KR20030014274A - 2-(3,5-이치환된-4-피리딜)-4-(티에닐, 티아졸릴 또는아릴페닐)-1,3-옥사졸린 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2위치에 3,5-이치환된 4-피리딜 그룹을 갖고, 4위치에 티에닐, 티아졸릴 또는 아릴페닐 그룹을 갖는 옥사졸린 화합물에 관한 것으로, 이는 진딧물, 해충 및 응애를 방제하는 데 효과적이다.

Description

2-(3,5-이치환된-4-피리딜)-4-(티에닐, 티아졸릴 또는 아릴페닐)-1,3-옥사졸린 화합물{2-(3,5-Disubstituted-4-pyridyl)-4-(thienyl, thiazolyl or arylphenyl)-1,3-oxazoline compounds}
관련 출원의 상호 참조
본원은 2000년 6월 22일에 출원된 미국 가출원 제60/213,308호의 이권을 청구한다.
본 발명은 살충제 및 살비제로서 유용한 2-(4-피리딜)-옥사졸린 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 2-(3,5-이치환된-4-피리딜)-1,3-옥사졸린 화합물 및 이의 특정한 입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 합성 공정 및 당해 화합물을 제조하기 위한 중간체, 당해 화합물을 함유하는 모충박멸제 및 당해 화합물을 사용하는 해충 및 응애의 방제방법을 포함한다.
신규한 살충제 및 살비제가 요구되고 있다. 해충 및 응애는 현재 사용되는 살충제 및 살비제에 대한 내성이 발달되고 있다. 400종 이상의 절지동물이 하나 이상의 살충제에 내성을 갖는다. DDT, 카바메이트 및 오가노포스페이트 등의 일부 오래된 살충제에 대한 내성 발달은 익히 공지되어 있다. 그러나, 내성은 일부 새로운 피레트로이드 살충제 및 살비제에 대해서도 발달되었다. 따라서, 신규한 살충제 및 살비제, 특히 작용 방식이 신규한 또는 통상적이지 않은 화합물에 대한 요구가 존재한다.
응애 및 해충에 대한 활성이 있는 특정한 3-(3,5-이치환된-4-피리딜)-1H-1,2,4-트리아졸이 제WO 00/24735호에 기재되어 있다. 살충 활성이 있는 2-(치환된-페닐)-1,3-옥사졸린이 일본 공개특허공보 제(평)4-89484호, 유럽 공개특허공보 제0345775 A1호, 유럽 공개특허공보 제0432661 A2호, 유럽 공개특허공보 제0553623 A1호, 제WO 99/01443호, 제WO 99/23081호 및 제WO 98/47881호에 기재되어 있다. 살비 및 살충 작용이 있는 2-아릴 및 2-헤테로아릴-1,3-옥사졸린은 일본 공개특허공보 제(평)6-145169호 및 제WO 99/65901호에 기재되어 있다. 절지동물용의 2-(치환된-페닐)-1,3-옥사졸린이 제WO 93/24470호에 기재되어 있다. 출원인이 아는 바로는, 단지 하나의 옥사졸린 제품인 에톡사졸이 상업용 살비제로서 개발되었다. 보다 강력하거나 보다 선택적이거나 보다 활성 범위가 넓고/거나 독물학적 특성 및 환경적 특성이 개선된 작용 방식의 관련 화합물을 개발하는 것이 매우 바람직할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 해충 및 응애의 방제에 특히 유용한 신규한 치환된 피리딜 옥사졸린 유도체를 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 신규한 살충성 활성 화합물 또는 식물학적으로 허용되는 이의 산 부가염 또는 N-옥사이드를 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시알킬이고,
R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고,
Q는,및로부터 선택된 그룹이고,
R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C7-C21)직쇄 알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알콕시알킬, (C1-C6)알콕시알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)할로알케닐, CN, NO2, CO2R6, CON(R6)2, (C3-C6)사이클로알킬, S(O)mR6, SCN, 피리딜, 치환된 피리딜, 이소옥사졸릴, 치환된 이소옥사졸릴, 티에닐, 치환된 티에닐, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 페닐, 치환된 페닐, -(CH2)nR6, -CH=CHR6, -C≡R6, -CH2OR6, -CH2SR6, -CH2NR6R6, -OCH2R6, -SCH2R6, -NR6CH2R6,,,,,,또는이고,
R4는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, CN, CO2R6, CON(R6)2, (C1-C6)S(O)m알킬 또는 (C1-C6)S(O)m할로알킬이고,
R5는,,또는이고,
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
R7및 R8은 독립적으로 Cl, F, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
n은 1 또는 2이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음 종류이다.
(1) R7및 R8이 독립적으로 F 또는 Cl인 화학식 I의 화합물.
(2) R7및 R8이 둘 다 F이거나 둘 다 Cl인 화학식 I의 화합물.
(3) R1이 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
(4) R2가 H인 화학식 I의 화합물.
(5) Q가 화학식의 그룹인 화학식 I의 화합물.
(6) Q가 화학식의 그룹(여기서, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)인 (5)의 화합물.
(7) R3및 R4가 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)할로알콕시인 화학식 I의 화합물.
가장 바람직한 화합물은 일반적으로 위의 바람직한 종류의 다양한 배합물로 이루어진 것임을 당해 기술분야의 숙련가는 이해할 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법 및 중간체 뿐만 아니라, 이하에 상세히 설명하는 신규한 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.
당해 명세서 전체에 걸쳐, 달리 언급이 없는 한 모든 온도는 ℃이고, 모든 %는 중량%이다.
달리 구체적으로 한정되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐" 뿐만 아니라 "알콕시" 및 "알카노일" 등의 유도체는 이의 영역 내에 직쇄, 측쇄 및 환형 잔기를 포함한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 결합을 포함하려는 것이다.
달리 구체적으로 한정되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 뿐만 아니라 "할로" 등의 유도체는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 바람직한 할로겐은 불소 및 염소이다.
용어 "할로메틸", "할로알킬" 및 "할로알케닐"은 한 개 내지 최대로 가능한 수의 할로겐 원자로 치환된 메틸, 알킬 및 알케닐 그룹을 말한다. 용어 "할로메톡시" 및 "할로알콕시"는 한 개 내지 최대로 가능한 수의 할로겐 원자로 치환된 메톡시 및 알콕시 그룹을 말한다.
용어 "치환된 피리딜", "치환된 이소옥사졸릴", "치환된 티에닐" 및 "치환된 티아졸릴"은 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, CN, NO2, 페닐, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4) 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 환 시스템을 말한다.
용어 "치환된 페닐"은 독립적으로 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C7)할로알킬, (C1-C7)하이드록시알킬, (C1-C7)알콕시, (C1-C7)할로알콕시, 페녹시, 페닐, NO2, OH, CN, (C1-C4)알카노일, 벤조일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카보닐, 페녹시카보닐 또는 벤조일옥시로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 페닐 그룹을 말한다.
달리 지시되지 않는 한, 그룹이 확인된 종류로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체가 입체적으로 호환적이고 화학 결합 및 변형 에너지 규칙이 만족된다면, 치환체는 당해 종류로부터 독립적으로 선택될 수 있음을 의도한다.
R1이 수소가 아닌 경우, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성체는 기하 이성체, 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 개별적인 입체이성체 및 광학 활성 혼합물을 포함한다. 하나의 입체이성체는 다른 것보다 더 활성일 수 있음을 당해 기술분야의 숙련가는 이해할 것이다. 개별적인 입체이성체 및 광학 활성 혼합물은 선택적인 합성 공정, 분해된 출발 물질을 사용한 통상적인 합성 공정 또는 통상적인 분해 공정으로 수득할 수 있다.
분해
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
위의 반응식 1에서,
Q, R1, R7, R8은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
반응식 1에 사용된 출발 물질(A)은 환류하에 적합한 이소니코틴산의 리튬 염을 1,2-디클로로에탄 중의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식 1의 단계(a)에서는, 화합물(A)을 아미노 에스테르(참조: J. Org. Chem. 1991, 56, 420)와 반응시켜 화합물(B)을 수득할 수 있다. 1,2-디클로로에탄이 바람직한 용매이지만, 피리딘 또는 THF 등의 기타의 극성 비양자성 용매 또한 사용될 수 있다.
반응식 1의 단계(b)에서는, 화합물(B)을 0℃ 내지 주위 온도에서 붕수소화나트륨 등의 환원제와 반응시켜 에탄올 등의 유기 용매 중에서 화합물(C)을 수득할 수 있다.
