JP2010540535A5

JP2010540535A5 -

Info

Publication number: JP2010540535A5
Application number: JP2010526977A
Authority: JP
Filing date: 2008-03-31
Publication date: 2013-09-19
Anticipated expiration: 2028-03-31

Description

一セットの実施形態において、該ペイロードは、薬剤または２つ以上の薬剤の組み合わせである。かかる粒子は、例えば、標的化部分が、薬剤を含有する粒子を患者の特定の局在的な位置に誘導するため、例えば、薬剤の局所的送達を可能にするために用いられ得る実施形態において、有用である可能性がある。例示的な治療剤には、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ‐１１、１０‐ヒドロキシ‐７‐エチルカンプトテシン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、Ｓ‐Ｉカペシタビン、フトラフール、５'‐デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、エニルウラシル、デオキシシチジン、５‐アザシトシン、５‐アザデオキシシトシン、アロプリノール、２‐クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン‐１０‐デアザアミノプテリン（ＭＤＡＭ）、オキサリプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金‐ＤＡＣＨ、オルマプラチン、ＣＩ‐９７３、ＪＭ‐２１６、およびその類似体、エピルビシン、エトポシドホスフェート、９‐アミノカンプトテシン、１０，１１‐メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、９‐ニトロカンプトテシン、ＴＡＳ１０３、ビンデシン、Ｌ‐フェニルアラニンマスタード、イホスファミドメホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅｍｅｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ペルホスファミド、トロホスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンＡ‐Ｅ、トムデックス、６‐メルカプトプリン、６‐チオグアニン、アムサクリン、エトポシドホスフェート、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、５‐フルオロウラシル、およびそれらの組み合わせ等の化学療法剤が含まれる。

Claims

治療剤を含む複数の標的特異的ステルス型ナノ粒子を含み、
前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子に結合される標的化部分を含有し、前記標的化部分が低分子量ＰＳＭＡリガンドである、
医薬組成物。
前記ナノ粒子が、前立腺癌の治療を必要とする対象の前立腺癌の治療に有効な量の標的化部分を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ナノ粒子が、固形腫瘍の治療を必要とする対象の腫瘍新生血管にＰＳＭＡを発現する固形腫瘍の治療に有効な量の標的化部分を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記低分子量ＰＳＭＡリガンドが、０．５ｎＭ〜１０ｎＭの間のＫ_ｉを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記低分子量ＰＳＭＡリガンドが、１０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記低分子量ＰＳＭＡリガンドが、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ：

ならびにそれらの鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体から構成される群から選択され、式中、ｍおよびｎが、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｐが０または１であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^５が、それぞれ独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、およびそれらの任意の組み合わせから構成される群から選択され、
Ｒ^３がＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、またはＲ^５が、前記ナノ粒子との共有結合的な結合点を含む、
請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^５が、それぞれ独立して、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、またはＣＯ_２Ｈで１回もしくは複数回独立して置換されたＣ_１‐６‐アルキルもしくはフェニル、またはＣ_１‐６‐アルキルもしくはフェニルの任意の組み合わせであり、前記アルキル基が、Ｎ（Ｈ）、Ｓ、またはＯによって中断され得る、請求項６に記載の医薬組成物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^５が、それぞれ独立して、ＣＨ_２‐Ｐｈ、（ＣＨ_２）_２‐ＳＨ、ＣＨ_２‐ＳＨ、（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ_２）ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｃ（Ｈ）（ＮＨ_２）ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｈ）（ＳＨ）ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２‐Ｎ（Ｈ）‐Ｐｈ、Ｏ‐ＣＨ_２‐Ｐｈ、またはＯ‐（ＣＨ_２）_２‐Ｐｈであり、それぞれのＰｈが、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、またはＳＨで１回もしくは複数回独立して置換され得る、請求項６に記載の医薬組成物。
前記低分子量ＰＳＭＡリガンドが、

ならびにそれらの鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体から構成される群から選択され、式中、ＮＨ_２、ＯＨ、またはＳＨ基が、前記ナノ粒子との共有結合的な結合点としての役割を果たす、請求項１に記載の医薬組成物。
前記低分子量ＰＳＭＡリガンドが、

ならびにそれらの鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体から構成される群から選択され、式中、Ｒが、ＮＨ_２；ＳＨ；ＯＨ；ＣＯ_２Ｈ；ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＨ、またはＣＯ_２Ｈで置換されたＣ_１‐６‐アルキル；およびＮＨ_２、ＳＨ、ＯＨ、またはＣＯ_２Ｈで置換されたフェニルから構成される群から独立して選択され、
Ｒが、前記ナノ粒子との共有結合的な結合点としての役割を果たす、
請求項１に記載の医薬組成物。
前記低分子量ＰＳＭＡリガンドが、

