KR20100027102A - 마이크로ｒｎａ를 이용한 암환자의 치료 후 생존을 예측하는 방법 - Google Patents
마이크로ｒｎａ를 이용한 암환자의 치료 후 생존을 예측하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 암환자의 마이크로RNA인 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현량을 기초로 해서 암환자의 치료후 생존 가망성을 예측하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 마이크로RNA를 이용한 암환자의 치료 후 생존을 예측하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서는 그 내용 자체로 본 명세서에 참고적으로 수록되는, 2007년 4월 10일에 출원된 미국 가출원 제 60/901,993호의 우선권을 주장한다.
폐암, 주로 비소세포 폐암(NSCLC)은 전세계적으로 가장 일반적인 암 사망 원인이다. CA Cancer J. Clin., 56: 106 - 130(2006)(Jamal et al.) 참조. 초기 단계의 NSCLC 환자는 치료 후 5년 이내에 40%의 재발률을 나타낸다. 이는 병의 단계가 임상적 예후와 연관된 인자인 것으로 사료된다. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 33: 216 - 223(2005)(Miller) 참조. 그러나 이 인자 하나로는 임상적 예후를 예측하는데 불충분하다.
유전자발현 프로파일링(profiling), 특히 마이크로RNA 프로파일링 기법은 암 진단과 예후 양쪽 모두에 유용한 것으로 제안되고 있다. J. Clin. Oncol., 22: 811 - 819(2004)(Endoh et al.) 및 N. Engl. J. Med., 355: 570 - 580(2006)(Potti et al.) 참조. 예를 들면, 암의 서브타입을 결정하는데 있어서 특정 마이크로RNA의 발 현 패턴이 단백질-암호 유전자의 발현 패턴보다 더 정확한 것으로 알려져 있다. Nat. Rev. Cancer, 6: 857 - 866(2006)(Calin et al.) 및 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 103: 2257 - 2261(2006)(Volinia et al.) 참조.
마이크로RNA는 유전자의 전사 후 과정에서 RNA 간섭을 통해 수백개의 유전자의 발현을 제어함으로써, 광범위한 생체경로, 예컨대 세포 증식, 분화 및 세포자살을 조절하는 작은 비단백질-암호 RNA이다. Calin et al.(2006) 참조. 특정 마이크로RNA 표식(microRNA signature)- 즉, 환자 그룹의 특정 발현 패턴을 보여주는 하나 또는 그 이상의 마이크로RNA-가 만성 림프구성 백혈병, 폐 선암, 유방암, 췌장암의 임상적 예후와 관련이 있다고 보고되어 있다. Calin et al.(2006) 참조. 이러한 마이크로RNA 표식은 여러가지 암, 특히 NSCLC의 임상적 예후를 예측하는데 유효한 것이므로, 신규한 마이크로RNA 표식을 찾아내는 것이 큰 관심거리이다.
본 발명은 특정 마이크로RNA(예를 들어, hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a)의 발현량이 암환자의 치료 후 생존 가망성과 서로 관련이 있다는 관측결과를 기초로 하고 있다.
일 양태에서, 본 발명은 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 또는 hsa-let-7a의 발현량을 기초로 해서 정규화된 역가 주기 수치(threshold cycle value)(-dCt)를 결정함으로써 암환자의 치료 후 생존 가망성을 예측하는 방법을 제공한다. 만일 hsa-miR137, hsa-miR182* 및 hsa-miR372의 -dCt 수치가 각각 -8.22, -7.83 및 -11.25 이하 이거나 혹은 hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 -dCt 수치가 각각 -0.57 및 2.21 이상이면, 환자는 치료 후 생존 가망성이 높은 것으로 판정된다.
다른 양태에서, hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a 중에서 선택되는 4종의 마이크로RNA의 발현량을 기초로 해서 암 환자의 치료 후 생존 가망성을 예측할 수 있다. 구체적으로,
1. hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현량을 조사하는 경우, 위험 점수(risk score)는 다음과 같이 계산된다: (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량). 위험 점수가 -0.59 이하이면, 환자의 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 지시한다.
2. hsa-miR137, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현량을 조사하는 경우, 위험 점수는 다음과 같이 계산된다: (0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량). 위험 점수가 -3.71 이하이면, 환자의 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 지시한다.
3. hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현량을 조사하는 경우, 위험 점수는 다음과 같이 계산된다: (0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량). 위험 점수가 -4.87 이하이면, 환자의 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 지시한다.