반응식 1의 단계(c)에서는, 화합물(A)을 아미노알콜(D)과 반응시켜화합물(C)을 수득할 수 있다. 1,2-디클로로에탄이 바람직한 용매이지만, 피리딘 또는 THF 등의 기타의 극성 비양자성 용매 또한 사용될 수 있다.
반응식 1의 단계(d)에서는, N-아미드알콜(C)을 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST)와 반응시켜 화학식 I의 생성물 또는 이와 티오닐 클로라이드의 생성물을 제공할 수 있다. 폐환 반응은 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 또는 용매 없이 -78℃ 내지 주위 온도의 온도 범위에서 수행한다.
또 다른 방법으로, Q가 화학식인 경우, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
위의 반응식 2에서,
Q, R1, R4, R5, R7및 R8은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
반응식 2의 단계(a)에서는, 옥사졸린(Ia)을 표준 스즈키(Suzuki) 커플링 반응 조건하에 적합하게 치환된 R5-보론산과 반응시켜 생성물(Ib)을 제공한다. 커플링 반응은 아세토니트릴/물 혼합물 또는 에탄올 중에서 주위 온도 내지 환류 온도의 범위에서 수행한다. 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 통상적으로 커플링에 사용되지만, 기타 Pd(II) 또는 Pd(0) 촉매 또한 사용될 수 있다. 통상적으로 탄산나트륨이 커플링 반응에서 염기로서 사용되지만, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민 등의 기타의 무기 또는 유기 염기 또한 사용될 수 있다.
R1이 H가 아닌 경우, 화학식 I의 화합물, 특히 디아스테레오머 Syn(I) 및 Anti(I)을 반응식 3에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
위의 반응식 3에서,
R1, Q, R7및 R8은 화학식 I에서 정의한 바와 같으나, 단 R1은 H가 아니다.
반응식 3의 단계(a)에서는, 화합물(A)을 아미노알콜(D)과 반응시켜 화합물(C)을 수득한다. 1,2-디클로로에탄이 바람직한 용매이지만, 피리딘 또는 THF 등의 기타의 극성 비양자성 용매 또한 사용될 수 있다.
반응식 3의 폐환 단계(b)는 반응식 1의 유사한 단계(d)이고, 크로마토그래피 기술을 사용하여 제조될 수 있는 화학식 Syn(I) 및 Anti(I)의 생성물을 제공한다.
또 다른 방법으로, Q가 화학식인 경우, 화학식 I의 화합물, 특히 디아스테레오머 Syn(Ib) 및 Anti(Ib)는 반응식 4에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
위의 반응식 4에서,
R1, Q, R4, R5, R7및 R8은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, 단 R1은 H가 아니다.
반응식 4의 스즈키 커플링 단계(a)는 반응식 2의 단계(a)와 유사하며, 크로마토그래피 기술을 사용하여 분리시킬 수 있는 화학식 Syn(Ib) 및 Anti(Ib)의 생성물을 제공한다.
화합물(D)은 반응식 5에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 5의 단계(a)에서는, 화합물(E)를 아세트산칼륨과 테트라부틸암모늄 클로라이드의 혼합물과 디클로로에탄의 환류 온도에서 반응시켜 화합물(F)을 수득한다. 디클로로에탄이 바람직한 용매이지만, 디클로로메탄 또는 사염화탄소 등의 기타의 염소화 용매가 사용될 수 있다. 또 다른 방법으로, 변환은 아세트산나트륨 등의 무기 아세테이트를 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 요오다이드 등의 상 전이 촉매와 함께 사용하여 수행할 수도 있다.
반응식 5의 단계(b)에서는, 화합물(F)을 에탄올 중의 아세트산칼륨과 반응시킨 다음, 메톡실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물(G)을 제공한다.
반응식 5의 단계(c)에서는, 화합물(G)을 트리플루오로아세트산 중의 붕수소화나트륨 등의 환원제와 반응시켜 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매 중의 화합물(D)을 제공한다. 반응은 주위 온도 내지 환류 온도에서 수행할 수 있다. 생성물은 염, 바람직하게는 HCl 염으로서 분리할 수 있다.
출발물질(D)의 제조
A)4-[(1-아미노)-(2-하이드록시)에틸]-요오도벤젠(HCl 염)
2'-브로모-4-요오도아세토페논
수성 NaOH(2M)가 채워진 앨리게이터 트랩(alligator trap)에 부착된 기계적 교반기, 적가 깔때기, 열전대 및 환류 냉각기를 갖춘 1ℓ 환저 플라스크에 CuBr2(92.4g, 0.414mol) 및 에틸 아세테이트(320㎖)를 넣는다. 4-요오도아세토페논(53.4g, 0.217mol)을 클로로포름(320㎖)에 용해시키고 적가 깔때기에 넣는다. 클로로포름 용액을 에틸 아세테이트 용액에 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 25℃로 16시간 동안 냉각시킨다. CuBr 염을 셀라이트를 통하여 여과시켜 제거한다. 여액을 수성 포화 중탄산나트륨(2×200㎖) 및 염수 (100㎖)로 세척한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 미반응 출발 물질로 오염된 조 생성물을 수득한다. 생성물을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜 정제하여 황갈색 고체로서 순수한 물질(44.5g, 수율 63%)을 수득한다: mp 109-111℃.
2'-아세톡시-4-요오도아세토페논
기계적 교반기, 열전대 및 환류 냉각기를 갖춘 1ℓ 환저 플라스크에 2'-브로모-4-요오도아세토페논(44.0g, 0.135mol), 아세트산칼륨(19.9g, 0.203mol), 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드(1.5g, 0.007mol) 및 1,2-디클로로에탄(425㎖)을 넣는다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시킨다. 물(250㎖)을 가하고 함유물을 개별적인 깔때기 속에서 진탕시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하고 수성 포화 중탄산나트륨(200㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한다. 디클로로에탄을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황갈색 고체로서 생성물(41.2g, 수율 97%)을 수득한다: mp 103-107℃.
4-[(2-아세톡시)-(1-메톡시이미노)에틸]-요오도벤젠
기계적 교반기, 열전대 및 환류 냉각기를 갖춘 2ℓ 환저 플라스크에 2'-아세톡시-4-요오도아세토페논(35.9g, 0.118mol), 아세트산칼륨(13.9g, 0.142mol), 메톡실아민 하이드로클로라이드(11.8g, 0.142mol) 및 에틸알콜(700㎖)을 넣는다. 반응혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고, 이 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한다. 에틸 알콜을 감압하에 여과하고 잔사를 에틸 아세테이트(500㎖)에 용해시킨다. 물(100㎖)을 가하고 함유물을 개별적인 깔때기 속에서 진탕시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 수성 포화 중탄산나트륨(2×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 오일로서 생성물(37.4g, 수율 95%)을 수득한다. 생성물은 메톡심 이성체의 4:1 혼합물이다.
4-[(1-아미노)-(2-하이드록시)에틸]-요오도벤젠 (HCl 염)
자기 교반기, 적가 깔때기, 열전대 및 환류 냉각기를 갖춘 250㎖ 환저 플라스크에 NaBH4(4.54g, 0.120mol) 및 THF(100㎖)를 넣는다. 트리플루오로아세트산(13.7g, 9.3㎖, 0.120mol)을 적가 깔때기에 넣고 NaBH4현탁액에 서서히 가한다. THF 20㎖ 중의 4-[(2-아세톡시)-(1-메톡시이미노)에틸]-요오도벤젠(10.0g, 0.030mol) 용액을 적가 깔때기에 가한 다음, 트리플루오로아세톡시보로하이드라이드 현탁액에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열한 다음, 25℃로 냉각한다. 농축 HCl을 조심스럽게 가하여 잔존하는 NaBH4를 중화시킴으로써 pH를 3 미만으로 조절한다. pH를 수성 NaOH로 9 초과로 조절한다.물(100㎖)과 디클로로메탄(200㎖)을 가하고 상을 분리한다. 수성 상을 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득한다. 생성물을 디클로로메탄과 버블링 무수 HCl 기체에 현탁시켜 정제하여 HCl 염을 생성한다. 염을 여과시키고 건조시켜 백색 고체로서 생성물(6.5g, 수율 72%)을 수득한다: mp 200-206℃.