ならびにそれらの鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体から構成される群から選択され、これらのうちのいずれもが、ＮＨ_２；ＳＨ；ＯＨ；ＣＯ_２Ｈ；ＮＨ_２、ＳＨ、ＯＨ、もしくはＣＯ_２Ｈで置換されたＣ_１‐６‐アルキル；またはＮＨ_２、ＳＨ、ＯＨ、もしくはＣＯ_２Ｈで置換されたフェニルでさらに置換され得、これらの官能基が、前記ナノ粒子との共有結合的な結合点としての役割を果たす、請求項１に記載の医薬組成物。
前記低分子量ＰＳＭＡリガンドが、

およびその鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体であり、式中、ＮＨ_２基が、前記ナノ粒子との共有結合的な結合点としての役割を果たす、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ナノ粒子が、ポリマーマトリックスを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、２つ以上のポリマーを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポリヒドロキシ酸、フマル酸ポリプロピル（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｆｕｍｅｒａｔｅｓ）、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、もしくはポリアミン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、１つもしくは複数のポリエステル、ポリ酸無水物、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、またはポリシアノアクリレートを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
少なくとも１つのポリマーが、ポリアルキレングリコールである、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールである、請求項１７に記載の医薬組成物。
少なくとも１つのポリマーが、ポリエステルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ポリエステルが、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、およびポリカプロラクトンから構成される群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
前記ポリエステルが、ＰＬＧＡまたはＰＬＡである、請求項１９に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、２つ以上のポリマーのコポリマーを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記コポリマーが、ポリアルキレングリコールとポリエステルとのコポリマーである、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記コポリマーが、ＰＬＧＡまたはＰＬＡとＰＥＧとのコポリマーである、請求項２３に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、ＰＬＧＡまたはＰＬＡ、およびＰＬＧＡまたはＰＬＡとＰＥＧとのコポリマーを含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、脂質末端（ｌｉｐｉｄ−ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）ポリアルキレングリコールおよびポリエステルを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、脂質末端ＰＥＧおよびＰＬＧＡを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記脂質が、式Ｖ