4. hsa-miR137, hsa-miR182*, hsa-miR372 및 hsa-let-7a의 발현량을 조사하는 경우, 위험 점수는 다음과 같이 계산된다: (0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량). 위험 점수가 -7.02 이하이면, 환자의 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 지시한다.
5. hsa-miR137, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-miR372의 발현량을 사용하는 경우, 위험 점수는 다음과 같이 계산된다: (0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량). 위험 점수가 -6.86 이하이면, 환자의 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 지시한다.
또 다른 양태에서, 상기 언급한 5종의 마이크로RNA의 발현량을 기초로 해서 암 환자의 치료 후 생존 가망성을 예측할 수 있다. 위험 점수는 다음과 같이 계산된다: (0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량). 암 환자의 위험 점수가 -7.1 이상이면, 암 환자의 치료 후 생존 가망성이 높다.
또 다른 양태에서, hsa-miR221, hsa-miR372 및 hsa-miR137의 발현량을 기초로 해서 치료 후 생존 가망성을 예측할 수 있다. 위험 점수는 다음과 같이 계산된다: (0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량). 위험 점수가 -4.7 이하이면, 암 환자의 치료 후 생존 가망성이 높을 것이다.
"치료 후 생존 가망성이 높은" 암 환자라는 것은 그 암 환자의 치료 후 사망 위험이 동일 종의 암을 가진 환자의 평균 사망 위험보다 적어도 50%(예들 들면, 100% 또는 150%) 낮은 것을 의미한다.
또한 마이크로RNA의 발현을 검출하기 위한 키트(kit)도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일례로, 키트는 hsa-miR221, hsa-miR372 및 hsa-miR137의 발현을 검출할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 다른 예로, 키트는 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a 중에서 선택되는 적어도 4종의 마이크로RNA의 발현을 검출할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 상기 언급한 키트 중 어느 하나에 포함되는 올리고뉴클레오티드는 지지체(support member)(예컨대, 중합체 기질)상에 고정되어 핵산 칩을 형성할 수 있다.
치료(예컨대, 수술적 치료, 화학적 치료 또는 방사선 요법)를 받는 암 환자는 폐암(예컨대, 모든 단계의 비소세포 폐암), 백혈병, 유방암, 췌장암, 선암 또는 편평상피세포암, 결장암 혹은 간세포암 환자이다.
본 발명의 실시예들의 자세한 내용은 이후에 기술되어 있다. 본 발명의 또 다른 특징, 목적 및 장점은 실시예 및 청구의 범위로부터 명확해질 것이다.
도 1은 112명의 NSCLC 환자 내의 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현량을 기초로 한, 112명의 NSCLC 환자의 마이크로 RNA 위험 점수 분석을 보여주는 도면이다. 상부 패널(panel): 마이크로RNA 위험 점수 분포. 중간 패널: 환자의 사망/생존 상태. 하부 패널: 환자의 마이크로RNA 발현 프로파일; 아래부터 위까지 5개의 행(row)은 각각 hsa-let-7a, hsa-miR221, hsa-miR372, hsa-miR182* 및 hsa-miR137을 의미한다; 열(column)들 각각은 환자를 나타낸다. 점선은 환자들을 저위험군과 고위험군으로 나누는 절단선(위험 점수 7.1)을 나타낸다.
도 2는 저위험군 및 고위험군의 NSCLC 환자의 총 생존 기간 및 재발없는 생존 기간에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 추정치를 보여주는 도면이다. 패널 A는 연습 데이터세트의 환자 56명으로부터 도출된 결과를 나타낸다; 패널 B는 검증 데이터세트의 환자 56명으로부터 도출된 결과를 나타낸다; 그리고 패널 C는 독립 코호트(indepedent cohort)의 환자 62명으로부터 도출된 결과를 나타낸다.
도 3은 저위험군 및 고위험군의 NSCLC 환자의 총 생존 기간 및 재발없는 생존 기간에 대한 카플란-마이어 추정치를 보여주는 도면이다. 패널 A는 I단계의 NSCLC 환자(n= 47)로부터 도출된 결과를 나타낸다; 패널 B는 II단계의 NSCLC 환자(n= 28)로부터 도출된 결과를 나타낸다; 패널 C는 III단계의 NSCLC 환자(n= 37)로부터 도출된 결과를 나타낸다; 패널 D는 선암 환자(n= 55)로부터 도출된 결과를 나타낸다; 그리고 패널 E는 편평상피세포암 환자(n= 50)로부터 도출된 결과를 나타낸다.
