９２％）として単離された化合物２３：): mp 91-93 °C;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.24-7.12 (m 2H), 5.59 (dd, J=10.25,8.79 Hz, 1H),4.94 (dd, J=10.25,8.42 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 8.61,8.42 Hz, 1H) ; EI/MS 386 m/e (M⁺) 。

化合物２４

橙色フォームとして単離された（収量９３％）：;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.62 (s, 2H), 8.02 (broad m, 4H), 7.86 (broad m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H], 5.62 (dd, J=10.25,8.79 Hz, 1H) ; 4.96 (dd, J= 10.44,8.79 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=8.62,8.79 Hz, 1H) ; EI/MS 504 m/e (M⁺) 。

化合物２５

灰白色固形物として単離された（収量３４％）：mp 78-81℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.44 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 4H), 5.58 (dd, J=9.1, 10.2Hz, 1H), 4.95 (dd,J=8.6, 10.4Hz, 1H),4.45 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M⁺) ; C₂₁H₁₆Cl₂N₂Oとして元素分析；計算値: C, 65.81; H, 4.21; N, 7.31。実測値: C, 65.67; H, 4.26; N, 7.36。

化合物２６

褐色固形物として単離された（収量３０％）：mp 88-91 °C ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 5.57 (dd, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 2.31 (d, 3H); EI/MS 400 m/e (M⁺) 。

化合物２７

灰白色固形物として単離された（収量３３％）：mp 84-87 ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 2H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41- 7.31 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.58 (dd, J= 8.7,10.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=8. 4,10. 2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=8.4,8. 7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M⁺) 。

化合物２８

褐色固形物として単離された（収量５３％）として単離された化合物２８：mp 141-143 °C;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 2H), 7.62 (dd, J=7.3,9.5 Hz, 4H), 7.49-7.36 (m, 5H), 5.59 (dd, J= 8.7,10.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=8.4,10.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=8.4, 8.7 Hz, 1H); EI/MS 368 m/e (M⁺) 。

化合物２９

黄色オイルとして単離された（収量４８％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.63-7.49 (m, 6H), 7.32 (m, 1H), 5.60 (dd, J= 8.8,10.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=8.8, 10.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 8.8,8.8 Hz, 1H); EI/MS 455 m/e (M⁺) 。

化合物３０

淡黄色固形物として単離された（収量２１％）：mp 123-128℃ ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 2H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.57 (dd, J= 8.7,10.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J =8.4,10.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.4,8.7 Hz, 1H), 2.96 (h, J = 6.9 Hz, 1H),1.29 (d, J=6.9 Hz, 6H); EI/MS 410 m/e (M⁺) 。

化合物３１

白色固形物として単離された（収量７１％）：mp 98-99 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.66-7.57 (m, 4H ), 7.51 (d, 2H), 7.31(t, 1H ), 5.60 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H); EI/MS 454 m/e (M⁺) 。

化合物３２

黄色オイルとして単離された（収量２６％）：;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.61-7.13 (m, 7H), 5.60 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H); EI/MS 455 m/e (M⁺) 。

化合物３３

黄色オイルとしての収量６７％：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.60 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.34-6.99 (m, 3H), 5.58 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H); EI/MS 400 m/e (M⁺) 。

化合物３４

黄色オイルとして単離された（収量８５％）：;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.58 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 4.90 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H); EI/MS 455 m/e (M)。

化合物３５

黄褐色固形物として単離された（収量８３％）：mp 170-173 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.57 (dd, J= 8.4,10.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J= 8.4,10.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 8.4,8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), ; EI/MS 415 m/e (M)。

化合物３６

黄色固形物として単離された（収量６８％）：mp 153-156 °C;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.73 (m, 4H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, [2H), 5.60 (dd, J= 8.8, 10.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, J= 8.8,10.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 8.8,8.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); EI/MS 431 m/e (M⁺)。

化合物３７

黄褐色固形物（収量７６％）：mp 135-138 °C ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.61 (s, 2H), 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.57 (s, 4H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.76 (d, J_H-F=52.7 Hz, 2H), 5.58 (dd, J= 8.4,10.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J= 8.4, 10.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J= 8.4,8.4 Hz, 1H), ; EI/MS 433 m/e (M⁺)。

