JP2010508042A - 肝細胞癌における生存および転移を予測するためのマイクロrna発現サイン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本明細書では肝細胞癌(HCC)の診断、予後予測、および治療のための方法および組成物が提供される。また、抗HCC剤を確認する方法が提供される。
【選択図】図1
Description
Carlo M.Croce,Xin W.Wang,Anuradha Budha,Zhao−You Tang
関連する出願に対する相互参照および保証された研究に関する声明
本発明は2007年11月1日に出願された仮特許出願第60/855,895号の利益を主張する。本発明はNCIグラント第RO1 CA128609号のもとでの政府援助により行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
実施例I
HCCおよび関連する状態
肝臓組織はLiver Cancer InstituteおよびZhongshan Hospital(Fudan University,Shanghai,China)において2002〜2003年に根治手術を受けた患者からインフォームドコンセントにより得た。研究はInstitutional Review Board of the Liver Cancer InstituteおよびNIHによって認可された。遺伝子発現プロファイルは244人の中国人HCC患者から得た原発HCCおよび対応する非癌性肝臓組織において実施された。それらの中で、93%は内在する肝硬変を有し、68%は血清アルファ‐フェトプロテイン(AFP)レベルが>20ng/mlであった(図4‐表1)。
RNA単離およびmiRNAアレイ:
RNA単離およびmiRNAアレイ法は本質的に先に記載の通りであった(13;17)。244HCC症例の解析では、RNAは腫瘍または非腫瘍組織から対様式で単離し、試料はグループ分けのバイアスを避けるためにmiRNA解析に対して無作為の順番で選択した。全部で488のマイクロアレイが実施された(実施例IIを参照されたい)。
統計解析:
教師無し(unsupervised)階層的クラスタリング解析は、Alexander Sturmによって開発されたGENESISソフトウェア1.5版(IBMT−TUG,Graz,Austria)によって実施された。BRB ArrayToolsソフトウェアV3.3は先に記載(13;16)のように、教師あり(supervised)解析に対して使用された。Excelを基礎にしたWinSTATソフトウェア(http://www.winstat.com)を使用し、Kaplan−Meier生存分析を使用して予測結果に基づいた患者生存を比較した。統計上のp値はCox−Mantelログランク(log−rank)検定により求めた。STATA9.2(College Station,TX)を使用し、Cox比例ハザード回帰を使用して患者生存または再発に関する16の臨床変数の効果を分析した(実施例IIを参照されたい)。統計的有意性はp<0.05として定義した。TargetScan解析はBen Lewisにより開発されたウェブサイトツール(http://genes.mit.edu/targetscan/index.html)に基づいて行った(実施例IIを参照されたい)(41)。
結果:
HCC組織におけるmiRNA転移サインの検索
244HCC症例のコホートにおいて、発明者らは教師ありクラス比較法(実施例IIの方法を参照されたい)により静脈転移(M)のある30症例および非転移(NM)の104症例に由来する原発HCCまたは非癌性組織を比較した(図1、および図4‐表1)。発明者らはMの腫瘍組織をNMの症例と識別しうる20miRNAを確認した(図2Aおよび図6‐表3)。
20−miRNAサインが患者の予後に関連するかどうかを確定するために、発明者らは初めに10%交差検定および1000の並べ替えを伴う多変量最近隣者クラス予測を実施した。この分析は全体精度76%(p=0.001)で統計的に有意に転移を予測した。20−miRNA予測結果に基づいたKaplan−Meier生存分析は、非転移群に比較した場合、予測された転移群は有意に短い生存期間を有する(p<0.042)ことを明らかにした(図2B)。従って、このサインは患者の予後に関連する。
miRNA予測因子と公知の臨床ステージングシステムの比較
次に、発明者らはCox比例ハザード回帰分析を実施し、miRNA予測因子が初期ステージコホート内の潜在的臨床状態によって混乱したかどうかを確定した。単変量解析は、miRNAサインが生存および再発の重要な予測因子であることを明らかにした(それぞれp=0.027またはp=0.002)(図5−表2)。
実施例Iの考察
大部分のHCC患者は後期ステージにおいて診断され、少ない割合だけが切除または移植基準に適合する。HCC患者の予後は、とりわけ初期ステージ患者にとって、および結局転移または再発に至る孤発性または多結節性HCC患者にとって、大部分はロバストな予測力を持つ、簡単で実証された普遍的な臨床ステージングシステムの欠如のために満足のいくものでは決してない。従って、HCC患者の予後を改善するための重要な難題は初期の検出および分類である。
実施例II
HBVおよび関連する肝臓状態
