JP2011513309A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、置換キサンチン誘導体およびその薬学的に許容される塩である新規の化合物に関する。例えば、本発明は、ペントキシフィリンに構造的に関連する新規の置換キサンチン誘導体に関する。本発明はまた、1つまたは複数の本発明の化合物および担体を含む組成物、ならびに、ペントキシフィリンおよび関連の化合物が有利である疾患および状態を治療する方法における開示の化合物および組成物の使用を提供する。
[本発明1001]
式A
の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（式中：
R 1 およびR 2 が、各々、独立して、水素、-(C 1 -C 4 )アルキル、または-(C 1 -C 4 )アルキレン-O-(C 1 -C 2 )アルキルより選択され、ここで、各場合でのアルキルおよびアルキレン基は、独立して、重水素で置換されていてもよく；
R 3 が、-CH 3 、-CH 2 D、-CHD 2 および-CD 3 より選択され；
R 4 が、重水素で置換されていてもよいn-ブチレンであり；
R 5 が、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールより選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、置換されていてもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基またはその任意の置換基中の1つまたは複数の水素原子が、対応の数の重水素原子で置き換えられていてもよく；
（a）Y 1 およびY 2 が、各々、フッ素であるか、または、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成するか；または（b）Y 1 が、フッ素およびOHより選択され；Y 2 が、水素、重水素、-CH 3 、-CH 2 D、-CHD 2 および-CD 3 より選択され、
但し：
Y 1 およびY 2 が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する場合、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、およびR 5 の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子を有し；
Y 1 がOHであり、Y 2 が水素またはCH 3 である場合、R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子を有し；
R 1 およびR 2 が、各々、重水素で置換されていてもよいメチルであり、R 5 が水素または重水素である場合：
a）Y 1 がフルオロであるか；
b）Y 1 がOHであり、Y 2 が-CH 3 、-CH 2 D、-CHD 2 および-CD 3 より選択され、
該化合物は
ではない）。
[本発明1002]
R 5 が水素または重水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 4 が-(CH 2 ) 4 -、-(CD 2 ) 4 -、 † -CD 2 (CH 2 ) 3 -および † -(CD 2 ) 3 CH 2 -より選択され、「 † 」は化合物中のC(Y 1 )(Y 2 )へ結合されたR 4 部分の部分を示す、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 3 が-CD 3 である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Y 1 およびY 2 が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1006]
式：
を有する本発明1001〜1004のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
式：
を有する本発明1001〜1004のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
化合物が、
のいずれか1つ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩より選択され、R 5 が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
化合物が、
のいずれか1つまたは前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩より選択され、R 5 が重水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
重水素と指定されていない原子が、その天然同位体存在度で存在する、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1012]
有効量の本発明1011の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における疾患または状態を治療する方法であって、該疾患が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、または四肢の慢性閉塞性動脈疾患に基づく間欠性跛行より選択される、前記方法。
[本発明1013]
有効量の本発明1011の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における慢性腎疾患を治療する方法。
[本発明1014]
慢性腎疾患が、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、逆流性尿路疾患、または多発性嚢胞腎である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
有効量の本発明1011の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における肝臓の慢性疾患を治療する方法。
[本発明1016]
肝臓の慢性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝変性または他の食事誘発高脂肪またはアルコール誘発組織変性状態、肝硬変、肝不全、またはアルコール性肝炎である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
本発明1011の組成物を患者に投与する工程を含む、治療の必要がある患者における糖尿病に関連する疾患または状態を治療する方法であって、該疾患または該状態が、インスリン抵抗性、網膜症、糖尿病性潰瘍、放射線性壊死、急性腎不全または薬物誘発腎毒性より選択される、前記方法。
[本発明1001]
式A
（式中：
R 1 およびR 2 が、各々、独立して、水素、-(C 1 -C 4 )アルキル、または-(C 1 -C 4 )アルキレン-O-(C 1 -C 2 )アルキルより選択され、ここで、各場合でのアルキルおよびアルキレン基は、独立して、重水素で置換されていてもよく；
R 3 が、-CH 3 、-CH 2 D、-CHD 2 および-CD 3 より選択され；
R 4 が、重水素で置換されていてもよいn-ブチレンであり；
R 5 が、水素、重水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールより選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々が、置換されていてもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基またはその任意の置換基中の1つまたは複数の水素原子が、対応の数の重水素原子で置き換えられていてもよく；
（a）Y 1 およびY 2 が、各々、フッ素であるか、または、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成するか；または（b）Y 1 が、フッ素およびOHより選択され；Y 2 が、水素、重水素、-CH 3 、-CH 2 D、-CHD 2 および-CD 3 より選択され、
但し：