実施例４
２−（３，５−ジフルオロ―４−ピリジニル）−４−（４−ヨードフェニル）オキサゾリンの調製
（化合物３８）

３，５−ジフルオロ―４−ピリジニルカルボニルクロリドを出発化合物として用いて実施例２の方法を繰り返した。生成物は灰白色固形物として単離された（１．５２ g、６２％）：mp 84-86 °C;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.49 (s, 2H), 7.72 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 5.45 (dd, 1H, J=10.3,8.8 Hz), 4.85 (dd, 1H, J= 10. 3, 8.4 Hz), 4.29 (dd, 1H, J= 8.8, 8.4 Hz); EI/MS 386 m/e (M⁺) ; C₁₄H₉F₂N₂Oとして元素分析；計算値: C, 43.55; H, 2.35; N, 7.25; 実測値: C, 43.46; H, 2.40; N, 7.17。

実施例５
２−（３，５−ジフルオロ―４−ピリジニル）−４−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）―オキサゾリン（化合物３９）の調製

適当な出発化合物を用いて実施例３の方法を繰り返した。生成物は黄褐色固形物として単離された（７３％）：mp 136-138 °C;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.50 (s, 2H), 7.69 (s, 4H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.56 (dd, J= 8.4,10.1 Hz, 1H), 4.92 (dd, J= 8.4,10.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 8.4,8.4 Hz, 1H) ; EI/MS 404 m/e (M⁺)。

同様に、実施例３の方法にしたがって下記の化合物を調製した。

化合物４０

橙色固形物として単離された（収量５５％）：mp 92-95 °C;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.50 (s, 2H), 7.60-7.57 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.55 (dd, J= 8.4,10.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J=8.4,10.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=8.4,8.4 Hz, 1H); EI/MS 420 m/e (M⁺)。

実施例６
４−[４−（４−ブロモ―２−メチルフェニル）−４、５−ジヒドロ―１，３−オキサゾール−２−イル]−３，５−ジクロロピリジン（化合物４１）の調製

Ｎ−[１−（ブロモ―２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル]−３，５−ジクロロイソニコチンアミド

ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタナミニウムクロリド（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（２．８５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた白色スラリーに３，５−ジクロロイソニコチン酸リチウム（２．３４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）から調製したばかりの３，５−ジクロロイソニコチノイル・クロリド溶液を滴下し、生じた黄褐色スラリーを室温まで温め、１６時間かき混ぜた。反応物を水で希釈してＴＨＦを真空中で除去した。CH₂Cｌ₂（２ｘ１００ｍL）で水性の残渣を抽出し、有機抽出物を合わせて２Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、CH₂Cｌ₂を真空中で除いて油性の褐色固形物として粗生成物を得た。Et₂Oとともに粉砕して黄褐色固形物として望ましい生成物（３．０ｇ、６７％）を得た。mp 192-194 °C ; ;¹H NMR (DMSO-D₆) δ2.45 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 2H), 5.40-5.46 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.21-7.39 (m, 3H), 8.50 (s, 2H); EI/MS 404 m/e (M⁺)。

４−[４−（４−ブロモ―２−メチルフェニル）−４,５−ジヒドロ―１，３−オキサゾール−２−イル]−３，５−ジクロロピリジン（化合物４１）

CH₂Cｌ₂（７５ｍＬ）中のＮ−[１−（４−ブロモ―２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル]−３，５−ジクロロイソニコチンアミド（２．９０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（１．１６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。冷浴を取り外して淡橙色混合物を室温で温めた。生じた淡橙色溶液を室温で１６時間かき混ぜた。反応混合物をＮＨ₄ＯＨ（２５ｍＬ）を含む氷１００ｇに注いだ。該層を分取してCH₂Cｌ₂（２ｘ５０ｍＬ）で水相を抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去して黄褐色の固形物として粗生成物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２０％ＥｔOＡｃ／ヘキサン）によって白色固形物（２．２５ｇ、８１％）として純粋な生成物を得た：mp 93-95 ℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ2.32 (s, 3H), 4.17 (dd, 1H, J=8.7, 8.7 Hz), 4.94 (dd, 1H, J= 8.4,10.4 Hz), 5.65 (dd, 1H, J=9.7j 9.7 Hz), 7.32-7.39 (m, 3H), 8.60 (s, 2H); EI/MS 386 m/e (M⁺); Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＢｒＣl₂Ｎ₂Ｏの元素分析の計算値：Ｃ，４６．６７、Ｈ，２．８７、Ｎは７．２６。実験値：Ｃ，４６．８５、Ｈ，２．７７、Ｎ，７．１９。

実施例７
２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルフェニル）―オキサゾリン（化合物４３）の調製

ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中４−［４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾル−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン（０．５ｇ、１，３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ₂ＣＯ₃（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（０．２５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気したあとで（ＰＰｈ₃）₄Ｐｄ（０）（３−１０ｍｏｌ％）を加えてから１６時間還流してかき混ぜた。追加のボロン酸を加え、混合物を還流して３時間かき混ぜた。反応物を室温まで冷却して４８時間かき混ぜた。CH₂Cｌ₂（１００ｍL）で反応物を希釈し、２Ｎ−ＨＣｌで洗浄し、水溶液を追加のCH₂Cｌ₂（１００ｍL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、溶媒を真空中で除いて淡黄色の油として粗生成物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０−２０％ＥｔO／ヘキサン類）によって無色の油を得た。該油を温ヘキサンに溶解させてから冷凍庫内で冷却した。真空濾過によって白色結晶性固形物として生成物（０．２ｇ、３４％）を得た：mp 129-131 °C;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ2.46 (s, 3H), 4.28 (dd, 1H, J=8.2, 9.0 Hz), 5.01 (dd, 1H, J=8.2, 10.4 Hz), 5.78 (dd, 1H, J= 9.0, 10.4 Hz), 7.45 (d, 1 H, J=1.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J= 1.8, 8.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.70 (s, 4H), 8.63 (s, 2H) ; C₂₂H₁₅Cl₂F₃N₂Oとして元素分析；計算値: C, 58.55; H, 3.35; N, 6.21。実測値: C, 58.54; H, 3.35; N, 6.17。

下記の化合物を実施例７の方法と同様にして調製した。
化合物４２

白色固形物として単離した（収量４３％）：mp 127-129℃;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.45 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 4.08 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 4.28 (dd, IH, J= 8.6,8.6 Hz), 4.98 (dd, 1H, J=8.2, 10.4 Hz), 5.65 (dd, 1H, J= 9.2,10.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.51 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 8.62 (s, 2H); EI/MS 427 m/e (M⁺); Anal. Calcd. for C₂₃H₂₀Cl₂N₂O: C, 64.65; H, 4.72; N, 6.65. Found: C, 64.31; H, 4.76; N, 6.49。

実施例８
２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−メチルフェニル）―オキサゾリン（化合物４４）の調製

１０％Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（１３．２ｍＬ）中の４−［４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン（０．４６ｇ、１．ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸（０．２６ｇ、１２ｍｍｏｌ）とNa₂CO₃（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）との混合物に（ＰＰｈ₃）₂ＰｄＣｌ₂（０．０８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、生じた琥珀色の混合物を還流させて１６時間かき混ぜた。黒色混合物を室温まで冷却し、２Ｎ−ＨＣｌで希釈し、アセトニトリルを真空中で除去した。CH₂Cｌ₂（２ｘ１５０ｍL）で水性の残渣を抽出し、有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、濾過し、溶媒を真空中で除いて橙色の油として粗生成物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、０−３０％ＥｔO／ヘキサン）によって無色の油を得た。該油を温ヘキサンに溶解させてから冷凍庫内で冷却した。真空濾過によって白色固形物として目標生成物（０．１６ｇ、２８％）を得た：mp 100-102 °C ;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ2.44 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H, J= 8.6, 8.6 Hz), 5.00 (dd, 1H, J= 8.2, 10.4 Hz), 5.77 (dd, 1H, J=10.2, 9.2 Hz), 7.27 (d, 2H, J=10.2 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.45 (dd, IH, J=1.8,9.0 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.62 (s, 2H); EI/MS 467 m/e (M⁺) ;C₂₂H₁₅Cl₂F₃N₂O₂ として元素分析；計算値； C, 56.55; H, 3.24; N, 6.00。実測値: C, 56.44; H, 3.37; N 5.90。

実施例９
４−[４−（４'−ヨードフェニル）−５−メチル−４、５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル]−３，５−ジクロロピリジン類（化合物４５と４６）の調製