B)2-하이드록시-1-(4-요오도페닐)프로판아미늄 클로라이드
1-브로모에틸-(4-요오도페닐)케톤
미분 브롬화제1구리(20.21g, 91mmol)를 에틸 아세테이트(30㎖)에 현탁시키고 환류 가열한다. 클로로포름(30㎖) 중의 케톤(14g, 54mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 7시간 동안 환류시킨 후, 반응을 밤새 냉각하고 셀라이트를 통하여 여과시킨다. 여액을 포화 수성 중탄산나트륨(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 헥산으로부터 재결정하여 옅은 황색 고체를 수득한다. mp 76℃. 수율 12.2g(66%).1H NMR (CDCl3) d 7.83 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 5.21 (q, 2H), 1.87 (d, 3H). MI = 338. IR (Liq film) cm-11677. C9H8BrIO에 대한 계산치: C, 31.9%, H, 2.38%. 실측치: C, 32.2%, H,2.5%.
1-아세톡시에틸-(4-요오도페닐)케톤
1,2-디클로로에탄(75㎖) 중의 브로모케톤(12g, 35mmol), 아세트산칼륨(5.2g, 53mmol) 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드(0.27g, 1.2mmol) 현탁액을 질소하에 6시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(35㎖)을 가하고 유기 층을 수집한다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨(30㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오렌지색 액체를 수득한다. 이를 실리카 칼럼에 적용시켜 5:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킨다. 주요 분획의 농도는 옅은 황색 액체 9.8g(87%)으로 수득된다.1H NMR (CDCl3) d 7.84 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 5.87 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.56 (d, 3H). MI = 318. IR (Liq film) cm-11740, 1699. C11H11IO3에 대한 계산치: C, 41.5%, H, 3.49%. 실측치: C, 41.04%, H, 3.60%.
2-아세톡시-3-하이드록시아미노-3-(4-요오도페닐)프로판
에탄올 원액(80㎖) 중의 아세테이트(4.5g, 14mmol) 용액에아세트산칼륨(1.66g, 17mmol)과 메톡실아민 하이드로클로라이드(1.41g, 17mmol)를 가한다. 반응물을 질소하에 63℃에서 10시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통하여 여과한 후, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(45㎖)에 용해시키고, 물(15㎖), 포화 수성 중탄산염(2×15㎖) 및 염수 (20㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 농축시켜 옅은 황색 액체 4.45g(91%)을 수득한다.1H NMR (CDCl3) d 7.75 & 7.69 (둘 다 d, 전체 2H), 7.30 & 7.12 (d, 2H), 6.15 & 5.68 (q, 2H), 4.01 & 3.87 (s, 3H), 2.05 & 1.90 (s, 3H), 1.60 & 1.41 (d, 3H). MI = 347. IR (Liq film) cm-11743.
2-하이드록시-1-(4-요오도페닐)프로판아미늄 클로라이드
붕수소화나트륨(0.44g, 11.5mmol)을 건조 테트라하이드로푸란(10㎖)에 현탁시키고 빙욕에서 냉각시킨다. 이어서, 트리플루오로아세트산(1.31g, 0.89㎖, 11.6mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 냉각 욕을 제거하고 건조 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 옥심(1g, 2.9mmol) 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 반응을 질소하에 14시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 농축 황산을 사용하여 pH 3.0으로 산성화시킨다. 빙욕으로 냉각시킨 후, 50% 수성 수산화나트륨을 가하여 pH를 11 이하로 한다. 이어서, 메틸렌 클로라이드(20㎖)와 물(20㎖)의 혼합물을 반응 혼합물에 가한다. 유기 층을 수집하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2×20㎖)로 재추출한다. 합한 유기 층을 물(2×15㎖)과 염수(15㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 농축시키면 투명한 액체가 남고 이를 메틸렌 클로라이드(20㎖)에 용해시킨다. 건조 염화수소 기체를 이 용액을 통하여 15분 동안 버블링시킨 후, 실온에서 30분 동안 교반한다. 고체를 여과시켜 수집한다. 수율 0.25g(28%).1H NMR (CDCl3) d 8.52 (br, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 5.68 & 5.39 (d, 전체 1H), 4.18 & 3.96 (m, 전체 2H), 0.94 (s, 3H). MI = 278.
C)1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시에탄아미늄 클로라이드
에틸 (4-브로모-2-메틸페닐)(옥소)아세테이트
디클로로에탄(250㎖, DCE) 중의 AlCl3(20.3g, 152mmol) 현탁액에 실온에서 에틸 클로로옥소아세테이트(16.8g, 123mmol)를 가한다. 수득한 금색 용액에 3-브로모톨루엔(20.0g, 117mmol)을 가하고 어두운색 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄을 서서히 가한다. 상을 분리하고 DCE 층을 추가의 염화암모늄으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, DCE를 진공하에 제거하여 금색 오일로서 조 생성물을 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 3% Et2O/헥산)로 금색 오일로서 에틸 (4-브로모-2-메틸페닐)-(옥소)아세테이트(16.2g; 33%)를 수득한다.1H NMR (CDCl3) d 1.41 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.58 (s, 3H), 4.43 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz); EI/MS 271 m/e (M+).
에틸 (4-브로모-2-메틸페닐)-(메톡시이미노)에타노에이트
EtOH(185㎖) 중의 에틸 (4-브로모-2-메틸페닐)(옥소)아세테이트(10.0g, 36.9mmol)와 KOAc(4.71g, 48.0mmol) 혼합물에 메톡실아민 하이드로클로라이드(4.00g, 48.0mmol)를 가하고 수득한 유백색 현탁액을 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 추가의 KOAc 0.6당량 및 메톡실아민 하이드로클로라이드를 가하고 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, EtOH를 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(250㎖)에 용해시키고 수성 포화 중탄산나트륨(2×100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일로서 생성물(11.0g, 99%)을 수득한다. 생성물은 메톡심 이성체의 약 1:1 혼합물이다.1H NMR (CDCl3) d 1.30-1.36 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.43 (s, 3 H), 4.01(s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.30-4.38 (m, 4H), 6.98 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33-7.40 (m, 4H).
1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시에탄아미늄 클로라이드
THF(100㎖) 중의 NaBH4(5.56g, 147mmol) 현탁액에 반응 온도를 25 내지 35℃로 유지시키는 속도로 트리플루오로아세트산(16.7g, 147mmol)을 적가하고, 수득한 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반한다. 트리플루오로아세톡시보로하이드라이드 현탁액에 THF 20㎖ 중의 에틸 (4-브로모-2-메틸페닐)-(메톡시이미노)에타노에이트(11.0g, 36.7mmol) 용액을 가한다. 수득한 밝은 황색 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 과량의 NaBH4를 농축 HCl(pH<3)을 조심스럽게 가하여 중화시킨다. pH를 50% 수성 NaOH로 9 초과로 조절하고 알칼리성 혼합물을 물(100㎖)로 희석한다. THF를 증발시키고 수성 잔사를 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, CH2Cl2를 진공하에 제거하여 황색 오일로서 조 생성물을 수득한다. 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 무수 HCl을 용액 속으로 버블링시킨다. 수득한 HCl 염을 진공 여과시켜 수집하고 건조시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물(5.7g, 58%)을 수득한다. mp 211-214℃ (d);1H NMR(DMSO-d6) d 2.35 (s, 3H), 3.67 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.39 (m, 1H), ~5.30 (bs, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.66 (s, 3H).
실시예 1
2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(4-브로모페닐)옥사졸린(화합물 4)의 제조
N-(4-브로모페닐글리신 메틸 에스테르)-3,5-디클로로-4-피리디닐 카복스아미드
4-브로모페닐글리신 메틸 에스테르(36mmol, 10.07g)와 3,5-디클로로-4-피리디닐 카보닐 클로라이드(40mmol, 8.40g)를 1,2-디클로로에탄(200㎖) 중에서 합하고, 피리딘(100mmol, 8.09㎖)을 가하고 반응을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 1M HCl 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc-Hex)하여 황색 오일로서 생성물(5.78g)을 수득한다.
N-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시에틸-(3,5-디클로로-4-피리디닐)카복스아미드
N-(4-브로모페닐글리신 메틸 에스테르)-3,5-디클로로-4-피리디닐 카복스아미드(13.5mmol, 5.65g), 붕수소화나트륨(54.0mmol, 2.04g) 및 염화칼슘(27.0mmol, 3.0g)을 THF(20㎖)와 에탄올(40㎖) 중에서 합하고 주위 온도에서 36시간 동안 교반한다. 황색 현탁액을 1M 아세트산나트륨(100㎖)으로 투입하고 20 내지 30분 동안 교반한 후, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공하에 농축시켜 황색 고체(5.24g)를 수득한다. 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)하여 백색 고체로서 생성물(2.44g, 수율 57.5%)을 수득한다: mp 152-155℃.