試料登録基準には、B型肝炎ウイルスHBV感染またはHBV‐関連肝硬変の病歴、2人の独立した病理学者により診断されたHCC、臨床的な提示に関する詳細な情報および病理学的特徴;ならびに少なくとも3年間の詳細なフォローアップデータを持つ患者が含まれ、フォローアップデータには肝臓内再発、肝臓内静脈転移、リンパ節関与、肝臓外転移、無疾患および全体的な生存、ならびに死亡の原因が含まれた。
miRNAアレイ:
miRNAマイクロアレイプラットフォーム(V2.0)は250の非重複ヒトおよび200のマウスmiRNAからなり、アレイはOhio State UniversityのMicroarray Shared Resource,Comprehensive Cancer Centerにおいて実施された。miRNAアレイプラットフォームのロバストネスを調査するために、発明者らは初めに、それらと対をなす周辺の非癌性肝臓組織に由来する244のHCC組織を区別できるかどうかを分析した(図4−表6)。
統計解析:
Cox比例ハザード回帰を使用して、年齢、性、HBV活動状態、切除前アルファフェトプロテイン(AFP)、肝硬変、アラニントランスフェラーゼ(ALT)、Child−Pughスコア、腫瘍サイズ、腫瘍カプセル化、結節型、微小血管浸潤状態、Edmondson等級、およびBCLCステージング(3)、CLIP分類(4)、Okudaステージング(5)、またはTNM分類(AJCC/UICC、6版)を含むいくつかのHCC予後ステージングシステムを含む、患者の全体的および無再発生存に対する臨床変数の効果を分析した(6)。単変量検定を使用して、全試験セット(n=110;図8−表5および図9−表6)または初期ステージHCC(n=89;図5−表2)の患者生存または再発に対するmiRNA予測因子またはそれぞれの臨床変数の影響を調査した。
実施例III
特定の一側面では、対象が肝細胞癌(HCC)に罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあるかどうかを診断する方法が本明細書に提供される。該方法は一般に、対象に由来する試験試料における少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルを測定すること、および試験試料におけるmiR遺伝子産物のレベルを対照試料における対応するmiR遺伝子産物のレベルに比較した変化が、対象がHCCに罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあるかのいずれかであることを表すかどうかを確定することを含む。ある態様では、少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルはノーザンブロット解析を使用して測定される。また、ある態様では、試験試料における少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルが対象試料における対応するmiR遺伝子産物のレベルより少なく、および/または試験試料における少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルが対象試料における対応するmiR遺伝子産物のレベルより多い。
実施例IV
miR遺伝子産物の測定
少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルは、対象から得られた試験試料からRNAを逆転写し、1組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供すること;miRNA‐特有プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイに標的オリゴデオキシヌクレオチドをハイブリダイズし、試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを提供すること;および試験試料ハイブリダイゼーションプロファイルを対照試料から生み出されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較することによって測定することができる。少なくとも1つのmiRのシグナルの変化は、対象がHCCに罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあるかのいずれかであることを表す。
実施例V
診断的および治療的適用
別の側面では、対象においてHCCを治療する方法が本明細書に提供され、ここでは少なくとも1つのmiRNAのシグナルが対象試料から生み出されたシグナルに比較して脱制御(たとえばダウンレギュレーション、および/またはアップレギュレーション)される。
実施例VI
組成物
本明細書ではまた、少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物および薬剤的に受容できるキャリアを含む、HCCを治療するための医薬組成物が提供される。特定の態様では、医薬組成物は適切な対照細胞に比較してHCC細胞においてダウンレギュレーションされているmiR遺伝子産物に対応する少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物を含む。ある態様では、miR遺伝子産物は図11に示す、SEQ ID NO:1〜22の1つ以上を含む。特定のある態様では、1つのmiR遺伝子産物は:miR‐219[SEQ ID NO:20]、miR‐207[SEQ ID NO:18]、miR‐30c[SEQ ID NO:6]、およびmiR‐124A[SEQ ID NO:4]の1つ以上を含む。