N-[２−ヒドロキシー１−（４−ヨードフェニル）−プロピル]−２，５−ジクロロイソニコチンアミド

３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸リチウム（０．５４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に懸濁させた。塩化チオニル（０．４２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（パスツール・ピペットで３滴）とを加えた。窒素気流中で５．５時間還流後に反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣に１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えて減圧下に濃縮した。乾燥したテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に褐色の残渣を取り込ませ、乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１−アミノ−２−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）−プロパン塩酸塩（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に−５℃で加えた。反応温度を０℃に保つように添加速度を制御した。反応混合物を室温で１４時間かき混ぜた。塩化メチレン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とを反応混合物に加えて有機層を集めた。水層をさらなる塩化メチレン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（３０ｍL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカに吸着させ、ミシェル・ミラー・カラムにかけて２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。主要画分を回収して減圧下に濃縮して０．９４ｇ（７６％）白色固形物が残った：mp 210-213°C ; ;¹H NMR (DMSO-D₆) δ9.32 (dd, 1H) *, 8.68 (s, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.19 (dd, 2H), 4.71-4.95 (m, 2H) **, 3.91 & 3.80 (m, 1H), 1.13 (m, 3H)。MI=451。IR (KBr) cm^-13282 及び1654。

＊シグナルはＤ₂Ｏとともに振り混ぜることによって消失した。
＊＊シグナルはＤ₂Ｏ振り混ぜによって１Ｈに統合される二つのダブレットに分かれた。

４−[４−（４'−ヨードフェニル）−５−メチル−４、５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル]−３，５−ジクロロピリジン類（化合物４５と４６）

塩化メチレン（２２０ｍＬ）にN-[２−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）−プロピル]−２、５−ジクロロイソニコチンアミド（９１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を溶解させて−７８℃に冷却した。この濁った溶液に（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。反応混合物を一晩室温に達するようにしてアンモニア溶液(１０ｍＬ)を含む砕いた氷（８０ｇ）に注いだ。有機層を集めて塩化メチレン（２ｘ５０ｍＬ）で水相を抽出した。合わせた水相を水（１５０ｍＬ）および塩水（１００ｍL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカに吸着させ、ミシェル・ミラー・カラム（酢酸エチル／ヘキサンの勾配）にかけて溶離させた。純粋な２画分と両成分の混合物を含む１画分を回収して減圧下に濃縮した。¹ＨＮＭＲから、早く移動した画分がＡntiジアステレオ異性体を含むことがわかった。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8. 60 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.67 (p, 1H), 1.61 (d, 3H); MI = 433; mp 117-119℃。

NMRによってこの化合物の全収量を０．１１ｇ（１２％）と推定した。遅く移動した画分が¹ＨＮＭＲによってsynジアステレオ異性体を含むことがわかった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ8.60 (s, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.56 (d, 1H), 5.19-5.30 (m, 1H), 0.99 (t, 1H), ; MI = 432; mp 99-100 ℃。

NMRによってこの化合物の全収量を０．２８ｇ（２７％）と推定した。

実施例１０
４−[５−メチル−４−（４'−トリフルオロメトキシビフェニル）−４−ｙｌ）−４、５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン類（化合物４７と４８）の調製

４−[４−（４'−ヨードフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル］−３，５−ジクロロピリジン類（５０／５０混合物、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ），４−（トリフルオロ三フッ化メトキシ）−ベンゼンボロン酸（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１４ｍｇ、４５ｎｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、４５ｎｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で混合した。水(０．５ｍＬ）を加え、窒素下で５時間混合物を還流させた。室温に冷却後に混合物を希塩酸（１N、１２ｍL）に注ぎ、エーテル（３ｘ１５ｍL）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水(７０ｍL)と塩水(７０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカに吸着させ、ミシェル・ミラー・カラムにかけて１０：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。２画分を回収して減圧下に濃縮した。¹ＨＮＭＲから、早く移動した画分がantiジアステレオ異性体を含むことがわかった。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 4.77 (p, 1H), 1.65 (d, 3H); MI = 466; mp 132-133 ℃ ;褐色粉の収量３４ｍｇ（３１％）。¹ＨＮＭＲから、遅く移動した画分がsynジアステレオ異性体を含むことがわかった。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ8.61 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 5.66 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.05 (d, 3H); MI = 466; mp = 147-148 ℃；白色粉の収量３６ｍｇ（３３％）。

式(I)の化合物の植物学的に容認できる酸付加塩もまた本発明の範囲内にある。たとえば、四フッ化ホウ素、塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸水素塩、または有機酸塩を用いてもよい。

下記の表で同定した化合物は、上述の実施例で説明した方法を用いて調製したたものであり、またタバコ芽食い虫（TBW)、サトウダイコン・ヨトウムシ（BAW)、キャベツ・シャクトリムシ（CL)、ワタ・アブラムシ（CA)、フタツボシクモダニ（SM)、サツマイモ・コナジラミ（WF)に対するこれらの化合物を後述の手順を用いて試験した。

