TWI275589B - 2-(3,5-disubstituted-4-pyridyl)-4-(thienyl, thiazolyl or arylphenyl)-1,3-oxazoline compounds - Google Patents
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Description
1275589
五、發明說明(1 ) 袓關申請塞3目關參者案 此申請案請求美國臨時申請案第60/213,308號案(2000 年6月22日申請)之利益。 發明之拮衞背予 本發明提供作為殺蟲劑及殺壁蝨劑之新穎之2_(4•吡 咬基)-3唾琳化合物。更特別地,本發明係有關2_(3 5_二 取代-4-吡啶基)-ΐ,3·^唑啉化合物及其某些立體異構物。 本發明亦係包含用以製備此化合物之新穎之合成程序及中 間產物,含有此化合物之殺蟲劑組成物,及使用此化合物 控制昆蟲及蝨蟲之方法。 具有劇烈需求新的殺蟲劑及殺壁兹蟲劑。昆蟲及蟲蟲 係對現今使用之殺蟲劑及殺壁蝨蟲劑具持續發展之抗性。 至少400種節足動物對一或多種殺蟲劑具抗性。對某些較舊 之殺蟲劑(諸如,DDT、氨基曱酸酯及有機填酸鹽)之抗性 發展係已知。但抗性已發展至對某些較新之除蟲菊素殺蟲 劑及殺壁蝨蟲劑。因此,存有新穎殺蟲劑及殺壁蝨蟲劑之 需求,且特別是具有新穎或非典型之作用模式之化合物。 某些具對抗蝨蟲及昆蟲之活性之3-(3,5-二取代-4-吡 啶基三噁唑係揭示於WO 00/24735號案。具殺蟲 活性之2-(取代笨基)-1,3·锷唑啉被揭示於JP 4-89484、ΕΡ 0345775-Α1、ΕΡ 0432661-Α2、ΕΡ 0553623-Α1、WO 99/01443、WO 99/23081 及WO 98/47881號案。具殺壁蝨蟲 及殺蟲活性之2-芳基及2-雜芳基之-1,3-噚唑啉係揭示於JP 6-145169及WO 99/65901號案。殺節足動物之2·(取代笨 1275589
五、發明說明(2) 基)-1,3-3唑啉係揭示於w〇 93/2447〇號案。據申請人之認 知’僅一種3唑α林產物(因噁唑)已被發展作為商業上之殺 壁蝨蟲劑。向度期望能發現於其活性更有效、更具選擇性 或更廣範圍及/或具改良毒性學及環境性質之此作用模式 之相關化合物。 發明之概要説明 本發明提供特別有用於控制昆蟲及蝨蟲之新穎之被取 代之吡啶基哼唑啉衍生物。 更特別地’本發明提供具如下化學式⑴之新穎之殺蟲
其中 R1表示Η、(CrC6)烷基、(CVC6)鹵烷基、(c2_c6)嫦基、 ((:2-(:6)炔基或(Ci-Ce)烷氧基烷基; 表示H、鹵素、(C「C6)烧基、(C「C6)鹵燒基、(c「c6) 烧氧基、(Ci-C6)函烧乳基, Q係選自下述之基
R4 R5
R3 R3表示Η、鹵素、(ci-c6)烧基、(crC21)直鏈烷基、羥 1275589 五、發明說明(3) 基、(Ci-Ce)烷氧基、(CVC6)鹵烷基、(cvc6)鹵烷氧基、(CVC6) 烷氧烷基、(CVC6)烷氧烷氧基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)鹵歸 基、CN、N02、C02R6、CON(R6)2、(C3-C6)環烷基、S(0)mR6、 SCN、°比咬基、被取代之σ比咬基、異g嗤基、被取代之異 S嗤基、σ塞吩基、被取代之σ塞吩基、。塞唾基、被取代之α塞 唑基、笨基、被取代之苯基、-(CH2)nR6、-CH=CHR6、 -OCR6、-CH2OR6、-CH2SR6、-CH2NR6R6、-OCH2R6、 0 -SCH2R6、-NR6CH2R6、eNR6^R6
-NR OR6 -NR人N(R6)2、^r6、Ah、_。人6、或—; R4表示H、鹵素、(Ci-C6)烷基、(Ci-CJ烷氧基、(C「C6) 鹵烷基、(C「C6)鹵烷氧基、CN、C02R6、CON(R6)2、(c「c6)s(o)m 烷基或(c「c6)s(o)mi 烷基; R5表示
R6係 H、(Cr-C6)烷基、(Ci-C6)鹵烷基、(C2-C6)烯基、 炔基、笨基或被取代之苯基; R'及…係個別為C卜F、甲基、鹵甲基、甲氧基或鹵甲 氧基: m係0、1或2 ;且 η係1或2 ; 1275589 發明說明 或其植物學可接受之酸加成鹽或N-氧化物。 幸乂佳之化學式(1)之化合物包含下列種類: (1) 其中R7&r8個別為F或C1之化學式(I)之化合物。 (2) 其中民7及民8皆為F或皆為C1之化學式(I)之化合物。 (3) 其中R1係H或甲基之化學式⑴之化合物。 (4) 其中R2係η之化學式⑴之化合物。
(5) 其中Q表示如下化學式之基之化學式⑴之化合物 R4 其中R4及R’、係如化學式⑴中定義。 (6) 其中Q表示如下化學式之基之種類(5)之化合物
其中R及R4係如化學式⑴中定義。 (7)其中R3及R4個別為Η、鹵素、(Cl_C6)烷基、(Ci_c6) 烷氧基、(q-C6)鹵烷基或(C^-C:6)鹵烷氧基之化學式⑴之化 合物。 熟習此項技藝者能瞭解大部份較佳化合物一般係由上 述較ί圭種類之各種混合物所組成。 本發明亦提供用以製備化學式⑴之新穎方法及中間 產物,及新穎組成物及使用方法,其將於下述作進一步描述。 Ϊ275589 五、發明說明(5) 發明之詳細描述 於全部文件中,除非其它指示,所有溫度係以攝式溫 度計,且所有百分率係重量百分率。 除非其它特別限制,於此間使用之“烷基,,、“烯基,,及 “炔基”等辭及其衍生用辭(諸如,“烷氧基”及“烷醯基”)於其 範圍内包含直鏈、分支鏈及環狀部份。“烯基,,及“炔基,,等 辭係用以包含一或多者之不飽和鍵。 除非其它特別限制,於此間使用之“南素”及衍生用辭 (諸如’函基)係指氟、氣、漠及峨。較佳之鹵素係氟及 氣。 “鹵甲基”、“鹵烷基,,及‘‘鹵烯基,,等辭係指以一個至最 高達最大可能數量之鹵素元素取代之甲基、烷基及烯基。 “鹵曱氧基”及“鹵烷氧基”等辭係指以一個至最高達最大可 能數量之齒素元素取代之甲氧基及烷氧基。 “被取代之吡啶基”、“被取代之異嘮唑,,、“被取代之噻 吩’·及··被取代之噻唑”等辭係指以一或多者之個別選自下 述取代之環系統:函素、(CVC4)烷基、(CrC4)鹵烷基、CN、 NO:、笨基、(CrCJ烷氧基,或(Ci-CJ鹵烷氧基。 ••被取代之笨基”一辭係指以一或多者之個別選自下述 之基取代之笨基:(CVC1G)烷基、(CVC7)函烷基、(CrCd 羥基烷基、(Ci-C?)烧氧基' (Ci-C?)鹵烧氧基、笨氧基、苯 烷氧基羰基、笨氧基羰基,或笨醯基氧。 除非其它指示外,當表示一基可以一或更多之選自所
1275589
五、發明說明(6) 定種類之取代基取代時,其係指取代基可個別選自此種 類’但該等取代基係立體可相容且化學鍵結及應變能量之 規則被滿足。
當R1係非氫,本發明之化合物可以一或多者之立體異 構物存在。各種立體異構物包含幾何異構物、非對映立體 異構物及對映體。因此,本發明之化合物包含外消旋混合 物、個別之立體異構物及選擇性之活性混合物。對熟習此 項技藝者明顯的是一立體異構物可能比其它者更具活性。 個別之立體異構物及光學活性混合物可藉由選擇性合成程 序、藉由使用分解之起始材料之傳統合成程序或藉由傳統 分解程序而獲得。 合成 化學式⑴之化合物可藉由示意圖A所示之方法製備:
示意圖A
其中Q、R1、R7及R8係如化學式(I)中所定義。 1275589 五、發明說明(7) 用於示意圖A之化學式(A)起始材料可藉由於迴流之 1,2-二氣乙烧中使適當異於酸之鐘鹽與氣化亞硫醞反應而 製備。 於示意圖A之步驟《中’化學式(A)之化合物可與胺基 酸酯反應(J· Org· Chem· 1991,56, 420)以提供化學式(8)之 化合物。1,2-二氣乙烷係較佳溶劑,但其它極性非質子溶 劑(諸如,吡啶或THF)亦可被使用。 於示意圖A之步驟A中,化學式(B)之化合物可於〇艺至 周圍溫度之範圍内之溫度之有機溶劑(諸如,乙醇)内與還 原劑(諸如,硼氫化鈉)反應而提供化學式(C)之化合物。 於示意圖A之步驟c中,化學式(A)之化合物可與胺基 醇(D)反應以提供化學式(C)之化合物。1,2-二氣乙烷係較佳 溶劑,但其它極性之非質子溶劑(諸如,吡啶或THF)亦可 被使用。 於示意圖A之步驟中,化學式(〇之N-醯胺醇可與(二 乙基胺基)硫三氟化物(DAST)反應以提供化學式(I)之產物 或與氣化亞硫醯反應。閉環反應可於_78°C至周圍溫度範圍 内之溫度於二氣曱烷、1,2-二氣乙烷或淨式完成。 另外,當Q表示
化學式(I)之化合物可以示意圖B所示方法製備: 10 1275589 五、發明說明(8 )
示意圖B
Br(l)
R7 IS
R5 其中Q、R1、R4、R5、R7及尺8係如化學式⑴中定義者。 於示意圖B之步驟“中,化學式(la)之噚唑啉係於標準 之Suzuki偶合反應條件下與適當之被取代r5·硼酸反應以 提供化學式Ub)之產物。此偶合反應係於周圍溫度至迴流 溫度範圍内之溫度且於乙腈/水之混合物或乙醇中完成。催 化量之二氣雙(三笨基膦)鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(0)係典 型被用於偶合反應,但其它之Pd(II)或Pd(0)催化劑亦可被 使用。典型上,碳酸鈉被作為偶合反應中之鹼,但其它無 機或有機之鹼(諸如,碳酸鉀或三乙基胺)亦可被使用。 當R1不表示Η時,化學式(I)之化合物(特別是非對映立 體異構物順式(I)及反式(I))可藉由示意圖C例示之方法製 1275589
五、發明說明(9)
FT
Re ㈧
Cl
於不意圖之步驟^中,化學式(A)之化合物係與胺基醇 (D)反應以提供化學式((:)之化合物q,2•二氣乙烷係較佳溶 劑,但其匕極性非質子溶劑(諸如,咣啶或THF)亦可被使 用。 不思圖C之閉環步驟6係相似於示意圖A之步驟心且提 供化學式順式⑴及反式⑴之產物,其可❹色龍分離。 另外,當Q表示
化學式⑴之化合物(特別是非對映立體異構物順式⑽ 及反式(lb))可藉由示意圖〇所示之方法製備:
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五、發明說明(ίο)
示意圖D
其中R1、Q、R4、R5、R7及R8係如化學式(I)所定義,feR1 不表示Η。 示意圖D之Suzuki偶合步驟係相似於示意圖Β之步驟 a,且堤供化學式順式(lb)及反式(lb)之產物,其可藉由使 用色譜術分離。 化學式(D).之化合物可藉由示意圖E例示之方法製備: 13 1275589
示意圖F.