본 출원은 임상적 예후와 관련이 있는 1종 이상의 마이크로RNA의 발현 패턴 을 기초로 해서 암 환자의 임상적 예후(예컨대, 치료 후 생존 가망성)를 예측하는 방법을 제공한다.
임상적 예후와 관련이 있는 1종 이상의 마이크로RNA는 다음과 같이 확인될 수 있다.
치료 후 암환자 그룹을 모집한다. 동일 종의 암을 앓는 이 환자들을 임의로 연습 그룹과 검증 그룹으로 나눈다. 이 두 그룹의 환자에 대하여 당해 분야에 알려진 방법(예컨대, 실시간 PCR 또는 마이크로어레이 분석)으로, 암 조직/세포(예컨대, 생체 검사에 포함되는 조직/세포, 포르말린-고정-파라핀포매 조직 또는 냉동 조직) 속의 다수의 마이크로RNA 발현량이 결정된다. 이렇게 하여 결정된 각 마이크로RNA의 발현량은 동일 환자의 소핵 RNA(small nuclear RNA)(예들 들면, U1, U2 또는 U6)와 같은 내부 대조구(internal control)의 발현량에 의해 정규화됨으로써, 정규화된 발현량이 도출된다.
연습 그룹으로부터 도출된 마이크로RNA의 정규화된 발현량을 이용하여 통계학적 분석, 예컨대, 콕스 회귀분석(Cox regression analysis)을 행함으로써, 마이크로RNA가 암 환자의 임상적 예후(예컨대, 치료 후 생존성)와 관련이 있는지를 결정한다. 일 실시예에 따르면, 단위변량(univariate) 콕스 회귀분석으로부터 도출된 위험비(hazard ratio)를 활용하여, 암 재발 또는 다른 원인으로 인한 사망과 관련이 있는 마이크로RNA를 확인한다. J. Royal Statistical Society Series B 34:187 - 220(1972)(Cox) 참조. 마이크로RNA의 위험비가 1보다 작으면, 마이크로RNA는 보호성 마이크로RNA로서 간주되고, 마이크로RNA의 위험비가 1보다 크면, 마이크로RNA 는 위험성 마이크로RNA로서 간주된다.
일단 임상적 예후와 관련이 있는 마이크로RNA(예컨대, 보호성 마이크로 RNA 및 위험성 마이크로RNA)가 확인되면, 당해 분야에 알려져 있는 통계분석에 의해 상기 마이크로RNA 발현 패턴과 임상적 예후 사이의 상관 관계를 결정할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 1종 이상의 보호성 마이크로RNA 및/또는 위험성 마이크로RNA의 발현량을 기초로 해서 각 환자에 대한 위험 점수를 계산하고, 이 위험 점수의 수치와 환자의 치료 후 생존 기간 사이의 관계를 결정한다. 이렇게 하여 결정된 상관관계를 검증 그룹에서 확인함으로써, 마이크로RNA 발현 패턴이 상기 임상적 예후와 확실히 관련이 있다는 것을 입증한다. 이러한 상관 관계는 연습 그룹 및 검증 그룹과 동일한 유형의 암을 가진 다수의 환자를 포함하는 별도의 독립 코호트(independent cohort)에서도 입증되는 것이 바람직하다.
이러한 확인 및 입증 후에, 확인된 마이크로RNA를 이용하여 발현 패턴을 기초로 해서, 동일 종의 암 환자의 임상적 예후를 예측할 수 있다. 예를 들면, 상기 마이크로RNA의 발현량 및 앞서 언급한 통계학적 분석의 유의성, 양쪽 모두를 고려해서 수학식을 작성할 수 있다. 이 수학식에 의해서, 환자에 대한 위험 점수가 계산된다. 위험 점수의 수치는 환자의 임상적 예후를 나타낸다.
암 환자의 임상적 예후와 관련이 있는 마이크로RNA는 또한 암 치료를 위한 잠재적 표적을 확인하는데도 사용될 수 있다. N. Engl. J. Med. 354:1194 - 1195(2006)(Czech) 참조. 이러한 마이크로RNA에 의해 표적화되는 유전자는 마이크로RNA 표적 예측 알고리즘, 예컨대, 픽타르(PicTar)(Nat. Genet. 37:495 - 500(2005)(Krek et al.)참조); 타겟 스캔(Cell 115: 787 - 798(2003)(Lewis et al.) 참조); miRNAMap(Nucleic acid Res. 34: D135 - 139(2006)(Hsu et al.) 참조; micRBase(Nucleic acid Res. 34: D140 - 144(2006)(Griffiths-Jones et al.) 참조); GenMAPP(http://www.genmapp.org 참조); 및 Reactome(http://www.reactome.org 참조)을 이용하여 확인될 수 있다. 상기 유전자 및 그 산물이 암 치료를 위한 잠재적 표적 또는 인자이다.
