JP2010111694A - 摂食行動の修正 - Google Patents

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Abstract

【課題】対象にたいし、カロリー摂取、食物摂取、および食欲を低減する方法を提供する。
【解決手段】治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与する方法。治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、複数の投与量において、ＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に投与することを含み、複数の投与量における各投与量は、食事の少なくとも約３０分間前における、体重１キログラム当たり約０．５から約１３５ｐｍｏｌの投与を含む。
【選択図】なし

Description

この出願は、食欲、摂食、食物摂取、エネルギー消費、およびカロリー摂取を、特に肥満分野において、制御する薬剤の使用に関する。
（優先権主張）
この出願は、２００１年９月２４日に出願された米国仮出願第６０／３２４，４０６号、および２００２年６月２８日に出願された米国仮出願第６０／３９２，１０９号、および２００２年１月１０日に出願された英国出願第ＧＢ０２００５０７．２号の利益を主張し、これらの出願全ては、それらの全体がそのまま参照することにより本願に組み込まれる。
（政府助成の陳述）
この開示は、米国国立衛生研究所からの助成ＲＲ００１６３、ＤＫ５１７３０、およびＤＫ５５８１９に従った米国政府助成でなされた。米国政府は、本開示に特定の権利を有する。
米国国立衛生・栄養検査調査(National Health and Nutrition Examination Survey)(NHANES III、1988から1994)によれば、米国内の男女の３分の１から２分の１が、太りすぎである。米国では、２０歳またはそれより年齢が上の、男性の６０％、および女性の５１％が、太りすぎまたは肥満である。さらに、米国のかなりの割合の児童が、太りすぎである。
肥満の原因は複雑かつ多因子性である。肥満が単純な自制の問題ではなく、食欲調節およびエネルギー代謝を含む合併症障害であることを示唆する証拠が増加している。さらに、肥満は、人口の罹患率および死亡率の増加に付随するさまざまな条件に関連する。肥満の病因は、決定的には立証されていないとはいえ、遺伝的、代謝的、生化学的、文化的、および心理社会的な因子が寄与していると考えられる。一般に、肥満は、過剰体脂肪によって個人が健康リスクに陥る状態として記述されてきた。
肥満が罹患率および死亡率の増加と関連するという強力な証拠がある。心血管疾患リスクおよび２型糖尿病疾患リスクなどの疾患リスクは、体格指数（ＢＭＩ）の増加とは独立に増加する。実際、このリスクは、２４．９を超えるＢＭＩの１ポイント毎に、女性の心臓疾患リスクの５パーセントの増加として、および、男性の心臓疾患リスクの７パーセントの増加として、定量化されている（Kenchaiah et al., N. Engl. J. Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med. 347:358, 2002 を参照のこと）。さらに、肥満の人の体重減少が重要な疾患リスク因子を低減するという実質的な証拠がある。太りすぎおよび肥満の成人の最初の体重の１０％などといった少しの体重減少であっても、高血圧症、高脂血症、および高血糖症などのリスク因子の低下に関連している。
飲食物および運動は、体重増加を低下させる簡単な方法を提供するとはいえ、太りすぎおよび肥満の個人は、通常、体重を効果的に減少させるほどにはこれらの因子を十分に制御できない。薬物療法は、有効であり、いくつかの体重減少薬物が、食品医薬品局によって認可されており、包括的体重減少プログラムの一部として使用できる。しかしながら、これらの薬物の多くは、深刻で有害な副作用を有する。より侵襲性の少ない方法が失敗し、患者が肥満関連の罹患率または死亡率に対する高いリスクにある場合は、体重減少手術が、臨床的に重度の肥満を有し慎重に選択された患者では１つの選択肢である。しかしながら、これらの処置は、高いリスクを伴っており、限られた数の患者への使用に適しているだけである。体重の減少を望むのは肥満対象者だけではない。推奨範囲内の体重を有する人々、例えば、推奨範囲の上部にいる人々は、体重を減少させて理想体重により近づけたいと望むことがある。このように、太りすぎおよび肥満対象者の体重減少をもたらすのに使用できる薬剤の必要性が依然として残されている。
対象へのＰＹＹまたはそのアゴニストの末梢投与によって、食物摂取、カロリー摂取、および食欲が低下し、また、エネルギー代謝が変化するという知見が、ここに開示されている。対象は、どのような対象とすることもでき、限定される訳ではないが、ヒト対象を含む。いくつかの実施態様では、対象は、体重減少を望んでいるか、肥満、太りすぎであるか、または体重関連障害に苦しんでいる。好ましくはＰＹＹ3-36が対象に投与できる。
一実施態様においては、対象のカロリー摂取を低下させる方法が開示される。この方法は、治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与し、それによって、対象のカロリー摂取を低下させることを含む。
別の実施態様においては、対象の食欲を低下させる方法が開示される。この方法は、治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与し、それによって、対象の食欲を低下させることを含む。
さらなる実施態様においては、対象の食物摂取を低下させる方法が開示される。この方法は、治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与し、それによって、対象の食物摂取を低下させることを含む。
さらに別の実施態様においては、対象のエネルギー消費を増加させる方法がここに開示される。この方法は、治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与し、それによって、対象のエネルギー消費を増加させることを含む。
さらに、ヒト対象のカロリー摂取、食物摂取、または食欲を低下させる方法が開示される。この方法は、製薬上許容可能な担体(carrier)内で治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象にパルス投与量で末梢的に注入し、それによって、対象のカロリー摂取、食物摂取、または食欲を低下させることを含む。
対象へのＰＹＹのアンタゴニストの末梢投与によって、食物摂取、カロリー摂取、および食欲が増加し、また、エネルギー代謝が変化するという知見が、ここに開示されている。対象は、どのような対象とすることもでき、限定される訳ではないが、ヒト対象を含む。いくつかの実施態様では、対象は、体重増加を望んでいるか、食欲不振症または悪液質である。
上述した特徴および利点、さらには他の特徴および利点は、添付の図面を参照して行われるいくつかの実施態様の以下の詳細な説明からより明らかとなるであろう。
ＡＲＣ ＰＯＭＣニューロン内でＥＧＦＰを発現する遺伝子組換えマウスの生成を示す一組のダイアグラムおよびデジタル画像である。図１ａは、ＰＯＭＣ−ＥＧＦＰ導入遺伝子構造の概略ダイアグラムである。図１ｂは、電気生理学記録の前の生きたままのＡＲＣ薄片内における、ＥＧＦＰ蛍光（上方）およびＩＲ−ＤＩＣ顕微鏡（下方）によるシングルＰＯＭＣニューロン（記録電極先端上の矢印）の同定を示すデジタル画像である。図１ｃは、ＡＲＣ ＰＯＭＣニューロン内のＥＧＦＰ（左側）とβ−エンドルフィン免疫反応（中央）の共局在（明るい部分、右側）を示す一組のデジタル画像である。スケールバーは、ｂ、ｃとも５０μｍである。図１ｄは、ＡＲＣ核ＥＧＦＰ陽性ニューロン細胞体の分布を示す一組のダイアグラムである。○＝５細胞であり、●＝１０細胞である。 ＭＯＰ−Ｒの活性が、Ｇタンパク質が結合した内向きに整流するカリウムチャンネルを開くことによってＥＧＦＰ標識ＰＯＭＣニューロンを過分極化させるのを示すトレースおよびグラフである。図２ａは、メト−エンケファリンが、ＰＯＭＣニューロンを過分極化させ、全ての活性電位を阻害するのを示すトレースである。水平バーは、３０μＭ Ｍｅｔ−Ｅｎｋが薄片に浴適用(bath-apply)された時間を示す。図２ｂは、メト−エンケファリン電流および反転電位が細胞外Ｋ+濃度により移動するのを示すグラフである。図２ｃは、メト−エンケファリンがＰＯＭＣニューロン上のＭＯＰ−Ｒを活性化させるのを示すグラフである。Ｍｅｔ−Ｅｎｋ（３０μＭ）電流が観察され、ＭＯＰ−Ｒ特異アンタゴニストＣＴＡＰ（１μＭ）が、１分間適用された。ＣＴＡＰの後では、Ｍｅｔ−Ｅｎｋは、電流を誘発しなかった。図は、３つの試験を代表する。 レプチンが、非特異カチオンチャンネルを介してＰＯＭＣニューロンを脱分極させ、ＰＯＭＣ細胞上へのＧＡＢＡ活性化調子を減少させるのを示すトレースおよびグラフである。図３ａは、レプチンが、ＰＯＭＣニューロンを脱分極させ、添加の１から１０分間内の活動電位の周波数を増加させるのを示すトレースである。図は、７７ＰＯＭＣニューロンから得られた記録の代表例である。図３ｂは、レプチンが、ＰＯＭＣ細胞の濃度依存脱分極を引き起こすのを示すグラフである。レプチンにより引き起こされた脱分極は、それぞれ（８，７，９，３，４５）細胞内で０．１、１、５０、および１００ｎＭ（ＥＣ50＝５．９ｎＭ）において決定された。図３ｃは、レプチンが、非特異カチオン電流を活性化させることによりＰＯＭＣ細胞を脱分極させるのを示すグラフである。図は、１０細胞内における応答を代表する。図３ｄは、レプチンが、ＰＯＭＣ細胞内のＩＰＳＣの周波数を減少させるのを示すグラフである。図は、５細胞の例であり、ここでは、レプチン（１００ｎＭ）が、ＩＰＳＣの周波数を減少させた。図３ｅは、５隣接非蛍光性ＡＲＣニューロンに対して影響を与えなかったのを示すトレースである。図３ｆは、レプチンが、５非蛍光性ＡＲＣニューロンを過分極化させるのを示すトレースである。 ＰＯＭＣ細胞へのＧＡＢＡ活性化入力が、ＧＡＢＡを共発現するＮＰＹニューロンからのものであるのを示す一組のデジタル画像である。図４ａは、ＮＰＹが、ＰＯＭＣニューロン内の小さなＩＰＳＣの周波数を減少させるのを示すグラフである。図４ｂは、Ｄ−Ｔｒｐ8−γＭＳＨ（７ｎＭ）、すなわちＭＣ３−Ｒを選択的に活性化させる、投与量が、ＰＯＭＣニューロン内のＧＡＢＡ活性化ＩＰＳＣの周波数を増加させるのを示すグラフである。図４ｃは、Ｄ−Ｔｒｐ8−γＭＳＨが、ＰＯＭＣニューロンを過分極化させるのを示すトレースである。図４ａ、図４ｂ、図４ｃは、代表である。図４ｄは、ＡＲＣ内のＰＯＭＣニューロンに隣接する神経末端内のＮＰＹの発現を示す一組のデジタル画像である。ＮＰＹ神経末端は、（黒、矢印）、ＰＯＭＣニューロン細胞体は、（灰色）である。スケールバーは、１０μｍである。図４ｅは、ＡＲＣ内のＰＯＭＣニューロン上にシナプスを形成する神経末端内のＧＡＢＡとＮＰＹの発現を示すデジタル画像である。ＧＡＢＡ免疫反応（１０ｎｍ金粒子、尾部のない矢印）とＮＰＹ免疫反応（２５ｎｍ金粒子、尾部のない矢印）は、ＰＯＭＣニューロン体と直接接触するシナプス神経繊維末端内に共局在化された別々の小胞集団となっている（酢酸ウラニルとクエン酸鉛でコントラストが付けられたＤＡＢ、細胞質内の拡散黒）。スケールバーは、１μｍである。図４ｆは、ＡＲＣ内のＮＰＹ／ＧＡＢＡとＰＯＭＣニューロンのモデルのダイアグラムである。 ラット内のＰＹＹ3-36への摂食応答に関する一組のグラフである。図５ａは、ＰＹＹ3-36の腹腔内注入後の暗相摂食作表食物摂取(dark-phase feeding tabulating food intake)の棒グラフである。自由に摂食するラットには、「明かりを消す」直前に図に示される投与量（μｇ／１００ｇ）でＰＹＹ3-36または生理食塩水が注入され、４時間の累積食物摂取が測定された。結果は、平均±ｓ．ｅ．ｍ．（ｎ＝８毎群）であり、生理食塩水に比較して、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝＜０．００１である。図５ｂは、ＰＹＹ3-36の腹腔内注入後の食物摂取の棒グラフである。絶食させたラットには、図に示される投与量（μｇ／１００ｇ）でＰＹＹ3-36または生理食塩水が注入され、４時間の累積食物摂取が測定された。結果は、平均±ｓ．ｅ．ｍ．（ｎ＝８毎群）として示し、生理食塩水に比較して、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝＜０．００１である。図５ｃは、生理食塩水またはＰＹＹ3-36の腹腔内注入後の累積食物摂取の棒グラフである。絶食させたラットには、生理食塩水（黒色棒）またはＰＹＹ3-36 ５μｇ／１００ｇ（白抜き棒）が注入され、図に示す時点における累積食物摂取が測定された。結果は、平均±ｓ．ｅ．ｍ．（ｎ＝１２毎群）として示し、生理食塩水に比較して、＊＊＝ｐ＜０．０１である。図５ｄは、ＰＹＹ3-36による長期にわたる処置における体重増加の線グラフである。