表１

表２

表３

表４

TBWは、タバコ芽食い虫に対して４００ｐｐｍでの活性を示し、
BAWは、サトウダイコン・ヨトウムシに対して４００ｐｐｍでの活性を示し、
CLは、キャベツ・シャクトリムシに対して４００ｐｐｍでの活性を示し、
CAは、ワタ・アブラムシに対して５０ｐｐｍでの活性を示し、
SMは、フタツボシクモダニに対して２．５ｐｐｍでの活性を示し、
WFは、サツマイモ・コナジラミに対して２００ｐｐｍでの活性を示し、

各事例で、階級付けは下記に従った。

％抑制階級
９０〜１００Ａ
８０〜８９Ｂ
７０〜７９Ｃ
６０〜６９Ｄ
５０〜５９Ｅ
５０未満Ｆ
不活性Ｇ

殺虫剤および殺ダニ剤としての用途
本発明の化合物は昆虫、ダニ、アブラムシの抑制に有用である。それゆえ、本発明は、式(Ｉ)の化合物の昆虫またはダニを阻止する量を昆虫またはダニの場所に適用することを含む、昆虫、ダニ、アブラムシを阻止するための方法にも関する。

該化合物は昆虫およびダニの集団を減らすことに有用であり、また式(Ｉ)の化合物の昆虫またはダニを効果的に不活性にする量を昆虫またはダニの場所に適用することを含む、昆虫またはダニの集団を阻止する方法において有用である。昆虫またはダニの「場所（locus）」とは、昆虫またはダニが生息したり、あるいはそれらの卵が存在したりする環境を示すためにここで用いる用語であり、それらの周りの空気、それらが接触する餌料、またはそれらが接触する対象物を含んでいる。たとえば、昆虫またはダニが食う植物部分、とくに葉に活性化合物を適用することによって植物食性昆虫またはダニを抑制することができる。このような化合物に対して活性化合物を適用することによって織物、紙、貯蔵穀物、または種子を防御することに該化合物が有用であると考えられる。「昆虫またはダニを阻止すること」という用語は、生きている昆虫またはダニの数を減らすこと、または正常発生し得る昆虫またはダニの卵の数を減らすことを意味する。化合物によって減少する程度は、該化合物の適用率、用いた特定の化合物、および標的昆虫またはダニの種に当然依存する。不活性にできる量を少なくとも用いなければならぬ。「昆虫不活性化量（insect-inactivating amount）」および「ダニ不活性化量（mite-inactivating amount）」という用語は、処理した昆虫またはダニの集団で測定可能な減少量を生じるに十分な量を記述するために用いる。一般に、約１ないし約１００重量ｐｐｍ活性化合物の量を用いる。

好ましい実施形態において、本発明は、式(Ｉ)の化合物を昆虫、ダニ、またはアブラムシを効果的に不活性にする量を植物に適用することを含む、ダニまたはアブラムシを阻止する方法に向けられる。

タバコ芽食い虫（Heliothis virescens）、サトウダイコン・ヨトウムシ（Spodoptera exigua）、及びキャベツ・シャクトリムシ（Trichoplusia ni）に対する殺虫試験
試験液を調製するために試験化合物を７．５ｍLの２アセトン：１水道水中で４００ｐｐｍとなるように処方した。５個の１オンス・プラスチック・カップ（１カップ＝１繰り返し）のおのおのに入れた８ｍLの鱗翅類用餌料（Shorey変法）の表面上に２５０μLの試験液をピペットで注いだ。一旦溶媒を風乾してから各カップ内の処理済みの餌料上に２齢のサトウダイコン・ヨトウムシを置いた。１オンス・カップへの適用完了後に、残留している液をキャベツの葉およびワタの子葉から切り出した円形の３．５ｃｍ径葉片を浸漬する液として用いた。植物の各タイプの葉片５枚を完全に覆われるまで各割合の各化合物に浸漬した（各処理ごとに５回繰り返した）。風乾後に、処理した葉片を個別に１オンス・プラスチック・カップ中に置いた。各乾燥処理ワタ子葉片に２齢のタバコ芽食い虫の幼虫を蔓延（infested）させ、また各キャベツ葉片に２齢のキャベツ・シャクトリムシ幼虫を蔓延させた。処理化合物と幼虫とを含むカップにふたをしてから飼養室に２５℃、５０−５５％相対湿度、および１４時間明期：１０時間暗期で５日間置いた。つぎに、５処理あたり、５種あたりの死亡昆虫数を決定し、その結果を表１−４に示す。