E F
G D 於示意HE之步驟α中,化學式(E)之化合物係於二氣乙 烧之迴流溫度與乙_及四丁基錄氣化物之混合物反應, 以&仏化千式(F)之化合物。二氣乙烷係較佳溶劑,但其它 虱化溶劑(諸如,二氣甲烷或四氣化碳)可被使用。另外, 變換作用亦可使用無機乙酸鹽(諸如,乙酸鈉)及其它相轉 化催化劑(諸如,四丁基錄漠化物或破化物)完成。
於示意圖E之步驟A中,化學式(F)之化合物係於乙醇中 與乙酸鉀反應及其後以甲氧基胺氫氣化物處理以提供化學 式(G)之化合物。 於示意圖E之步驟〇中,化學式(G)之化合物於三氟乙酸 中與還原劑(諸如,硼氫化鈉)反應,以提供於有機溶劑(諸 如,四氫決喃)内之化學式(D)之化合物。反應可於周圍至 迴流之溫度施行。產物可以鹽(較佳係HC1鹽)隔離。 14 1275589 五、發明說明(l2 ) 範例 化一學式(D)起始材斜$竽備 A) U(l_胺基卜(2-羥基)乙基μ碘茉(HC1_ ) 2 - >臭-4 -埃乙酿笨嗣
1公升之圓底燒瓶(其係配置機械攪拌器、添加漏斗、 熱偶及附接至以水性NaOH (2M)填充之鱷式濾水閥之迴流 冷凝器)被注以CuBr2 (92.4克,0.414莫耳)及乙酸乙酯(320 毫升)。4·碘乙醯基笨酮(53.4克,0.217莫耳)被溶於氣仿(320 毫升)且被置入添加漏斗。氣仿溶液被添加至乙酸乙酯溶 液,且反應混合物係於7 0 °C時搜拌6小時,然後冷卻至2 5 °C持續16小時。CuBr鹽係藉由經塞里特(Celite)過濾而移 除。過濾物以水性飽和碳酸氫鈉(2 X 200毫升)及鹽水(1〇〇 毫升)清洗。有機層於硫酸鈉上乾燥,過濾,且溶劑於減壓 下移除,產生以未反應起始材料肟染之粗製產物。產物藉 由自二氣甲炫/己烧再結晶而純化,產生純材料,棕色固體 (44.5 克,63%產率):mp 109-111°C。 2、乙氣基-4-碘乙醯基苯乳
1公升之圓底燒瓶(其係配置機械攪拌器、熱偶及迴流 15 1275589 五、發明說明(l3 ) 冷凝器)被注以2’·溴-4-碘乙醯基笨酮(44.0克,0.135莫 耳)、乙酸鉀(19·9克,0.203莫耳)、笨曱基三乙基銨氣化物 (1.5克,0.007莫耳)及1,2-二氣乙烷(425毫升)。反應混合物 係於70°C時攪拌4小時,然後冷卻至25°C。水(250毫升)被 添加且内容物於分離漏斗内搖動。二氣乙烷層被分離且以 水性飽和碳酸氫鈉(200毫升)及鹽水(100毫升)清洗。二氣乙 烷於硫酸鈉上乾燥,過濾,且溶劑於減壓下移除,產生棕 色固體產物(41.2克,97%產率):11^ 103-107。(:。 4-『(2-乙氧基)-(N甲氡基醯亞胺基)乙基μ碘笈
2公升之圓底燒瓶(其係配置機械攪拌器、熱偶及迴流 冷凝器)被注以2’-乙氧基-4·碘乙醯基苯酮(35.9克,0.118莫 耳)、乙酸鉀(13.9克,0.142莫耳)、甲氧基胺氫氣化物(11.8 克,0.142莫耳)及乙基醇(7〇〇毫升)。反應混合物係於7(rc 時攪拌8小時,然後冷卻至25 °C,且於此溫度攪拌16小時。 反應混合物經塞里特(Celite)過濾。乙基醇於減壓下移除, 且殘質溶於乙酸乙酯(500毫升)。水(1〇〇毫升)被添加且内容 物於分離漏斗内搖動。乙酸乙酯層被分離且以水性飽和碳 酸氫鈉(2 X 1〇〇毫升)及鹽水(100毫升)清洗。乙酸乙酯層於 琉酸鈉上乾燥,過濾,且溶劑於減壓下移除,產生油狀產 物〇7·4克’ 9:)%產率)。產物係甲汚異構物之4:1之混合物。 16 1275589
五、發明說明(14) 胺基..M2-羥基)乙基1-碘苯fHCl_、 + NK Cf
250毫升之圓底燒瓶(其係配置機械攪拌器、添加漏 斗、熱偶及迴流冷凝器)被注以NaBH4(4.54克,〇·ι2〇莫耳) 及THF(100升)。三氟乙s曼(13·7克,9·3毫升,〇 12〇莫耳)被 置入添加漏斗内且緩慢添加至NaBH4懸浮液。於2〇毫升 THF内之4-[(2-乙氧基氧基亞胺基)乙基卜碘笨(ι〇 〇 克’ 0 · 0 3 0莫耳)之溶液被添加至添加漏斗,然後,緩慢添 加至三氟乙氧基硼氫化物懸浮液。反應混合物被加熱至7〇 °C持續3小時’然後冷卻至25°C «ΡΗ值藉由小心添加濃HC1 中和剩餘之NaBK而調整至<3。PH值以50%水性NaOH調整 至>9。水(100毫升)及二氣甲烷(2〇〇毫升)被添加且相被分 離。水性相以二氯甲烷(3 X 1〇〇毫升)萃取。混合有機相以 鹽水清洗,於硫酸鈉上乾燥,過濾,且溶劑於減壓下移除, 產生粗製產物。產物藉由懸浮於二氣曱烷及以無水HCi氣 體起泡而純化產生HC1鹽。此鹽被過濾且乾燥,產生白色 固體之產物(6.5克’72%產率):1^ 200-206。(^。 B) 2·羥基-1-(4-碘笨基)丙銨某界化物 h溴曱某-(4-碘茉基)酮
17 1275589 五、發明說明(l5) 細微粉末之漠化亞銅(20·2 1克,91毫莫耳)被懸浮於乙 酸乙酯(30毫升)且加熱迴流。於氣仿(3〇毫升)内之酮(14 克,54毫莫耳)溶液於10分鐘期間被滴入而添加。迴流7小 時後’反應被冷卻隔夜,且經塞里特(Celite)過渡。.過濾物 以飽和水性碳酸氫鈉(2 X 50毫升)及鹽水(50毫升)清洗,於 硫酸鎂上乾燥,且於減壓下濃縮。由己烷再結晶而提供淡黃色固體。mp 76°C。產率 12.2(66%)。NMR (CDC13) 〇 7.83 (d,2H),7.72 (d,2H),5.21 (q,2H),1.87 (d,3H)。 ΜΙ = 33 8· IR (液體膜)cm-ii677。對 C9H8BrIO之計算:c· 31.9%,Η,2.38%。發現:C,32.2%,Η,2.5%。 乙乳基乙基- (4-蛾基笨基)綱
於1,2-二氣乙烷(75毫升)内之溴酮(12克,35毫莫耳)、 乙酸評(5.2克,53毫莫耳)及笨甲基三乙基銨氣化物(〇27 克,1.2毫莫耳)之懸浮液於氮氣下迴流6小時。冷卻至室溫 後’水(35毫升)被添加且有機層被收集。有機層以飽和水 性礙酸氫鈉(30毫升)及鹽水(2〇毫升)清洗,於硫酸鎂上乾 燥,且於減壓下濃縮,留下黃橙色液體。此被施用至矽石 管柱且以5:1之己烷/乙酸乙酯洗提。主要部份之濃度係9.8 克(87%)之淡黃色液體。NMR (CDC13)5 7.84 (d, 2H), 7.64 (d· 2H)· 5.87 (q,2H),2.14 (s,3H),1·56 (d,3H)。 MI = 3 18。IR (液態膜)cm-i 1740,1699。c"HiiI〇3之計算: C· 41.5%· H,3.49%。發現·· c,41.04%,H,3.60%。 18 1275589
五、發明說明(ι〇 乙氧基-3-羥基胺基-3-(4·雄笨基)丙烷
於絕對乙醇(80毫升)内之乙酯(4.5克,14毫莫耳)溶液 添加乙酸鉀(1·66克,17毫莫耳)及甲氧基胺氫氣化物(1 41 克,17毫莫耳)。反應物於63°C之氮氣下攪拌10小時,然後, 迴流3小時。冷卻至室溫及經塞里特過濾後,過濾物於減壓 下濃縮。殘質被取入乙酸乙酯(45毫升),且於硫化鎂上乾 燥前,以水(1 5毫升)、飽和水性碳酸氫鹽(2 X 15毫升)及鹽 水(20毫升)清洗。於減壓下濃縮,提供4.45克(91%)之淡黃 色液體。1H NMR (CDC13)5 7.75 & 7.69 (二d,2H,總量), 7.30 & 7.12 (d· 2H), 6·15 & 5.68 (q,2H),4·01 & 3.87 (s, 3H), 2·05 & 1.90 (s,3H),1.60 & 1.41 (d,3H)。ΜΙ·347。IR (液態膜)cm·1 1743。 2-羥基-1-(4-碘笨基)丙銨氩化物
硼氫化鈉(0.44克,11·5毫莫耳)被懸浮於乾燥之四氫吱 喃(10毫升)且於冰浴中冷卻。三氟乙酸(1·31克,0.89毫升, 11 ·6亳莫耳)於1 〇分鐘期間滴入添加。冷卻浴被移除,且於 乾燥之四氩呋喃(10毫升)内之肟(1克,2.9毫莫耳)之溶液於 10分鐘添加。反應於It氣下迴流14小時,冷卻至室溫,且 -19 - 1275589
五、發明說明(1?) 使用濃縮之氫氣酸酸化至pH 3.0。於冰浴中冷卻後,50% 之水性氫氧化鈉被添加以使pH值達11。二氣甲烷(20毫升) 及水(20毫升)之混合物被添加至反應混合物。橙色層被收 集,且水性層以二氣甲烷(2 X 20毫升)再萃取。混合之有機 層以水(2 X 15毫升)及鹽水(15毫升)清洗,且於硫酸鎂上乾 燥。於減壓下濃縮,留下液體,其係被取入二氣甲烷(2〇 毫升)内。於室溫攪拌30分鐘前,乾燥之氣化氫氣體經此溶 液起泡15分鐘。白色固體藉由過濾收集。產率0.25克 (28%) 〇 lH NMR (CDC13)5 8.2 (br, 3H), 7.79 (m, 2H). 7.31 (m, 2H),5.68 & 5.39 (d,總 1H),4.18 & 3.96 (m,總 2H), 〇·94 (s, 3H)。MI=278。 C) li(4-溴-2-甲基笨基)-2-經基乙鍵氣化物 溴-2-甲基笨基)(羰某)乙醅SS
於二氣乙烷(250毫升,DCE)之A1C13 (20.3克,152毫 莫耳)之懸浮液於室溫時添加氣羰基乙酸乙酯(16.8克,123 毫莫耳)。於形成之金色溶液添加3-溴甲苯(20.0克,117毫 莫耳),且暗色溶液於室溫攪拌4小時。反應被冷卻至〇°c, 且绝和之水性氣化銨被緩慢添加。松被分離,且dce層以 另外之氣化銨清洗,乾燥(Na2S04),過濾,且DCE於真空 移除,產生金色油之粗製產物。閃式色譜術(si〇2; 〇-3%Et20/己烷)產生乙基(4-漠·2-甲基苯基)·(幾基乙酸醋 20 1275589
五、發明說明(18) (16.2克;33%),金色油。NMR (CDC13)5 1.41 (t,3H, J-7.0 Hz), 2.58 (s, 3H), 4.43 (q, 2H, y=7.0 Hz), 7.44-7.48 (m,2H),7.58 (d,1H, J=.〇 Hz); EI/MS 271 m/e (NT)。 乙基(4-漠-2-甲基笨基)·(甲氧基亞胺基)乙酸酯