ラットには、１日に２回、７日間、ＰＹＹ3-36 ５μｇ／１００ｇ（白抜き四角）または生理食塩水（黒色逆三角）が注入された。体重増加は、毎日計算された。結果は、平均±ｓ．ｅ．ｍ．（ｎ＝１２毎群）として示し、生理食塩水に比較して、＊＊＝ｐ＜０．０１である。 Ｐｏｍｃ−ＥＧＦＰマウス内のｃ−ｆｏｓ発現の一組のデジタル画像である。図６ａおよび図６ｂは、腹腔内生理食塩水（図６ａ）またはＰＹＹ3-36（５μｇ／１００ｇ）（図６ｂ）に応答するＰｏｍｃ−ＥＧＦＰマウスの弓状核内におけるｃ−ｆｏｓ発現の代表セクション（ブレグマ−１．４ｍｍ22）のデジタル画像である。スケールバーは、１００μｍである。３Ｖは、第三脳室であり、Ａｒｃは、弓状核である。図６ｃおよび図６ｄは、ＰＯＭＣ−ＥＧＦＰニューロン（図６ｃ）と、共局在（明るい矢印）または単独（より暗い１つの矢印）のｃ−ｆｏｓ免疫反応（図６ｄ）とを示す代表セクションのデジタル画像である。スケールバーは、２５μｍである。 ラット内の弓状内ＰＹＹ3-36と、Ｙ２ｒ−欠損マウス内のＩＰ ＰＹＹ3-36の摂食効果とに関する一組の棒グラフである。図７ａは、弓状内ＰＹＹ3-36注入後の食物摂取の棒グラフである。絶食させたラットには、図に示す投与量で弓状核内に生理食塩水またはＰＹＹ3-36が注入された。注入２時間後の食物摂取が測定され、生理食塩水に比較して、＊＊＝ｐ＜０．０１である。図７ｂおよび図７ｃは、ＩＰ投与後のＹ２ｒ−欠損マウス内のＰＹＹ3-36に応答する摂食応答の棒グラフであり、野生型同腹子マウス（図７ｂ）およびＹ２ｒ−欠損マウス（図７ｃ）で、２４時間、絶食させて、図に示される投与量（μｇ／１００ｇ）でＰＹＹ3-36または生理食塩水が注入され、４時間の累積食物摂取が測定された。結果は、平均±ｓ．ｅ．ｍ．（ｎ＝５毎群）で、生理食塩水に比較して、＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１である。 ＰＹＹ3-36およびＹ２Ａに対する電気生理学的および神経ペプチドの応答に関する一組の画像である。図８ａは、ＰＯＭＣニューロン（全細胞構成記録；ｎ＝２２）＊ｐ＜０．０５、内の活動電位の周波数に対するＰＹＹ3-36（１０ｎＭ）の効果を示すトレースである。ＰＹＹ3-38が、時刻Ｄにおいて３分間、投与され、基準線は、−３から０分間であり、ＰＹＹ3-36は、２−５分間であり、洗浄は、８−１１分間である。図内挿入図は、膜電位および活動電位周波数の代表記録を示す。図８ｂは、ゆるく細胞付着した断片の記録（ｎ＝８）内の活動電位の周波数に対するＰＹＹ3-38（１０ｎＭ）の効果のグラフである。個々の細胞からのデータは、ＰＹＹ3-38添加前の２００ｓの間の興奮率に正規化された。図８ｃは、ＰＯＭＣニューロン（ｎ＝１３）上への自発性ＩＰＳＣに対するＰＹＹ3-36（５０ｎＭ）の効果のトレースおよびグラフである。図内挿入図は、それぞれ、ＰＹＹ3-36（５０ｎＭ）前と後のＩＰＳＣの代表記録を示す。図８ａ−図８ｃの結果は、平均±ｓ．ｅ．ｍ．として示す。図８ｄおよび図８ｅは、Ｙ２Ａに応答して視床下部外植片から放出されたＮＰＹ（図８ｄ）およびα−ＭＳＨ（図８ｅ）を示す棒グラフである。視床下部薄片は、５０ｎＭ Ｙ２ＡありまたはＹ２Ａなしで人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）を用いて４５分間培養した。結果は、平均±ｓ．ｅ．ｍ．（ｎ＝４０）として示し、生理食塩水に比較して、＊＊＝ｐ＜０．０１、＊＊＊＝ｐ＜０．００１である。 ヒト対象内の食欲および食物摂取に対するＰＹＹ3-36点滴注入の効果を示す一組のグラフである。図９ａは、生理食塩水またはＰＹＹ3-36の点滴注入、２時間後の「自由選択」ビュッフェ式食事からのカロリー摂取のグラフである。細い線は、生理食塩水とＰＹＹ3-36の投与間での各対象毎のカロリー摂取の個々の変化を示す。太い線は、２つの点滴注入（ｎ＝１２）の間の平均変化を示す。図９ｂは、生理食塩水またはＰＹＹ3-36の点滴注入後の２４時間カロリー摂取のグラフである。食事日誌により評価された全カロリー摂取は、生理食塩水またはＰＹＹの点滴注入後の２４時間の期間に対して示す。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．（ｎ＝１２）として得られ、生理食塩水に比較して、＊＊＊＝ｐ＜０．０００１である。図９ｃは、食欲指数(score)（相対尺度）のグラフである。視覚的アナログ指数(Raben et al., Br. J. Nutr. 73, 517-30, 1995)は、点滴注入時および点滴注入後の知覚空腹を示す。結果は、基準線指数からの変化として示し、１２対象全てに対する平均±ｓ．ｅ．ｍ．である。
Ｉ．略語
α−ＭＳＨ：アルファメラノコルチン刺激ホルモン(alpha melanocortin stimulating hormone)、
Ａｒｃ：弓状核(arcuate nucleus)、
ＥＰＳＰ：興奮性シナプス後電位(excitatory postsynaptic potential)、
ＧＡＢＡ：γアミノ酪酸(γaminobutyric acid)、
ＧＦＰ、ＥＧＦＰ：緑色蛍光タンパク質(green fluorescent protein)、
ＩＰＳＣ：阻害性シナプス後電流(inhibitory postsynaptic current)、
ｋｂ：キロベース(kilobase)、
ｋｇ：キログラム(kilogram)、
ＭＯＰ−Ｒ：μ−オピオド受容体(μ-opiod receptor)、
ＭＶ：ミリボルト(millivolt)、
ＮＰＹ：神経ペプチドＹ(neuropeptide Y)、
ｐｍｏｌ：ピコモル(picomole)、
ＰＯＭＣ：プロオピオメラノコルチン(proopiomelanocortin)、
ＲＩＡ：ラジオイムノアッセイ(radioimmunoassay)、
ＲＰＡ：ＲＮアーゼ保護アッセイ(RNase protection assay)、
ｓ．ｅ．ｍ．：平均の標準偏差(standard error of the mean)、
ＴＨ：チロシンヒドロキシラーゼ(tyrosine hydroxylase)、
μＭ：マイクロモル(micromolar)、
Ｖ：ボルト(volt)、
Ｙ２Ａ：N-アセチル(Leu 28, Leu 31)NPY(24-36)(N-acetyl (Leu 28, Leu 31) NPY (24-36))。
ＩＩ．用語
特に言及しない限り、技術用語は、従来の用法に従って使用する。分子生物学の一般的用語の定義は、Benjamin Lewin, Genes V, Oxford University Press 発行, 1994 (ISBN 0-19-854287-9); Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science Ltd. 発行, 1994 (ISBN 0-632-02182-9); Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc. 発行, 1995 (ISBN 1-56081-569-8) に見出すことができる。
本開示のさまざまな実施態様の考察を容易にするために、特定の用語について以下に説明を与える。
活動電位(Action potential)：ニューロンの軸索に沿って、また、多数の筋肉細胞および線細胞の表面膜を亘って、速く進行する迅速に伝達される電気的メッセージ。軸索においては、それらは、短く、一定速度で進行し、一定振幅を維持する。中枢神経系の全ての電気的メッセージと同様に、活動電位は、膜内のイオンチャンネルを通るイオンの流れによって引き起こされる膜電位変化である。一実施態様では、活動電位は、ナトリウム透過性の再生性の波である。
動物(Animal)：生きている多細胞脊椎動物有機体であり、この部門には例えば、哺乳類および鳥類が含まれる。哺乳類という用語は、ヒトおよびヒト以外の哺乳類の両方を含む。同様に、「対象」という用語は、ヒトおよび獣医対象の両方を含む。
食欲不振症(Anorexia)：食物に対する食欲の欠如または喪失。一実施態様では、食欲不振症は、「拒食症」の結果である。これは、主として女性が、一般に青春期の開始とともに、罹患する摂食障害であり、正常最低体重を維持することの拒絶、体重増加または肥満になることに対する激しい恐怖、極端に衰弱しているときでさえも太っているまたは特定の領域が太っているという感情を引き起こす身体像の撹乱、自己評価のための体重への過度の依存、および無月経を特徴とする。関連する特徴としては、一般に、病気の否定、心理療法への反抗、うつ症状、著しく低下した性欲、および、貯蔵などといった食物に関する強迫観念または特異行動が挙げられる。障害は、制限型と過食／吐き出し型の２つの亜類型に分けられ、制限型では、体重減少が主としてダイエットまたは運動を通して達成され、過食／吐き出し型では、過食または吐き出し行動が同様に定期的に生じる。
アンタゴニスト(Antagonist)：生物学的応答を誘発せずに細胞受容体に結合し、そのような反応を誘発し得たであろう物質の結合を阻害する薬品として、他の物質の作用を無効にする傾向がある物質。
食欲(Appetite)：食物に対する自然な欲求または切望。一実施態様では、食欲は、食物に対する欲求を評価する調査によって測定される。食欲の増加は、一般に、摂食行動の増加につながる。
食欲抑制剤(Appetite Suppressant)：食物に対する欲求を減少させる化合物。商業上入手可能な食欲抑制剤としては、限定される訳ではないが、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）(amfepramone (diethylpropion))、フェンテルミン(phentermine)、マジンドール(mazindol)、フェニルプロパノールアミン(phenylpropanolamine)、フェンフルラミン(fenfluramine)、デキスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、フルオキセチン(fluoxetine)が挙げられる。
結合(Binding)：２つの分子が相互に作用するような２分子間の特異的相互作用。結合は、特異的かつ選択的となり得るものであり、それによって、１つの分子が、別の分子に比較して、優先的に結合される。一実施態様では、特異的結合は、解離定数（Ｋd）によって特定される。
体格指数(Body Mass Index)（ＢＭＩ）：体重を測定するための数式であり、ときとしてケトレー指数(Quetelet's Index)とも呼ばれる。ＢＭＩは、体重（ｋｇ）を身長2（ｍ2）で割ることによって計算する。男性と女性に対して「正常」として許容される現在の標準は、２０−２４．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩである。一実施態様では、２５ｋｇ／ｍ2より大きなＢＭＩは、肥満対象を特定するのに使用され得る。第Ｉ度（Ｇｒａｄｅ Ｉ）肥満は、２５−２９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩに相当する。第ＩＩ度肥満は、３０−４０ｋｇ／ｍ2のＢＭＩに相当し、第ＩＩＩ度肥満は、４０ｋｇ／ｍ2より大きなＢＭＩに相当する(Jequier, Am. J Clin. Nutr. 45:1035-47, 1987)。理想体重は、身長、体格、骨構造、および性別に基づいて種および個体の間で変わるものである。
ｃ−ｆｏｓ：ＦＢＪ(Finkel-Biskis-Jinkins)およびＦＢＲハツカネズミ骨肉腫ウイルス(murine osteosarcoma virus)（ＭＳＶ）内に見出されるウイルス性ｖ−ｆｏｓ腫瘍形成遺伝子(oncogene)の細胞相同体。ヒトｆｏｓ遺伝子は、染色体１４ｑ２１−ｑ３１に位置する。ヒトｆｏｓは、ＴＩＳ−２８として特定されている。
ｃ−ｆｏｓは、情報伝達、細胞増殖、および分化において重要な役割を果たすと考えられている。他の転写因子（例えば、ｊｕｎ）と共同して、遺伝子発現のトランス活性化調節因子として作用するのは、核タンパク質である。ｃ−ｆｏｓは、前初期応答遺伝子であり、成長因子に対する細胞の初期応答において鍵となる役割を果たすと信じられている。ｃ−ｆｏｓは、胚性造血細胞およびニューロン細胞の細胞成長および分化の制御にも関与する。ヒトｃ−ｆｏｓコードアミノ酸および核酸配列は、知られている（例えば、Verma et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 51, 949, 1986 を参照のこと; GenBank Accession Nos. K00650 および M16287 であり、インターネット上で入手可能である）。