상술한 내용은 추가적인 상세설명 없이도 본 발명을 충분히 실행할 수 있게 할 것이다. 후술하는 실시예는 NSCLC 환자의 치료 후 생존 가망성을 예측하는데 사용될 수 있는 마이크로RNA 표식을 보여준다. 본 실시예는 단지 설명을 위한 것으로서, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 기술내용에 제한을 가하는 것은 아니다. 본 명세서에 인용된 모든 발행물은 본 명세서에 그대로 참고사항으로서 수록된다.
재료 및 방법
(a) 환자 및 조직 견본
대만의 타이충 종합보훈병원에서 모두 외과 절제술을 받은 연속된 112명의 NSCLC 환자를 모집하였다. 이 환자들을 임의로 연습 데이터세트(n=56)와 검증 데이터세트(n=56)로 나누었다. 또한, 국립 대만종합대학병원에서 모두 외과 절제술을 받은 연속된 62명의 환자를 모았다. 이 62명의 환자들은 별도의 독립 코호트를 형성하였다. 본 연구를 위해 모집된 모든 환자로부터 폐암 조직의 냉동 견본을 취하였다. 이 환자들 모두는 한족(Han Chinese)이다.
(b) 마이크로RNA 프로파일링
마이크로RNA 발현 프로파일링은 ABI PRISM 7900 실시간 PCR 시스템 및 TaqMan 마이크로RNA 분석 휴먼 패널 - 얼리 어세스 키트(Early Access Kit)를 사용하여 수행되었는데, 이 키트는 157개의 성숙한 인간의 마이크로RNA를 결정하기 위한 프라이머를 포함하고 있다(Applied Biosytem 제품). 우선, TaqMan 마이크로RNA RT 시제와 해당 마이크로 RNA에 특이적인 프라이머를 이용하여 각 마이크로RNA의 cDNA를 증폭시킨 후에, TaqMan 2×Universal PCR Master mix를 사용하여 추가로 더 증폭시켰다. 증폭과정 중에 cDNA 산물에 형광 염료를 주입하였다. cDNA 산물에 주입된 형광 염료에 의해 생성된 형광 양을 기초로 해서, 역가 주기(Ct) 수치로 표현되는 각 마이크로RNA의 발현량을 결정하였다. Ct는 형광 양이 고정 임계치를 통과할 때의 분수 값을 말한다. 그 다음, 마이크로RNA 정량 분석을 위해 통상적인 내부 대조구로 사용되는 U6의 Ct 수치에 의해 각 마이크로RNA의 Ct 수치를 정규화하였다. Nucleic Acids Res. 33: 5394 - 5403(2005)(Jiang et al.); 및 Cancer Cell 9: 189 - 198(2006)(Yanaihara et al.) 참조. 구체적으로, 이 정규화된 Ct 수치(-dCt)는 다음과 같은 식에 의해 계산하였다. -dCt = (Ct마이크로RNA - CtU6)
(c)통계학적 분석
단위변량 콕스 회귀분석으로부터 도출된 위험비를 활용하여, 그 발현량이 환자의 치료 후 사망/생존과 관련이 있는 마이크로RNA(들)를 확인하였다. 결과가 잘못될 가능성을 낮추기 위해, 순열검정을 통해 각 마이크로RNA의 단위변량 콕스 회귀 수치 P 값을 구하였다. 이때 중도절단 상태를 포함한 환자의 생존 기간이 총 10,000회 반복이 되도록 임의로 순열배치되었다.
각 환자의 위험 점수를 계산하기 위해서 수학식을 작성하였다. 이 수학식은 수술 후 사망/생존과 관련이 있는 것으로 확인된 1종 이상의 마이크로RNA의 발현량과 앞서 기술한 단위변량 콕스 회귀분석으로부터 유도된 회귀 계수 양쪽 모두를 고려한 것이다. N. Engl. J. Med. 350: 1828 - 1837(Lossos et al.); 및 Cox(1972) 참조. 환자의 위험 점수는 환자의 수술 후 생존 기간과 연관성이 있다. 즉, 위험 점수가 높은 환자는 치료 후 생존 기간이 짧은 것으로 예측되고, 위험 점수가 낮은 환자는 치료 후 더 오랜 기간 동안 생존하는 것으로 예측된다.