於EtOH( 1 85毫升)内之乙基(4-溴-2-甲基苯基)(羰基) 乙酸酯(10.0克,36.9毫莫耳)及KOAc(4.71克,48.0毫莫耳) 之混合物被添加曱氧基胺氫氣化物(4.00克,48.0毫莫耳), 且形成之乳狀懸浮液於701:時攪拌4小時。另外之0.6當量 之KOAc及曱氧基胺氫氣化物被添加,且反應混合物於7〇 °C時攪拌16小時。反應混合物經塞里特過濾,且EtOH於減 壓下移除。殘質被溶於乙酸乙酯(250毫升),且以水性飽和 碳酸氫鈉(2 X 100毫升)及鹽水(1〇〇毫升)清洗。乙酸乙酯層 於Na^SO』上乾燥,並過遽,且溶劑於真空中移除,產生無 色油狀之產物(11 ·〇克,99%)。產物係甲肟異構物之約1:1 之混合物。1H NMR(CDC13)5 1.30-1.36 (m,6H),2.16 (s, 3H), 2·43 (s· 3H), 4.01 (s· 3H),4·04 (s,3H),4.30-4.38 (m,4H),6·8 (d, 1Η· J=8.2Hz), 7·22 (d, 1H,卢8·2 Hz),7.33-7.40 (m,4H)。 丄二(4-溴-2-甲基笨基)-2-羥基乙銨氪化物
-21 - 1275589
五、發明說明(l9) 於THF(100毫升)内之NaBH4(5.56克,147毫莫耳)之懸 浮液以使反應溫度保持24與35 °C之間之速率滴入添加三i 乙酸(16.7克,147毫莫耳),且形成之於漿於室溫時搜拌3〇 分鐘。於三氟乙氧基硼氫化物懸浮液添加於2〇毫升tHF内 之乙基(4-溴-2-甲基笨基)-(甲氧基亞胺)乙酸酯(11〇克, 36.7毫莫耳)之溶液。形成之淡黃色混合物以迴流授拌3 5 小時’然後’於至溫授掉16小時。過量之NaBH4藉由小心 添加濃HC1 (pH<3)而中和。PH值以50〇/〇水性NaOH調整至 >9,且驗混合物以水(1〇〇毫升)稀釋。丁叩被蒸發且水性殘 質以CHfl2 (3 X 100毫升)萃取。有機萃取物以鹽水清洗, 乾燥(Na^SO4),過濾,且CH2C12於真空中移除,產生黃色 油之粗製產物。油被溶於CH2C12,且無HC1被吹泡於溶液 内。形成之HC1鹽藉由真空過濾而收集,並乾燥,產生所 欲產物,白色固體(5·7克,58%)。Mp211-214。C(cl);1HNMR (DMS〇.^6) δ 2.35 (s, 3H), 3.67 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.39 (m, 1H),〜5.30 (bs· 1H),7.45-7.48 (m,2H),7.56 (d,1H,J=8.8 Hz), 8.66 (s, 3H)。 範例1 1·_(3·5·二氩-4-吡啶某)·4-(4·溴笨基唑啉(化合物4)之製備 Ν-(4·溴笨基甘氨酸甲臬酯V3.5-二氣-4-吡啶基羧靡胺
Η 22 1275589 五、發明說明(2〇) 4-溴笨基甘氨酸甲基酯(36毫莫耳,10.07克)及3,5-二 氣-4-0比啶基羰基氣化物(40毫莫耳,8.40克)於二氣乙烷 (200毫升)中混合,且σ比啶(1〇〇毫莫耳,8.〇9毫升)被添加, 且反應於周圍溫度時攪拌18小時。反應以1MHC1及鹽水清 洗,且於MgS04上乾燥。色譜術(Si〇2,EtOAc-Hex)提供黃 色油之產物(5.78克)。 N-_l-(_4二溴笨基)-2-羥基乙某二氣-4-吡咭某)羧醯胺
Ν-(4-溴笨基甘氨酸甲基酯)-3,5-二氣-4-吡啶基羧醯胺 (13.5毫莫耳,5.65克)、硼氫化鈉(54.0毫莫耳,2.04克)及 氣化鈣(27.0毫莫耳,3.0克)於THF(20亳升)及乙醇(40毫升) 中混合,且於周圍溫度攪拌36小時,黃色懸浮液於以EtOAc 萃取前被倒入1M之乙酸鈉(100亳升)且攪拌20-30分鐘。有 機萃取物以鹽水清洗,且於MgS04上乾燥。過濾及於真空 中;、農縮,提供黃色固體(5.24克)。色譜術(Si〇2,EtOAc)提 供白色固體之產物(2.44克,57.5%產率):mp 152_155°C。 J ·5-一氣-4-〇比淀基)-4-(4->臭笨基)〇号〇坐啦(化合物4)
於1,2-二氣乙烷(80毫升)内之N-l(4-溴苯基)-2-羥基乙 23 1275589 五、發明說明(2l ) 基-(3,5-二氣·4·吡啶基)羧醯胺(5·84毫莫耳,2.27克)之懸浮 液於-78 °C添加(二乙基胺基)硫三氟化物(DAST,6.42毫莫 耳,0.85毫升)。反應被緩慢加溫至室溫,且攪拌1 8小時。 於完全時反應被倒入含有NH4OH(6毫升)之冰内,且於萃取 於二氣甲烷前被加溫至周圍溫度。有機萃取物以鹽水清 洗,於MgSCU上乾燥,且濃縮成油(2.60克)。色譜術(Si02, 25%之EtOAc-Hex)提供白色固體之產物(ι·63克,75%產 率):mp 102-103°C。 範例2 2-<3·5-二氣-4-α比啶基)-4-(4-碘茉某)哼唑啉(化合物11)之製備 N-l-(4-峨笨基)-2-經基乙基·(3,5-二氣-4-17比咬基)藏§盛胺
250毫升之圓底燒瓶(其被配置攪拌棒、熱偶,及迴流 冷凝器)被注以4-[(1-胺基)-(2·羥基)乙基]-碘苯(HC1 鹽)(5.26克,17.6毫莫耳)、三乙基胺(4·3克,5.7毫升,42.2 毫莫耳)及THF(25毫升)。反應混合物被冷卻至10°C。3,5-二氣-4-吡啶基羰基氣化物(7.7克,17.6毫莫耳)被添加至保 持<30°C之溫度之THF溶液。混合物於25-30°C時攪拌2小 時。二氣曱烷(100毫升)及水(100毫升)被添加,且相被分 離。水性相以二氯甲烷(2 X 50毫升)萃取。混合之有機相以 水性之〇·5Ν HC1 (50毫升)及鹽水(50毫升)清洗。二氯甲烧 24 1275589 五、發明說明(η) 於硫酸鈉上乾燥,過濾,且溶劑於減壓下移除,產生棕色 固體之產物(7.4克,96%):〇^ 177-180。(:。 ,5 -一亂-4-〇1:匕咬基)-4-(4-峨笨某)〇号〇坐〇杖(化合物11)
50毫升之圓底燒瓶(其被配置攪拌棒、熱偶,及迴流冷 凝器)被注以N-l-(4-峨笨基)-2-經基乙基_(3,,5·二氣-4-。比咬 基)羧醯胺(1.07克,2.45毫莫耳)及二氣曱烷(25毫升)。反應 混合物被冷卻至-78 C。(二乙基胺基)硫三氟化物(396毫 克’ 0.325毫升’ 2.45毫莫耳)被添加至保持之溫度之 二氣曱烷溶液。反應被加溫至25°C,且攪拌隔夜。相被分 離’且水性相以二氣甲烧(2 X 50毫升)萃取。混合之有機相 以鹽水(5 0毫升)清洗’於硫酸鈉上乾燥,過濾、,且溶劑於 減壓下移除,產生棕色固體之粗製產物。色譜術產生純的 2-(3.5-二氯"*4-咕咬基)-4-(4-蛾笨基)σ考嗤σ林),栋色固體(74〇 毫克,72%) : mp 90-92QC。 範例3 2-(3·5-二氩)-4-(4-(4-乙氩其茉某)笼篡、磲地咐 (化合物12)1 製Jt·
υι r 2-(3·5-二氣·4·咣啶基)-4-(4-碘苯基)嘮唑啉(0 2克, 25 1275589 五、發明說明(23) 0·48毫莫耳)、對-乙氧基笨硼酸(〇·〇95克,0.57毫莫耳)、碳 酸鈉(0.076克,0.72毫莫耳)、二氯雙(三笨基膦)鈀(11)(0.025 克)及三-鄰-曱苯基膦(0.020克)之溶液於氮氛圍下迴流加 熱12小時。冷卻後,IN HC1 (15毫升)被添加,且混合物以 二乙基醚(3 X 30毫升)萃取。混合之醚層於硫酸鈉上乾燥, 過濾,且於真空中濃縮。殘質以色譜術(洗提液,醚/己烷 -1:1)純化,產生摻雜其它顏色之白色固體之產物:MP 121-122。。。 下列化合物依據範例3之程序製備。 化合物5
以白色固體隔離(62%產率)·· mp i44-146°C ; 4 NMR (300 MHz· CDC13) (5 8.64 (s,2H),7.72 (s,4H),7.68-7.64 (Ar-m, 2H),7,54-7.51 (A卜m,2H),5.62 (dd,1H,J=8.6,10.2 Hz), 4.97 (dd,1H, J=8.5, 1〇·4 Hz),4.43 (dd,1H,H=8.5, 8.5 Hz)·,EI/MS 437 m/e (M+);對 c2lHl3Cl2F3N20丨之分析計 算:C, 57·69: 3·00; N,6.4卜發現:C,57·64; H,3·02; N, 6.33。 ί匕合物6
26 1275589
五、發明說明(24) 以白色固體隔離(20%產率):mp 113-115°C ; 4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.61 (s,2H),7.61-7.58 (Ar-m,4H), 7.48 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.29 (d, 2H, J=1J Hz), 5.58 (dd, 1H, J=8.8, 10.2 Hz), 4.94 (dd, 1H, J=8.6, 10.2 Hz), 4.41 (dd, 1H· 7=8.6, 8·6 Hz); EI/MS 352 m/e (NT);對 C21H13C12F3N2〇2之 分析計算:C· 55·65; H, 2.89; N,6.18。發現:C, 55·24; H, 2.82: N, 6.09 ° 化合物7
以白色固體隔離(34%產率):mp 145-147T: ; 4 NMR (300 MHz, CDC13)(5 8.61 (s, 2H), 8.39 (d, 1H, 7=2.6 Hz), 7.58-7.55 (d· 2H· J=8.4 Hz),7.47 (d,2H,7=8.4 Hz),6.82 (d, 1H j=8.8 Hz),5·58 (dd,1H,J=8.6,102 Hz),4.94 (dd,1H, J=8.4· 10.2 Hz), 4.40 (dd, 1H,J=8.6, 8.6 Hz),3.98 (s,3H); EI/MS 400 m/e (M_) o 化合物8
