JP2011184451A5

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Publication number: JP2011184451A5
Application number: JP2011104199A
Authority: JP
Filing date: 2011-05-09
Publication date: 2013-09-12

Description

この方法は式（ＩＶａ）

（ＩＶａ）
（式中Ｒｘは前記で示した意味を有する）の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ’）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表し、そしてＭはアルミニウムまたはホウ素である）の化合物と反応させ、そして得られた式（ＩＶ）の化合物を単離することを特徴とする。

式（ＩＶｂ）の化合物の製造のための本発明による好ましい変法は、式（ＩＶｃ）

（ＩＶｃ）
の化合物またはそのエステルを式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に前記で定義したような意味を有し、そしてＭは前記で定義したような意味を有する）のアジドと反応させ、そして式（ＩＶｂ）の化合物を単離することを特徴とする。

本発明の好ましい実施形態は、式（Ｖａ）

（Ｖａ）
の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（式中Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表し、そしてＭはアルミニウムまたはホウ素である）の化合物と反応させること；および得られた式（Ｖ）の化合物を単離することを含む、式

（Ｖ）
の化合物またはその互変異性体（式中、ＲｙはメチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｘ’により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表し、そしてＸ’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、またはホルミルのアセタールである）の製造のための方法である。

式（Ｖ）の化合物の製造のための変法は：
（ａ）式（ＶＩａ）

（ＶＩａ）
（式中、Ｘは離脱基を表す）を最初に求核剤と、そして次に「加溶媒分解性」塩基と処理して式（ＶＩｂ）

（ＶＩｂ）
の化合物を得ること；
（ｂ）式（ＶＩｂ）の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）のアジド（式中可変基Ｒ_１およびＲ_２は互いに別個に前記で定義したような意味を有し、そしてＭは前記で定義したような意味を有する）と反応させて、式（ＶＩｃ）

（ＶＩｃ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること；
（ｃ）式（ＶＩｃ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩を酸化して、式（ＶＩ）

（ＶＩ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること；および
（ｄ）式（ＶＩ）またはその互変異性体もしくは塩を単離すること；
を含む式（ＶＩ）

（ＶＩ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩の製造のための方法である。

同様に本発明は、式（ＶＩ）の化合物の製造のための工程（ａ）から（ｃ）を含む全順序（full sequence）および次に式（ＩＶｂ）の化合物の製造のための続く工程（ａ’）から（ｄ’）を含む反応順序（reaction sequence）を含む、式（ＩＶｂ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩の製造のための方法に関する。

活性化基Ｒ_ｚ２は例えば、塩素、フッ素もしくは臭素のようなハロゲン；メチル−チオ、エチル−チオもしくはｔｅｒｔ−ブチル−チオのようなＣ_１−Ｃ_７−アルキルチオ；２−ピリジル−チオのようなピリジル−チオ；１−イミダゾリルのようなイミダゾリル；ベンズチアゾリル−２−オキシ−のようなベンズチアゾリル−オキシ；ベンゾトリアゾリル−１−オキシ−のようなベンゾトリアゾール−オキシ；ブチロイルオキシもしくはピバロイルオキシのようなＣ_２−Ｃ_８−アルカノイルオキシ；または２,５−ジオクソ−ピロリジニル−１−オキシのようなペプチドの分野で用いられている活性化基である。

水を含む適当な不活性溶媒または溶媒の混合物中で還元的アミノ化を実施する。不活性溶媒は通常対応する式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩｂ）の出発材料と反応しない。ホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素リチウムのようなホウ化水素アルカリ金属；ホウ化水素カルシウムのようなホウ化水素アルカリ土類金属；シアノホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素リチウムのようなシアノホウ化水素アルカリ金属を還元剤として用いる場合、例えば極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは２−メトキシエタノールのようなアルコール、またはグリムが好ましい。トリメトキシ−エトキシ−ホウ化水素ナトリウムのようなトリ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ）−ホウ化水素アルカリ金属；テトラブチルアンモニウム−ホウ化水素またはテトラブチルアンモニウム−シアノホウ化水素のようなテトラ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアンモニウム−（シアノ）ホウ化水素を還元剤として用いる場合、例えばトルエンのような炭化水素、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのようなエステル、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテルが好ましい。水素または水素供与体を還元系として用いる場合、各々水素化触媒の存在下で極性溶媒が好ましい。例えば有機溶媒および水の混合物中、単相および二相の双方で還元的アミノ化を実施することもできる。二相系では、ハロゲン化、例えば臭化テトラブチルアンモニウムまたはハロゲン化、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウムのような相間移動触媒を加えることができる。