実施例VII
キット
本明細書に記載の組成物のいずれかがキットに含まれていてもよい。限定的でない例では、キットにはmiRNAを単離する、miRNAを標識する、および/またはアレイを使用してmiRNA集団を評価するための試薬が含まれる。キットはさらに、miRNAプローブを作製するか、または合成するための試薬を含んでいてもよい。キットは従って、適切な容器手段中に、標識されたヌクレオチドまたは後で標識される非標識ヌクレオチドを組み込むことによってmiRNAを標識するための酵素を含むことになる。また、それは1以上のバッファー、たとえば反応バッファー、標識バッファー、洗浄バッファー、またはハイブリダイゼーションバッファー、miRNAプローブを作製するための化合物、およびmiRNAを単離するための要素を含んでいてもよい。他のキットは、miRNAに相補的なオリゴヌクレオチドを含む核酸アレイを作るための要素を含んでいてもよく、従ってたとえば固体支持物を含んでいてもよい
アレイを含むいずれかのキット態様の場合、SEQ ID NO:1〜22のいずれかのすべて、または一部に同一であるかまたは相補的である配列を含む核酸分子が存在しうる。
実施例VIII
アレイ作製およびスクリーニング
本明細書ではまた、miRNAアレイの作製および使用が提供され、そのようなアレイは複数のmiRNA分子または前駆体miRNA分子に完全にもしくはほとんど相補的であるか、もしくは同一であり、そして空間的に区分された構造の支持材料上に配置される、順序よく並べられた核酸分子(プローブ)のマクロアレイまたはマイクロアレイである。マクロアレイは典型的にはニトロセルロースまたはナイロンのシートであり、その上にプローブが配置されている。マイクロアレイは核酸プローブをいっそう密に配置し、その結果10,000に至る核酸分子を典型的には1〜4平方センチメートルの領域にはめ込むことができる。マイクロアレイは、たとえば遺伝子、オリゴヌクレオチドなどのような核酸分子を基質上に配置するか、または基質上にin situでオリゴヌクレオチド配列を製作することによって製作される。配置されるか、または製作された核酸分子は、平方センチメートルにつき約30までの、またはいっそう多い、たとえば平方センチメートルにつき約100、もしくはさらに1000までの非同一核酸分子の高密度マトリックスパターンで用いることができる。フィルターアレイのニトロセルロースを基礎とした材料とは対照的に、マイクロアレイは典型的には固体支持物としてコーティングされたガラスを使用する。miRNA−相補性核酸試料の順序よく並べられたアレイを有することにより、それぞれの試料の位置は追跡され、元の試料に関連付けることができる。複数の別個の核酸プローブが固体支持物の表面に安定して結合する多様な異なるアレイデバイスは当業者に公知である。アレイに有用な基質には、ナイロン、ガラス、およびシリコンが挙げられる。アレイは、平均プローブ長、プローブの配列または型、プローブとアレイ表面間の結合の性質、たとえば共有または非共有などを含む、いくつもの異なる点で変化していてもよい。本明細書に記載の標識およびスクリーニング法、ならびにアレイは、プローブがmiRNAを検出すること以外のいずれのパラメータに関してもその有用性を限定されず;結果として方法および組成物は多様な異なる型のmiRNAアレイと共に使用されてもよい。ある態様では、miR遺伝子産物は図11に示す、SEQ ID NO:1〜22の1つ以上を含む。特定のある態様では、1つのmiR遺伝子産物は:miR‐219[SEQ ID NO:20]、miR‐207[SEQ ID NO:18]、miR‐30c[SEQ ID NO:6]、およびmiR‐124A[SEQ ID NO:4]の1つ以上を含む。
参考文献
先に論じられた参考文献および以下の参考文献は、それらが本明細書において説明されたものに補足する代表的な手順上の、または他の詳細を提供する程度に、参照として本明細書に特に援用される。
実施例Iの参考文献
Claims (57)
- 対象に由来する試験試料中の少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルを測定することを含む、対象が肝細胞癌(HCC)に罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあるかどうかを診断する方法であって、試験試料中のmiR遺伝子産物のレベルを対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルに比較した変化が、対象がHCCに罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあるかのいずれかであることを表す方法。
- 少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルがノーザンブロット解析を使用して測定される、請求項1に記載の方法。