以棕色固體隔離(63%產率):mp U2-115°c ; β NMR (300 MHz· CDC13)5 8.60 (s,2H),7.61 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d· J=8.4 Ηζ· 2H),7.37-7.32 (m,2H),7·20 (d,/=8.1 Hz, 27 1275589 五、發明說明(25) 1H), 5.56 (dd, 7=8.8, 10.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, 7=8.8, 10.4 Hz, 1H),4.41 (dd,J=8.8, 8.8 Hz,1H),2·33 (s, 3H),2.31 (s,3H); EI/MS 397 m/e (M十)。 化合物9
以棕色固體隔離(2%產率):mp 107-120°C ; 4 NMR (300 MHz, CDC13)5 8.61 (s, 2H), 7.63 (d, 7=2.2 Hz, 2H), 7.62-7.44 (m, 4H), 7.26 (d, J=7.6 Hz, 2H),5.57 (dd,7, 10.2 Hz. 1H), 4.93 (dd, 7=8.4, 10.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, 7=8.7, 8.4 Hz,1H),2.40 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M+) o 化合物10
以白色固體隔離(19%產率):mp i28-136°C ; NMR (300 MHz· CDC13) (5 8.61 (s,2H),7.57 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.37 (d. J=8.4 Hz. 2H), 7.21 (d9 y=3.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=1.0· 3.6 Ηζ· 1H), 5.53 (dd,J=8.7,10·2 Hz,1H),4.91 (dd, J=8.4· 10.2 Ηζ· 1H), 4.37 (dd,J=8.4, 8.4 Hz,1H),2.51 (s, 3H): EI/MS 388 m/e (M+)。 28 1275589 五、發明說明(26 化合物13
33%產率,mp 109-1 l〇°C ; 4 NMR (CDC13) 5 4.33 (t· 1H, 7=2.8 Hz), 4.84 (dd, 1H, y-2.8 Hz), 5.48 (dd, 1H, 7=3.5 Hz), 5.92 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J=2.2 Hz), 6.98 (d, 2H, J=2.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J=2.2 Hz), 7.45 (d, 2H, 7=2.2 Hz), 8.53 (s. 2H): MS m/e 412 (M + ) 〇 4匕合物14
以黃色固體隔離(53%產率):mp 130°C ; 4 NMR (300 MHz· CDC13)5 8.61 (s,2H),7·55 (d,2H),7.48 (d,2H), 7.42-7.17 (m· 3H)· 5.58 (dd· 1H),4.94 (dd· 1H),4.39 (dd, 1H): EI/MS 404 m/e (Μ’)。 化合物1 5
15%產率,清淅油: (s· 2Η)· 7·84-7·49 (m· 8Η),5·60 (dd,1Η),4.95 (dd,1Η), 4.41 (dd, 1H); EI/MS 437 m/e (M+)。 29 1275589 五、發明說明(27) 4匕合物16
20%產率,橙色固體·· mp 1 53-157°C ;丨H NMR (300 MHz· CDC13)(5 8.61 (s, 2H),7.60-7.39 (m. 8H),5.58 (dd,1H), 4.94 (dd, 1H),4.40 (dd, 1H); EI/MS 404 m/e (M+)。 化合物1 7
Ο 以棕色膠隔離(74%產率):4 NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.62 (s,2H),7.75 (s,1H),7.57 (d,1H),7.49 (br,5H),5.60 (dd,1H),4.95 (dd, 1H),4.45 (dd,1H); EI/MS 470 m/e (M+)。 化合物18
以深琥珀色油隔離(20%產率):4 NMR (300 MHz, CDC13)(5 8.61 (s· 2H),7·49-7·28 (m,8H),5.59 (dd,1H), 4.95 (dd· 1H),4·45 (dd,1H); EI/MS 404 m/e (M+)。 化合物19
30 1275589 五、發明說明(28) 以橙色固體隔離(80%產率):mp 98-103°C ; 4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.61 (s,2H),7·61 (d,/=8.42 Hz,2H), 7.48 (d, J=8.06 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.07-7.02 (m. 1H), 5.58 (dd, 7=9.52, 9.80 Hz. 1H). 4.94 (dd, J=10.25· 8.42 Hz, 1H), 4.41 (dd, 7=8.42, 8.42 Hz, 1H); EI/MS 387 m/e (M+)。 化合物20
以琥珀油隔離(63%產率):NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.61 (s,2H),7.62-7.33 (m, 8H),5.58 (dd, 1H),4.94 (dcL 1H)· 4.40 (dcL 1H): EI/MS 404 m/e (IVT)。 化合物2 1
以淡棕色固體隔離(27%產率):mp 146-149°C ; 4 NMR (300 MHz· CDC13) 5 8·61 (s,2H),7.59-7.52 (m,4H),7·46 (d, 7=8.42 Hz. 2H). 7.16-7.10 (mr 2H), 5.57 (dd? 7=10.25, 8.79 Ηζ· 1H)· 4.93 (dd· J=10.44, 8·79 Hz,1H),4.40 (dd,J=8.61, 8.79 Hz, 1H): EI/MS 386 m/e (M+) 〇 31 1275589 五、發明說明(π) 化合物22
以淡棕色固體隔離(80%產率):mp 97-98°C ; 4 NMR (300 MHz, CDC13)5 8.61 (s,2H),7.75 (d,J=7.69 Hz,1H), 7.56 (t, 7=7.42 Hz, 1H),7.49-7.42 (m,4H),7.37-7.30 (m, 2H), 5.58 (dd,J=9.61,10.16 Hz,1H),4.95 (dd, J=10.16· 8.52 Hz, 1H)· 4.45 (dd, 7=8.79, 8.79 Hz, 1H), EI/MS 436 m/e (M+) o 化合物23
以淡橙色固體隔離(92%產率):mp 91-93°C ; 4 NMR (300 MHz. CDC13)5 8.61 (s, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 2H)· 7.36-7.29 (m,2H), 7.24-7.12 (m,2H), 5.59 (dd, J=10.25· 8.79 Hz,1H),4.94 (dd,J=10.25,8.42 Hz,1H), 4.42 (dd, J=8.61, 8·42 Hz, 1H); EI/MS 386 m/e (M+)。 化合物24
32 1275589
五、發明說明(30) 以燈色發泡體隔離(93%產率):4 NMR (300 MHz, CDC13)(5 8.62 (s,2H),8·02 (寬 m,4H),7.86 (寬 m, 1H), 7·68.7.64 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 5.62 (dd, 7=10.25, 8-79 Hz, 1H); 4.96 (dd, 7=10.44, 8.79 Hz, 1H), 4.40 (dd, >8.62, 8.79 Hz, 1H); EI/MS 504 m/e (NT)。 物 25
以摻雜其它顏色之白色固體隔離(34〇/〇產率):mp 78-81 °C ; lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.61 (s, 2H), 7.44 (d, 7=8.0 Hz. 2H), 7.37 (d. J=8.0 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 4H), 5.58 (dd, ^9.1, 10.2 Hz. 1H), 4.95 (dd, J-8.6, 10.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, ^=8.6 Hz. 1H), 2.28 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M+); C:1H16C12N20之分析計算·· C,65.81; H,4.21; N,7.31。發 現:C, 65.67: Η. 4.26: N, 7.36。 化合物26