Y 1 およびY 2 が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する場合、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、およびR 5 の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子を有し；
Y 1 がOHであり、Y 2 が水素またはCH 3 である場合、R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子を有し；
R 1 およびR 2 が、各々、重水素で置換されていてもよいメチルであり、R 5 が水素または重水素である場合：
a）Y 1 がフルオロであるか；
b）Y 1 がOHであり、Y 2 が-CH 3 、-CH 2 D、-CHD 2 および-CD 3 より選択され、
該化合物は
[本発明1002]
R 5 が水素または重水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 4 が-(CH 2 ) 4 -、-(CD 2 ) 4 -、 † -CD 2 (CH 2 ) 3 -および † -(CD 2 ) 3 CH 2 -より選択され、「 † 」は化合物中のC(Y 1 )(Y 2 )へ結合されたR 4 部分の部分を示す、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 3 が-CD 3 である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Y 1 およびY 2 が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1006]
式：
[本発明1007]
式：
[本発明1008]
化合物が、
[本発明1009]
化合物が、
[本発明1010]
重水素と指定されていない原子が、その天然同位体存在度で存在する、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1012]
有効量の本発明1011の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における疾患または状態を治療する方法であって、該疾患が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、または四肢の慢性閉塞性動脈疾患に基づく間欠性跛行より選択される、前記方法。
[本発明1013]
有効量の本発明1011の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における慢性腎疾患を治療する方法。
[本発明1014]
慢性腎疾患が、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、逆流性尿路疾患、または多発性嚢胞腎である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
有効量の本発明1011の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における肝臓の慢性疾患を治療する方法。
[本発明1016]
肝臓の慢性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝変性または他の食事誘発高脂肪またはアルコール誘発組織変性状態、肝硬変、肝不全、またはアルコール性肝炎である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
本発明1011の組成物を患者に投与する工程を含む、治療の必要がある患者における糖尿病に関連する疾患または状態を治療する方法であって、該疾患または該状態が、インスリン抵抗性、網膜症、糖尿病性潰瘍、放射線性壊死、急性腎不全または薬物誘発腎毒性より選択される、前記方法。
Claims (14)
- 式A
の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（式中：
R1およびR2が、各々、独立して、水素、-(C1-C4)アルキル、または-(C1-C4)アルキレン-O-(C1-C2)アルキルより選択され、ここで、各場合でのアルキルおよびアルキレン基は、独立して、重水素で置換されていてもよく；
R3が、-CH3、-CH2D、-CHD2および-CD3より選択され；
R4が、-(CH 2 ) 4 -、-(CD 2 ) 4 -、 † -CD 2 (CH 2 ) 3 -および † -(CD 2 ) 3 CH 2 -より選択され、「 † 」は化合物中のC(Y 1 )(Y 2 )へ結合されたR 4 部分の部分を示し；
R5が、水素、または重水素であり；
（a）Y1およびY2が、各々、フッ素であるか、または、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成するか；または（b）Y1が、フッ素およびOHより選択され；Y2が、水素、重水素、-CH3、-CH2D、-CHD2および-CD3より選択され、
但し：
Y1およびY2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する場合、R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子を有し；
Y1がOHであり、Y2が水素またはCH3である場合、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが、少なくとも1つの重水素原子を有し；
R1およびR2が、各々、重水素で置換されていてもよいメチルである場合：
a）Y1がフルオロであるか；
b）Y1がOHであり、Y2が-CH3、-CH2D、-CHD2および-CD3より選択され、
該化合物は
ではない）。 - R3が-CD3である、請求項1記載の化合物。
- Y1およびY2が、それらが結合されている炭素と一緒になって、C=Oを形成する、請求項1または2記載の化合物。
- 式：
を有する請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式：
を有する請求項1または2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 化合物が、
のいずれか1つ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩より選択され、R5が水素である、請求項1記載の化合物。 - 重水素と指定されていない原子が、その天然同位体存在度で存在する、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 有効量の請求項8記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における疾患または状態を治療する方法であって、該疾患が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、または四肢の慢性閉塞性動脈疾患に基づく間欠性跛行より選択される、前記方法。
- 有効量の請求項8記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における慢性腎疾患を治療する方法。
- 慢性腎疾患が、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、逆流性尿路疾患、または多発性嚢胞腎である、請求項10記載の方法。
- 有効量の請求項8記載の組成物を患者へ投与する工程を含む、治療の必要がある患者における肝臓の慢性疾患を治療する方法。
- 肝臓の慢性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝変性または他の食事誘発高脂肪またはアルコール誘発組織変性状態、肝硬変、肝不全、またはアルコール性肝炎である、請求項12記載の方法。
- 請求項8記載の組成物を患者に投与する工程を含む、治療の必要がある患者における糖尿病に関連する疾患または状態を治療する方法であって、該疾患または該状態が、インスリン抵抗性、網膜症、糖尿病性潰瘍、放射線性壊死、急性腎不全または薬物誘発腎毒性より選択される、前記方法。
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