のものおよびその塩であり、式中、それぞれのＲが、独立して、Ｃ_１‐３０アルキルである、請求項２７に記載の医薬組成物。
前記脂質が、１，２ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、およびその塩である、請求項２７に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスの一部分が、前記低分子量ＰＳＭＡリガンドに共有結合的に結合される、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、ＰＥＧの自由末端を介して、前記低分子量ＰＳＭＡリガンドに共有結合的に結合される、請求項３０に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、前記ＰＥＧの自由末端のカルボキシル基を介して、前記低分子量ＰＳＭＡリガンドに共有結合的に結合される、請求項３０に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスが、前記ＰＥＧの自由末端のマレイミド官能基を介して、前記低分子量ＰＳＭＡリガンドに共有結合的に結合される、請求項３０に記載の医薬組成物。
前記ナノ粒子が、前記前立腺癌の治療に有効なリガンド結合ポリマー対非官能化ポリマーの比率を有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ポリマーマトリックスの前記ポリマーが、前記前立腺癌の治療に有効な分子量を有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記ナノ粒子が、前記前立腺癌の治療に有効な表面電荷を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記システムが、疾患または疾病の標的特異的な治療、および治療剤の送達に好適である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記治療剤が、前記ナノ粒子の表面に会合している、前記ナノ粒子の中に封入されている、前記ナノ粒子に囲まれている、または前記ナノ粒子全体に分散されている、請求項１に記載の医薬組成物。
前記治療剤が、前記ナノ粒子の疎水性コア内に封入されている、請求項１に記載の医薬組成物。
前記治療剤が、ミトキサントロンおよびドセタキセルから構成される群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記治療剤が、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ‐１１、１０‐ヒドロキシ‐７‐エチルカンプトテシン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、Ｓ‐Ｉカペシタビン、フトラフール、５’‐デオキシフルオロウリジン、ＵＦＴ、エニルウラシル、デオキシシチジン、５‐アザシトシン、５‐アザデオキシシトシン、アロプリノール、２‐クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン‐１０‐デアザアミノプテリン（ＭＤＡＭ）、オキサリプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金‐ＤＡＣＨ、オルマプラチン、ＣＩ‐９７３、ＪＭ‐２１６、およびその類似体、エピルビシン、エトポシドホスフェート、９‐アミノカンプトテシン、１０，１１‐メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、９‐ニトロカンプトテシン、ＴＡＳ１０３、ビンデシン、Ｌ‐フェニルアラニンマスタード、イホスファミドメホスファミド（ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅｍｅｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ペルホスファミド、トロホスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンＡ〜Ｅ、トムデックス、６‐メルカプトプリン、６‐チオグアニン、アムサクリン、エトポシドホスフェート、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、および５‐フルオロウラシル、およびそれらの組み合わせ等の化学療法剤から構成される群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記治療剤がｓｉＲＮＡである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ｓｉＲＮＡの分子が、腫瘍に関連する標的に相補的である、請求項４２に記載の医薬組成物。
請求項１に記載の前記医薬組成物の有効量を、前立腺癌の治療を必要とする対象に投与するステップを含む、前記対象の前立腺癌を治療する方法。
前記医薬組成物が、対象の前立腺に直接投与される、請求項４４に記載の方法。
前記医薬組成物が、前立腺癌細胞に直接投与される、請求項４４に記載の方法。
前記医薬組成物が、前立腺癌細胞を含む組織への注入によって、前記前立腺癌細胞に直接投与される、請求項４４に記載の方法。
前記医薬組成物が、腫瘍の外科的除去の最中に、前立腺癌細胞またはその付近にナノ粒子を埋め込むことによって、前記対象に投与される、請求項４４に記載の方法。
前記医薬組成物が、全身的に投与される、請求項４４に記載の方法。
前記医薬組成物が、静脈内に投与される、請求項４４に記載の方法。
前記癌の治療のための薬物の製造における、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
前記癌が前立腺癌である、請求項５１に記載の使用。
前記医薬組成物が、静脈内に投与される、請求項５１に記載の使用。
ステルス型ナノ粒子を調製する方法であって、前記ナノ粒子が、前記前立腺癌の治療に有効なリガンド結合ポリマー対非官能化ポリマーの比率を有し、
前記ステルス型ナノ粒子が形成されるように、
治療剤を提供するステップと、
第１のポリマーを提供するステップと、
低分子量ＰＳＭＡリガンドを提供するステップと、
前記第１のポリマーを前記低分子量ＰＳＭＡリガンドと反応させて、リガンド結合ポリマーを調製するステップと、
前記リガンド結合ポリマーを、第２の非官能化ポリマー、および前記治療剤と混合するステップと
を含む、方法。
前記第１のポリマーが、２つ以上のポリマーのコポリマーを含む、請求項５４に記載の方法。
前記第２の非官能化ポリマーが、２つ以上のポリマーのコポリマーを含む、請求項５４に記載の方法。
前記コポリマーが、ＰＬＧＡとＰＥＧ、またはＰＬＡとＰＥＧのコポリマーである、請求項５５または５６に記載の方法。
前記第１のポリマーが、ＰＬＧＡとＰＥＧのコポリマーであり、前記ＰＥＧが、前記自由末端にカルボキシル基を有する、請求項５６に記載の方法。
前記第１のポリマーは、ポリマー／脂質複合体を形成するように最初に脂質と反応させ、その後、前記低分子量ＰＳＭＡリガンドと混合される、請求項５４に記載の方法。
前記脂質が、１，２ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、およびその塩である、請求項５９記載の方法。
前記ナノ粒子が、癌の治療を必要とする対象の癌細胞の表面上または腫瘍新生血管にＰＳＭＡを発現する癌の治療に有効な量の標的化部分を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＰＳＭＡに関連する表示が、前立腺癌、肺非小細胞癌、結腸直腸癌、および膠芽腫から構成される群から選択される、請求項６１に記載の医薬組成物。
ＰＬＧＡとＰＥＧとのコポリマーと、
ミトキサントロンまたはドセタキセルを含む治療剤と
を含む、ステルス型ナノ粒子であって、
前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子に結合される標的化部分を含有し、前記標的化部分が低分子量ＰＳＭＡリガンドである、
ステルス型ナノ粒子。
リン脂質結合ＰＥＧとＰＬＧＡとの錯体を含むポリマーマトリックスと、
治療剤と
を含む、ステルス型ナノ粒子であって、
前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子に結合される標的化部分を含有し、前記標的化部分が低分子量ＰＳＭＡリガンドである、
ステルス型ナノ粒子。
前記治療剤が、ミトキサントロンまたはドセタキセルである、請求項６４に記載のステルスポリマー。
前記低分子量ＰＳＭＡリガンドが、

およびその鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体である、請求項６３または６４に記載のステルスポリマー。
化合物

およびその鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体。
前記化合物のアミン置換基が、ポリ（エチレングリコール）に共有結合的に結合される、請求項６７に記載の化合物。
化合物

であって、
式中、ｎが１〜１００，０００である、化合物。
化合物

であって、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５が、請求項６に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶについて記載された定義を有し、Ｒ_７およびＲ_９がアルキル基であり、Ｒ_８がエステルまたはアミド結合であり、Ｘ＝０〜１モル分率であり、Ｙ＝０〜０．５モル分率であり、Ｘ＋Ｙ＝２０〜１７２０であり、かつＺ＝２５〜４５５である、化合物。
化合物

であって、
式中、Ｒ_１およびＲ_３がアルキル基であり、Ｒ_２がエステルまたはアミド結合であり、Ｘ＝０〜１モル分率であり、Ｙ＝０〜０．５モル分率であり、Ｘ＋Ｙ＝２０〜１７２０であり、かつＺ＝２５〜４５５である、化合物。
請求項６９〜７１のうちのいずれか１項に記載の治療剤および化合物を含む、標的特異的ステルス型ナノ粒子。
治療剤を含む複数の標的特異的ステルス型ナノ粒子を含み、
前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子に結合される標的化部分を含有し、前記標的化部分が低分子量ＰＳＭＡリガンドであり、前記治療剤がｓｉＲＮＡである、
医薬組成物。
前記ｓｉＲＮＡが、ＶＥＧＦの発現を抑制する、請求項７３に記載の医薬組成物。