悪液質(Cachexia)：一般に慢性疾患の進行に関連する全身衰弱および栄養不良。悪液質は、癌、ＡＩＤＳ、または他の疾患の患者にしばしば見られる。悪液質としては、限定される訳ではないが、１）悪性腫瘍の場合に見られる癌性悪液質、２）心臓性悪液質、すなわち心臓疾患に起因する衰弱であり、通常、カロリー消費の増加およびカロリー摂取または利用の低下の組合わせにより引き起こされる、３）フッ素中毒症に見られるフッ素悪液質、４）下垂体悪液質、５）下垂体欠損悪液質 (cachexia hypophysiopriva)、すなわち下垂体機能の全欠損に起因する一群の症状であり、肺結核、性的機能喪失、下垂体標的(pituitary target gland)の萎縮、徐脈、低体温症、無感動、および昏睡、６）マラリア悪液質、すなわち激しいマラリアの先行発病に起因する一群の慢性的性質の身体徴候、７）慢性水銀中毒に見られる水銀中毒悪液質(cachexia mercurialis)、８）下垂体機能不全悪液質、９）慢性鉛中毒に見られる鉛中毒悪液質、１０）アジソン病(Addison’s disease)に関連する副腎悪液質(cachexia suprarenalis)、１１）高度腎不全(advanced renal failure)の他の全身症状に関連する尿毒症悪液質、が挙げられる。
カロリーの摂取またはカロリー摂取(Caloric intake or calorie intake)：個体により消費されたカロリー数（エネルギー）。
カロリー(Calorie)：食物における測定単位。標準カロリーは、４．１８４絶対ジュールとして、または、１グラムの水の温度を１５から１６℃に上昇させるのに必要なエネルギー量（または、１気圧において１グラムの水の温度を０℃から１００℃に上昇させるのに必要とされるエネルギー量の１／１００）として定義されており、食品カロリー(food calorie)は、実際には、１，０００標準カロリーに等しい（１食品カロリー＝１キロカロリー）。
保存的な変化(Conservative variation)：アミノ酸残基の別の生物学的に類似の残基による置換。保存的な変化の例としては、イソロイシン、バリン、ロイシン、またはメチオニンなどの１つの疎水性残基の別のものとの置換、あるいは、アルギニンのリシンとの置換、グルタミン酸のアスパラギン酸との置換、またはグルタミンのアスパラギンとの置換などの１つの極性残基の別のものとの置換、などが挙げられる。「保存的な変化」という用語は、置換ポリペプチドに対して引き起こされた抗体も、非置換ポリペプチドと免疫反応するならば、非置換親アミノ酸の代わりに置換アミノ酸を使用することも含む。
保存的アミノ酸置換の非限定的な例としては、以下に列挙したものが含まれる。
元の残基： 保存的置換、
Ala： Ser、
Arg： Lys、
Asn： Gln, His、
Asp： Glu、
Cys： Ser、
Gln： Asn、
Glu： Asp、
His： Asn; Gln、
Ile： Leu, Val、
Leu： Ile; Val、
Lys： Arg; Gln; Glu、
Met： Leu; Ile、
Phe： Met; Leu; Tyr、
Ser： Thr、
Thr： Ser、
Trp： Tyr、
Tyr： Trp; Phe、
Val： Ile; Leu 。
脱分極(Depolarization)：細胞の膜電位の増加。特定の刺激が、細胞質膜を横切る電荷を低減する。これには、電気的刺激（電圧ゲートチャンネルを開く）、機械的刺激（機械的ゲートチャンネルを活性化する）、または特定の神経伝達物質（リガンドゲートチャンネルを開く）があり得る。それぞれの場合は、ナトリウムの細胞内への促進された拡散が、興奮シナプス後電位（ＥＰＳＰ）を生成する細胞上の位置における静止電位を増加する。脱分極は、阻害性シナプス後電流（ＩＰＳＣ）の周波数を低減することによっても、生成されることができ、これらは、ＩＰＳＣを生成する塩素イオンの細胞内への流入を促進する阻害神経伝達物質に起因する。電位が、閾値電圧（哺乳動物のニューロンでは約−５０ｍＶ）に増加されると、活動電位が、細胞内に生成される。
糖尿病(Diabetes)：インスリンの内生欠乏とインスリン感応性の欠陥の少なくとも一方に起因する、細胞膜を横断して内生グルコースを輸送しなくなる細胞の障害。糖尿病は、インスリンの不十分な分泌または標的組織インスリン抵抗性に起因する、障害のある炭水化物、タンパク質、および脂肪の代謝の慢性症候群である。それは、２つの主要な形態、すなわち、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ、Ｉ型）およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型）で生じ、これらは、病因学、病理学、遺伝学、発病年齢、および処置が異なる。
糖尿病の２つの主要な形態は、両方とも、グルコース恒常性の制御に必要とされる正確なタイミングでかつ所定の量でインスリンを分泌できないことを特徴とする。Ｉ型糖尿病すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、内生インスリンのレベルが不十分になる、β細胞の破壊により生じる。ＩＩ型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病は、インスリンに対する身体の感応性の欠陥とインスリン生産の相対的な欠乏の両方から生じる。
食物摂取(Food intake)：個体により消費される食物の量。食物摂取は、体積または重量により測定できる。一実施態様では、食物摂取は、個体により消費された食物の全量である。別の実施態様では、食物摂取は、個体の、タンパク質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、ミネラル、または他の任意の食物成分の量である。「タンパク質摂取」は、個体により消費されたタンパク質の量のことを言う。同様に、「脂肪摂取」、「炭水化物摂取」、「コレステロール摂取」、「ビタミン摂取」、および「ミネラル摂取」は、個体により消費される、タンパク質、脂肪、炭水化物、コレステロール、ビタミン、またはミネラルの量を言う。
過分極(Hyperpolarization)：細胞の膜電位の低下。阻害神経伝達物質が、過分極を介して神経インパルスの伝達を阻害する。この過分極は、阻害シナプス後電位（ＩＰＡＰ）と呼ばれる。細胞の閾値電圧は、不変であるけれども、過分極細胞は、閾値に到達するのにより強力な興奮刺激を必要とする。
阻害シナプス後電流(Inhibitory Postsynaptic Current)：シナプス後細胞の電気生理学的パラメータを阻害する電流。シナプス後細胞の電位は、シナプス前細胞に対する影響を決定するように解析され得る。一実施態様では、シナプス後細胞は、電圧クランプモードで保持されて、シナプス後電流が記録される。必要ならば、他の種類の電流のアンタゴニストが添加され得る。１つの特定の非限定的な例では、ＧＡＢＡ活性化ＩＰＡＣを記録するために、興奮チャンネルまたは受容体の遮断薬が添加され得る。次に、時間に亘る瞬間周波数が決定される。
一実施態様では、ＩＰＳＣは、ＮＰＹニューロンからのＧＡＢＡ放出の周波数の測定を与える。従って、ＮＰＹニューロンが、ＧＡＢＡをＰＯＭＣニューロン上に放出するので、ＩＰＳＣ周波数の測定は、ＰＯＭＣニューロンが受け取る阻害調子(tone)の基準となり、ＰＹＹのアゴニストの効果を評価するのに使用できる。
膜電位(Membrane potential)：外部浴溶液などの環境に対する細胞の内部の電位。当業者は、従来の全細胞(whole cell)技術などを用いることによって細胞の膜電位を容易に評価できる。細胞の活性化は、より負でない膜電位（例えば、約−５０ｍＶから約−４０ｍＶへの移動）を伴う。このような電位の変化は、活動電位の可能性を増加させ、従って、活動電位の割合の増加に繋がる。
活動電位の割合は、従来の全細胞方法を用いること、または、例えば、貫通パッチ全細胞および細胞付着構成(perforated-patch whole-cell and cell-attached configurations)を用いることなどを含む、多くの方法を用いて評価できる。絶対電圧および電流が評価できない各場合は、むしろ、活動電位に特徴的な迅速偏向(rapid deflection)の周波数が、時間の関数として評価される（従って、この周波数は、「二値(bins)」で報告される瞬間周波数である）。この時間成分は、活動電位興奮割合に対するＰＹＹアゴニストなどの化合物の効果を解析するのにＰＹＹアゴニストなどの化合物が浴に適用される時間に関係し得る。
神経ペプチド(Neuropeptide Y (NPY))：哺乳動物の脳内で同定される神経ペプチドである３６−アミノ酸ペプチド。ＮＰＹは、中枢および末梢神経系の両方の中の重要な調節因子であると信じられており、精神運動活性、食物摂取、中枢内分泌物分泌、および心血管系内の血管作動性を含む、さまざまな範囲の生理学的パラメータに影響を及ぼす。高濃度のＮＰＹは、冠状動脈、大脳、および腎臓血管系に供給する交感神経に見出されており、血管収縮に寄与している。ＮＰＹ結合部位は、脾臓、腸管膜、脳、大動脈平滑筋、腎臓、精巣、および胎盤を含む、さまざまな組織内で同定されている。さらに、結合部位は、多数のラットおよびヒト細胞系内で報告されている。
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体は、膵臓ポリペプチドファミリー内で構造／活性関係を有する。このファミリーは、ニューロン内で主に合成されるＮＰＹ、消化管内の内分泌細胞により主に合成されるペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、および膵臓内の内分泌細胞により主に合成される膵臓ポリペプチド（ＰＰ）を含む。これらの３６アミノ酸ペプチドは、ペプチドの中央部で「ＰＰ−折りたたみ」と呼ばれるアミノ酸構造を含むコンパクトならせん構造を有する。
ＮＰＹは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４（ＰＰ）、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７受容体を含む、いくつかの受容体に結合する。これらの受容体は、結合親和性、薬理学、および配列（もし知られていれば）に基づいて理解される。これらの受容体の全部ではないが大部分は、Ｇタンパク質結合受容体である。Ｙ１受容体は、シナプス後であると一般に考えられており、末梢における神経ペプチドＹの知られている作用の多くを媒介する。元来、この受容体は、１３−３６断片などの神経ペプチドＹのＣ末端断片に対して弱い親和性を有するとして記載されたが、同じ親和性で全部の長さの神経ペプチドＹおよびペプチドＹＹと相互作用する（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９３／０９２２７号参照のこと）。
薬理学的には、Ｙ２受容体は、神経ペプチドＹのＣ末端断片に対する親和性を示すことによりＹ１とは区別される。Ｙ２受容体は、神経ペプチドＹ（１３−３６）の親和性により非常にしばしば区別されているが、神経ペプチドＹおよびペプチドＹＹの３−３６断片は、向上した親和性および選択性を与える（Dumont et al., Society for Neuroscience Abstracts 19:726, 1993 を参照のこと）。Ｙ１およびＹ２受容体の両方を通る信号伝達は、アデニル酸シクラーゼの阻害に結合される。また、Ｙ−２受容体への結合は、Ｎ型カルシウムチャンネルの選択的阻害によりシナプス内のカルシウムの細胞内レベルを低減することが見出された。さらに、Ｙ−２受容体は、Ｙ１受容体と同様に、セカンドメッセンジャーへの特質的(differential)な結合を示す（米国特許第６，３５５，４７８号参照のこと）。Ｙ２受容体は、海馬、黒質側部(substantia nigra-lateralis)、視床、視床下部、および脳幹を含む、さまざまな脳領域内に見出される。ヒト(human)、ネズミ(murine)、サル(monkey)、およびラット(rat)Ｙ２受容体は、クローン化されている（例えば、米国特許第６，４２０，３５２号および米国特許第６，３５５，４７８号を参照のこと）。
Ｙ２受容体アゴニストは、Ｙ２受容体に優先的に結合し細胞内信号伝達を刺激するペプチド、小さな分子、または化学的化合物である。一実施態様では、Ｙ２受容体のためのアゴニストは、ＮＰＹと同じかそれより大きな親和性で受容体と結合する。別の実施態様では、アゴニストは、別の受容体に結合するのに比較して、Ｙ２受容体に選択的に結合する。
当業者は、与えられた化合物の解離定数（Ｋd）の値を容易に決定できる。この値は、試験された化合物の選択性に依存する。例えば、１０ｎＭより小さなＫdを有する化合物は、卓越した薬物候補と一般に考えられる。しかしながら、低い親和性を有するが、特定の受容体に対して選択的である化合物も、良好な薬物候補となり得る。１つの特定の非限定的な例では、競合効力検定(competition assay)などの効力検定が、興味のある化合物が、Ｙ２受容体アゴニストか決定するのに使用される。神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストのために有用な効力検定も、当業技術内でよく知られている（参照することで本願に組み込まれる米国特許第５，２８４，８３９号、および、Walker et al., Journal of Neurosciences 8:2438-2446, 1988 を参照のこと）。