ワタ・アブラムシ（Aphis gossypii）に対する殺虫試験
噴霧液を調製するために、１ｍｇの各試験化合物を１ｍLの９０：１０アセトン：エタノール溶媒に溶解させた。０．０５％のTween２０界面活性剤を含む１９ｍLの水にこの化学液１ｍLを添加して５０ｐｐｍの噴霧液を作った。噴霧液を適用する１６−２０時間前に、スクオッシュ（squash）の子葉にワタ・アブラムシ（すべての生活史段階）を蔓延させた。該溶液は、各蔓延スクオッシュの子葉の両側に弧を描く動作で表面を流れ落ちるまで噴霧した（０．５ｍLｘ各２側面）。植物を風乾し、制御室に２６℃で４０％相対湿度で３日間放置し、そのあと該試験結果を階級付けした。階級付けは、解剖顕微鏡を用いる実際の計数と不処理対照集団に対する試験的計数の比較とによって行なった。結果を集団減少率対不処理集団に基づいて表１ー４に百分率抑制として与える。

フタツボシクモダニ（Tetranychus urticae）に対する殺虫試験
殺卵剤法
１０頭の成熟したフタツボシクモダニを８個の２.２cm径ワタ葉片上に置き、２４時間に渡って産卵させてから取り除いた。手持ち噴霧器を用いて葉片に１００ｐｐｍ試験液を噴霧してからネガティブ・コントロールとして不処理のままとしておいた１６葉片とともに乾燥させた。葉片を寒天培地の上に置いて２４℃で９０％相対湿度で６日間保った。処理葉片上の孵化幼虫の数と不処理葉片上の数とに基づいた百分率抑制を表１ー４に示す。

サツマイモ・コナジラミ(Bemisia tabacia) に対する殺虫試験
試験化合物を含むバイアルに４ｍLの９０：１０アセトン：エタノール混合液を加えて各試験化合物４ｍｇを溶解させた。この溶液を０．０５％のTween２０界面活性剤を含む１６ｍLの水に加えて２０ｍLの２００ｐｐｍ噴霧液を調製した。

温室で育てて５週間経過したワタ植物から、直径が５cmを超える最上部の本葉２枚を除くすべての葉を取り去った。これらの植物は、つぎに、集団の雌による産卵のためにコナジラミの実験室集団内に２週間置いた。つぎに、圧搾空気を用いてすべてのコナジラミを試験植物から取り除いた。つぎに、孔空き円錐ノズルを装着した手持ち噴霧器を使って噴霧液を試験植物にかけた。１ｍLの噴霧液を各葉の頂部と基部とに植物あたりの総量で４ｍLかけた。各試験化合物の４回繰り返し実験で合計１６ｍLの噴霧液を使った。植物を風乾してから保持器（２８℃で６０％相対湿度）中に１３日間置いた。照明付拡大鏡下で葉あたりの大型幼虫（３−４齢）の数を数えることによって該化合物の効能を評価した。

溶液のみ（試験化合物を含まず）を噴霧した植物の場合との比較として大型幼虫の減少に基づく試験化合物の百分率抑制を表１ー４に与える。

葉に適用した場合の昆虫、ダニ、およびアブラムシに対する効果があることに加えて、式(Ｉ)の化合物は、浸透活性（systemic activity）を有する。したがって、本発明の他の側面は、
効果的な量の式(Ｉ)の化合物を使って、植え付ける前に植物種子を処理すること、植物種子を植え付けるための土壌を処理すること、あるいは植え付けた後で植物の根の部分で土を処理することを含む、昆虫から植物を防御する方法である。

組成物
本発明の化合物は、発明の重要な実施形態である組成物の形で適用され、それは、本発明の化合物と植物学的に容認できる不活性担体とを含む。該組成は、水に分散させて使う濃縮調合物か、それ以上の処理無しで使う散剤または顆粒剤調合物か、のいずれかである。該組成物は、農芸化学で慣用となっている手順と組成で調製されるが、それは本発明の化合物がその中に存在するので新規で重要である。組成の方式を少々記載するが、しかし、いかなる望ましい組成物をも農芸化学者が容易に調製できることは確かである。