- 試験試料中の少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルが対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルより少ない、請求項1に記載の方法。
- 試験試料中の少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルが対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルより多い、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのmiR遺伝子産物がSEQ ID NO:1〜22の1つ以上である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つのmiR遺伝子産物がmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1つ以上である、請求項1に記載の方法。
- miR‐219[SEQ ID NO:20]およびmir‐207[SEQ ID NO:18]の少なくとも1つのレベルが予め定められた標準レベルより多い、請求項6に記載の方法。
- miR‐30c[SEQ ID NO:6]およびmiR‐124A[SEQ ID NO:4]の少なくとも1つのレベルが予め定められた標準レベルより少ない、請求項6に記載の方法。
- 対象に由来するHCC試料中の少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルを測定することを含む、対象における1つ以上の予後予測マーカーに関連するHCCを診断する方法であって、試験試料中の少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルを対照試料中の対応するmiR遺伝子産物のレベルに比較した変化が、対象が1つ以上の予後予測マーカーに関連するHCCに罹患していることを表す方法。
- 対象がHCCに罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあるかどうかを診断する方法であって、以下:
(1)対象から得られた試験試料からRNAを逆転写して、1組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供すること;
(2)miRNA‐特有プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイに標的オリゴデオキシヌクレオチドをハイブリダイズし、試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを提供すること;および
(3)試験試料ハイブリダイゼーションプロファイルを対照試料から生み出されたハイブリダイゼーションプロファイルに比較することを含み、少なくとも1つのmiRNAのシグナルにおける変化が、対象がHCCに罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあるかのいずれかであることを表す、方法。 - 少なくとも1つのmiRNAのシグナルが、対照試料から生み出されたシグナルに比較してダウンレギュレーションされている、請求項10に記載の方法。
- 少なくとも1つのmiRNAのシグナルが、対照試料から生み出されたシグナルに比較してアップレギュレーションされている、請求項10に記載の方法。
- マイクロアレイがSEQ ID NO:1〜22から選択される1つ以上のmiRNAに対するmiRNA‐特有プローブオリゴヌクレオチドを含む、請求項10に記載の方法。
- マイクロアレイがmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1つ以上に対するmiRNA‐特有プローブオリゴヌクレオチドを含む、請求項10に記載の方法。
- 対象における1つ以上の有害な予後予測マーカーに関連するHCCに対象が罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあるかどうかを診断する方法であって、以下:
(1)対象から得られた試験試料からRNAを逆転写して、1組の標的オリゴデオキシヌクレオチドを提供すること;
(2)miRNA‐特有プローブオリゴヌクレオチドを含むマイクロアレイに標的オリゴデオキシヌクレオチドをハイブリダイズし、試験試料のハイブリダイゼーションプロファイルを提供すること;および
(3)試験試料ハイブリダイゼーションプロファイルを対照試料から生み出されたハイブリダイゼーションプロファイルに比較することを含み、シグナルにおける変化が、対象がHCCに罹患しているか、またはそれを発症するリスクがあるかのいずれかであることを表す、方法。 - マイクロアレイが、SEQ ID NO:1〜22の1つ以上から選択されるmiRNAに対する少なくとも1つのmiRNA‐特有プローブオリゴヌクレオチドを含む、請求項15に記載の方法。
- マイクロアレイがmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1つ以上から選択されるmiRNAに対する少なくとも1つのmiRNA‐特有プローブオリゴヌクレオチドを含む、請求項15に記載の方法。