2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(4-브로모페닐)옥사졸린(화합물 4)
1,2-디클로로에탄(80㎖) 중의 N-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시에틸-(3,5-디클로로-4-피리디닐)카복스아미드(5.84mmol, 2.27g) 현탁액에 -78℃에서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(DAST, 6.42mmol, 0.85㎖)를 가한다. 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 18시간 동안 교반한다. 완료시 반응물을 NH4OH(6㎖)를 함유하는 얼음으로 투입하고 실온으로 가온시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 오일(2.60g)로 농축한다. 크로마토그래피(SiO2, 25% EtOAc-Hex)하여 백색 고체로서 생성물(1.63g, 수율 75%)을 수득한다: mp 102-103℃.
실시예 2
2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(4-요오도페닐)옥사졸린(화합물 11)의 제조
N-1-(4-요오도페닐)-2-하이드록시에틸-(3,5-디클로로-4-피리디닐)카복스아미드
교반 바, 열전대 및 환류 냉각기를 갖춘 250㎖ 환저 플라스크에 4-[(1-아미노)-(2-하이드록시)에틸]-요오도벤젠(HCl 염)(5.26g, 17.6mmol), 트리에틸아민(4.3g, 5.7㎖, 42.2mmol) 및 THF(25㎖)를 넣는다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시킨다. 3,5-디클로로-4-피리디닐 카보닐 클로라이드(7.7g, 17.6mmol)를 THF 용액에 가하여 온도를 30℃ 미만으로 유지시킨다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄(100㎖) 및 물(100㎖)을 가하고 상을 분리한다. 수성 상을 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출한다. 합한 유기 상을 수성 0.5N HCl(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척한다. 디클로로메탄을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황갈색 고체로서 생성물(7.4g, 96%)을 수득한다: mp 177-180℃.
2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(4-요오도페닐)옥사졸린 (화합물 11)
교반 바, 열전대 및 환류 냉각기를 갖춘 50㎖ 환저 플라스크에 N-1-(4-요오도페닐)-2-하이드록시에틸-(3,5-디클로로-4-피리디닐)카복스아미드(1.07g, 2.45mmol) 및 디클로로메탄(25㎖)을 넣는다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(396mg, 0.325㎖, 2.45mmol)를 디클로로메탄 용액에 가하여 온도를 -70℃ 미만으로 유지시킨다. 반응을 25℃로 가온하여 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축 수산화암모늄(5㎖)을 함유하는 얼음 50g으로 투입한다. 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출한다. 합한 유기 상을 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 황갈색 고체로서 조 생성물을 수득한다. 크로마토그래피하여 순수한 2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(4-요오도페닐)옥사졸린(740mg, 72%)을 수득한다: mp 90-92℃.
실시예 3
2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(4-(4-에톡시페닐)페닐)옥사졸린(화합물 12)의 제조
2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(4-요오도페닐)옥사졸린(0.2g, 0.48mmol), p-에톡시벤젠보론산(0.095g, 0.57mmol), 탄산나트륨(0.076g, 0.72mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.025g) 및 트리-o-톨릴포스핀(0.020g) 용액을 질소 대기하에 환류 온도에서 12시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 1N HCl(15㎖)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(3×30㎖)로 추출한다. 합한 에테르 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축한다. 잔사를 크로마토그래피(용출제, 에테르/헥산 - 1:1)로 정제하여 회백색 고체로서 생성물을 수득한다: mp 121-122℃.
다음 화합물을 실시예 3의 공정에 따라 제조한다.
화합물 5
백색 고체로서 분리됨(수율 62%): mp 144-146℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.64 (s, 2H), 7.72 (s, 4H), 7.68-7.64 (Ar-m, 2H), 7.54-7.51 (Ar-m, 2H), 5.62 (dd, 1H, J = 8.6, 10.2 Hz), 4.97 (dd, 1H, J = 8.5, 10.4 Hz), 4.43(dd, 1H, J =8.5, 8.5 Hz); EI/MS 437 m/e (M+); C21H13Cl2F3N2O1에 대한 계산치: C, 57.69; H, 3.00; N, 6.41. 실측치: C, 57.64; H, 3.02; N, 6.33.
화합물 6
백색 고체로서 분리됨(수율 20%): mp 113-115℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.61-7.58 (Ar-m, 4H), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 5.58 (dd, 1H, J = 8.8, 10.2 Hz), 4.94 (dd, 1H, J = 8.6, 10.2 Hz), 4.41 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6 Hz); EI/MS 352 m/e (M+); C21H13Cl2F3N2O2에 대한 계산치: C, 55.65; H, 2.89; N, 6.18. 실측치: C, 55.24; H, 2.82; N, 6.09.
화합물 7
백색 고체로서 분리됨(수율 34%): mp 145-147℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 8.39 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.58-7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.58 (dd, 1H, J = 8.6, 10.2 Hz), 4.94 (dd, 1H, J = 8.4, 10.2 Hz), 4.40 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6 Hz), 3.98(s, 3H); EI/MS 400 m/e (M+).
화합물 8
황갈색 고체로서 분리됨(수율 63%): mp 112-115℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.60 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 8.8, 10.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); EI/MS 397 m/e (M+).
화합물 9
황갈색 고체로서 분리됨(수율 2%): mp 107-120℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 8.7, 10.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.7, 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M+).
화합물 10
백색 고체로서 분리됨(수율 19%): mp 128-136℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 1.0, 3.6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 8.7, 10.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H); EI/MS 388 m/e (M+).
화합물 13
수율 33%, mp 109-110℃;1H NMR (CDCl3) d 4.33 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 4.84 (dd, 1H, J = 2.8 Hz), 5.48 (dd, 1H, J = 3.5 Hz), 5.92 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 6.98 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 2.2 Hz), 8.53 (s, 2H); MS m/e 412 (M+).
화합물 14
황색 고체로서 분리됨(수율 53%): mp 130℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.42-7.17 (m, 3H), 5.58 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M+).
화합물 15
투명한 오일로서 수율 15%:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.62 (s, 2H), 7.84-7.49 (m, 8H), 5.60 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H); EI/MS 437 m/e (M+).
화합물 16
오렌지색 고체로서 수율 20%: mp 153-157℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.60-7.39 (m, 8H), 5.58 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H);EI/MS 404 m/e (M+).
화합물 17
갈색 검으로서 분리됨(수율 74%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.62 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (br, 5H), 5.60 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H); EI/MS 470 m/e (M+).
화합물 18
어두운 호박색 오일로서 분리됨(수율 20%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.49-7.28 (m, 8H), 5.59 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M+).
화합물 19
오렌지색 오일로서 분리됨(수율 80%): mp 98-103℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 9.52, 9.89 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.25, 8.42 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.42, 8.42 Hz, 1H); EI/MS 387 m/e (M+).
화합물 20
호박색 오일로서 분리됨(수율 63%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.62-7.33 (m, 8H), 5.58 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M+).
화합물 21
밝은 갈색 고체로서 분리됨(수율 27%): mp 146-149℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.59-7.52 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 10.25, 8.79 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 10.44, 8.79 Hz,1H), 4.40 (dd, J = 8.61, 8.79 Hz, 1H); EI/MS 386 m/e (M+).
화합물 22
밝은 황갈색 고체로서 분리됨(수율 80%): mp 97-98℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 9.61, 10.16 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.16, 8.52 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.79, 8.79 Hz, 1H), EI/MS 436 m/e (M+).
화합물 23
밝은 오렌지색 고체로서 분리됨(수율 92%): mp 91-93℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.24-7.12 (m 2H), 5.59 (dd, J = 10.25, 8.79 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.25, 8.42 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 8.61, 8.42 Hz, 1H); EI/MS 386 m/e (M+).
화합물 24
오렌지색 발포체로서 분리됨(수율 93%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.62 (s, 2H), 8.02 (broad m, 4H), 7.86 (broad m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 10.25, 8.79 Hz, 1H); 4.96 (dd, J = 10.44, 8.79 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.62, 8.79 Hz, 1H); EI/MS 504 m/e (M+).
화합물 25
회백색 고체로서 분리됨(수율 34%): mp 78-81℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 4H), 5.58 (dd, J = 9.1, 10.2 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.6, 10.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M+); C21H16Cl2N2O에 대한 계산치: C, 65.81; H, 4.21; N, 7.31. 실측치: C, 65.67; H, 4.26; N, 7.36.