본 연구의 대상이 되는 모든 환자들을 그들의 위험 점수를 기초로 해서 고위험군과 저위험군으로 나누었다. 고위험군과 저위험군 사이의 환자 특징의 차이는 연속형 변수에 대해서는 스튜던트(Student)의 t 검정(test), 범주형 변수에 대해서는 피셔(Fisher)의 정확 검정(exact test)을 이용하여 분석하였다. 카플란-마이어법을 사용하여 두 군의 환자들의 총 생존 기간 및 재발없는 생존 기간(relapse-free survival)을 계산하였다. 두 군의 환자들 사이의 총 생존 기간 및 재발없는 생존 기간의 차이는 로그순위 검정(log-rank test)을 이용하여 분석하였다. 이렇게 하여 연습 데이터세트로부터 도출된 모든 결과는 검증 데이터세트의 환자 및 독립 코호트의 환자에서도 확인되었다.
환자 생존과 관련이 있는 독립적 예후 인자의 기여도를 평가하기 위해, 다변량(multivariate) 콕스 비례 위험 회귀분석법 및 단계별 변수 선택법을 행하였다. 공변량(covariate)으로는 마이크로RNA 표식 위험 점수, 연령, 성별, 병의 진행단계 및 조직 구조를 사용하였다. 모든 분석은 SAS 버전 9.1 소프트웨어(SAS Institute Inc. 제품)을 사용하여 수행되었다. 양측꼬리검정(two-tailed test) 및 0.05미만의 P 값은 결과가 통계학적으로 유의하다는 것을 시사한다.
상기 방법을 수행하는 것에 관한 보다 상세한 내용은 Cencer Cell 13, 48 - 57(2008)(Yu et al.)에서 찾아볼 수 있다.
결과
(a) NSCLC 환자의 총 생존 및 재발없는 생존을 예측하기 위한 마이크로RNA 표식의 확인 및 검증
아래 표 1은 연습 데이터세트로 선정된 56명의 NSCLC 환자와 검증 데이터세트로 선정된 56명의 NSCLC 환자의 임상적 특징을 보여준다. 그들의 임상적 특징 면에서 두 데이터세트의 환자들 사이에 별다른 차이점은 없었다.
상술한 방법에 따라 상기 모든 환자에 대해 마이크로RNA의 발현량을 결정하였다. 연습 데이터세트로부터 도출된 결과에 대해 단위변량 콕스 회귀분석을 행함으로써 그 발현량이 치료 후 사망/생존과 관련이 있는 마이크로RNA를 확인하였다. 5종의 마이크로RNA, 즉 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a가 연습 데이터세트의 환자들의 총 생존 기간과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 그 중에, 전자의 3종은 고위험성 마이크로RNA이고, 후자의 2종은 보호성 마이크로RNA이다.
상기 5종의 마이크로RNA의 발현량을 기초로 해서, 환자의 위험 점수를 다음 식에 의해 계산하였다: (0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량). 위험 점수가 7.1보다 높은 환자는 고위험군으로, 위험 점수가 7.1보다 낮은 환자는 저위험군으로 정하였다.
표 1. 112명의 NSCLC 환자의 임상병리학적 특징
고위험군 및 저위험군의 환자의 임상적 특징은 아래 표 2에 요약되어 있다.
표 2. 고위험 및 저위험 데이터세트의 NSCLC 환자의 임상적 특징
도 1은 연습 데이터세트 및 검증 데이터세트의 NSCLC 환자의 위험 점수, 생존 상태 및 마이크로RNA 발현 프로파일을 보여준다. 위험 점수가 높은 환자는 다량의 3종의 고위험 마이크로RNA와 소량의 2종의 보호성 마이크로RNA를 나타낸다. 이와 반대로, 위험 점수가 낮은 환자는 소량의 고위험 마이크로RNA와 다량의 보호성 마이크로RNA를 나타낸다.