- 少なくとも1つのmiR遺伝子産物が対照細胞に比較して対象の癌細胞においてダウンレギュレーションされているか、またはアップレギュレーションされている、HCCに罹患している対象のHCCを治療する方法であって、以下:
(1)少なくとも1つのmiR遺伝子産物が癌細胞においてダウンレギュレーションされている場合、有効量の少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物を対象に投与して、対象における癌細胞の増殖を阻害すること;または
(2)少なくとも1つのmiR遺伝子産物が癌細胞においてアップレギュレーションされている場合、少なくとも1つのmiR遺伝子産物の発現を阻害するための有効量の少なくとも1つの化合物を対象に投与して対象における癌細胞の増殖を阻害することを含む、方法。 - ステップ(1)の少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物がSEQ ID NO:1〜22の1つ以上から選択される、請求項18に記載の方法。
- ステップ(1)の少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物がmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせから選択される、請求項18に記載の方法。
- ステップ(2)の少なくとも1つのmiR遺伝子産物がSEQ ID NO:1〜22の1つ以上から選択される、請求項18に記載の方法。
- ステップ(2)の少なくとも1つのmiR遺伝子産物がmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせから選択される、請求項18に記載の方法。
- 対象においてHCCを治療する方法であって、以下:
(1)HCC細胞における少なくとも1つのmiR遺伝子産物の量を対照細胞に比較して確定すること;および
(2)i)癌細胞に発現されたmiR遺伝子産物の量が対照細胞に発現されたmiR遺伝子産物の量より少ない場合、有効量の少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物を対象に投与すること;または
ii)癌細胞に発現されたmiR遺伝子産物の量が対照細胞に発現されたmiR遺伝子産物の量より多い場合、少なくとも1つのmiR遺伝子産物の発現を阻害するための有効量の少なくとも1つの化合物を対象に投与して対象における癌細胞の増殖を阻害することによって、HCC細胞に発現されるmiR遺伝子産物の量を変化させることを含む、方法。 - ステップ(i)の少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物がSEQ ID NO:1〜22の1つ以上から選択される、請求項23に記載の方法。
- ステップ(i)の少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物がmiR‐219[SEQ ID NO:20]、miR‐207[SEQ ID NO:18]、miR‐30c[SEQ ID NO:6]、およびmiR‐124Aならびにその組み合わせの1つ以上から選択される、請求項23に記載の方法。
- ステップ(ii)の少なくとも1つのmiR遺伝子産物がSEQ ID NO:1〜22の1つ以上から選択される、請求項23に記載の方法。
- ステップ(ii)の少なくとも1つのmiR遺伝子産物がmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1つ以上から選択される、請求項23に記載の方法。
- 少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物および薬剤的に受容できるキャリアを含む、HCCを治療するための医薬組成物。
- 少なくとも1つの単離されたmiR遺伝子産物が、適切な対照細胞に比較してHCC細胞においてアップレギュレーションされているか、またはダウンレギュレーションされているmiR遺伝子産物に対応する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 単離されたmiR遺伝子産物がSEQ ID NO:1〜22の1つ以上から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 単離されたmiR遺伝子産物がmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1つ以上から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのmiR発現阻害化合物および薬剤的に受容できるキャリアを含む、HCCを治療するための医薬組成物。