화합물 26
갈색 고체로서 분리됨(수율 30%): mp 88-91℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 5.57 (dd, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 2.31 (d, 3H); EI/MS 400 m/e (M+).
화합물 27
회백색 고체로서 분리됨(수율 33%): mp 84-87℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 8.7, 10.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 8.4, 8.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M+).
화합물 28
갈색 고체로서 분리됨(수율 53%): mp 141-143℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 7.3, 9.5 Hz, 4H), 7.49-7.36 (m, 5H), 5.59 (dd, J = 8.7, 10.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 8.4, 8.7 Hz, 1H); EI/MS 368 m/e (M+).
화합물 29
황색 오일로서 분리됨(수율 48%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.63-7.49 (m, 6H), 7.32 (m, 1H), 5.60 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H); EI/MS 455 m/e (M+).
화합물 30
밝은 황색 고체로서 분리됨(수율 21%): mp 123-128℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 8.7, 10.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.4, 8.7 Hz, 1H),2.96 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H); EI/MS 410 m/e (M+).
화합물 31
백색 고체로서 분리됨(수율 71%): mp 98-99℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.66-7.57 (m, 4H), 7.51 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 5.60 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H); EI/MS 454 m/e (M+).
화합물 32
황색 오일로서 수율 26%:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.61-7.13 (m, 7H), 5.60 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H); EI/MS 455 m/e (M+).
화합물 33
황색 오일로서 수율 67%:1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.60 (s, 2H), 7.56(d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.34-6.99 (m, 3H), 5.58 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H); EI/MS 400 m/e (M+).
화합물 34
황색 오일로서 분리됨(수율 85%):1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.58 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 4.90 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H); EI/MS 455 m/e (M+).
화합물 35
황갈색 고체로서 분리됨(수율 83%): mp 170-173℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.57 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H); EI/MS 415 m/e (M+).
화합물 36
황색 고체로서 분리됨(수율 68%): mp 153-156℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.73 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.60 (dd, J = 8.8, 10.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.8, 10.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); EI/MS 431 m/e (M+).
화합물 37
황갈색 고체로서 분리됨(수율 76%): mp 135-138℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (s, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.76 (d, JH-F= 52.7 Hz, 2H), 5.58 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H); EI/MS 433 m/e (M+).
실시예 4
2-(3,5-디플루오로-4-피리디닐)-4-(4-요오도페닐)옥사졸린(화합물 38)의 제조
3,5-디플루오로-4-피리디닐 카보닐 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 실시예 2의 공정을 반복한다. 회백색 고체로서의 생성물(1.52g, 62%)을 분리한다: mp 84-86℃;1H NMR (CDCl3) d 8.49 (s, 2H), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.45 (dd, 1H, J = 10.3, 8.8 Hz), 4.85 (dd, 1H, J = 10.3, 8.4 Hz), 4.29 (dd, 1H, J = 8.8, 8.4 Hz); EI/MS 386 m/e (M+); C14H9F2N2O의 계산치: C, 43.55; H, 2.35; N, 7.25; 실측치: C, 43.46; H, 2.40; N, 7.17.
실시예 5
2-(3,5-디플루오로-4-피리디닐)-4-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)페닐)-옥사졸린(화합물 39)의 제조
적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 3의 공정을 반복하고 생성물을 황갈색고체(수율 73%)로서 분리한다: mp 136-138℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.50 (s, 2H), 7.69 (s, 4H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.56 (dd, J = 8.4, 10.1 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.4, 10.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H); EI/MS 404 m/e (M+).
다음 화합물을 실시예 3의 공정에 따라 유사하게 제조한다.
화합물 40
오렌지색 고체로서 분리함(수율 55%): mp 92-95℃;1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.50 (s, 2H), 7.60-7.57 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.55 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 8.4, 10.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H); EI/MS 420 m/e (M+).
실시예 6
4-[4-(4-브로모-2-메틸페닐)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일]-3,5-디클로로피리딘(화합물 41)의 제조
N-[1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-3,5-디클로로이소니코틴아미드
THF(100㎖) 중의 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시에탄아미늄 클로라이드(3.0g, 11.2mmol) 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민(2.85g, 28.1mmol)을 적가한다. 수득한 백색 슬러리에 3,5-디클로로이소니코티네이트(2.34g, 11.9mmol)로부터 새로이 제조한 3,5-디클로로이소니코티노일 클로라이드 용액을 적가하고, 수득한 황갈색 슬러리를 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석시키고 THF를 진공하에 제거한다. 수성 잔사를 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 2N HCl로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 CH2Cl2를 제거하여 오일성 갈색 고체로서 조 생성물을 수득한다. Et2O와 연화시켜 황갈색 고체로서 목적하는 생성물(3.0g, 67%)을 수득한다: mp 192-194℃;1H NMR (DMSO-d6) d 2.45 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 2H), 5.40-5.46 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.21-7.39 (m, 3H), 8.50 (s, 2H); EI/MS 404 m/e (M+).
4-[4-(4-브로모-2-메틸페닐)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일]-3,5-디클로로피리딘(화합물 41)
CH2Cl2(75㎖) 중의 N-[1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-하이드록시에틸]-3,5-디클로로이소니코틴아미드(2.90g, 7.2mmol) 현탁액에 -78℃에서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(1.16g, 7.2mmol)를 적가한다. 냉각 욕을 제거하고 밝은 오렌지색 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 수득한 밝은 오렌지색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축 NH4OH(25㎖)를 함유하는 얼음 100g으로 투입한다. 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 황갈색 고체로서 조 생성물을 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; 20% EtOAc/헥산)시켜 백색 고체로서 순수한 생성물(2.25g, 81%)을 수득한다: mp 93-95℃;1H NMR (CDCl3) d 2.32 (s, 3H), 4.17 (dd, 1H, J = 8.7, 8.7 Hz), 4.94 (dd, 1H, J = 8.4, 10.4 Hz), 5.65 (dd, 1H, J = 9.7, 9.7 Hz), 7.32-7.39 (m, 3H), 8.60 (s, 2H); EI/MS 386 m/e (M+); C15H11BrCl2N2O에 대한 계산치: C, 46.67; H, 2.87; N, 7.26. 실측치: C, 46.85; H, 2.77; N, 7.19.
실시예 7
2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-메틸페닐)-옥사졸린(화합물 43)의 제조
EtOH(13㎖) 중의 4-[4-(4-브로모-2-메틸페닐)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일]-3,5-디클로로피리딘(0.5g, 1.3mmol) 용액에 K2CO3(0.27g, 2.0mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠보론산(0.25g, 1.3mmol)을 가한다. 혼합물을 탈기시킨 후 (PPh3)4Pd(0)(3 내지 10mol%)를 가한 다음, 환류 온도에서 16시간 동안 교반한다. 추가의 보론산을 가하고 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응을 실온으로 냉각시키고 48시간 동안 교반한다. 반응을 CH2Cl2(100㎖)로 희석하고, 2N HCl로 세척하고, 수용액을 추가의 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 밝은 황색 오일로서 조 생성물을 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 20% Et2O/헥산)로 무색 오일을 수득한다. 오일을 뜨거운 헥산에 용해시킨 다음, 냉동기 속에서 냉각시킨다. 진공 여과시켜 백색 결정성 고체로서 생성물(0.2g, 34%)을 수득한다: mp 129-131℃;1H NMR (CDCl3) d 2.46 (s, 3H), 4.28 (dd, 1H, J = 8.2, 9.0 Hz), 5.01 (dd, 1H, J = 8.2, 10.4 Hz), 5.78 (dd, 1H, J = 9.0, 10.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (s, 4H), 8.63 (s, 2H); C22H15Cl2F3N2O에 대한 계산치: C, 58.55; H, 3.35; N, 6.21. 실측치: C, 58.54; H, 3.35; N, 6.17.
다음 화합물을 실시예 7의 공정에 따라 유사하게 제조한다.
화합물 42
백색 고체로서 분리됨(수율 43%): mp 127-129℃;1H NMR (CDCl3) d 1.45 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.43 (s, 3H), 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6 Hz), 4.98 (dd, 1H, J = 8.2, 10.4 Hz), 5.65 (dd, 1H, J = 9.2, 10.2 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.62 (s, 2H); EI/MS 427 m/e (M+); C23H20Cl2N2O에 대한 계산치: C, 64.65; H, 4.72; N, 6.65. 실측치: C, 64.31; H, 4.76; N, 6.49.