最もしばしば該組成が適用される分散は、該化合物の濃縮調合物から調製した水性懸濁液または乳濁液である。このような水溶性か水に懸濁可能か乳化可能かの調合物は、通常湿潤にすることができる散剤として知られる固体か、あるいはまた乳化可能濃縮物または水性懸濁液として知られる液体のどれかである。水分散可能顆粒剤（wetable powers）を生成するためにコンパクトにしてもよい湿潤可能散剤には活性化合物、不活性担体、および界面活性剤の均質混合物が含まれる。活性化合物の濃度は、通常、約１０重量％ないし約９０重量％である。不活性担体は通常、アタパルジャイト粘土、モンモリロナイト粘土、珪藻土、または精製したケイ酸塩の中から選ぶ。約０．５％ないし約１０％の湿潤可能散剤を含む効果的な界面活性剤は、硫酸化リグニン、濃縮ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、硫酸アルキル、およびアルキル・フェノール類のエチレン・オキシド付加物のような非イオン性界面活性剤の中から見つかる。

該化合物の乳化可能濃縮物は、水に混和性の溶媒か水に不混和性の有機溶媒と乳化剤との混合物かのいずれかである不活性担体に溶解させた、たとえば約１０％ないし約５０％に等しい、液体１リットルあたり約５０ないし約５００グラムの化合物の簡便な濃縮物を含む。有用な溶媒にはとくにキシレンのような芳香族類およびとくにたとえば重芳香族ナフサといった石油の高沸ナフタレン性とオレフィン性の部分の石油分留物がある。ロージン誘導体、シクロヘキサンのような脂肪族ケトン類、および２−エトキシエタノールのような複合アルコール類を含むテルペン性溶媒のような他の有機溶媒も用いてよい。乳化可能濃縮物用の適当な乳化剤は、上述のもののような従来の非イオン性界面活性剤から選ぶ。

水性懸濁液は、約５重量％ないし約５０重量％の範囲の濃度で水性担体に分散した、水に不溶な本発明の化合物の懸濁液を含む。懸濁液は、該化合物を細かく擂ること、および水と上述に同じタイプのものから選んだ界面活性剤とを含む担体中で激しくかき混ぜること、によって調製する。無機の塩および合成ガムまたは天然ガムのような不活性成分をも添加して水性担体の密度と粘度とを増加させても良い。水性混合物を調製してそれをサンド・ミル、ボール・ミル、またはピストン型ホモジナイザーといった道具でホモジナイズすることによって同時に該化合物を擂って混ぜることがしばしば最も効果的である。

該化合物は、顆粒状組成物として使用することもでき、それは土壌へ使用する場合に特に有用である。顆粒状組成物は通常、約０．５重量％ないし約１０重量％の範囲で、完全にまたは大部分が粘土または類似の安価な物質から成る不活性担体中に分散させた該化合物を含む。このような組成物は通常、該組成物を適当な溶媒に溶解させ、事前に約０．５ないし３ｍｍの範囲内の適当な粒径に形成してある顆粒状担体にそれを適用することによって調製する。このような組成物は、担体と化合物とのドウ（dough）状軟塊かペーストを作り、さらに、粉砕して乾かして望ましい粒径を得ることによって形成してもよい。

該化合物を含む粉剤（dusts）は、カオリン粘土、擂った火山岩、その他のような適当な農業上の粉状担体と、粉状形態の該化合物を完全に混合することによって簡単に調製される。微粉には約１％ないし約１０％の範囲で適切に該化合物を含ませることができる。

どのような理由で望ましいにせよ、通常はたとえばスプレー用オイルのような、農芸化学で広く使われるブランド石油（bland petroleum oil）などの適当な有機溶媒中の溶液の形態で該化合物を使用することは等しく実用的である。

殺虫剤および殺ダニ剤は一般に、液体担体中で活性成分が分散した形態で使用される。担体中での活性成分の濃度として適用率を示すことは従来と同じである。最も広範囲に用いられる担体は水である。

発明の化合物は、エアゾール組成物の形態でも適用できる。このような組成物では、圧力発生噴霧体混合物である不活性担体に活性化合物を溶解または分散させる。エアゾール組成物は、該混合物が噴霧弁を介して供給される容器内に詰める。噴霧体混合物には、有機溶媒と混合させても良い低沸ハロカーボン類か不活性気体または気体状の炭化水素類で加圧される水性懸濁液かのいずれかが含まれる。