標準１日当たり食物(Normal Daily Diet)：与えられた種の個体のための平均食物摂取。標準１日当たり食物は、カロリーの摂取、タンパク質摂取、炭水化物摂取、脂肪摂取のうちの少なくとも１つによって表示できる。ヒトの標準１日当たり食物は、一般に以下の、約２，０００、約２，４００、または約２，８００から実質的により多くのカロリーまでから成る。さらに、ヒトの標準１日当たり食物は、一般に、約１２ｇから４５ｇのタンパク質、約１２０ｇから約６１０ｇの炭水化物、および約１１ｇから約９０ｇの脂肪を含む。低カロリー食物は、ヒトの個体の標準カロリーの摂取の約８５％以下、好ましくは約７０％以下となるであろう。
動物では、カロリーおよび栄養分の必要量は、動物の種および大きさに依存して変わる。例えば、ネコでは、１ポンド当たりの全カロリーの摂取、および、タンパク質、炭水化物、脂肪のパーセント配分は、ネコの年齢および繁殖状態とともに変わる。しかしながら、ネコに対する一般的指針は、４０ｃａｌ／ｌｂ／ｄａｙ（１８．２ｃａｌ／ｋｇ／ｄａｙ）である。約３０％から約４０％をタンパク質とする必要があり、約７％から約１０％を炭水化物からとする必要があり、約５０％から約６２．５％を脂肪摂取から由来させる必要がある。当業者は、どのような種の個体の標準１日当たり食物も容易に特定できる。
肥満(Obesity)：過剰の体脂肪によって人が健康リスクに陥る状態（Barlow and Dietz, Pediatrics 102:E29, 1998; National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), Obes. Res. 6 (suppl. 2):51S-209S, 1998 を参照のこと）。過剰の体脂肪は、エネルギー摂取とエネルギー消費の不均衡の結果である。一実施態様では、体格指数（ＢＭＩ）が、肥満を評価するのに使用される。一実施態様では、２５．０ｋｇ／ｃｍ2から２９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩが太りすぎであり、一方、３０ｋｇ／ｍ2のＢＭＩが肥満である。
別の実施態様では、胴回りが、肥満を評価するのに使用される。この実施態様では、男性では、１０２ｃｍまたはそれを上回る胴回りが肥満と考えられており、一方、女性では、８９ｃｍまたはそれを上回る胴回りが肥満と考えられている。有力な証拠が、個人の罹患率および死亡率の両方に影響を及ぼすことを示している。例えば、肥満の個人は、特に、心臓病、インスリン非依存性（２型）糖尿病、高血圧症、脳卒中、癌（例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、脂質異常(dyslipidemia)、胆嚢症、睡眠時無呼吸、低妊性、および変形性関節炎に対するリスクが増加している（Lyznicki et al., Am. Fam. Phys. 63:2185, 2001 を参照のこと）。
太りすぎ(Overweight)：自身の理想体重より体重が重い個人。太りすぎの個人は、肥満の可能性があるが、必ずしも肥満とはならない。一実施態様では、太りすぎの個人は、自身の体重が低下するのを望む任意の個人である。別の実施態様では、太りすぎの個人は、２５．０ｋｇ／ｃｍ2から２９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩを有する個人である。
膵臓ポリペプチド(Pancreatic Polypeptide)：ＰＹＹおよびＮＰＹに対してホモロジーがある、膵臓により生成された３６アミノ酸ポリペプチド。
末梢投与(Peripheral Administration)：中枢神経系の外部での投与。末梢投与は、脳への直接投与は含まない。末梢投与は、限定される訳ではないが、脈管内、筋肉内、皮下、吸入、経口、直腸、経皮、または鼻腔内の投与を含む。
ポリペプチド(Polypeptide)：単量体が、アミド結合を通して互いに結合するアミノ酸残基である、高分子。アミノ酸がアルファアミノ酸であるときは、Ｌ光学異性体またはＤ光学異性体が使用され得るが、Ｌ光学異性体が好ましい。ここで使用する「ポリペプチド」または「タンパク質」という用語は、どのようなアミノ酸配列も包含すること、かつ、糖タンパク質などの修飾配列を含むことが、意図されている。「ポリペプチド」という用語は、天然に生じるタンパク質ばかりでなく、組換えまたは合成により製造されたものも含むことが、特に意図されている。「ポリペプチド断片」という用語は、例えば、受容体と結合するのに有用な少なくとも１つの配列を示す断片などの、ポリペプチドの一部のことを言う。「ポリペプチドの機能的断片」という用語は、ポリペプチドの作用を保持するポリペプチドの全ての断片のことを言う。生物学的に機能的なペプチドは、興味のあるペプチドがその所望の作用を低減しない別のペプチドと融合されている、融合タンパク質も含み得る。
ＰＹＹ：任意の種から得られたまたは由来するペプチドＹＹポリペプチド。従って、ＰＹＹは、ヒト(human)の全部の長さのポリペプチド（SEQ ID NO: 1 に記載されている）、および、例えば、ネズミ(murine)、ハムスター(hamster)、ニワトリ(chicken)、ウシ亜科(bovine)、ラット(rat)、およびイヌ(dog)ＰＹＹ（SEQ ID NOS: 5-12 に記載されている）を含むＰＹＹの種の変形物(variations)、を含む。一実施態様においては、ＰＹＹアゴニストは、ＮＰＹを含まない。また、ＰＹＹは、ＰＹＹ3-36を含む。「ＰＹＹアゴニスト」は、ＰＹＹに特異的に結合する受容体に結合し、ＰＹＹの効果を誘発する、任意の化合物である。一実施態様では、ＰＹＹアゴニストは、食物摂取、カロリーの摂取、または食欲に影響を及ぼすこと、および、Ｙ受容体効力検定において特異的に結合するかあるいは標識化ＰＹＹとの競合結合効力検定などにおいてＰＹＹと結合しようと競合すること、の少なくとも一方を行う化合物である。ＰＹＹアゴニストは、限定される訳ではないが、Ｙ２受容体に結合する化合物を含む。
実質的に精製されたもの(Substantially purified)：実質的に他のタンパク質、脂質、炭水化物、または天然に付随する他の物質のない、ポリペプチド。例えば、ポリペプチドは、他のタンパク質、脂質、炭水化物、または天然に付随する他の物質のない少なくとも５０％、８０％、または９０％のものとすることができる。
治療効果量(Therapeutically effective amount)：障害の進行を防止するかまたは後退を生じさせるのに十分であるか、障害の徴候または症状を軽減できるか、あるいは、所望の結果を達成できる、投与量。いくつかの実施態様では、ＰＹＹまたはそのアゴニストの治療効果は、体重増加を阻害または停止されるのに十分な量、食欲を低下させるのに十分な量、あるいは、カロリーの摂取または食物摂取を低減するかまたはエネルギー消費を増加するのに十分な量である。
特に説明しない限り、ここで使用される全ての技術および科学用語は、この開示が属する技術内の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。単数の用語（「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」）は、それ以外を文脈が明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「または」という言葉は、それ以外を文脈が明確に示さない限り、「および」を含むことが意図される。さらに理解されるように、核酸またはポリペプチドに対して与えられた、全ての塩基サイズまたはアミノ酸サイズ、および全ての分子量または分子質量値は、概略であり、記載のために与えられている。ここに記載されているものと類似または同等の方法および物質が、この開示の実施または試験において使用できるとはいえ、適切な方法および物質が、以下に記載される。「から成る(comprise)」という用語は、「含む(include)」を意味する。ここで言及する全ての公報、特許出願、特許、および他の文献は、参照することによってそれらの全体が組み込まれる。対立がある場合は、用語の説明を含め、本明細書は、調整されることになろう。さらに、物質、方法、および実施例は、例示に過ぎず、限定を意図していない。
食物摂取、食欲、カロリーの摂取、およびエネルギー消費を変える方法：
治療効果量のＰＹＹまたはＰＹＹのアゴニストを対象に末梢的に投与することによって、食物摂取を低減する方法がここに開示される。一実施態様においては、ＰＹＹまたはＰＹＹのアゴニストの投与によって、食物の量すなわち全重量または全体積が低下する。他の実施態様においては、ＰＹＹまたはそのアゴニストの投与によって、脂質、炭水化物、コレステロール、またはタンパク質の（経口）摂取が低下するなどといった、食物成分の摂取が低下する。ここに開示されているどの方法においても、好ましい化合物であるＰＹＹ3-36が、投与できる。この開示は、ここにおいて定められている目的のために医薬を製造するためのＰＹＹまたはそのアゴニストの対応する使用を含むとともに、ＰＹＹ3-36の使用を含む。
また、治療効果量のＰＹＹまたはＰＹＹのアゴニストを対象に末梢的に投与することによって、カロリーの摂取を低減する方法がここに開示される。一実施態様においては、全体のカロリーの摂取が、治療効果量のＰＹＹの末梢投与によって低減される。他の実施態様においては、限定される訳ではないが、脂質、炭水化物、コレステロール、またはタンパク質の（経口）摂取などといった、特定の食物成分の（経口）摂取からのカロリーの摂取が低下する。
さらなる実施態様においては、治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを投与することによって、食欲を低下させる方法がここに開示される。食欲は、当業者に知られるどのような手段によっても測定できる。例えば、低下した食欲は、心理学的評価によって評価できる。この実施態様においては、ＰＹＹの投与によって、知覚された空腹(hunger)、飽満(satiety)、および満腹感(fullness)の少なくとも１つが変化する。空腹は、当業者に知られるどのような手段によっても評価できる。一実施態様においては、空腹は、限定される訳ではないが、視覚的アナログ指数(Visual Analog Score)（ＶＡＳ）質問表（実施例の欄を参照のこと）などの質問表を用いる空腹感情および感覚的知覚(sensory perception)の評価などによる心理学的評価を用いて評価される。１つの特定の非限定的な例では、空腹は、食物に対する欲求、飲料、予想食物消費、悪心、および、においまたは味に関する知覚、に関する質問に回答することにより評価される。
さらなる実施態様においては、対象におけるエネルギー代謝を変化させる方法がここに開示される。この方法は、治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与し、それによって、エネルギー消費を変化させることを含む。エネルギーは、全ての生理学的過程において燃焼される。身体は、これらの過程の効率を調節することによって、または、生じている過程の数および性質を変えることによって、エネルギー消費の速度を直接変化させることができる。例えば、消化中に、身体は、エネルギーを消費し、腸を通して食物を移動させ、食物を消化し、細胞内では、細胞代謝の効率が、より多いまたはより少ない熱を生成するように変更され得る。さらなる実施態様においては、協調して食物摂取を変更するとともに相互にエネルギー消費を変更する、この出願に記載された弓状回路のどのような全ての処置のための方法もここに開示されている。エネルギー消費は、細胞代謝、タンパク質合成、代謝速度、カロリー利用の結果である。従って、この実施態様においては、ＰＹＹの末梢投与によって、エネルギー消費が増加し、カロリー利用効率が低下する。一実施態様においては、治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストが、対象に投与され、それによって、エネルギー消費を増加させる。
いくつかの実施態様においては、ＰＹＹ（例えば、ＰＹＹ3-36）またはそのアゴニストが、体重制御、および、肥満の治療、低減、または防止のために、特に以下の、体重増加を防止および低減すること、体重減少を誘発および促進すること、および、体格指数により測定される肥満を低減すること、のいずれか１つまたは複数のために、使用される。さらに、開示は、食欲、飽満、および空腹のいずれか１つまたは複数の制御における、特に以下の、食欲を低減、抑制、または阻害すること、飽満および飽満の感覚を誘発、増加、増強、および促進すること、および、空腹および空腹の感覚を低減、阻害、および抑制すること、のいずれか１つまたは複数における、ＰＹＹまたはそのアゴニストの使用に関する。さらに、開示は、所望の体重、所望の体格指数、所望の容姿、および良好な健康のいずれか１つまたは複数における、ＰＹＹまたはそのアゴニストの使用に関する。
対象は、ヒト対象および獣医哺乳動物対象の両方を含むどのような対象とすることもできる。従って、対象は、ヒトとすることができ、あるいは、非ヒト霊長類、ブタ(swine)、ウシ (cattle)、家禽(poultryなどの飼育動物(farm animal)、イヌ、ネコ、ウマ、ハムスター、齧歯類(rodent)などのスポーツ動物(sport animal)またはペット、または、ライオン、トラ、またはクマなどの動物園の動物(zoo animal)とすることができる。