실시예 8
2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-메틸페닐)-옥사졸린(화합물 44)의 제조
10% H2O/CH3CN(13.2㎖) 중의 4-[4-(4-브로모-2-메틸페닐)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일]-3,5-디클로로피리딘(0.46g, 1.2mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤젠보론산(0.26g, 1.2mmol), Na2CO3(0.18g, 1.7mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(0.07g, 0.2mmol)의 혼합물에 (PPh3)2PdCl2(0.08g, 0.1mmol)를 가하고, 수득한 호박색 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반한다. 흑색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl로 희석시키고, 아세토니트릴을 진공하에 제거한다. 수성 잔사를 CH2Cl2(2×150㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 오렌지색 오일로서 조 생성물을 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; 0 내지 30% Et2O/헥산)로 무색 오일을 수득한다. 오일을 뜨거운 헥산에 용해시킨 다음, 냉동기 속에서 냉각시킨다. 진공 여과로 백색 고체로서 표적 화합물(0.16g, 28%)을 수득한다: mp 100-102℃;1H NMR (CDCl3) d 2.44 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H, J = 8.6, 8.6 Hz), 5.00 (dd, 1H, J = 8.2, 10.4 Hz),5.77 (dd, 1H, J = 10.2, 9.2 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J = 1.8, 9.0 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.62 (s, 2H); EI/MS 467 m/e (M+); C22H15Cl2F3N2O2에 대한 계산치: C, 56.55; H, 3.24; N, 6.00. 실측치: C, 56.44; H, 3.37; N 5.90.
실시예 9
4-[4-(4'-요오도페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일]-3,5-디클로로피리딘(화합물 45 및 46)의 제조
N-[2-하이드록시-1-(4-요오도페닐)-프로필]-2,5-디클로로이소니코틴아미드
리튬-3,5-디클로로피리딘-4-카복실레이트(0.54g, 2.7mmol)를 1,2-디클로로에탄(10㎖)에 현탁시킨다. 티오닐 클로라이드(0.42㎖, 5.7mmol) 및 디메틸포름아미드(파스퇴르 피펫으로부터 3방울)를 가한다. 질소하에 5.5시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 감압하에 농축시킨다. 1,2-디클로로에탄(20㎖)을 잔사에 가하고 감압하에 재농축시킨다. 갈색 잔사를 건조 테트라하이드로푸란(2.5㎖)에 용해시키고 -5℃에서 건조 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 1-아미노-2-하이드록시-1-(4-요오도페닐)프로판 하이드로클로라이드(0.85g, 2.7mmol) 현탁액에 가한다. 부가 속도는 반응 온도를 0℃로 유지시키는 속도로 한다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 메틸렌 클로라이드(20㎖)와 물(20㎖)을 반응 혼합물에 가하고 유기 층을 수집한다. 수성 층을 추가의 메틸렌 클로라이드(2×10㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(50㎖) 및 염수 (30㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카에 흡착시키고, 미쉘-밀러(Michel-Miller) 컬럼에 적용하여 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킨다. 주요 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 백색 고체 0.94g(76%)을 수득한다: mp 210-21℃;1H NMR (DMSO-d6) d 9.32 (dd, 1H)*, 8.68 (s, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.19 (dd, 2H), 4.71-4.95 (m, 2H)**, 3.91 & 3.80 (m, 1H), 1.13 (m, 3H). MI = 451. IR (KBr) cm-13282 & 1654.
* D2O와 함께 진탕시키면 시그널이 사라짐
** D2O 진탕시 시그널이 두 개의 이중선으로 붕괴되어 1H로 통합됨
4-[4-(4'-요오도페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일]-3,5-디클로로피리딘 (화합물 45 및 46)
N-[2-하이드록시-1-(4-요오도페닐)-프로필]-2,5-디클로로이소니코틴아미드(918mg, 2mmol)를 메틸렌 클로라이드(220㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 이러한 혼탁한 현탁액에 10분에 걸친 적가 속도로 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드(0.33g, 2mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온이 되도록 하고 암모니아 용액(10㎖)을 함유하는 분쇄된 얼음(80g)으로 투입한다. 유기 층을 수집하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드(2×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 물(150㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카로 흡착시키고, 미쉘-밀러 컬럼에 적용하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트 구배로 용출시킨다. 두 화합물을 각각 함유하는 두 개의 순수한 분획 및 이의 혼합물을 함유하는 하나의 분획을 수집하고 감압하에 농축시킨다. 더 신속하게 이동하는 분획은1H NMR에 의해 anti 디아스테레오머를 함유하는 것으로 나타난다.1H NMR (CDCl3) d 8.60 (s, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.67 (p, 1H), 1.61 (d, 3H); MI= 433; mp 117-119℃. 이 물질의 총 수율은 NMR로 측정하여 0.11g(12%)이다. 더 느린 이동 분획은1H NMR에 의해 syn 디아스테레오머를 함유하는 것으로 나타난다.1H NMR (CDCl3) d 8.60 (s, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.56 (d, 1H), 5.19-5.30 (m, 1H), 0.99 (t, 1H); MI = 432; mp 99-100℃. 이 물질의 수율은 NMR로 측정하여 0.28g(27%)이다.
실시예 10
4-[5-메틸-4-(4'-트리플루오로메톡시비페닐)-4-일)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일]-3,5-디클로로피리딘(화합물 47 및 48)의 제조
4-[4-(4'-요오도페닐)-5-메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일]-3,5-디클로로피리딘(50/50 혼합물, 200mg, 0.5mmol), 4-(트리플루오로메톡시)-벤젠보론산(95mg, 0.5mmol), 탄산나트륨(88mg, 0.8mmol), 트리-o-톨릴포스핀(14mg, 45nmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(32mg, 45nmol)을 아세토니트릴(5㎖) 중에서 합한다. 물(0.5㎖)을 가하고 혼합물을 질소하에 5시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염산(1N, 12㎖)으로 투입하고, 에테르(3×15㎖)로 추출한다. 합한 에테르성 추출물을 물(70㎖) 및 염수(70㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카에 흡착시키고, 미쉘-밀러 컬럼에 적용하고 10:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킨다. 두 개의 분획을 수집하고 갑압하에 농축한다. 더 신속한 이동 분획은1H NMR에 의해 anti 디아스테레오머를 함유하는 것으로 나타난다.1H NMR (CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 5.02 (d, 2H), 4.77 (p, 1H), 1.65 (d, 3H); MI = 466; mp 132-133℃; 갈색 분말의 수율 34mg(31%). 더 느리게 이동하는 분획은1H NMR에 의해 syn 디아스테레오머를 함유하는 것으로 나타난다.1H NMR (CDCl3) d 8.61 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 5.66 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.05 (d, 3H); MI = 466; mp = 147-148℃; 백색 분말의 수율 36mg(33%).
화학식 I의 식물학적으로 허용 가능한 산 부가염 또한 본 발명의 영역 내에 있다. 예를 들면, 사불화붕소, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산수소 또는 유기산 염이 사용될 수 있다.
다음 표에서 확인된 화합물은 선행 실시예에 기재된 공정을 사용하여 제조하며, 당해 화합물을 아래에 기재된 공정을 사용하여 회색 담배나방(tobacco budworm)(TBW), 파밤나방(beet armyworm)(BAW), 양배추자벌레나방(cabbage looper)(CI), 목화진딧물(cotton aphid)(CA), 점박이 응애(two-spotted spider mite)(SM) 및 고구마가루이(WF)에 대하여 시험한다.
TBW는 회색 담배나방에 대한 400ppm에서의 활성을 나타낸다.
BAW는 파밤나방에 대한 400ppm에서의 활성을 나타낸다.
CL은 양배추자벌레나방에 대한 400ppm에서의 활성을 나타낸다.
CA는 목화진딧물에 대한 50ppm에서의 활성을 나타낸다.
SM은 점박이 응애에 대한 2.5ppm에서의 활성을 나타낸다.
WF는 고구마가루이에 대한 200ppm에서의 활성을 나타낸다.
각각의 경우 평가 규모는 다음과 같다:
방제율(%) 평가
90-100 A
80-89 B
70-79 C
60-69 D
50-59 E
50 미만 F
불활성 G
살충제 및 살비제 용도
본 발명의 화합물은 해충, 응애 및 진딧물의 방제에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 해충 또는 응애의 서식지에 화학식 I의 화합물의 해충 또는 응애 억제량을 살포함을 포함하는, 해충, 진드기 또는 진딧물의 억제방법에 관한 것이다.