- 少なくとも1つのmiR発現阻害化合物が、適切な対照細胞に比較してHCC細胞においてアップレギュレーションされているmiR遺伝子産物に特有である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのmiR発現阻害化合物がSEQ ID NO:1〜22の1つ以上から選択されるmiR遺伝子産物に特有である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのmiR発現阻害化合物がmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1以上から選択されるmiR遺伝子産物に特有である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 細胞に試験薬剤を提供すること、およびHCC細胞において減少した発現レベルに関連した少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルを測定することを含む、抗‐HCC剤を確認する方法であって、適切な対照細胞に比較した該細胞におけるmiR遺伝子産物のレベルの増加が、試験薬剤が抗‐HCC剤であることを表す、方法。
- miR遺伝子産物がSEQ ID NO:1〜22の1つ以上から選択される、請求項36に記載の方法。
- miR遺伝子産物がmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1つ以上から選択される、請求項36に記載の方法。
- 細胞に試験薬剤を提供すること、およびHCC細胞において増加した発現レベルに関連した少なくとも1つのmiR遺伝子産物のレベルを測定することを含む、抗‐HCC剤を確認する方法であって、適切な対照細胞に比較した該細胞におけるmiR遺伝子産物のレベルの減少が、試験薬剤が抗‐HCC剤であることを表す、方法。
- miR遺伝子産物がSEQ ID NO:1〜22の1つ以上から選択される、請求項39に記載の方法。
- miR遺伝子産物がmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1つ以上から選択される、請求項39に記載の方法。
- 正常試料に比較して、疾患または状態を表す試料中に異なって発現されるmiRNAを確認することを含む、miRNA発現と疾患または状態間の相関を確認するための方法であって、該疾患が1つ以上の肝細胞癌(HCC)関連疾患またはB型肝炎関連疾患を含む、方法。
- 確認することがa)試料中のmiRNAを標識すること;およびb)標識されたmiRNAをmiRNAアレイにハイブリダイズすることを含む、請求項42に記載の方法。
- 試料中のmiRNAが標識の前または後に単離される、請求項43に記載の方法。
- 試料が生物学的試料である、請求項42に記載の方法。
- 生物学的試料が患者に由来する、請求項42に記載の方法。
- miRNAプロファイルが、a)試料中のmiRNAを標識すること;b)miRNAアレイにmiRNAをハイブリダイズすること;およびc)アレイに対するmiRNAハイブリダイゼーションを確定することを含むプロセスによって生み出される、請求項42に記載の方法であって、miRNAプロファイルが生み出される、方法。
- 固体支持物上に固定された1つ以上のmiRNAプローブを含むmiRNAアレイであって、プローブがa)miRNAコーディング配列;b)プローブの5′または3′末端に結合したアミンを含み、プローブがSEQ ID NO:1〜22の1つ以上からなる1つ以上のmiRNAコーディング配列を有する、miRNAアレイ。
- 固体支持物上に固定された1つ以上のmiRNAプローブを含むmiRNAアレイであって、プローブがa)miRNAコーディング配列;b)プローブの5′または3′末端に結合したアミンを含み、プローブがmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1つ以上からなる1つ以上のmiRNAコーディング配列を有する、miRNAアレイ。
- miRNAアレイが、プロセッシングされたmiRNA配列のすべてを含むmiRNAコーディング配列を有するmiRNAプローブを含む、請求項49に記載のmiRNAアレイ。
- miRNAコーディング配列がプロセッシングされたmiRNA配列の上流および/または下流の、少なくとも2〜5ヌクレオチドのコーディング配列をさらに含む、請求項50に記載のmiRNAアレイ。
- miRNAコーディング配列がプロセッシングされたmiRNA配列の上流および下流の、4ヌクレオチドのコーディング配列をさらに含む、請求項52に記載のmiRNAアレイ。
- miRNAアレイが、c)miRNAコーディング配列に隣接する少なくとも第1のリンカー配列をさらに含むmiRNAプローブを含む、請求項53に記載のmiRNAアレイ。
- 適切な容器手段中に2つ以上のmiRNAプローブを含む、試料のmiRNAプロファイルを生み出すためのキットであって、プローブがSEQ ID NO:1〜22の1つ以上のmiRNAコーディング配列を有する、キット。
- 適切な容器手段中に2以上のmiRNAプローブを含む、試料のmiRNAプロファイルを生み出すためのキットであって、プローブがmiR‐30c[SEQ ID NO:6]、mir‐124A[SEQ ID NO:4]、miR‐207[SEQ ID NO:18]およびmiR‐219[SEQ ID NO:20]、ならびにその組み合わせの1つ以上のmiRNAコーディング配列を有する、キット。
- 試料中のmiRNAを標識するための試薬をさらに含む、請求項54に記載のキット。
- 試料中のmiRNAを標識するための試薬をさらに含む、請求項55に記載のキット。
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