肥満は、現在、完全には治療できず慢性的で実質的に難治性の障害である。肥満の人の体重減少に有用な治療薬物は、その人の健康に極めて大きな有益な影響を及ぼすことができたであろう。従って、対象は、限定される訳ではないが、太りすぎまたは肥満である対象とすることができる。一実施態様においては、対象は、障害を有するかはたは有するリスクにあり、そこでは、肥満または太りすぎがこの障害に対するリスク因子である。興味のある疾患としては、限定される訳ではないが、心血管疾患（限定される訳ではないが、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、および脂質異常を含む）、脳卒中、胆嚢症、変形性関節炎、睡眠時無呼吸、限定される訳ではないが多嚢胞性卵巣症候群などの生殖障害(reproductive disorder)、癌（例えば、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、および食道癌）、静脈瘤様静脈、黒色表皮腫(acnthosis nigricans)、湿疹、運動不耐症(exercise intolerance)、インスリン抵抗性、高血圧症高コレステロール血症、胆石症(cholithiasis)、変形性関節炎、整形外科創傷(orthopedic injury)、インスリン抵抗性（限定される訳ではないが、２型糖尿病、および症候群Ｘ）、およびトロンボ塞栓症(tromboembolic disease)などが挙げられる(Kopelman, Nature 404:635-43; Rissanen et al., British Med. J. 301, 835, 1990 を参照のこと)。
他の付随する障害としては、うつ病、不安、パニック発作、片頭痛、ＰＭＳ、慢性疼痛状態、結合組織炎(fibromyalgia)、不眠症、衝動(impulsivity)、強迫性障害、およびミオクローヌスなども挙げられる。肥満は、全身麻酔の合併症の発生率増加に対する認められたリスク因子である。（例えば、Kopelman, Nature 404:635-43, 2000 を参照のこと）。それは、寿命を低減し、上に列挙した共罹患率(co-morbidity)の重度のリスクを伴う。
肥満に付随する他の疾患または障害は、先天性欠損症（母性肥満は、神経管欠損の発生率の増加を伴う）、手根管症候群（ＣＴＳ）、慢性静脈不全（ＣＶＩ）、昼間の眠気(daytime sleepiness)、深部静脈血栓症(deep vein thrombosis)（ＤＶＴ）、最終期(end stage)腎臓疾患（ＥＳＲＤ）、痛風、熱障害(heat disorder)、免疫応答障害、呼吸機能障害、不妊症、肝臓疾患、下部(lower)腰痛、産科・婦人科合併症、膵炎(pancreatititis)、さらには、腹壁ヘルニア、黒色表皮腫(acanthosis nigricans)、内分泌異常、慢性低酸素症および高炭酸ガス症、皮膚科学影響、象皮病(elephantitis)、胃食道逆流、踵拍車(heel spur)、下端部(lower extremity)浮腫、乳房肥大(mammegaly)（ブラストラップ痛(bra strap pain)、皮膚損傷、頸部痛、乳房の下の皮膚の折り返し内の慢性的なにおいおよび感染などの考慮すべき問題を引き起こす）、大きな前腹部壁質量（頻繁な皮下脂肪組織炎を有する腹部皮下脂肪組織炎、歩行を妨げ、頻繁な感染、におい、着衣困難、下部腰痛を引き起こす）、筋肉および骨格の疾患、脳偽腫瘍(pseudo tumor cerebri)（または良性頭蓋内高血圧）、および滑脱裂孔ヘルニア(sliding hiatil hernia)である。
本開示は、相対的に高い栄養分の有効性によって引き起こされ、悪くされ(complicate)、または悪化され(aggravate)た状態または障害を処置、防止、改善、または軽減することに関する。「カロリー（または栄養分）の有効性を低減することにより軽減できる状態または障害」とは、相対的に高い栄養分の有効性によって引き起こされ、悪くされ、または悪化されるか、あるいは、栄養分の有効性を低減すること例えば食物摂取を低減することによって軽減できる、対象におけるどのような状態または障害をも意味する。インスリン抵抗性、グルコース不耐性であるか、または、いずれかの形態の真性糖尿病（例えば、１型、２型、または妊娠糖尿病）を有する対象は、開示から利益を得ることができる。
このような状態または障害は、増加したカロリーの摂取、インスリン抵抗性、またはグルコース不耐性に関連し、限定される訳ではないが、肥満、２型糖尿病を含む糖尿病、摂食障害、インスリン抵抗性症候群、およびアルツハイマー病を含む。
別の実施態様においては、対象は、自らの容姿の変化を望んでいる女性および男性対象などの体重減少を望んでいる対象である。なおさらなる実施態様においては、対象は、限定される訳でないが、高いレベルの集中が必要な長たらしい仕事に従事している人（例えば、従軍中の兵士、航空管制官、または長距離ルートのトラック運転手）などといった、空腹感情の低減を望んでいる対象である。
また、本発明は、哺乳類の食物摂取の制御における、特に食物摂取を増加、促進、または刺激するための、ＰＹＹまたはそのアンタゴニストの使用に関する。さらに、開示は、消耗性または食欲不振症の体重制御、および治療または防止における、特に以下の、体重増加を誘発、促進、および増進すること、体重現象の低減、阻害、および防止すること、および、体格指数により測定される体重を増加させること、のいずれか１つまたは複数における、ＰＹＹまたはそのアンタゴニストの使用に関する。本発明は、さらに、食欲、飽満、および空腹のいずれか１つまたは複数における、特に以下の、食欲を増加、誘発、および促進すること、飽満および飽満の感覚を低減、阻害、または防止すること、空腹および空腹の感覚を増加、促進、および増強すること、のいずれか１つまたは複数における、ＰＹＹまたはＰＹＹ3-36のアンタゴニストの使用に関する。
増進された体重増加は、畜産における商業上の理由で望ましくなり得る。従って、ＰＹＹのアンタゴニストは、ヒト、随伴(companion)動物、および他の客観的または主観的に価値のある動物、例えばウマ、に使用できる。ＰＹＹアンタゴニストは、食欲不振で体重が減少するかまたは減少し得るときに、食欲を刺激し、体重増加を増進するのに使用できる。特定の非限定的な例としては、病気中、偶発的または外科的な外傷（例えば、熱傷、特に重度の熱傷）後、回復期、年配の人々、食欲不振症および過食症、他の消耗性状態などが挙げられる。食欲刺激、体重の増加は、特定の状態、例えば、ＡＩＤＳおよび癌患者における悪液質（消耗性）のときに、特に望ましくなり得る。
適切な投与形式は、対象または開業医によって最もよく決定され得る。一実施態様においては、ＰＹＹ、そのアゴニスト、またはそのアンタゴニストを含む製薬組成物は、好ましくは、正確な投与量の個々の投与に適した単位投与量形態で処方されることになる。効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストが、単一の投与量において、または、複数の投与量において、例えば、毎日、治療の経過の間、投与され得る。一実施態様においては、ＰＹＹは、効果（例えば、食欲抑制、食物摂取の低減、またはカロリーの摂取の低減）が望まれるときは必ず、投与される。別の実施態様においては、ＰＹＹまたはその類似物質が、効果が望まれるときは必ず少し前に、例えば、限定される訳ではないが、効果が望まれるときの約１０分間、約１５分間、約３０分間、約６０分間、約９０分間、または約１２０分間前に、投与される。別の実施態様においては、徐放性(time release)処方が用いられる。
一実施態様では、治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストが、単一のパルス投与量として、ボーラス投与量として、または時間に亘って投与されるパルス投与量として、投与される。従って、パルス投与においては、ＰＹＹのボーラス投与が提供され、次に、所定の長さの時間、ＰＹＹは対象に投与されず、その後、第２のボーラス投与が続く。特定の非限定的な例では、ＰＹＹのパルス投与量は、１日間の経過の間、１週間の経過の間、または１月間の経過の間、投与される。
治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストは、使用される分子、治療される対象、苦悩の度合いまたは種類、および投与の仕方に依存することになる。例えば、治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストは、約１μｇから約５ｍｇ毎体重、または約５μｇから約１ｍｇ毎ｋｇ体重などと、約０．０１μｇ毎キログラム（ｋｇ）体重から約１ｇ毎ｋｇ体重まで変わり得る。別の実施態様においては、ＰＹＹまたはそのアゴニストは、０．５から１３５ピコモル（ｐｍｏｌ）毎ｋｇ体重、または約７２ｐｍｏｌ毎ｋｇ体重で対象に投与される。１つの特定の非限定的な例では、約２から約２０ｎｍｏｌ、または約１０ｎｍｏｌが皮下注入として注入されるなどと、約５から約５０ｎｍｏｌが、皮下注入として投与される。正確な投与量は、使用される特定の化合物（ＰＹＹポリペプチド、またはアゴニストなど）の効力、対象の年齢、体重、性別、および生理的状態に基づいて、当業者によって容易に決定される。アゴニストの投与量は、治療効果投与量のＰＹＹまたはＰＹＹ3-36のモル当量(molar equivalent)とすることができる。
組成物または製薬組成物は、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、経皮、筋肉内、経口、局所、経粘膜(transmucosal)を含むどのようなルートによっても、または、肺吸入によって、投与できる。開示において有用な組成物は、非経口（静脈内、筋肉内、および皮下を含む）、鼻腔、または経口投与に適した処方の形態において、都合よく提供できる。ここで使用する「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、および関節内の注入(injection)および点滴注入(infusion)を含む投与の方式のことを言う。ＰＹＹ3-36を含むＰＹＹ、ＰＹＹのアゴニスト、またはＰＹＹのアンタゴニストは、皮下で投与できる。当業技術内で、皮下注入が容易に自己投与できることは、よく知られている。
いくつかの場合は、ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストおよび別の食物摂取低減、細胞質グルコース低減、または細胞質脂質変更薬剤を、共に投与するために単一の組成物または溶液で提供するのが都合がよいことになる。他の場合は、上述したＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストとは別個に付加的な薬剤をするのがより有利となり得る。
適切な投与形式が、各患者に対して個別に開業医によって最もよく決定され得る。さまざまな製薬上許容可能な担体および処方が、標準処方論文、例えば、E. W. Martin による Remington's Pharmaceutical Sciences に記載されている。Wang, Y. J. and Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S, 1988 も参照のこと。
本開示の方法において有用なＰＹＹ、ＰＹＹアゴニスト、およびＰＹＹアンタゴニストは、非経口組成物、例えば、注入または点滴注入用、として提供され得る。好ましくは、これらは、水性担体、例えば、約３．０から約８．０のｐＨ、好ましくは約３．５から約７．４、３．５から６．０、または３．５から約５．０のｐＨの等張緩衝溶液中に懸濁(suspend)される。有用な緩衝液は、クエン酸ナトリウム−クエン酸、およびリン酸ナトリウム−リン酸、および酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液が挙げられる。持続性(repository)または「デポー(depot)」緩慢放出製剤(slow release preparation)の形態は、治療効果量の製剤が、経皮注入または供給に続き何時間または何日間にも亘って血流内に供給されるように、使用され得る。
ＰＹＹおよびアゴニストは、両性なので、これらは、遊離(free)塩基として、酸付加(addition)塩として、または金属塩として利用できる。当然のことながら、塩は、製薬上許容可能である必要があり、これらは、金属塩、特にアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばカリウムまたはナトリウム塩を含むことになる。非常に多様な製薬上許容可能な酸付加塩が利用可能である。そのような生成物は、当業者によく知られている処置によって容易に調製される。