당해 화합물은 해충 및 응애 개체군을 감소시키는 데 유용하고 화학식 I의 화합물의 유효한 해충 또는 응애 불활성화량을 해충 또는 응애의 서식지에 살포함을 포함하는, 해충 또는 응애 개체군 억제방법에 유용하다. 해충 또는 응애의 "서식지"는 해충 또는 응애가 거주하거나 이들의 알이 존재하는, 이들을 둘러싼 공기, 이들이 섭취하는 음식물 또는 이들이 접촉하는 물체를 포함하는 환경을 말하는 본원에서 사용되는 용어이다. 예를 들면, 식물을 섭취하는 해충 또는 응애는 활성 화합물을 해충 또는 응애가 먹는 식물 부분, 특히 잎에 살포하여 방제할 수 있다. 활성 화합물을 직물, 종이, 저장 곡류 또는 종자에 살포함으로써 당해 화합물이 이들을 보호하기에도 유용할 수 있다고 여겨진다. 용어 "해충 또는 응애 억제"는 생존하는 해충 또는 응애의 수 감소 또는 생존 가능한 해충 또는 응애 알 수 감소를 말한다. 화합물에 의해 달성되는 감소 정도는 물론 화합물의 적용률, 사용되는 특정한 화합물 및 표적 해충 또는 응애 종에 좌우된다. 불활성화량 이상으로 사용되어야 한다. 용어 "해충 불활성화량" 및 "응애 불활성화량"은 처리된 해충 또는 응애 개체군을 측정 가능하게 감소시키기에 충분한 양을 지시하는 데 사용된다. 일반적으로, 활성 화합물을 약 1 내지 약 1000중량ppm 범위의 양으로 사용한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 응애 또는 진딧물의 유효한 불활성화량을 식물에 살포함을 포함하는, 응애 또는 진딧물의 억제방법에 관한 것이다.
회색 담배나방(Hiliothis virescens), 파밤나방(Spodoptera exigua) 및 양배추자벌레나방(Trichoplusia ni)에 대한 살충 시험
시험 용액을 제조하기 위하여, 시험 화합물을 2:1 아세톤:수돗물 7.5㎖ 중의 400ppm으로 배합한다. 시험 용액 250㎕를 각각 다섯 개의 1온스 플라스틱 컵(컵 한 개 = 사본 한 개)에 함유된 레피도프테란 식이(개질된 쇼레이(Shorey)) 8㎖의 표면에 피펫팅한다. 일단 용매를 공기 건조시키면 각각의 컵 속의 처리된 식이에 제2령 파밤나방을 위치시킨다. 이어서, 1온스 컵으로의 적용을 완료한 후 잔류하는 용액을 양배추 잎 및 목면 자엽으로부터 잘라낸 3.5cm 잎 다이스에 대해 잎 침지 용액으로서 사용한다. 각각의 식물 유형에 대한 다섯 개의 다이스를 각각의 화합물의 각각의 비율로 완전히 피복될 때까지 침지시킨다(각각의 처리의 다섯개 사본). 공기 건조시킨 후, 처리된 잎 다이스를 개별적으로 1온스 플라스틱 컵에 넣는다. 각각 건조시킨 처리된 목면 자엽 다이스에 제2령 회색 담배나방 유충을 침투시키고, 각각의 양배추 잎 다이스에 제2령 양배추자벌레나방 유충을 침투시킨다. 처리된 물질 및 유충을 함유하는 컵의 마개를 씌운 다음, 성장 챔버 내에서 25℃, 50 내지 55% RH에서 14시간의 빛과 10시간의 어둠 속에서 5일 동안 유지시킨다. 처리당 종당 다섯 마리의 죽은 해충이 측정되었으며, 결과를 표 1 내지 5에 나타낸다.
목화진딧물(Aphis gossypii)에 대한 살충 시험
분무 용액을 제조하기 위하여, 각각의 시험 화합물 1mg을 90:10 아세톤:에탄올 용매 1㎖로 용해시킨다. 이러한 화학적 용액 1㎖를 0.05% 트윈(Tween) 20 계면활성제를 함유하는 물 19㎖에 가하여 50ppm 분무 용액을 제조한다.
분무 용액을 살포하기 16 내지 20시간 전에 호박 자엽에 목화진딧물(모두 생존 단계임)을 침투시킨다. 용액을 각각의 감염된 호박 자엽 양 면에 흘러내릴 때까지 닦아내면서 분무한다(0.5㎖×2 각각의 면). 식물을 공기 건조시키고 조절된 실내에서 26℃, 40% RH에서 3일 동안 유지한 후, 시험을 평가한다. 해부 현미경을 사용하여 실제로 계수하고 처리되지 않은 체크와 시험 계수를 비교하여 평가한다. 결과를 처리되지 않은 것에 대한 개체군 감소를 기준으로 한 방제율(%)로서 표 1 내지 4에 나타낸다.
점박이 응애(Tetranychus urticae)에 대한 살충 시험
살란법:
점박이 응애 암컷 성충 10마리를 목면 잎의 2.2cm 잎 다이스에 놓고, 24시간에 걸쳐 산란시킨 후, 제거한다. 잎 다이스에 핸드 시린지를 사용하여 시험 용액 100ppm을 분부한 다음, 건조시키는 한편, 음성 조절로서 처리되지 않은 16개의 다이스를 둔다. 다이스를 한천 기재 위에 놓고 24℃, 90% RH에서 6일 동안 유지시킨다. 처리되지 않은 다이스 위의 부화된 유충 수와 처리된 다이스 위의 부화된 유충 수를 기준으로 한 방제율(%)을 표 1 내지 4에 나타낸다.
고구마가루이(Bemisia tabacia)에 대한 살충 시험
각각의 시험 화합물 4mg을 90:10 아세톤: 에탄올 용매 혼합물 4㎖를 샘플 화합물을 함유한 바이얼에 가하여 용해시킨다. 이 용액을 0.05% 트윈 20 계면활성제를 함유하는 물 16㎖에 가하여 200ppm 분무 용액 20㎖를 제조한다.
온실에서 재배한 5주된 목면을 직경이 5cm를 초과하는 두 개의 최외각 의 진짜 잎을 제외하고는 모든 잎을 박리시킨다. 이어서, 이 식물을 실험실용 이 군체에 군체에 이틀 동안 두며, 그 동안 군체의 암컷이 산란한다. 이어서, 압력을 가하여 시험 식물로부터 모든 이를 제거한다. 그 다음, 중공 콘 노즐이 장착된 수동 시린지로 분무 용액을 시험 식물에 살포한다. 분무 용액 1㎖를 각각의 잎 상부 및 하부에 살포하여 식물당 총 4㎖를 살포한다. 각각의 시험 화합물 4개의 복사본은 총 16㎖의 분무 용액을 사용한다. 식물을 공기 건조시킨 다음, 홀딩 챔버(28℃, RH 60%) 내에 13일 동안 위치시킨다. 조명 확대 유리하에서 잎당 큰 님프(제3 내지 4령) 수를 계수하여 화합물 효능을 평가한다.
(시험 화합물을 함유하지 않은)용액만을 분무한 식물과 비교한 시험 화합물의 큰 님프수 감소를 기준으로 한 방제율(%)을 표 1 내지 4에 기록한다.
화학식 I의 화합물을 잎에 살포하면, 응애, 진딧물 및 해충에 대해 효과적인 이외에도 계통적인 활성이 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 유효량으로 식물 종자를 심기 전에 처리하거나, 식물 종자를 심을 토양을 처리하거나, 종자를 재배한 후 식물 뿌리의 토양에 처리함을 포함하여, 식물을 해충으로부터 보호하는 방법이다.
조성물
본 발명의 화합물은 본 발명의 중요한 양태이며, 본 발명의 화합물과 식물학적으로 허용되는 불활성 담체를 포함하는 조성물 형태로 살포한다. 당해 조성물은 살포하기 위하여 물에 분무시키는 농축 배합물이거나, 추가로 처리하지 않고 살포하는 가루분 또는 입상 배합물이다. 당해 조성물은 농화학 분야에서 통상적인 공정 및 배합물에 따라 제조하지만, 본 발명의 화합물이 그 속에 존재하기 때문에 신규하고 중요하다. 그러나, 농화학자가 어떠한 목적하는 조성물이라도 신속하게 제조할 수 있도록 보장하기 위하여, 당해 조성물의 배합을 얼마간 설명할 것이다.