연습 데이터세트에서, 고위험군의 환자는 저위험군의 환자보다 수술 후 생존 기간이 짧다는 것을 보여준다. 도 2의 패널 A 참조. 고위험군 환자의 총 생존 기간 중앙값(median)은 약 20개월인 반면, 저위험군 환자의 경우 50개월 이상이었다. 재발없는 생존 기간 중앙값을 보았을 때, 고위험군의 경우 약 10개월이었고 저위험군의 경우 약 45개월 이상이었다. 도 2의 패널 A 참조. 이러한 결과는 환자가 고위험군으로 선정되거나 아니면 저위험군으로 선정된다는 점을 전제로 할 때, 상술한 5종의 마이크로RNA의 발현 패턴(즉, 마이크로RNA 표식)이 암환자의 수술 후 생존 기간과 관련이 있다는 것을 시사한다.
상기 언급한, 마이크로RNA 표식과 생존 가망성 사이의 관련성을 검증 데이터세트에서 검증하였다. 연습 데이터세트로부터 도출된 결과와 마찬가지로, 검증 데이터세트로부터 도출된 결과도 또한 저위험군의 환자가 고위험군의 환자보다 치료 후 훨씬 더 오래 생존한다는 것을 보여주었다. 도 2의 패널 B 참조. 고위험군의 경우, 총 생존 기간 중앙값은 약 25개월이었고 재발없는 생존 기간 중앙값은 약 14개월이었다. 저위험군의 경우, 총 생존 기간 중앙값 및 재발없는 생존 기간 중앙값은 각각 50개월 이상 및 40개월 이상이었다. 이러한 모든 결과는 통계학적으로 유의하다.
다변량 콕스 회귀분석으로부터, 아래 표 3에 열거된 요소들 중에 마이크로RNA 표식(위험비[HR] = 10.31, P = 0.002)은 NSCLC 환자의 총 생존 기간과 관련성이 있는 유일한 요소라는 것을 알 수 있다.
표 3. NSCLC 환자의 마이크로RNA 표식 및 생존의 다변량 콕스 회귀분석
(b) 독립 코호트에서의 생존 예측을 위한 마이크로RNA 표식의 검증
62명의 NSCLC 환자를 포함하는 독립 코호트의 수술 후 생존 가망성 예측에 상술한 마이크로RNA 표식이 이용되는 것을 검증하였다.
상기 62명 환자의 임상적 특징은 상기 표 2에 요약되어 있다. 앞서 기술한 방법에 따라서, 환자들의 5종의 마이크로RNA의 발현 패턴을 기초로 해서 각 환자의 위험 점수를 계산하였다. 위험 점수가 7.1보다 높은 환자는 고위험군으로, 위험 점수가 7.1보다 낮은 환자는 저위험군으로 정하였다. 도 2의 패널 C에서 도시된 바와 같이, 고위험군 환자는 저위험군 환자보다 치료 후 생존 기간이 짧았다. 즉, 총 생존 기간 중앙값의 경우는 40개월 대 120개월 이상, 재발없는 생존 기간 중앙값의 경우는 20개월 대 48개월이었다. 도 2C 참조. 다변량 콕스 회귀분석으로부터, 마이크로RNA 표식과 병의 단계가 총 생존 기간 및 재발없는 생존 기간과 관련성이 있다는 것을 알 수 있다 (상기 표 3 참조).
이러한 결과는 마이크로RNA 표식이 암환자의 치료 후 생존 가망성을 예측하는데 사용될 수 있다는 것을 확인시켜 준다.
(c) 병의 단계 및 조직학적 서브그룹이 다른 NSCLC 환자의 치료 후 생존과 마이크로RNA 표식 사이의 연관성
병의 단계 및 조직학적 서브그룹이 다른 NSCLC 환자들을 상기 기술한 방법에 따라 그들의 마이크로RNA 표식을 기초로 해서 고위험군과 저위험군으로 선정하였다. 도 3에서 도시된 바와 같이, 저위험군의 환자는 고위험 환자보다 치료 후 생존 기간이 더 길었다. 패널 A - E 참조. 이러한 결과는 마이크로RNA 표식이 다른 병 단계, 즉 I 단계, II 단계 또는 III 단계 및 다른 조직학적 서브그룹, 즉 선암 또는 편평상피세포암 서브그룹의 NSCLC 환자의 치료 후 생존 가망성을 예측하는 데에도 또한 사용될 수 있다는 것을 시사한다.
(d) NSCLC 환자의 생존 예측자로서의 마이크로RNA 표식
단위변량 콕스 회귀분석은 5종의 마이크로RNA, 즉 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 또는 hsa-let-7a 각각의 발현량이 NSCLC 환자의 생존과 관련이 있다는 것을 보여주었다. 아래 표 4 참조. 로그순위 분석은 5종의 마이크로RNA 모두로 구성된 마이크로RNA 표식이 환자 생존에 최적의 예측자라는 것을 보여주었다. 아래 표 4 참조.