以棕色固體隔離(30%產率):mp 88-9TC ; 4 NMR (300 MHz. CDC13) 5 8.61 (s,2H),7.59 (d,2H),7.29-7.22 (m,3H), 5.57 (dd. 1H)· 4.93 (dd· 1H),4.40 (dd,1H),2.31 (d,3H); El MS 400 m/e (M‘)。 33 1275589 五、發明說明(31 ) 化合物27
以摻雜其它顏色之白色固體隔離(33%產率):mp 84_87 C,H NMR (300 MHz,CDCl3)5 8.61 (s,2H),7.62 (d, */=8.4 Hz,2H),7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H),7.41-7.31 (m, 3H), 7.17 (d· J=7.3 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=8.7, 10.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=8.4, 10.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=8.4, 8.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H); EI/MS 382 m/e (M+)〇 化合物28
以棕色固體隔離(53%產率广mp 141-143°C ; NMR (300 MHz, CDC13)5 8.61 (s, 2H), 7.62 (dd, J=7.3? 9.5 Hz, 4H), 7.49-7.36 (m, 5H), 5.59 (dd, 7=8.7, 10.2 Hz, 1H), 4.94 (dd, J=8.4. 10.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=8.4, 8.7 Hz, 1H); EI/'MS 368 m/e (ΜΓ) o 化合物29
34 1275589 五、發明說明(32) 以黃色油隔離(48%產率):NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.61 (s,2H),7.63-7.49 (m· 6H),7.32 (m. 1H), 5.60 (dd, J=8.8, 10.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, 7=8.8, 10.4 Hz, 1H)? 4.42 (dd. JH 8.8 Hz, 1H); EI/MS 455 m/e (M。。 化合物30
淡黃色固體隔離(21%產率):mp 123-128°C ; 4 NMR (300 MHz. CDC13)(5 8.61 (s, 2H), 7.61 (d. 7=8.0 Hz, 2H). 7.53 (d. 7=8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.3 1 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J=8.7, 10.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=8.4, 10.2 Hz. 1H), 4.40 (dd, 7=8.4, 8.7 Hz, 1H), 2.96 (h, 7=6.9 Hz, 1H), 1.29 (d, >6·9 Hz, 6H); EI/MS 410 m/e (NT)。 化合物3 1
以白色固體隔離(71%產率):mp 98-99°C ; 4 NMR (300 MHz. CDC13) (5 8.61 (s. 2H), 7.66-7.57 (m, 4H), 7.51 (d? 2H), 7.31 (t. 1H). 5.60 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H); EI/MS 454 m/e (1VT) 0 35 1275589 五、發明說明(33 ) 化合物32
26%產率之黃色油:ΑΝΜΙΐρΟΟΜΗζ,εοαο^δ.όΙ (s, 2Η), 7.6Ν7.13 (m, 7H), 5.60 (dd, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H); EI/MS 455 m/e (M+)。 化合物33
67。/。產率之黃色油:iHNMRGOOMHz. CDC13)(58.60 (s· 2H), 7.56 (d, 2H),7·45 (d,2H),7·34-6·99 (m, 3H),5·58 (dd,1H),4.94 (dd,1H),4.41 (dd,1H),2·39 (s,3H); EI/MS 400 m/e (NT) 〇 化合物3 4
以黃色油隔離(85%產率):NMR (300 MHz,CDC13) 5 8.58 (s, 2H),7.68 (d,1H),7.55 (m,3H),7.48 (d,2H), 7.22 (m· 1H)· 5.55 (dd, 1H),4.90 (dd,1H),4.38 (dd5 1H); EI/MS 455 m/e (NT)。 36 1275589
五、發明說明(34) 化合物35
以棕色固體隔離(83%產率)·· mp 170-173°C ; NMR (300 MHz, CDC13)5 8.61 (s, 2H), 7.61 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d. J=8.4 Hz, 2H), 5.57 (dd, J=8.4, 10.3 Hz, 1H), 4.93 (dd, J=8.4, 10.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=8.4, 8·4 Hz,1H)· 2.53 (s· 3H); EI/MS 415 m/e (M+)。 化合物36
以黃色固體隔離(68%產率):mp 153-156°C ; 4 NMR (300 MHz· CDC13) 5 8.61 (s,2H),7.73 (m,4H), 7.65 (d, J=8.4 Ηζ· 2H),7.50 (d,J=8.4 Hz,2H),5.60 (dd,J=8.8, 10.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, 7=8.8, 10.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, 7=8.8, 8.8 Hz, 1H)· 2.77 (s,3H); EI/MS 431 m/e (M+)。 化合物37
37 1275589 五、發明說明(35 ) 以棕色固體隔離(76%產率):mp 135-138°C ; 4 NMR (300 MHz,CDCl3)〇 8.61 (s,2H),7.61 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.57 (s,4H),7.48 (d,J=8.4 Hz, 2H),5.76 (d,JH.F=52.7 Hz, 2H),5.58 (dd,J=8.4, 10.3 Hz,1H),4.94 (dd,J=8.4」0.3 Hz, 1H), 4.41 (dd· J=8.4, 8·4 Hz, 1H); EI/MS 433 m/e (M十)。 範例4
^3,5-二氟-4-0比啶基)-4-(4-碘茉某Vf唑啉(化合物38)之製備
範例2之程序。產物以摻雜其它顏色之白色固體隔離(1.52 克,62%產率)·· mp 84-86°C ; 4 NMR (CDC13) 5 8.49 (s,2H), 7.72 (d, 2Η· J=8.4Hz),7.06 (d,2H,J=8.4 Hz),5.45 (dd,1H, 户 10·3· 8·8 Hz)· 4.85 (dd,1H,7=10.3, 8.4 Hz), 4.29 (dd,1H, 户8.8· 8.4 Hz): EI/MS 386 m/e (M+);對C14H9F2N20 ;計算: C· 43.55: Η· 2·35: N,7.25 ;發現:C,43·46; H,2·40; N, 7.17 ° 範,J5 yU-二氣-4-^咬基)-4-(4-(4-(三氟甲基芏基)茉某峄冲 :物39)之製淆
38 1275589
五、發明說明(36) 使用適當起始劑重複範例3之程序,且產物以棕色固體 隔離(73。/。產率)·· mp 136-138t ;丨H NMR (3⑻ MHz cDa3)
〇 8.50 (s, 2Η), 7.69 (s, 4H), 7.62 (d, J-8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.56 (dd, J=8.4, 1〇.ι Hz, 1H), 4.92 (dd, J=8.4. 10.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, y=8.4, 8.4 Hz, 1H); EI/MS 404 m/e (M+) 〇 下列化合物係依據範例3之程序相似地製備。 化合物40