화합물을 가한 분산액은 종종 대부분 화합물의 농축 배합물로부터 제조한 수성 현탁액 또는 에멀션이다. 이러한 수용성 수 현탁성 또는 유화성 배합물은 통상적으로 습윤성 분말로서 공지되어 있는 고체 또는 통상적으로 유화성 농축물 또는 수성 현탁액으로 공지되어 있는 액체이다. 압축하여 수 분산성 과립을 형성하는 습윤성 분말은 활성 화합물, 불활성 담체 및 계면활성제를 잘 섞은 혼합물을 포함한다. 활성 화합물의 농도는 통상적으로 약 10 내지 약 90중량%이다. 불활성 담체는 통상적으로 아타펄가이트 점토, 몬트모릴로나이트 점토, 규조토 또는 정제된 규산염 중에서 선택된다. 습윤성 분말을 약 0.5 내지 약 10% 포함하는 유효한 계면활성제는 설폰화 리그닌, 축합된 나프탈렌설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠설포네이트, 알킬 설페이트 및 비이온성 계면활성제(예: 알킬 페놀의 에틸렌 옥사이드 부가물) 중에서 찾는다.
화합물의 유화성 농축물은 화합물의 편리한 농도, 예를 들면, 불활성 담체에 용해된 약 10 내지 약 50%에 상응하는 액체 1ℓ당 약 50 내지 약 500g을 포함하며, 이는 수 혼화성 용매 또는 수 혼화성 유기 용매와 유화제의 혼합물이다. 유용한 유기 용매는 방향족, 특히 크실렌 및 석유 분획, 특히 석유의 고비점 나프탈렌 및 올레핀 부분, 예를 들면, 중 방향족 나프타를 포함한다. 로진 유도체를 포함하는 테르펜 용매, 사이클로헥사논 등의 지방족 케톤 및 2-에톡시에탄올 등의 착체 알콜 등의 기타의 유기 용매 또한 사용될 수 있다. 유화성 농축물에 적합한 유화제는 위에서 논의된 것과 같은 통상적인 비이온성 계면활성제로부터 선택된다.
수성 현탁액은 약 5 내지 약 50중량% 범위의 농도로 수성 비히클에 분산된 본 발명의 수 불용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 화합물을 미세하게 연삭하고, 이를 물과 위에서 논의된 것과 동일한 유형으로부터 선택된 계면활성제로 이루어진 비히클로 격렬하게 혼합시켜 제조한다. 무기 염 및 합성 또는 천연 검 등의 불활성 성분을 수성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시키기 위하여 또한 첨가할 수도 있다. 수성 혼합물을 제조하고 이를 샌드 밀, 볼 밀 또는 피스톤형 균질화기 등의 기구 속에서 균질화시켜 화합물을 동시에 연삭하고 혼합하는 것이 가장 효과적이다.
당해 화합물은 또한 토양에 살포하기에 특히 유용한 입상 조성물로서 살포할 수도 있다. 입상 조성물은 통상적으로 전체적으로 또는 대부분 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 구성된 불활성 담체에 분산된 화합물을 약 0.5 내지 약 10중량% 함유한다. 이러한 조성물은 통상적으로 화합물을 적합한 용매에 용해시키고 이를 약 0.5 내지 3mm 범위의 적합한 크기로 예비형성한 입상 담체에 적용하여 제조한다. 이러한 조성물은 또한 담체와 화합물의 도우 또는 페이스트를 제조하고 분쇄하고 건조시켜 목적하는 입상 입자 크기를 수득하여 배합할 수도 있다.
화합물을 함유하는 가루분은 분말 형태의 화합물을 카올린 점토, 지면 화산암 등의 적합한 분상 농업용 담체와 잘 혼합함으로써 간단히 제조한다. 가루분은 화합물을 약 1 내지 약 10% 함유한다.
어떠한 이유로도 바람직한 경우, 적합한 유기 용매, 통상적으로 농화학에서 널리 사용되고 있는 블랜드 석유, 예를 들면, 스프레이유 중의 용액 형태의 화합물을 살포하는 것 역시 실질적이다.
살충제 및 살비제는 일반적으로 액상 담체 중의 활성 성분의 분산액 형태로 살포한다. 담체 중의 활성 성분의 농도로 환산한 적용률을 나타내는 것이 통상적이다. 가장 널리 사용되는 담체는 물이다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 형태로 살포될 수도 있다. 이러한 조성물에서 활성 화합물은 불활성 담체에 용해되거나 분산되고, 이는 압력 발생 추진제 혼합물이다. 에어로졸 조성물은 용기 내에 포장되어 있고 이로부터 혼합물을 분무 밸브를 통하여 살포한다. 추진제 혼합물은 저비점 할로카본을 포함하며, 이는 불활성 기체 또는 기체상 탄화수소로 가압된 유기 용매 또는 수성 현탁액과 혼합할 수 있다.
해충, 응애 및 진딧물의 서식지에 살포하는 화합물의 실제량은 중요하지 않으며, 위의 실시예의 측면에서 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 화합물 10 내지 5000ppm의 농도가 우수한 방제를 제공하리라고 예상된다. 화합물 중의 다수의 경우, 100 내지 1500ppm의 농도가 충분하다. 대두 및 목면 등의 전답 작물의 경우, 화합물에 대한 적합한 적용률은 약 0.5 내지 1.5lb/Acre로, 통상적으로 화합물을 1200 내지 3600ppm 함유하는 분부 배합물 5 내지 20gal/A로 살포된다. 감귤 작물의 경우, 적합한 적용률은 약 100 내지 1500gal/A 분부 배합물로, 이는 100 내지 1000ppm의 비율이다.
화합물을 살포하는 서식지는 해충 또는 거미가 거주하는 어떠한 서식지라도 될 수 있으며, 예를 들면, 야채 작물, 과일 및 견과목, 포도 및 관상림일 수 있다. 다수의 응애 종이 특정한 숙주에 특이적이므로, 선행한 응애 종 목록은 본 발명의 화합물을 사용할 수 있는 넓은 설정 범위의 예를 제시한 것이다.
기타 공지된 살비제에서도 그러하듯이, 독성 작용에 저항하는 응애 알의 독특한 능력 때문에, 반복적인 살포가 새로이 출현한 유충을 방제하는 데 바람직할 수 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 식물학적으로 허용되는 이의 산 부가염 또는 N-옥사이드.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6)알콕시알킬이고,
    R2는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)할로알콕시이고,
    Q는,및로부터 선택된 그룹이고,
    R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C7-C21)직쇄 알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)알콕시알킬, (C1-C6)알콕시알콕시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)할로알케닐, CN, NO2, CO2R6, CON(R6)2, (C3-C6)사이클로알킬, S(O)mR6, SCN, 피리딜, 치환된 피리딜, 이소옥사졸릴, 치환된 이소옥사졸릴, 티에닐, 치환된 티에닐, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴, 페닐, 치환된 페닐, -(CH2)nR6, -CH=CHR6, -C≡CR6, -CH2OR6, -CH2SR6, -CH2NR6R6, -OCH2R6, -SCH2R6, -NR6CH2R6,,,,,,또는이고,
    R4는 H, 할로겐, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 할로알킬, (C1-C6) 할로알콕시, CN, CO2R6, CON(R6)2, (C1-C6)S(O)m알킬 또는 (C1-C6)S(O)m할로알킬이고,
    R5는,,또는이고,
    R6은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    R7및 R8은 독립적으로 Cl, F, 메틸, 할로메틸, 메톡시 또는 할로메톡시이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R7및 R8이 독립적으로 F 또는 Cl인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 독립적으로 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C6)할로알콕시인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 화학식인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 화학식인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸이고, 개별적인 입체이성체 또는 이의 혼합물을 포함하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 식물학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 해충 또는 응애 방제용 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 해충 또는 응애 불활성화량을 방제가 필요한 서식지에 살포함을 포함하는, 해충 또는 응애의 방제방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 이(whitefly) 불활성화량을 방제가 필요한 서식지에 살포함을 포함하는, 이의 방제방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 응애 불활성화량을 방제가 필요한 서식지에 살포함을 포함하는, 응애의 방제방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 진딧물 불활성화량을방제가 필요한 서식지에 살포함을 포함하는, 진딧물의 방제방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 유효량으로, 식물 종자를 심기 전에 처리하거나, 식물 종자를 심은 토양을 처리하거나, 식물을 심은 후에 식물의 뿌리 토양을 처리함을 포함하여, 식물을 진딧물, 응애 또는 해충으로부터 보호하는 방법.
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