또한 단위변량 콕스 회귀분석은 상기 언급한 5종의 마이크로RNA 중 어느 4종으로 구성된 마이크로RNA 표식도 환자의 치료 후 생존과 관련이 있다는 것을 보여주었다. 아래 표 5 참조.
표 4. NSCLC 환자의 개별 마이크로RNA 발현에 비해 5종의 마이크로RNA 표식에 대한 카플란-마이어 생존 분석에서의 로그순위 검정의 P 값
표 5. NSCLC 환자의 4종의 마이크로RNA 표식에 비해 5종의 마이크로RNA 표식에 대한 카플란-마이어 생존 분석에서의 로그순위 검정의 P 값
(e) 마이크로RNA의 추정 유전자 표적
5종의 마이크로RNA가 포함될 수 있는 추정 경로를 예측하기 위해 주석달린 소프트웨어인 진스프링 패스웨이(GeneSpring Pathway)(Silicon Genetics 제품)를 적용하였으며, 이렇게 하여 도출된 결과는 아래 표 6 및 7에 요약되어 있다.
표 6 마이크로RNA의 예측 타겟 유전자
표 7. 마이크로RNA에 의해 영향을 받는 예측 경로
(f) 3-마이크로RNA 표식의 카플란-마이어 생존 분석
카플란-마이어 생존 분석을 수행함으로써, hsa-miR221, hsa-miR372 및 hsa-miR137로 구성된 3종의 마이크로RNA 표식이 또한 환자의 치료 후 생존과 연관성이 있다는 것이 밝혀졌다. 아래에서 보여지는 바와 같이, 이 결과는 통계학적으로 유의하다.
연습 데이터세트(n = 56):
총 생존 분석에서, P 값 = 0.0013
재발없는 생존 분석에서, P 값 = 0.0437
검증 데이터세트(n = 56):
총 생존 분석에서, P 값 = 0.1468
재발없는 생존 분석에서, P 값 = 0.0841
독립 코호트(n = 62):
총 생존 분석에서, P 값 = 0.0359
재발없는 생존 분석에서, P 값 = 0.0985
검증 데이터세트 및 연습 데이터세트(n = 112):
총 생존 분석에서, P 값 = 0.0011
재발없는 생존 분석에서, P 값 = 0.0119
P 값은 고위험군과 저위험군의 환자들 사이의 서로 다른 생존 곡선을 테스트하기 위해 로그순위 검정으로부터 구하였다.
다른 실시예
본 명세서에 기술된 모든 특징은 어떠한 조합도 이룰 수 있다. 본 명세서에 기술된 각 특징은 동일하거나 동등한 또는 유사한 목적을 가진 대체성 특징으로 대체될 수 있다. 따라서 별도의 설명이 없는 한, 기술된 각 특징은 단지 일련의 동등하거나 유사한 특징들 중의 일례일 뿐이다.
앞서 기술한 내용으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한도 내에서 다양한 용도 및 조건에 맞추어서 본 발명에 다양한 변화 및 수정을 가할 수 있다. 예를 들면, 앞서 기술한 옥사디아졸 화합물과 구조적으로 동종류인 화합물을 만들어서, 이를 앞서 언급한 역할을 하도록 하여 본 발명을 실행하는데 사용할 수 있다. 따라서 다른 실시예도 본 발명의 청구의 범위 내에 포함된다.