以橙色固體隔離(55%產率):mp 92-95°C ; NMR (300 MHz. CDC13)5 8.50 (s,2H),7.60-7.57 (m,4H),7.40 (d, Ηζ· 2H), 7.28 (d,/=8.1 Hz,2H),5·55 (dd,J=8.4,10.2 Hz、1H), 4·89 (dd,J=8.4, 10.2 Hz,1H),4.38 (dd,J=8.4, 8.4
Hz, 1H); EI/MS 420 m/e (M+) 〇 範例6 土iL4-( ;臭-2·甲基笨基)-4,5 -二氪-1·3-°惡吐-2 -棊 ~|-3·5 -二氣 咬(化合物41)之製備 溴-2-甲基笨基)-2-羥基乙某1-3.5-二氢異菸醯胺
於THF(100毫升)之1·(4·溴-2-甲基苯基)-2-羥基乙銨氣 39 1275589 五、發明說明(37) 化物(3.0克,11.2毫莫耳)懸浮液係於時滴入添加三乙基 胺(2· 85克,28· 1毫莫耳)。於形成之白色淤漿滴入添加3,5-二氣異菸醯基氣化物溶液(自3,5·二氣異菸酸鋰(2.34克, 11 ·8毫莫耳)新製得),形成之棕色淤漿被加溫至室溫,且攪 拌16小時。反應以水稀釋,且THF於真空中移除。水性殘 質以CH^Ch (2 X 1〇〇毫升)萃取,有機萃取物被混合,以2Ν HC1清洗,以鹽水清洗,乾燥(Na2S04),過濾,且CH2C12 於真空中移除’產生油狀栋色固體之粗製產物。以Et2〇磨 碎提供棕色固體之所欲產物(3.0克,67%) : mp 1 92-1 94°C ; lH NMR (DMS0^6) (5 2.45 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 2H), 5·40-5·46 (Μ, 1H),6·66 (d,1H,J=7.0 Hz),7.21-7.39 (m, 3H), 8.50 (s, 2H): EI/MS 404 m/e (M+)。 溴-2 -甲基笨基)-4·5-二 1-1·3-噁唑-2·基 1-3.5-二氣 吡啶(化合物4 Π
於CH2C12 (75毫升)之Ν·[1-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羥基 乙基]-3·5-二氣異菸醯胺(2.90克,7.2毫莫耳)懸浮液係於 -78t時滴入添加(二乙基胺基)硫三氟化物。冷卻浴被移除 且淡澄色混合物被加溫至室溫。形成之淡橙色溶液於室溫 攪拌16小時。反應混合物被倒入100克之含濃NH4OH (25毫 升)之冰。相被分離且水性相以CH2C12 (2 X 50毫升)萃取。 有機萃取物被混合,以鹽水清洗,乾燥(Na2S04),過濾, 40 1275589 五、發明說明(38 ) 且溶劑於真空中移除,產生棕色固體之粗製產物。閃式色 諸術(Si02; EtO Ac/己烧)提供白色固體之純產物(2.25克, 81%): mp 93-95〇C ; !H NMR (CDC13) 5 2.32 (s, 3H), 4.17 (dd,
1H,J=8.7, 8·7 Hz),4.94 (dd,1H,戶8.4, 10.4 Hz),5:65 (dd, 1H,J=9.7,9·7 Hz),7.32-7.39 (m,3H),8.60 (s,2H); EI/MS 386 m/e (M+);對 Ci5HHBrCl2N20 之分析計算:C,46.67; H, 2·87; N,7.26。發現C,46.85; H,2·77; N,7.19。 範例7 —氣σ定基三氟甲某笨某)-2-甲某苯 基)-哼唑啉(化合物43)之智偌
於EtOH( 13毫升)之4-[4-(4_溴-2-甲基苯基)-4,5·二氫 -K3-噁唑-2-基]-3,5·二氣吡啶(0·5克,L3毫莫耳)溶液添加 K:C〇3(0.27克’ 2·〇毫莫耳)及4-(三氟曱基)笨蝴酸(ο·:;克, 1.3毫莫耳)。於添加(3_1〇莫耳%)前混合物被 脫氣,然後迴流攪拌16小時。另外之硼酸被添加,且混合 物迴流攪拌3小時。反應被冷卻至室溫,且攪拌以小時。反 應以CH:C12 (1〇〇)稀釋,以2N HC1清洗,且水性物以另外 〜CH:C12萃取。有機萃取物被混合,以鹽水清洗,乾燥 (Na:S〇4),過濾,且溶劑於真空中移除,產生淡黃色油之 粗製產物。閃式色譜術(Si〇2; 〇·2〇%以2〇/己烷)提供無色 41 1275589 五、發明說明(39) 油。此油被溶於熱己烷,然後於冷凍器中冷卻。真空過濾 提供白色結晶固體產物(0.2克,34%) : mp 129-13 1°C ; 4 NMR (CDC13)5 2.46 (s, 3H), 4.28 (dd, 1H, J=8.2, 9.0 Hz), 5.01 (dd, 1H, J=8.2, 10.4 Hz), 5.78 (dd, 1H, J=9.0, 10.4 Hz), 7.45 (d,1H,J=1.8 Hz),7.51 (dd, 1H,J=1.8, 8.0 Hz), 7.59 (d, 1H,J=8.0 Hz),7.70 (s, 4H),8·63 (s· 2H);對 C22H15C12F3N20 之分析計算:C,58·55; H,3·35; N,6.21。發現C,58.54; H, 3.35: N. 6.17 〇 下列化合物係依據範例7之程序相似地被製備。 化合物42
以白色固體隔離(43%產率):mpl27-129。C;1HNMR (CDC13) 5 1.45 (t, 3H,J=7.0 Hz),2.43 (s,3H),4.08 (q,2H, Hz),4.28 (dd,1H,J=8.6, 8.6 Hz),4.98 (dd,1H,J=8.2, 10.4 Hz), 5.65 (dd, 1H, J=9.2, 10.2 Hz), 6.96 (d, 2H, 7=8.8
Hz)· 7.40-7.47 (m· 3H),7.51 (d,2H, J=8.8 Hz),8.62 (s,2H); EI/MS 427 m/e (M+);對 C23H2〇C12N2〇之分析計算:c,04.65; 4.72: N, 6·65。發現C,64.31; H,4.76; Ν· 6.49。 範例8 吡啶暴氧基笨基)-2 -甲基茉 羞唑啦(化合物44)之盥備
42 1275589
五、發明說明(4〇 )
於 10% H2〇/CH3CN (13·2 毫升)内之4-[4-(4-溴-2-甲基 笨基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]-3,5-二氯吡啶(0.46 克,1.2 毫莫耳)、4-(三氟甲氧基)笨硼酸(0.26克,1.2毫莫耳)、 Na2C03 (0.18克,1·7毫莫耳)及三-鄰-甲苯基膦(0.07克,0.2 毫莫耳)添加(PPh3)2PdCl2 (0.08克,0.1毫莫耳),且形成之 琥珀色混合物迴流攪拌16小時。黑色混合物被冷卻至室 溫,以2N HC1稀釋,且乙腈於真空中移除。水性殘質以 CH2C1](2 X 150毫升)萃取,且有機萃取物被混合,以鹽水 清洗,乾燥(Na2S04),並過濾,且溶劑於真空中移除,產 生橙色油之粗製產物。閃式色譜術(Si02; 0-30% Et20/己烷) 提供無色油。此油被溶於熱己烷,然後於冷凍器中冷卻。 真空過濾提供目標化合物(〇·16克,28%),白色固體:mp 100-102°C ; 'H NMR (CDC13) δ 2.44 (s9 3H), 4.27 (dd, 1H, 8.6 Hz), 5.00 (dd,1H,J=8.2, 10.4 Hz),5.77 (dd,1H, 9.2 Hz),7·27 (d,2H,/=10.2 Hz),7.40 (s,1H),7.45 (dd. 1H. J=1.8. 9.0 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.62 (s· 2H): EI/MS 467 m/e (M+);對C22H15C12F3N202之分 析計算:C, 56*55: Η,3·24; N,6.00。發現C,56·44; H,3.37; Ν· 5.90。 43 1275589 五、發明說明(41 ) 範例9 4-『4-(4’-峨笨基)-5 -曱基-4,5-二氣惡唾-2·基1-3·5 -二氣p比 啶(化合物45及46)之製備
3,5-二氣吡啶-4-羧酸鋰(0.54克,2.7毫莫耳)被懸浮於 1·2-二氣乙炫(10毫升)。氣化亞硫酿(0.42毫升,5.7毫莫耳) 及二曱基甲酿胺(自Pasteur滴管3滴)被添加。於ι氣下迴流 5.5小時後,反應混合物被冷卻至室溫,且於減壓下滚縮。 K2-二氣乙烷(20毫升)被添加至殘質,且於減壓下重新漠 縮。棕色殘質被取入乾燥之四氫吹喃(2·5毫升)内,且添加 至於-5 °C乾燥四氫呋喃(5毫升)内之1-胺基-2-羥基-1-(4-埃 笨基)丙炫氫氣化物(0.85克,2.7毫莫耳)之懸浮液。添加速 率被控制以使反應溫度保持於0 °C。反應混合物於室溫搜拌 14小時。二氯甲烷(20毫升)及水(20毫升)被添加至反應混合 物,且有機層被收集。水性層以更多之二氣曱烷(2 X 10毫 升)萃取。混合之有機萃取物以水(50毫升)及鹽水(3〇亳升) 清洗,於琉酸鎂上乾燥,吸附於矽石上,施用至麥克米勒 管fe且以2:1之己烷/乙酸乙酯洗提。主要部份被收集且於 減壓下浪縮,留下0.94克(76%)之白色固體:mp 210-213 t : lH NMR (DMS0^6) (5 9.32 (dd, 1H)*, 8,68 (s, 2H)5 7.68 (d· 2H), 7·19 (dd, 2H),4.71-4.95 (m,2H)",3·91 & 3.80 (m. 44 1275589 五、發明說明(42) 1H),1·13 (m.3H)。MI=451 0 IR (KRb)cm 丨 3282 & 1654。 *訊號於以D2〇搖動時消先 **訊號於D2〇搖動時崩解成2對,其係集成為1H。 4-[4-(4’-碘笨某)-5-甲某-4_5-二氫-噁唑-2-某 1-3.5-二氪 % 啶(化合物45 & 46)