医師による使用では、組成物は、別の活性成分、例えば、食物摂取低減、細胞質グルコース低減、または細胞質脂質変更薬剤と共にまたはこれら別の活性成分なしで、所定量のＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストを含む投与量単位形態で提供できる。投与は、栄養分の有効性、食物摂取、体重、血液グルコース、または細胞質脂質低減の抑制が望まれるとき、例えば、体重関連障害の症状の最初の徴候のとき、あるいは、肥満、真性糖尿病、またはインスリン抵抗性症候群の診断後は必ず、開始され得る。
栄養分の有効性を低減するのに使用するための治療効果量のＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストは、食欲を所望のレベルに抑える量である。当業者によって理解されるように、効果量の治療薬剤は、特定の化合物の効力、患者の年齢および体重、患者の身体状態、血糖レベル、達成される体重レベル、および他の因子を含む多数の因子によって変わるものである。同様に、栄養分の有効性を増加するのに使用するための治療効果量のＰＹＹアンタゴニストは、所望のレベルに食欲を増加する量である。当業者によって理解されるように、同様に、効果量の治療薬剤は、特定の化合物の効力、患者の年齢および体重、患者の身体状態、血糖レベル、達成される体重レベル、および他の因子を含む多数の因子によって変わるものである。投与は、限定される訳ではないが、食欲不振症の症状の最初の徴候のとき、あるいは、ＡＩＤＳに起因する体重減少の開始のときなどといった、栄養分の有効性、食物摂取、体重、血液グルコース、または細胞質脂質低減の増加が望まれるときは必ず、開始され得る。
患者へのＰＹＹ、ＰＹＹアゴニスト、およびＰＹＹアンタゴニストの最適処方および方式は、特定の疾患または障害、所望の効果、および患者の種類などといった当業技術内で知られている因子に依存する。ＰＹＹ、ＰＹＹアゴニスト、およびＰＹＹアンタゴニストは、一般に、ヒト対象を治療するのに使用されるものであるとはいえ、これらは、他の霊長類、ブタ、ウシ 、および家禽などの飼育動物、ウマ、イヌ、およびネコなどのスポーツ動物およびペット、などの他の脊椎動物における類似または同一の疾患を治療するのに使用され得る。
製薬上の医薬として、本開示のＰＹＹ、ＰＹＹアゴニスト、およびＰＹＹアンタゴニストは、非経口、鼻腔内、経口、または、皮膚を通しての吸収によるなどといった適切な技術によって直接、投与され得る。各薬剤の投与の特定のルートは、例えば、動物の病歴(medical history)に依存することになる。
非経口投与では、一実施態様において、ＰＹＹ、ＰＹＹアゴニスト、およびＰＹＹアンタゴニストは、一般に、それを、所望の程度の純度で単一投与量注入可能形態（溶液、懸濁液、または乳濁液）において、製薬上許容可能な担体、すなわち、使用される投与量および濃度において受容者(recipients)に非毒性でありかつ処方の他の成分と適合性(compatible)のある担体、と混合することにより処方できる。「製薬上許容可能な担体」とは、非毒性の固体、半固体、または液体の増量剤(filler)、希釈剤、カプセル化物質(encapsulating material)、または任意の種類の処方補助物のことを言う。例えば、処方は、好ましくは、ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストに有害であると知られている酸化剤および他の化合物を含まない。
一般に、処方は、ＰＹＹ、ＰＹＹアゴニスト、またはＰＹＹアンタゴニストを、液体担体、または微細に分割された固体担体、または両方と、均一かつ均質(intimately)に接触させることにより調製される。次に、必要ならば、生成物は、所望の処方に形づくられる。好ましくは、担体は、非経口担体であり、より好ましくは、受容体の血液と等張な溶液である。そのような担体賦形剤(vehicles)の例としては、水、食塩水、リンゲル液(Ringer's solution)、およびデキストロース溶液が挙げられる。凝固(fixed)油およびオレイン酸エチルさらにはリポソームなどの非水系賦形剤も、ここでは有用である。
ＰＰＹ、ＰＹＹアンタゴニスト、およびＰＹＹアゴニストは、徐放性(sustained release)系によっても適切に投与される。徐放性ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの適切な例としては、適切な高分子物質（例えば、フィルムまたはマイクロカプセルなどの成形物品(shaped articles)の形態の半透性高分子マトリックスなど）、適切な疎水性物質（例えば、許容可能な油内の乳濁液として）、または、イオン交換樹脂、およびそれほど可溶性でない(sparingly soluble)誘導体（例えば、それほど可溶性でない塩など）が挙げられる。徐放性ＰＰＹ、ＰＹＹアンタゴニスト、およびＰＹＹアゴニスト組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内(intracistemally)、膣内、腹腔内、局所(topically)（粉末、軟膏、ゲル(gels)、点滴薬(drops)、または経皮貼付剤(patch)など）、口腔粘膜(bucally)、または口腔または鼻腔噴霧により、投与され得る。
徐放性マトリックスには、ポリラクチド(polylactides)(U.S. Patent No. 3,773,919, EP 58,481)、L-グルタミン酸とγ-エチル-L-グルタマート(gamma-ethyl-L-glutamate)の共重合体(Sidman et al., Biopolymers 22:547-556, 1983, ポリ（メタクリル酸2-ヒドロキシエチル）(poly(2-hydroxyethyl methacrylate)))；(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res.15:167-277, 1981; Langer, Chem. Tech. 12:98-105, 1982, エチレン ビニル アセタート(ethylene vinyl acetate) (Langer et al., Id.) または ポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸(poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid) (EP 133,988)が挙げられる。
徐放性ＰＰＹ、ＰＹＹアンタゴニスト、およびＰＹＹアゴニストは、リポソーム(liposomally)でＰＰＹおよびＰＹＹアゴニスト（一般に、Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 317 327 and 353-365, 1989 を参照のこと）を含む。ＰＰＹペプチドおよびペプチド類似物を含有するリポソームは、本質的に知られている方法：ＤＥ ３，２１８，１２１; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030-4034, 1980; ＥＰ ５２，３２２; ＥＰ ３６，６７６; ＥＰ ８８，０４６; ＥＰ １４３，９４９; ＥＰ １４２，６４１; 日本国特許出願第８３ １１８００８号; 米国特許第４，４８５，０４５号, 米国特許第４，５４４，５４５号; および ＥＰ １０２，３２４ によって調製される。通常、リポソームは、小さな（約２００−８００オングストローム）１枚膜型(unilamellar type)であり、そこでは、脂質含有量が、約３０モルパーセントコレステロールより大きく、選択された割合が、最適性能のために調節される。
投与のための調合は、ＰＹＹ、ＰＹＹアンタゴニスト、およびＰＹＹアゴニストの制御された放出を与えるように適切に処方され得る。例えば、製薬組成物は、生分解性高分子、多糖ゼリー化(polysaccharide jellifying)高分子、および生物粘着性(bioadhesive)高分子の少なくとも１つの高分子、両親媒性高分子、粒子の界面特性を修飾する薬剤、および薬理学的に活性な物質から成る粒子の形態とすることができる。これらの組成物は、活性物質の制御された放出を可能とする特定の生体適合性特徴を示す。米国特許第５，７００，４８６号参照のこと。
なおさらなる実施態様においては、ＰＰＹ、ＰＹＹアンタゴニスト、およびＰＹＹアゴニストは、ポンプを用いて（Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989）、または連続皮下点滴注入により、例えばミニポンプを用いて、供給される。静脈内バッグ溶液も利用できる。適切な投与量を選択する際の鍵となる因子は、体重全体の減少によって、赤身質量(lean mass)に対する脂肪の割合の低減によって、または、開業医が適切と見なす、肥満の制御または防止、あるいは肥満関連状態の防止の測定のための基準によって、測定される達成された結果である。他の制御された放出システムは、Langer による総説(Science 249:1527-1533, 1990) で検討されている。
開示の別の態様においては、ＰＰＹ、ＰＹＹアンタゴニスト、およびＰＹＹアゴニストは、例えば米国特許第６，４３６，０９１号；米国特許第５，９３９，３８０号；米国特許第５，９９３，４１４号に記載されている埋め込みポンプを用いて供給される。
埋め込み可能薬物点滴注入装置は、患者に、薬物または任意の他の治療薬剤の長期間かつ一定の投入量または点滴注入を提供する。本質的に、このような装置は、能動または受動として分類され得る。
能動薬物またはプログラム可能点滴注入装置は、薬物を患者の身体内へ供給するポンプまたは計量システムを特徴とする。現在利用可能なこのような能動薬物点滴注入装置の一例としては、Medtronic SynchroMedTMプログラム可能ポンプがある。このようなポンプは、通常、薬物容器と、容器から薬物を汲み出すための蠕動ポンプと、汲み出された薬物を容器からポンプを介して患者の身体へ輸送するためのカテーテルポートとを含む。また、このような装置は、通常、ポンプに電力を供給するための電池、さらには、ポンプの流量を制御するための電子モジュールを含む。Medtronic SynchroMedTMは、さらに、ポンプの遠隔プログラミングを可能にするアンテナを含む。これとは対照的に、受動薬物点滴注入装置は、ポンプを特徴としないが、むしろ、薬物を供給するために加圧された薬物容器に依拠する。従って、このような装置は、能動装置に比較して、より小型かつより安価となる傾向がある。このような装置の一例としては、Medtronic IsoMedTMがある。この装置は、流量制御装置に亘って適用された加圧容器によって与えられる力を通して薬物を患者内へ供給する。
埋め込みポンプは、患者の皮膚の下に完全に埋め込むことができ、それによって、経皮カテーテルの必要性を解消する。この埋め込みポンプは、一定の供給速度で、またはプログラムされた供給速度で、例えば、食事時間にまたは食事時間辺りにパルス投与量を与えるように、ＰＹＹ、ＰＹＹアンタゴニスト、またはＰＹＹアゴニストを患者に供給する。一定の速度またはプログラムされた速度のポンプは、位相変化または蠕動技術に基づく。一定の変化しない供給速度が必要なときは、一定速度ポンプが、長期間埋め込み薬物供給にはよく適している。点滴注入速度の変化が期待される場合は、プログラム可能ポンプが、一定速度ポンプシステムの代わりに使用され得る。浸透ポンプは、その点滴注入速度が非常に遅くなり得るので、他の一定速度またはプログラム可能ポンプよりかなり小さくなり得る。そのようなポンプの一例は、米国特許第５，７２８，３９６号に列挙されて記載されている。
経口投与では、製薬組成物は、例えば、錠剤(tablets)またはカプセルの形態をとることができ、これらは、結合剤(binding agents)（例えば、前もってゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピル メチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロース、またはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム(sodium starch glycolate)）、または湿潤剤（例えば、硫酸ラウリルナトリウム(sodium lauryl sulphate)）などの製薬上許容可能な賦形剤(excipients)を用いて、従来の手段により調製される。錠剤は、当業技術内でよく知られる方法により被覆される。経口投与のための調合物は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁液の形態をとることができ、あるいは、使用する前に水または他の適切な賦形剤(vehicle)を用いる構成のための乾燥生成物として与えられる。このような液体調合物は、懸濁剤(suspending agents)（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素添加可食性脂肪）、乳化剤(emulsifying agents)（例えば、レシチン、またはアラビアゴム(acacia)）、非水系賦形剤(vehicles)（アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分別(fractionated)植物油）、防腐剤(preservatives)（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル(methyl or propyl-p-hydroxybenzoates)、またはソルビン酸）などの製薬上許容可能な添加剤(additives)を用いて、従来の手段により調製される。調合物は、適切な緩衝塩、香味剤(flavoring agents)、着色剤、および甘味料を含むこともできる。