昆虫、ダニ、およびアブラムシの場所に適用するための該化合物の実用的な量は、厳格ではなく、上述した実施例の観点で当業者が容易に決定することができる。一般には、１０重量ｐｐｍないし５０００重量ppmの濃度の該化合物で良好な抑制が得られると期待される。該化合物の多くでは１００ないし１５００ｐｐｍの濃度で満足されよう。たとえば大豆やワタといった農場の作物用には該化合物の適当な使用率は、１，２００ないし３６００ｐｐｍの化合物の噴霧剤として、０．５ないし１．５ポンド／エーカー、典型的な使用例では５−２０ガロン／エーカーの範囲である。かんきつ類作物用の適当な使用率は、１００ないし１０００ｐｐｍの割合である噴霧剤として、約１００ないし１５００ガロン／エーカーの範囲である。

化合物を使用する場所は、昆虫やクモ類が生息するたとえば野菜作物、果樹や堅果樹、ブドウの木、および装飾用植物といったいかなる場所でも可能である。多くのダニ種がある特定の宿主に特異的である限り、前述のダニ種の表が本発明を用い得る設定のための広範囲の模範となる。

ダニ卵は毒性作用に耐える独特な能力を持っているので、他の既知の殺ダニ剤と同じく、新しく現れた幼虫を抑制するには繰り返し使用することが望ましい。

Claims

式（Ｉ）：
［式中、Ｒ¹は、Ｈ、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルキニル、または（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシアルキルを表し；
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルコキシを表し；
Ｑは、
から選んだ基であり；
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₇―Ｃ₂₁）直鎖アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシアルコキシ、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂―Ｃ₆）ハロアルケニル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、（Ｃ₃―Ｃ₆）シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、ＳＣＮ、ピリジル、置換ピリジル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、チエニル、置換チエニル、チアゾリル、置換チアゾリル、フェニル、置換フェニル、―（ＣＨ₂）_nＲ⁶、-CH=CHR⁶、―Ｃ≡ＣＲ⁶、−ＣＨ₂ＯＲ⁶、−ＣＨ₂ＳＲ⁶、−ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶、―ＯＣＨ₂Ｒ⁶、―ＳＣＨ₂Ｒ⁶、ＮＲ⁶ＣＨ₂Ｒ⁶、
を表し；
Ｒ⁴は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶）₂、（Ｃ₁―Ｃ₆）Ｓ（Ｏ）_mアルキル、または（Ｃ₁―Ｃ₆）Ｓ（Ｏ）_mハロアルキルを表し；
Ｒ⁵は、
を表し；
Ｒ⁶は、Ｈ、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂―Ｃ₆）アルキニル、フェニル、または置換フェニルであり；
Ｒ⁷とＲ⁸は、独立にＣｌ、Ｆ、メチル、ハロメチル、メトキシ、またはハロメトキシであり；
ｍは、０、１、または２であり；そして
ｎは、１または２である］
で表される化合物またはその植物学的に容認できる酸付加塩もしくはそのN-オキシド。
Ｒ⁷とＲ⁸が独立にFまたはClを表す、請求項１に記載の化合物。
R²がHである、請求項１または２に記載の化合物。
R³とR⁴が独立にＨ、ハロゲン、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁―Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルキル、または（Ｃ₁―Ｃ₆）ハロアルコキシを表す、前記請求項１〜４のいずれかひとつに記載の化合物。
Qが
を表す、前記請求項１〜５のいずれかひとつに記載の化合物。
Qが
を表す、前記請求項１〜５のいずれかひとつに記載の化合物。
Ｒ¹がHまたはメチル基を表す、前項のいずれかひとつの化合物。
Ｒ¹がメチル基であり、この化合物が個々の立体異性体またはそれらの混合物を含むものである、前記請求項１〜７のいずれかひとつのに記載の化合物。
植物学的に容認できる担体との組み合わせで前記請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物を含む、昆虫またはダニを抑制するための組成物。
抑制が望まれる場所に前記請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物の昆虫またはダニ不活性化量を適用することを含む、昆虫またはダニを抑制する方法。
抑制が望まれる場所に前記請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物のコナジラミ不活性化量を適用することを含む、コナジラミを抑制する方法。
抑制が望まれる場所に前記請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物のダニ不活性化量を適用することを含む、ダニを抑制する方法。
抑制が望まれる場所に前記請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物のアブラムシ不活性化量を適用することを含む、アブラムシを抑制する方法。
前記請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物の効果的な量を用いて、植え付け前の植物種子を処理すること、植物種子を植え付けるための土壌を処理すること、あるいは植え付けた後で植物の根の部分で土を処理することを含む、アブラムシ、ダニ、または昆虫から植物を保護する方法。