二氣異菸醯胺(918毫克,2毫莫耳)被溶於二氣甲烷 (220毫升),且冷卻至-78°C。於此混濁懸浮液於1〇分鐘期 間以滴入速率添加(二乙基胺基)硫三氟化物(0·33克,2毫莫 耳)。反應混合物於隔夜呈室溫,且被倒入含氨溶液(1〇毫 升)之碎冰(80克)。有機層被收集,且水性層以二氣甲烷(2 χ 50毫升)萃取。混合之有機層以水(15〇毫升)及鹽水(1〇〇毫升) 清洗,於琉酸鎂上乾燥,吸附於矽石上,施用至麥克米勒 管枝且以階梯式之於己烷内之乙酸乙酯洗提。二份純部份 及一份含二化合物之部份被收集,且於減壓下濃縮。較快 之移動部份以4 NMR顯示含有反式非對映立體異構物。ιΗ NMR (CDC13)5 8.60 (s,2Η),7·73 (d, 2Η),7.12 (d,2Η), 45 1275589 五、發明說明(43)4·92 (d,2H),4.67 (p,1H),1.61 (d,3H); MI=433; mp 117-119 C。此物料之總產率藉由NMR估算係〇丨丨克(丨2%)。較緩慢 之移動部份藉由1H NMR顯示含有順式非對映立體異構 物。1H NMR (CDCl3)〇 8.60 (s,2Η),7.71 (d,2Η),7.12 (d, 2H), 5.56 (d, 1H), 5.19-5.30 (m, 1H), 0.99 (t, 1H); MI=432; mp 99-l〇〇°C。此物料之產率藉由NMR估算係0.28克(27%)。 範例10
Ml-甲某三氣甲氮某簪茉基V4-基1-4,5-二氫-噁唑 二氣吡咭(化合物47 &
46 1275589 五、發明說明(44 4-[4-(4’-碘苯基)-5-曱基-4,5-二氫-噁唑-2-基]-3,5-二 氣吡啶(50/50混合物,200毫克,0.5毫莫耳)、4-(三氟甲氧 基苯硼酸(95毫克,0.5毫莫耳)、碳酸鈉(88毫克,0.8毫莫 耳)、三-鄰·曱笨基膦(14毫克,45nmol)及二氣雙(三笨基膦)_ 鈀(11)(32毫克,45nmol)於乙腈(5毫升)内混合。水(0.5毫升) 被添加,且混合物於氤氣下迴流6小時。冷卻至室溫後,混 合物被倒入稀釋之氫氣酸(1N,12毫升)’且以謎(3 X 1 5毫升) 萃取。混合之香精萃取物以水(70毫升)及鹽水(70毫升)清 洗,於硫酸鎂上乾燥,吸附於矽石上,施用至麥克米勒管 柱且以10:1之己烷/乙酸乙酯洗提。二部份被收集且於減壓 下濃縮。較快移動部份以1 H NMR顯示含有反式非對映立體 異構物。1H NMR (CDC13)5 8.61 (s,2Η),7.61 (d, 2Η),7.58 (山 2H), 7.46 (d, 2H),7·28 (d,2H),5.02 (d,2H); 4·77 (p, 1H), 1.65 (d,3H); MI=466; mp 132-133°C。棕色粉末產量 34毫克(31%)。較緩慢之移動部份藉由1H NMR顯示含有順 式非對映立體異構物。1HNMR(CDC13)5 8.61 (s,2H),7'.61 (d, 2H), 7.57 (d, 2H),7·42 (d,2H),7.28 (d,2H),5·66 (d5 1H)· 5.29 (m, 1H),1.05 (d,3H); MI=466; mp 147-148T:。白 色粉末產量係36毫克(33%)。 化學式(I)之化合物之植物學可接受之酸加成鹽係於 本發明範圍内。例如,四氟化硼、氣化氫、溴化氫、碘化 氫、硫酸氫,或有機酸鹽可被使用。 下表中鑑定之化合物可使用前述範例中例示之程序製 備,且化合物係使用其後所述程序對菸草芽蟲(TBW)、甜 菜黏蟲(BAW) '甘藍菜尺蠖(CL)、棉花蚜蟲(CA)、二斑點 蜘蛛蝨蟲(SM)及甘藷白蠅(WF)作測試。 47 1275589
48 1275589 五、發明說明(46)
12 ~〇^〇Ει 121-122 B A D B A B 13 or 109-110 G D A B F G 14 130 G B G D A G 15 油 G A A F F G 16 153-157 D A A F A G 17 膠 G A A D A F 18 Cl 油 G G B E F G 19 ~ό 98-103 G G D F A F :0 油 G G A F G G 21 ί 1 ~Qr 146-147 G B G A A F 22 97-98 G G G C G G 123! -b 91-93 G D A A A G 49 1275589 五、發明說明(47)
24 4 π, 發泡體 G A G F G F 25 h3c -¾ 78-81 G A F B G G 26 88-91 G D D D G G 27 84-87 F A A A B G 28 141-143 G B G F A G 29 -〇C CF, 油 B B A F C G 30 123-128 G A D F C F 31 F CF3 98-99 D G G G F G 1- 32 1 F 油 A A G C A A i | 33 油 G B G F G G 卜丨> ! I % 油 G D A B G G 50 1275589
五、發明說明(48)
35 H〇^sch3 170-173 G A A F G G 36 153-156 D G A F G F 37 琴 135-138 G G D A F G 51 1275589 五、發明說明(49)表2
化合物 編號 R mp°C TBW BAW CL CA SM WF 35 一1 84-86 G G G F A A 39 136-138 G B A F A F 40 -〇-〇CF3 92-95 G A A F A G 52 1275589
五、發明說明(5〇)表3
化合物 編號 R mp°C TBW BAW CL CA SM WF 41 —Br 93-95 G G G A F F 42 -^KOEt 127-129 G A B B A G 43 -Qr% 129-131 A A A B B F 44 -〇^〇cf3 100-102 A A A B A E 53 1275589 五、發明說明(si) 表4
54 1275589
五、發明說明(52)
化合物 編號 mp°C TBW BAW CL CA SM WF 45 99-100 A 46 117-119 G G G F F G 47 147-148 A A A A A G 48 132-133 A G A B E F BW係指400ppm時對抗菸草芽蟲之活性 B AW係指400ppm時對抗甜菜黏蟲之活性 CL·係指400ppm時對抗甘藍菜尺蠖之活性 CA係指50ppm時對抗棉花蚜蟲之活性 SM係指2.5ppm時對抗二斑點蜘蛛蝨蟲之活性 WF係指200ppm時對抗白蠅之活性 於每一情況中,分級係如下所述:
對照組之% 等級 90-100 A 80-89 B 70-79 C 60-69 D 50-59 E 少於5 0 F 無活性 t G 55 1275589
五、發明說明(53 :) 盤蟲劑及殺蝨劑之應用 本發明化合物可用於控制昆蟲、蝨蟲及蚜蟲。因此, 本發明亦係有關一種抑制昆蟲、為蟲或所蟲之方法,其包 含於昆蟲或為t蟲所在地施用昆蟲或益蟲抑制量之化學式⑴ 之化合物。 此等化合物係用於降低昆蟲及蝨蟲之數量,且係用於 抑制昆蟲或蝨蟲之數量之方法,其包含於昆蟲或蝨蟲所在 地化用有政使昆蟲或益嘉失去活性之含量之化學式(I)之 化合物。昆蟲或蝨蟲之,,所在地”一辭於此係用以指昆蟲或 &蟲生存或其卵存在之環境,包含將其圍繞之空氣、其食 用之食物,或其接觸之物品。例如,攝取植物之昆蟲或蝨 蟲可藉由施用活性化合物至昆蟲或蝨蟲食用之植物部份 (特別是葉子)而控制。被考量者係化合物亦可用於藉由施 用活性化合物至織物、紙張、儲存之殼物或種籽而保護此 等物質。“抑制昆蟲或蝨蟲,,一辭係指降低活的昆蟲或蝨蟲 之數量,或降低能存活之昆蟲或蝨蟲之數量。藉由化合物 完成之降低程度當然係依化合物之施用速率、所用之特殊 化合物及目標民蟲或兹蟲之種類而定。至少使不活動之含 量需被使用。“使昆蟲不活動之含量,,及“使蝨蟲不活性之含 量“一辭被用以描述足以造成被處理之昆蟲或蝨蟲之可測 量降低數量之含量。一般,以重量計之約1至約1000 ppm 之活性化合物之範圍内之量被使用。 於較佳具體例中,本發明係有關一種抑制蝨蟲或蚜蟲 之方法’其包含對植物施用有效使蝨蟲或蚜蟲失去活性之 56 1275589