吸入による投与では、本開示に従う使用のための化合物は、適切な推進剤(propellant)、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体など、を使用して、加圧パック(packs)または噴霧器からのエーロゾル噴霧提供の形態で都合よく供給される。加圧エーロゾルの場合は、投与量単位が、計量された量を供給するための弁を備えることによって、決定され得る。吸入器または注入器に使用するための例えばゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤(base)との粉末混合物を含むように処方され得る。
また、化合物は、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤(suppository bases)を含む坐剤または保持(retention)浣腸剤などの直腸組成物内に処方され得る。
先に述べた処方に加えて、化合物は、デポー製剤として処方することもできる。このような長時間作用性の処方は、埋め込み(implantation)（例えば、皮下または筋肉内）によって、または、筋肉内注入によって、投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容可能な油の中の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂と共に、または、それほど可溶性でない誘導体、例えば、それほど可溶性でない塩として、処方され得る。
ここに説明されるような、ＰＹＹ、またはそのアゴニスト、またはＰＹＹアンタゴニストを活性成分として含む製薬組成物は、一般に、選択された特定の投与方式に依存して、適切な固体または液体担体と共に処方されるものである。この開示において有用な製薬上許容可能な担体および賦形剤は、従来のものである。例えば、非経口的処方は、通常、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの製薬上および生理的に許容可能な流体賦形剤(vehicles)である注入可能な流体を含む。含ませることができる賦形剤は、例えば、ヒト血清アルブミンまたはプラズマ調合物などの他のタンパク質である。所望ならば、投与される製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびｐＨ緩衝剤などの非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウムまたはモノラウリン酸ソルビタン(sorbitan monolaurate)、を少量含み得る。また、他の医薬および製薬上の薬剤、例えば、他の食欲抑制剤、またはプロテアーゼ阻害物質を含み得る。このような投与量形態の実際の調合方法は、当業者には知られているか、または、明らかなものである。
製薬組成物の投与量形態は、選択された投与方式により決定されることになる。例えば、注入可能な流体に加えて、吸入、坐薬、および経口処方が、利用され得る。製薬組成物は、従来の混合、顆粒化、糖菓剤化(confectioning)、溶解、または凍結乾燥プロセスから製造できる。
経口処方は、液体（例えば、シロップ、溶液、または懸濁液）、または固体（例えば、粉末、丸薬(pills)、錠剤、またはカプセル）とすることができる。例えば、経口用途のための製薬組成物は、活性成分を１つまたは複数の担体と混合し、得られた混合物を随意に顆粒化し、所望ならば、混合物または顆粒を適切ならば付加的な賦形剤の添加とともに処理して、錠剤または糖衣錠コア(cores)を形成することにより、得ることができる。
適切な担体は、糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール、またはソルビトールなど、セルロース調合物、およびリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなど、のうちの少なくとも１つなどの増量剤と、デンプン、例えばトウモロコシ(corn)、小麦(wheat)、米(rice)、またはジャガイモ(potato)デンプンなど、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム(sodium carboxymethylcellulose)、およびポリビニルピフォリドン(polyvinylpyffolidone)、のうちの少なくとも１つの結合剤(binders)と、所望ならば、上述したデンプン、またカルボキシメチルデンプン、橋かけポリビニルピロリドン、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどといったその塩などの崩壊剤と、のうちの少なくとも１つを含む。付加的な賦形剤は、流れ調製剤(conditioners)および滑沢剤、例えば、ケイ酸、滑石、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどといったその塩、および、ポリエチレングリコールまたはその誘導体、の少なくとも１つなどを含む。
非経口投与では、組成物は、水溶性形態、例えば水溶性塩の形態の活性成分の適切な水溶液を、または、粘性変更物質、例えばカルボシキメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、およびデキストランのうちの少なくとも１つ、さらに所望ならば安定剤、を含む水性注入懸濁液を、含む。活性成分は、随意の賦形剤と共に、凍結乾燥物(lyophilisate)の形態とすることもでき、非経口投与の前に適切な溶媒を添加することによって溶液にすることができる。例えば非経口投与に使用されるものなどといった溶液は、注入溶液としても使用できる。
吸入では、ＰＹＹまたはそのアゴニスト、またはＰＹＹアンタゴニストは、エーロゾルとして、または担体中の分散(dispersion)として、投与される。特定の非限定的な例では、ＰＹＹまたはそのアゴニストは、限定される訳ではないが計量投与量弁などの従来の弁から、アクチュエータとしても知られているエーロゾルアダプター(adapter)を通して、エーロゾルとして投与される。また、適切な流体担体は、限定される訳ではないが、空気、特にｎ−ブタン、プロパン、イソペンタンなどの炭化水素、または、限定される訳ではないがフルオロカーボンなどの推進剤、などの処方内に含まれることができる。随意に、安定剤も含まれること、および、深い肺供給のための多孔質粒子が含まれること、の少なくとも一方が行われる（例えば、米国特許第６，４４７，７４３号を参照のこと）。
水性系に溶解性の乏しい化合物は、イオン性界面活性剤、コール酸塩(cholates)、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エタノール、または吸入に使用されるとき望ましくない影響を有し得る他の試薬などの可溶化剤を使用することによる処方が必要である。さらに、下方肺領域(lower pulmonary region)の肺胞内への好結果の供給を必要とする処置は、クロロフルオロカーボンなどの特定の刺激物の使用を処方から除外する場合があり、最小数の必要投与量を含む必要がある。代替として、そのような制限を回避するために、リポソームまたは疎水性粒子が、使用され得る。一実施態様においては、徐放性のための吸入処方は、大きさが約１−２．１μｍの、または大きさが１μｍより小さなエーロゾル小滴(droplet)粒子を使用することを含む。医療用の小さな粒子エーロゾルリポソームおよびリポソーム−薬物配合は、以前に記載されている（例えば、ＥＰ ８７３０９８５４．５ を参照のこと）。
一実施態様においては、治療効果量のＰＹＹ、またはそのアゴニストが、限定される訳ではないが、付加的な食欲抑制剤などの治療効果量の別の薬剤と共に投与される。付加的な食欲抑制剤の特定の非限定的な例としては、アンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール、および、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチンが挙げられる。ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの少なくとも一方は、付加的な食欲抑制剤と同時に投与でき、または、これらは、連続的に投与できる。従って、一実施態様においては、ＰＹＹは、単一の投与量として食欲抑制剤と共に処方および投与される。
さらに、肥満を治療する方法が、ここに開示される。方法は、治療効果量のＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストを肥満対象に投与することを含む。ＰＹＹアゴニストは、食物摂取または胃内容排出(gastric emptying)の少なくとも一方においてＮＰＹより大きな効力を有し得る。ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの少なくとも一方は、単一または分割された投与量などで、末梢的に投与できる。適切な単一または分割投与量は、限定される訳ではないが、１μｇから約５ｍｇ、または、約０．０１μｇ／ｋｇから約５００μｇ／ｋｇ毎投与量である。対象は、インスリン抵抗性またはグルコース不耐性、あるいは両方とすることができる。肥満であることに加えて、対象は、真性糖尿病を有し得る。
また、食物摂取を低減する方法が、ここに開示される。方法は、治療効果量のＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストを肥満対象に投与することを含む。ＰＹＹアゴニストは、食物摂取または胃内容排出の少なくとも一方においてＮＰＹより大きな効力を有し得る。ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの少なくとも一方は、単一または分割された投与量などで、末梢的に投与できる。適切な単一または分割投与量は、限定される訳ではないが、１μｇから約５ｍｇ、または、約０．０１μｇ／ｋｇから約５００μｇ／ｋｇ毎投与量である。対象は、ＩＩ型糖尿病および太りすぎの少なくとも一方を有し得る。
対象内の脂質プロフィールを改善する方法が、ここに開示される。方法は、効果量のＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストを対象に投与することを含む。脂質プロフィールの改善は、限定される訳ではないが、コレステロールレベルを低減すること、トリグリセリドレベルを低減すること、およびＨＤＬコレステロールレベルを増加させることのうちの少なくとも１つを含む。ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの少なくとも一方は、単一または分割された投与量などで、末梢的に投与できる。ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの少なくとも一方は、単一または分割された投与量などで、末梢的に投与できる。適切な単一または分割投与量は、限定される訳ではないが、１μｇから約５ｍｇ、または、約０．０１μｇ／ｋｇから約５００μｇ／ｋｇ毎投与量である。ＰＹＹアゴニストは、食物摂取または胃内容排出の少なくとも一方においてＮＰＹより大きな効力を有し得る。
別の実施態様においては、栄養分の有効性を低減することにより軽減できる状態または障害を軽減する方法が、ここに開示される。方法は、治療効果量のＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストを対象に投与することを含む。適切な障害は、上述した障害のいずれでも含む。ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの少なくとも一方は、単一または分割された投与量などで、末梢的に投与できる。適切な単一または分割投与量は、限定される訳ではないが、１μｇから約５ｍｇ、または、約０．０１μｇ／ｋｇから約５００μｇ／ｋｇ毎投与量である。ＰＹＹアゴニストは、食物摂取または胃内容排出の少なくとも一方においてＮＰＹより大きな効力を有し得る。また、適切な投与量は、限定される訳ではないが、ＰＹＹ（またはアゴニスト）の模擬摂食後(postparandial)血清濃度をする投与量など、ＰＹＹおよびそのアゴニストの少なくとも一方の濃度をＰＹＹの基底(basal)濃度より実質的に上に上昇させるような投与量を含む。従って、一実施態様においては、ＰＹＹまたはそのアゴニストは、カロリー摂取、食物摂取、または食欲の低減に相当する、カロリー摂取、食物摂取、または食欲における低減に影響を及ぼすレベルを達成するように、または、ＰＹＹ３−３６の摂食後レベルにより生じるエネルギー消費を増加させるように、投与される。投与量の特定の非限定的な例としては、限定される訳ではないが、ＰＹＹの血清レベルが約４０ｐＭから約５０ｐＭ、または約４０ｐＭから約４５ｐＭ、または約４３ｐＭのときに示される効果を生じるような投与量が挙げられる。