式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩｂ）の化合物との反応の結果、中間に形成される式（ＶＩＩＩｃ’’）

（ＶＩＩＩｃ’’）
のイミン（シッフ塩基）またはその互変異性体もしくは塩（ここでＲ_ｚ１は前記したような意味を有し、そしてここでテトラゾール環は保護されていないか、またはテトラゾール保護基により保護されている）が得られ、これを特定の反応条件下で単離することができるか、または単離せずに還元に供することができる。

工程（ａ’）を、式（ＶＩＩＩｃ’’）の化合物を最初に製造し、そして単離することにより実施する場合、Ｒ_ｚ１が水素でありそしてテトラゾール環が保護されていない場合、恐らく塩基の存在下、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩｂ）の化合物と反応させる。次いで前記したような対応する還元剤を用いて式（ＶＩＩＩｃ’’）の化合物を還元することにより、式（ＶＩＩＩｃ’’）の化合物を対応する式（ＶＩＩＩｃ’）の化合物に変換させることができる。
式（ＶＩＩＩｃ’’）の中間物質のイミンを、例えば溶媒の除去により、例えば蒸留により、特に水の共沸除去により単離することができる。

式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩｂ）の化合物は部分的に公知であり、そしてそれ自体公知の方法に従って調製することができる。
工程（ａ’）を穏やかな条件下で、特に約−１０℃から約室温までの温度で、好ましくは約−５℃および＋５℃の範囲で実施するのが好ましい。

本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＶＩＩａ’）

（ＶＩＩａ’）
の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（ここでＲ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表し、そしてＭはアルミニウムまたはホウ素である）の化合物と反応させること；および得られた式（ＶＩＩ’）の化合物を単離することを含む、式

（ＶＩＩ’）
の化合物、その互変異性体（ここでＲｙはメチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｘ’により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表し、そしてＸ’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、またはホルミルのアセタールである）の製造のための方法である。

本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＶＩＩａ）

（ＶＩＩａ）
の化合物を式（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）（ここでＲ_１およびＲ_２は互いに別個に有機残基を表し、そしてＭはアルミニウムまたはホウ素である）の化合物と反応させること；および得られた式（ＶＩＩ）の化合物を単離することを含む、式

（ＶＩＩ）
の化合物またはその互変異性体（ここでＲｙはメチルのようなＣ_１−Ｃ_８−アルキル；Ｘ’により置換されたＣ_１−Ｃ_８−アルキルを表し、そしてＸ’はハロゲン、スルホニルオキシ、ヒドロキシル、ブロモメチルのような保護されたヒドロキシル、ホルミルまたはそのアセタールである）の製造のための方法である。

Claims

式（ＩＶｂ）：

の化合物またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（ＩＶｃ）

（ＩＶｃ）
の化合物のエステル
（ここで、式（ＩＶｃ）の化合物のエステルは、脂肪族または芳香脂肪族アルコール由来のエステルであって、脂肪族残基は、Ｃ _１ −Ｃ _２０ −アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _２０ −アルケニルまたはＣ _２ −Ｃ _２０アルキニルであり、それらのそれぞれはＮＨ、Ｏ、Ｓまたは置換されたＮＨであってＣ _１ −Ｃ _８ −アルキル、フェニル−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _８ −アルキル−Ｃ _２ −Ｃ _１０ −アルカノイル、フェニル−Ｃ _２ −Ｃ _５ −アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルカンスルホニルまたはベンゼンスルホニルにより置換されたＮＨにより中断されてもよく、芳香脂肪族残基は、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _８ −アルケニルまたはＣ _２ −Ｃ _８ −アルキニルであり、それらのそれぞれはフェニルまたはナフチルにより置換される）を
（Ｒ_１）（Ｒ_２）Ｍ−Ｎ_３（ＩＩｂ）
（ここでＲ_１およびＲ_２は互いに別個に脂肪族残基、脂環式残基、ヘテロ脂環式残基；脂環式−脂肪族残基；ヘテロ脂環式−脂肪族残基；炭素環式または複素環式芳香族残基；芳香脂肪族残基またはヘテロ芳香脂肪族残基を表し、各々の残基は互いに別個に非置換または置換されており；そしてＭはホウ素またはアルミニウムである）のアジドと反応させること、および式（ＩＶｂ）の化合物を単離することを含む、方法。
式（ＩＶｃ）の化合物のエステルが脂肪族または芳香脂肪族アルコール由来のエステルであって、脂肪族残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたはプロパルギルであり、それらのそれぞれはＮＨ、Ｏ、Ｓまたは置換されたＮＨであってＣ _１ −Ｃ _８ −アルキル、フェニル−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _８ −アルキル−Ｃ _２ −Ｃ _１０ −アルカノイル、フェニル−Ｃ _２ −Ｃ _５ −アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルカンスルホニルまたはベンゼンスルホニルにより置換されたＮＨにより中断されてもよく、芳香脂肪族残基は、ベンジル、２−フェネチルまたは２−フェニル−エテニルである、請求項１に記載の方法。
式（ＩＶｃ）の化合物のエステルが脂肪族または芳香脂肪族アルコール由来のエステルであって、脂肪族残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたはプロパルギルであり、芳香脂肪族残基は、ベンジル、２−フェネチルまたは２−フェニル−エテニルである、請求項１に記載の方法。
式（ＩＶｃ）の化合物のエステルが、それらのＣ _１ −Ｃ _７アルキルエステルまたはベンジルエステルである、請求項１に記載の方法。
式（ＩＶｂ）：