五、發明說明(54) 含量之化學式(I)之化合物。 老二草―芽蟲v/racgw)、甜棻黏蟲(心 ❹处⑽)及甘藍荽尺蠖(7WC/2〇p/wk 之殺蟲測詖 為製備測試溶液,測試化合物係於7.5毫升之2丙酮:1 自來水中態400 ppm配置。250 // L之測試溶液以移液管滴 至包含於五個1盎司塑膠杯(1杯=1複製實驗)之每一者内之 8毫升之鱗翅類昆益之飲食(改良之Sh〇rey)之表面上。一旦 溶劑被空氣乾燥時,第二蛻期之甜菜黏蟲被置於每一杯内 之被處理過之飲食上。於完成施用至1盎司杯後剩餘之溶液 被作為自甘藍菜葉及棉花子葉切割之3.5公分葉片圓盤之 葉片浸潰溶液。每一種類植物之5個圓盤被浸潰至完全塗覆 於每一化合物之每一等級(=每一處理5個重複實驗)。以空 氣乾燥後,被處理過之葉子圓盤被個別置入1盎司之塑膠杯 内。每一乾燥之處理過之棉花子葉圓盤以第二蛻期之菸草 芽蟲幼蟲滋生。含有處理過之物質及幼蟲之杯子被封蓋, 然後,保存於25。(:、50-55%相對濕度及14小時亮·· 14小時暗 之生長室内5天。5個每一處理之每一物種之死亡昆蟲之數 量被決定,且結果係顯示於第1-4表。 播范蚜蟲gouv/p/z·)之殺為則誠 為製淆噴灑溶液,1毫克之每一測試化合物被溶於1毫 升之90·· 10之丙酮··乙醇溶劑。此丨毫升之化學溶液被添加至 19毫升之含0.05%之Tween 20表面活性劑之水,以製備5〇 Ppm之嘻;簏溶液。 於施用噴灑溶液前,南爪子葉以棉花蚜蟲(全生命期) 57 1275589 五、發明說明(55) 滋生16 - 2 0小時。溶液以總括式作用噴灑於每一被滋生之南 爪子葉之二側上(每一側係〇·5毫升X 2)至流出為止。植物 以空氣乾燥且於26 °C及40%相對濕度之控制室内保持3 天,其後,測試被分級。分級係藉由使用解剖用顯微鏡實 際計算且使測試計量與未被處理之檢查組比較而為之。結 果係如第1 -4表所示,其係以相對於未被處理者之數量降低 為基準之對照組百分率表示。 士斑點蚊p蛾兹蟲(之殺盘測試 殺卵方法: 10隻母的二斑點蜘蛛蝨蟲之成蟲被置於8個棉花葉之 2.2公分之葉子圓盤上,使其產卵24小時,其後被移除。葉 子圓盤使用人工注射器噴灑100 ppm之測試溶液,然後, 使其乾燥,且使16個圓盤未被處理以作為負對照組。圓盤 被置於細g培養基材上,且於24。(:及90%相對濕度保持6 天。以處理過之圓盤上孵出之幼蟲數量及未被處理之圓盤 上之數里為基準之對照組百分率係於第1 -4表中顯示。 立藷白蠅Mkc/d之殺蟲測詖 藉由添加4毫升之90:10之丙酮:乙醇溶劑混合物蛑含 有樣品化合物之玻璃瓶而使4毫克之每一測試化合物溶 解。此溶液被添加至16毫升之含有〇·〇5%之Tween 20表面活 性劑之水中而製備20毫升之200 ppm之噴丨麗溶液。 於溫室中培育之4週大之棉花植物被剝去所有葉子,但 二片最上方之真葉(直徑大於5公分)除外。此等植物被置於 58 1275589 五、發明說明(%) 白蠅y之實驗室菌叢内2天以便菌叢之母蟲產卵。然後,所 有白蠅以加壓空氣自測試植物移除。然後,噴灑溶液以配 置中空錐狀噴嘴之手動式注射器施用至測試植物。丨毫升之 喷灑溶液被施用至每一葉子之上部及底部,且每一植物之 總量係4毫升。每一測試化合物為4次重複實驗,其係使用 總量為16毫升之噴灑溶液。植物以空氣乾燥,然後,置入 維持室(281及60%相對濕度)13天。化合物之功效藉由於照 明放大玻璃下計算每一葉子之大蛹數量而評估。 相較於僅以溶液(無測試化合物)喷灑之楂物之測試化 合物之大蛹降低為基準之對照百分率係如第丨_4表所顯示。 除當被施用至葉子時能有效對抗蝨蟲、蚜蟲及昆蟲 外,化學式(I)之化合物具有系統活性。因此,本發明之另 一方面係一種使植物能防護昆蟲之方法,其包含以有效量 之化學式(I)之化合物於種植前處理植物種籽,處理欲種植 種物種籽之土壌,或處理種植後相物根部所在之土壌。 組成物 本發明化合物係以組成物形式施用,具係本發明之重 要具姐例’且其包含本發明之化合物及植物學可接受之惰 性載體。此組成物n㈣方(其被分散於水巾以便施用) 或係粉狀或顆粒狀之配方(其係未進一步處理下被施用)。 組成物係依據農業化學技藝中之傳統程序及製法而製備, 但此組成物係新穎且重要’因為其間存有本發明之化合 f將賦與組成物配製之某些描述以確保農業化學家 能輕易製備任何所欲之組成物。 1275589 五、發明說明(57) 其間施用化合物之分散液係最普遍之自此化合物之濃 縮配方物製得之水性懸浮液或乳化液。此等水溶性、水可 懸浮或可乳化之配方物係固體(一般係稱為可濕化之粉 末),或液體(一般係稱為可乳化之濃縮物或水性懸浮液)。 可濕化之粉末(可其被緻密化而形成水可分散之顆粒)包含 活性化合物、惰性載體及表面活性劑之密實混合物。活性 化合物之濃度以重量計一般係約1 〇%至約9〇%。惰性載體 -般係選自綠坡縷石黏土、蒙脫石黏土、石夕藻土或純化之 矽酸鹽。有效之表面活性劑(其係包含可濕化粉末之約05% 至約10%)被發現係磺酸鹽木質素 '凝結之萘磺酸鹽、萘磺 酸鹽、烷基笨磺酸鹽、烷基硫酸鹽,及非離子性表面活性 劑(諸如,烷基酚之環氧乙烷加成物 化合物之可乳化濃縮物包含便利濃度之化合物,諸 如,每公升液體係約50至約500克,等於約1〇%至約5〇%, 其係溶於惰性載體(其係水可溶混之溶劑或水可溶混之有 機溶劑與乳化劑之混合物)。有用之有機溶劑包含芳香族化 合物(特別是二甲苯)及原油分餾物(特別是原油之高沸點 之秦及烯烴部份,諸如,重芳香族石腦油)。其它有機溶劑 亦可被使用,諸如,萜溶劑,包含松脂衍生物,諸如環己 酮之脂族酮,及諸如2-乙氧基乙醇之錯合物醇。可乳化濃 縮物之適當乳化劑係選自傳統之非離子性表面活性劑,諸 如,上述者。 水性分散液包含本發明之水不可溶化合物之懸浮液, 其係以約5重量%至約50重量%範圍内之濃度分散於水性 1275589
五、發明說明(58 ) 載劑。懸浮液係藉由細微研磨化合物及劇烈混合於由水及 表面活性劑(其係選自如上所述之相同型式者)所組成之載 劑内而製得。惰性組份(諸如,無機鹽及合成或天然之膠) 亦可被添加,以增加水性載劑之密度及黏度。一般最有效 係藉由製備水性混合物及使其於器具(諸如,砂磨機、球磨 機或活塞式均化機)内均質化而同時研磨及混合此化合物。
化合物亦可以顆粒狀組成物施用,其係特別用於施用 至土壤。顆粒狀組成物一般可含有約0.5重量%至約1 〇重量 %之此化合物,其係分散於惰性載體(其係完全或大部份由 黏土或相似之不昂貴物質所組成)内。此等組成物一般係藉 由使此等化合物溶於適當溶劑及將其施用至顆粒狀載體 (其係預先形成適當顆粒尺寸,約〇·5至3 mm)而製備。此等 組成物亦可藉由製備載體及化合物之漿糰物或糊狀物及粉 碎及乾综而獲得所欲顆粒尺寸而配製。 含此等化合物之粉塵可簡單地藉由使粉末型式之此等 化合物與適當之粉塵狀農業用載體(諸如,高嶺黏土、磨碎 之火山岩等)緻密混合而製備。粉塵可適當地含有約1〇/〇至 約10%之此化合物。 當基於任何理由時,以於適當有機溶劑(一般係被廣泛 用於農業化學之溫和原油,諸如,噴灑油)内之溶液形式施 用此ί匕合物係相同實用。 殺蟲劑及殺壁蝨劑一般係以於液態載體内之活性成份 之分散液形式施用。方便地係以載體内之活性成份之濃度 來表示施用率。最廣泛使用之載體係水。 U. 一 61 1275589 五、發明說明(59) 本發明之化合物亦可以喷霧組成物之形式施用。於此 等組成物,活性化合物被溶解或分散於惰性載體(其係產生 壓力之推進劑混合物)。噴霧組成物係被封裝於容器内,混 合物係經霧化閥自該容器施藥。推進劑混合物包含低沸點 之烴(其可與有機溶劑混合)或以惰性氣體或氣態烴加壓之 水性分散液。 被施用至昆蟲、兹蟲及缉蟲所在處之化合物之實際含 量並不重要,且可由熟習此項技藝者基於上述範例而輕易 決定。一般,以重量計之10 ppm至5〇〇〇 ppm之化合物濃度 被預期提供良好之控制。藉由許多化合物,1〇〇至15〇〇 ppm 之濃度係足夠。對於田野之農作物(諸如,黃豆及棉花), 化合物之適當施用比例係約0.5至1.5英碎/英故(典型上係 5-20加备/英故)之含有1200至3 600ppm化合物之噴濃配方 物。對於柑橘作物,適當施用比例係約1〇〇至15〇〇加奋/英 软)之噴灑配方物,其係100至1000 ppm之比率。 化合物被施用之所在地可為尾蟲或節肢動物棲身之任 何所在處,例如,蔬菜作物、水果及核果樹、葡萄藤及裝 飾用植物。因許多蝨蟲種類係對特殊宿主具特定性,前述 歹*1示之為蟲種類僅係提供本發明化合物可被使用之廣泛範 圍之例示。 如其它已知殺壁蟲劑’因兹蟲即之對毒劑作用之抗性 之獨特能力,可能欲重複施用以控制新出現之幼蟲。 62
Claims (1)
1275589 公告本 A8 B8 C8 . D8 申請專利範圍 第90115116號申請案申請專利範圍修正本. 修正日期·· 92年6月 L 一種化學式(I)之化合物: b
Rs (!) 其中 R1表示Η或(CrCJ烷基; R7及R8係個別為Cl或F ; R4表示 H、_ 素、(CrC6)烷基、(CVQ)烷氧基、(CVC6) 鹵烷基、(Ci-CJ鹵烷氧基、(cKC6)S(0)m烷基或 (cvcjscoki 烷基; R5表示
R4 R4 或 R2 R3
R4 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -馨-裝 訂-----Hr/ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R3表示H、鹵素、(Crc6)烷基、(Ci-CJ烷氧基、((VC6) _ 烧基、(CrC6)鹵烷氧基、S(0)mR6或-SCH2R6 ; R6係Η、(cvc6)烷基或((VC6)鹵烷基;以及 m係0、1或2 ; 或其植物學可接受之酸加成鹽或义氧化物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物,其中R3及R4個別表示 ! i] S (CNS)/\4 (2J0 X 297 1275589 申請專利範圍 Η、_素、(CKC6)烷基、(c cj烷氢其…。 、 1 6)沉乳基、(C】-C6)鹵烷基或(c「c6)鹵烧氧基。 3·如申請專利範圍第i項之化合物,其中rS表示 4. 如申請專利範圍第旧之合物,其中R、示甲基,且咳 化合物包含個別之立體異構物及其混合物。 Λ 5. -種用於控制蚜蟲、昆蟲或蝨蟲之組成物,其包含與植 物子可接文之載體結合之如申請專利範圍第1項之化合 物。 6. 一種控料蟲、昆蟲缝蟲之方法,其包含於所欲控制 之所在處施用一使蚜蟲、昆蟲或蝨蟲失去活性之含量 如申請專利範圍第1項之化合物。 7· —種使植物防護蚜蟲、蝨蟲或昆蟲之方法,其包含以 效含置之如申請專利範圍第丨項之化合物於種植前處^ 植物種籽,處理植物種籽欲被種植之土壤,或於種植後 處理植物根部處之土壤。 之 有
--裝 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) • ft— n n ----訂-----nJr^L ·
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