Claims (28)
- 암 환자의 치료 후 생존을 예측하는 방법에 있어서,치료를 받은 암 환자의 마이크로RNA들인 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현량을 검출하는 단계;상기 마이크로RNA들의 발현량을 기초로 해서 상기 환자의 위험 점수를 계산하는 단계; 및상기 위험 점수의 값을 기초로 해서 치료 후 생존 가망성을 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 위험 점수는 다음과 같은 식(0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (-0.14 × let-7a의 발현량)에 의해 계산되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 위험 점수가 -7.1 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 환자는 폐암, 백혈병, 유방암, 췌장암, 선암, 편평상피세포암, 결장암 또는 간세포암 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 환자는 비소세포 폐암 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 환자는 비소세포 폐암 I단계, II단계 또는 III단계 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 환자는 수술적 치료, 화학적 치료 또는 방사선 요법 혹은 이것의 병행치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 암 환자의 치료 후 생존을 예측하는 방법에 있어서,치료를 받은 암 환자에 대해 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221로 구성되는 군으로부터 선택된 마이크로RNA의 발현량을 검출하는 단계;상기 마이크로RNA의 발현량을 기초로 해서 상기 마이크로RNA의 -dCt 수치를 결정하는 단계; 및상기 마이크로RNA의 -dCt 수치를 기초로 해서 치료 후 생존 가망성을 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 hsa-miR137의 -dCt 수치가 -8.22 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 hsa-miR182*의 -dCt 수치가 -7.83 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 hsa-miR221의 -dCt 수치가 -0.57 이상이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 hsa-miR372의 -dCt 수치가 -11.25 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 환자는 폐암, 백혈병, 유방암, 췌장암, 선암, 편평상피세포암, 결장암 또는 간세포암 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 환자는 비소세포 폐암 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항에 있어서,상기 환자는 비소세포 폐암 I단계, II단계 또는 III단계인 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 환자는 수술적 치료, 화학적 치료 또는 방사선 요법 혹은 이것의 병행치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 암 환자의 치료 후 생존을 예측하는 방법에 있어서,치료를 받은 암 환자에 대해 let-7a의 발현량을 검출하는 단계;상기 let-7a의 발현량을 기초로 해서 상기 let-7a의 -dCt 수치를 결정하는 단계; 및상기 let-7a의 -dCt 수치를 기초로 해서 치료 후 생존 가망성을 예측하는 단 계를 포함하되,상기 -dCt 수치가 2.21 이상이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 암 환자의 치료 후 생존을 예측하는 방법에 있어서,치료를 받은 암 환자에 대해 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a로 구성되는 군으로부터 선택된 4종의 마이크로RNA의 발현량을 검출하는 단계;상기 마이크로RNA들의 발현량을 기초로 해서 위험 점수를 계산하는 단계; 및상기 위험 점수의 값을 기초로 해서 치료 후 생존 가망성을 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서,hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현량이 측정되고,상기 위험 점수는 다음과 같은 식(0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량)에 의해 결정되며,상기 위험 점수가 -5.90 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서,hsa-miR137, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현량이 측정되고,상기 위험 점수는 다음과 같은 식(0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량)에 의해 결정되며,상기 위험 점수가 -3.71 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서,hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현량이 측정되고,상기 위험 점수는 다음과 같은 식(0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량)에 의해 결정되며,상기 위험 점수가 -4.87 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서,hsa-miR137, hsa-miR182*, hsa-miR372 및 hsa-let-7a의 발현량이 측정되고,상기 위험 점수는 다음과 같은 식(0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (-0.14 × hsa-let-7a의 발현량)에 의해 계산되며,상기 위험 점수가 -7.02 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서,hsa-miR137, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-miR372의 발현량이 측정되고,상기 위험 점수는 다음과 같은 식(0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.28 × hsa-miR182*의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량) + (0.31 ×hsa-miR372의 발현량)에 의해 계산되며,상기 위험 점수가 -6.86 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 암 환자의 치료 후 생존을 예측하는 방법에 있어서,치료를 받은 암 환자의 hsa-miR221, hsa-miR372 및 hsa-miR137의 발현량을 검출하는 단계;상기 마이크로RNA들의 발현량을 기초로 해서 위험 점수를 계산하는 단계; 및상기 위험 점수의 값을 기초로 해서 치료 후 생존 가망성을 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서,상기 위험 점수는 다음과 같은 식(0.15 × hsa-miR137의 발현량) + (0.31 × hsa-miR372의 발현량) + (-0.13 × hsa-miR221의 발현량)에 의해 계산되며,상기 위험 점수가 -4.7 이하이면 상기 환자는 치료 후 생존 가망성이 높다는 것을 의미하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 마이크로RNA의 발현을 검출하기 위한 키트에 있어서,상기 키트는 hsa-miR221, hsa-miR372 및 hsa-miR137의 발현을 검출할 수 있는 올리고뉴클레오티드들을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
- 마이크로RNA의 발현을 검출하기 위한 키트에 있어서,상기 키트는 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 4종 이상의 마이크로RNA들의 발현을 검출할 수 있는 올리고뉴클레오티드들을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 27 항에 있어서,상기 키트는 hsa-miR137, hsa-miR372, hsa-miR182*, hsa-miR221 및 hsa-let-7a의 발현을 검출할 수 있는 올리고뉴클레오티드들을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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