の化合物またはその互変異性体もしくは塩を製造する方法であって、
式（ＩＶｃ）

（ＩＶｃ）
の化合物のベンジルエステルを式（Ｒ _１）（Ｒ _２）Ｍ−Ｎ _３（ＩＩｂ）（ここでＲ _１およびＲ _２は互いに別個に有機残基を表し、そしてＭはホウ素またはアルミニウムである）のアジドと反応させること、および式（ＩＶｂ）の化合物を単離することを含む、方法。
式（ＩＩｂ）：（Ｒ _１）（Ｒ _２）Ｍ−Ｎ _３（式中、Ｍはアルミニウムまたはホウ素であり、Ｒ _１およびＲ _２は互いに別個にＣ _１ −Ｃ _８ −アルキル；Ｃ _３ −Ｃ _７アルケニル；Ｃ _３ −Ｃ _７ −シクロアルキル；フェニル−Ｃ _１ −Ｃ _４ −アルキル；フェニル−Ｃ _３ −Ｃ _５アルケニルまたはＣ _３ −Ｃ _８ −シクロアルキル−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルキルである）の化合物を用いる請求項１から５のいずれかに記載の方法。
Ｒ _１およびＲ _２が互いに別個にメチル、エチル、プロピル、ジイソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−オクチル；アリル、クロチル；シクロヘキシル；ベンジル、２−フェネチル；シンナミル、シクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチルである、請求項６に記載の方法。
式（ＩＩｂ）：（Ｒ _１）（Ｒ _２）Ｍ−Ｎ _３（式中、Ｍはアルミニウムまたはホウ素であり、Ｒ _１およびＲ _２は互いに別個にＣ _１ −Ｃ _８ −アルキル、Ｃ _３ −Ｃ _８ −シクロアルキル、Ｃ _３ −Ｃ _８ −シクロアルキル−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルキルまたはアリール−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルキルである）の化合物を用いる請求項１から５のいずれかに記載の方法。
式（ＩＩｂ）の化合物が、ジメチルアルミニウムアジド、ジエチルアルミニウムアジド、ジイソプロピルアルミニウムアジド、ジプロピルアルミニウムアジド、ジイソブチルアルミニウムアジド、ジブチルアルミニウムアジド、ジシクロヘキシルアルミニウムアジド、ジエチルホウ素アジド、ジイソプロピルホウ素アジド、ジプロピルホウ素アジド、ジイソブチルホウ素アジド、ジブチルホウ素アジド、ジシクロヘキシルホウ素アジド、およびジフェニルホウ素アジドからなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
式（ＶＩｃ）

（ＶＩｃ）
の化合物またはその互変異性体もしくは塩を酸化して、式（ＶＩ）の化合物またはその互変異性体もしくは塩を得ること（ここで、酸化は、ＨＮＯ _２、ＨＮＯ _３または対応するそれらの無水物、およびペルオキソ二硫酸からなる群から選択される酸化剤の存在下で実施され、そして溶媒としてアルキル化芳香族炭化水素溶媒を用いる）；
および得られた式（ＶＩ）の化合物を単離することを含む式（Ｖｄ）

（ＶＩ）
の化合物の製造方法。
使用される溶媒がトルエンである、請求項１０に記載の方法。