ここに開示される全ての方法では、ＰＹＹまたはＰＹＹ3-36の投与量は、摂食後に観察される生理的レベルに基づくことができる。ＰＹＹ3-36の正常循環レベルは、約８ｐｍｏｌ／リットルであり、一般に食事後、約４０から６０ｐｍｏｌ／リットルに上昇する。ＰＹＹのアゴニストは、類似の投与量で使用できる。単一投与量が、毎日投与でき、あるいは、分割投与量が、使用できる（上記を参照のこと）。ＰＹＹ3-36は、投与後、１２時間まで、あるいは２４時間までも、有効であることが示されているので、毎日、２回だけの投与量で、あるいはたった１回の投与量ででも、投与できる。
一実施態様においては、末梢的に投与するときは、ＰＹＹ3-36を含むＰＹＹは、生理的レベルでその影響を及ぼす。他の消化管ホルモン（例えば、ＧＬＰ）は、末梢的に投与するときに、生理的レベルを超えて(supraphysiological levels)影響を及ぼすだけであり、副作用が観察される。ＰＹＹ3-36が使用されるときは、副作用は観察されない。理論によって拘束されずに、ＰＹＹは3-36、副作用を生じ得るであろう、脳全体に亘るＹ２受容体に影響を及ぼさない。制限されずに、ＰＹＹ3-36のさらなる利点が、ＰＹＹ3-36が血圧を上昇させないことであることは、留意すべきである。ＰＹＹ3-36の効果は、２４時間も長く継続する。受容者は、この期間に亘って食欲の低下を主張し、約３分の１の食物摂取の低下が報告されている。
１つの特定の非限定的な例では、ＰＹＹ3-36は、約１ｎｍｏｌまたはそれを上回り、２ｎｍｏｌまたはそれを上回り、あるいは５ｎｍｏｌまたはそれを上回る投与量で投与される。この例では、ＰＹＹ3-36の投与量は、一般に、１００ｎｍｏｌを超えず、例えば、投与量は、９０ｎｍｏｌまたはそれを下回り、８０ｎｍｏｌまたはそれを下回り、７０ｎｍｏｌまたはそれを下回り、６０ｎｍｏｌまたはそれを下回り、５０ｎｍｏｌまたはそれを下回り、４０ｎｍｏｌまたはそれを下回り、３０ｎｍｏｌまたはそれを下回り、２０ｎｍｏｌまたはそれを下回り、１０ｎｍｏｌである。例えば、投与量範囲は、任意の特定の上方投与量限界との任意の特定の下方投与量限界の任意の組合わせを含み得る。従って、ＰＹＹ3-36の投与量を含む例示的な非限定的な投与量範囲は、１から１００ｎｍｏｌ、１から９０ｍｏｌ、１から８０ｎｍｏｌの範囲内となり得る。例示的な非限定的な投与量範囲は、２から１００ｎｍｏｌ、２から９０ｎｍｏｌ、例えば、２から８０ｎｍｏｌなど、５ｎｍｏｌから１００ｎｍｏｌ、５ｎｍｏｌから９０ｎｍｏｌ、５ｎｍｏｌから８０ｎｍｏｌなどを含む。一例として、約５から約５０ｎｍｏｌの投与量、例えば、限定される訳ではないが、約２から約２０ｎｍｏｌ、例えば１０ｎｍｏｌなどが、投与できる。選択された投与量は、例えば、注入により、例えば、皮下注入として、投与できる。一実施態様においては、０．１４３ｎｍｏｌ（１モルの７分の１）でＰＹＹまたはＰＹＹ3-36の投与量が、ＰＹＹの摂食後レベルに類似する投与量を達成するのに、１キログラム当たりで投与される。
ＰＹＹまたはそのアゴニストが使用される場合は、投与量は、好ましくは、上述したように、ＰＹＹの3-36投与量のモル当量(molar equivalent)である。投与量は、体重が７０から７５ｋｇである対象などといった対象を基準に計算できる。正確な投与量は、使用される特定の化合物（ＰＹＹポリペプチド、またはアゴニストなど）の効力、対象の年齢、体重、性別、および生理的状態に基づいて当業者によって容易に決定される。
ここに開示されるように、天然に生じるペプチドすなわちＰＹＹまたはＰＹＹ3-36は、生理的効果を達成するのに使用される。これは、結果として最小の副作用を生じ、必要ならば、長期間の使用が可能となる。ＰＹＹまたはＰＹＹ3-36の投与量は、摂食後に観察される生理的レベルに基づくことができる。ＰＹＹ3-36の正常循環レベルは、約８ｐｍｏｌ／リットルであり、一般に食事後、約４０から６０ｐｍｏｌ／リットルに上昇する。ＰＹＹ（例えば、ＰＹＹ3-36）およびアゴニストは、類似の投与量で使用できる。従って。
上述したように、ＰＹＹ、またはそのアゴニストまたはアンタゴニストのさまざまな使用は、そのような処置を必要とする哺乳類対象を処置する方法に置かれ得るもの、あるいは、そのような処置のための医薬の製造に置かれ得るものである。ＰＹＹ（例えば、ＰＹＹ3-36）またはそのアゴニストまたはアンタゴニストは、上述した目的を達成するのに効果的な量で投与する必要がある。上述した処置のいくつかは、医療処置、例えば肥満の治療である。しかしながら、別のいくつかは、医療処置に関連せず、健康な生活様式の維持の一部であり、または、美容目的のためである。
ＰＹＹアゴニスト：
本開示の方法における使用のＰＹＹアゴニストは、特異的にＰＹＹに結合する受容体に結合し、ＰＹＹの効果を誘発する分子である。ＰＹＹ受容体に結合し、ＰＹＹ受容体と共に細胞内での応答を誘発するための効力検定は、当業技術内で知られている。また、ＰＹＹアゴニストを検出するための特定の効力検定は、ここに開示されている。従って、一実施態様においては、ＰＹＹアゴニストは、弓状核内のＮＰＹニューロンに結合し、その結果、ＮＰＹニューロンに対する電気生理学的影響が生じる。ここに開示されるように、ＮＰＹニューロンは、ＰＯＭＣニューロンとシナプスを形成する。従って、ＮＹＰニューロンに対する電気生理学的影響は、ＰＯＭＣニューロンに対するさらなる電気生理学的影響となり得る。１つの特定の非限定的な例では、ＰＹＹアゴニストの投与は、ＰＯＭＣニューロンの膜電位の過分極となる。別の特定の非限定的な例では、ＰＹＹアゴニストの投与は、ＰＯＭＣニューロン内のＩＰＳＣの増加となる。
別の実施態様においては、ＰＹＹアゴニストは、ＮＰＹを含まない。適切なＰＹＹアゴニストは、ＮＰＹニューロンに結合するが、血液／脳関門を横断しない分子である。ＰＹＹがその影響を及ぼす弓状核ニューロンは、血液／脳関門によって保護されていず、それによって、末梢的に利用可能な分子に容易にアクセスできる。さらに、Ｙ２受容体を発現する他の脳部位は、血液／脳関門によって保護されている。理論によって拘束されずに、弓状Ｙ２Ｒに結合できるが、末梢的な投与の後で血液／脳関門を横断しない薬剤は、有用になりそうである。
一実施態様においては、ＰＹＹアゴニストは、食物摂取、カロリーの摂取、または食欲に影響を及ぼすこと、および、Ｙ受容体効力検定において特異的に結合するかあるいは標識化ＰＹＹとの競合結合効力検定などにおいてＰＹＹと結合しようと競合すること、の少なくとも一方を行う化合物である。ＰＹＹアゴニストは、限定される訳ではないが、Ｙ２受容体に結合する化合物を含む。
ここに開示される方法において有用なＰＹＹおよびアゴニストは、限定される訳ではないが、ＰＰＹおよびそのアゴニスト、例えば、その突然変異体、断片、および変異物(variants)の少なくとも１つに対するアミノ酸配列を含むかあるいは代替として構成される、ポリペプチドを含む。変異物は、欠失、挿入、逆位、反復、および置換（例えば、保存的置換、および非保存的置換；例えば、表１および表２、以下、を参照のこと）を含む。１つを超えるアミノ酸（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など）が、欠失、または挿入、または別のアミノ酸と置換される。通常の保存的置換は、脂肪族アミノ酸、Ala, Val, Leu、およびIleの中での１つのものと別のものの置換；ヒドロキシ残基を含むSerとThrの交換、酸性残基AspとGluの交換、アミド残基AsnとGlnの間の交換、塩基性残基LysとArgの交換、芳香族残基PheとTyrの交換、および小さな大きさのアミノ酸Ala, Ser, Thr, Met、およびGlyの交換である。どのように表現型的沈黙アミノ酸置換を行うかの案内は、Bowie et al., Science 247:1306 1310, 1990 に提供されている。
別の例として、ポリペプチド断片は、アミノ（Ｎ）末端、またはカルボキシル（Ｃ）末端、または両方（例えば、表１および表２、以下、を参照のこと）からの連続した一連の欠失された残基を含み得る。１から２４の範囲の任意の数のアミノ酸が、Ｎ末端、Ｃ末端、または両方から欠失され得る。
さらに、アゴニストポリペプチドは、限定される訳ではないが、ＰＰＹおよびそのアゴニストの少なくとも一方に対するアミノ酸配列の内部欠失を含むかあるいは代替として構成される、ポリペプチドも含み得る（例えば、表２、以下、を参照のこと）。このような欠失は、１つまたはそれを超えるアミノ酸残基欠失（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など）を含み得るし、任意のアミノ酸位置（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など）において開始され得る。また、この開示のポリペプチドは、１つまたはそれを超えるそのような内部欠失を含み得る。そのような欠失は、ＰＰＹ、ＮＰＹ、およびＰＰ内で考えられる。
また、Ｙ２受容体に対して高い親和性および選択性の少なくとも一方を有するＰＰＹ、ＮＰＹ、およびＰＰのキメラの少なくとも１つであるアゴニストペプチドが考えられる。これらのキメラは、ＰＰＹ、ＮＰＹ、およびＰＰの少なくとも１つの変異物、突然変異体、およびその欠失の少なくとも１つからの１つまたはそれを超えるアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など）の、第２のＰＰＹ、ＮＰＹ、またはＰＰの変異物、突然変異体、およびその欠失の少なくとも１つからの１つまたはそれを超えるアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など）との、アミノ酸置換を含み得る。これらの置換は、任意のアミノ酸位置（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など）において開始され得る。
好ましくは、ペプチドは、Ｙ２受容体に対して選択的である。すなわち、それは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、およびＹ６などの他の受容体に比較して、より高い親和性でＹ２に結合する。別の実施態様においては、ペプチドは、Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ６受容体よりも、Ｙ２およびＹ５受容体に対して選択的である。
他のポリペプチド断片は、この開示のポリペプチドの構造上および機能上のドメインを含む断片である。そのような断片は、ポリプロリンＩＩ型ヘリックス(polyproline-type II helix)（残基１−８）、βターン（残基９−１４）、両親媒性αヘリックス（残基１４−３５）、およびＣ末端ターン(turn)構造（残基３３−３６）の少なくとも１つを含むアミノ酸残基を含む。Kirby et al., J Med Chem 36:385-393, 1993 を参照のこと。
さらに、この開示は、ＰＰＹ、ＮＰＹ、およびＰＰの種の変異物（表１、以下、を参照のこと）および突然変異体の少なくとも一方、およびその断片に対するアミノ酸配列を含むかあるいは代替として構成される、ポリペプチドまたはアゴニストの使用を含む。
ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストが、当業技術内で知られる組換え方法を用いて、別のタンパク質またはポリペプチド（融合相手(partner)）に融合されることになる、融合タンパク質も考えられる。代替として、そのような融合タンパク質は、どのような既知の方法によっても人工的に合成できる。任意の既知のペプチドまたはタンパク質が、融合相手（例えば、血清アルブミン、カルボニックアンヒドラーゼ、グルタチオン−Ｓ−転移酵素、またはチオレドキシンなど）として使用できる。好ましい融合相手は、生体内での有害な生物学的活性を有さないものである。そのような融合タンパク質は、融合相手のカルボキシ末端をＰＹＹまたはアゴニストペプチドのアミノ末端に結合するように、またはその逆になるように、設計できる。随意に、開裂可能リンカー領域が、ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストを融合相手に結合するように使用でき、さらに、生体内で、開裂でき、それによって、ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストの活性形態が放出されることになる。そのような開裂領域は、限定される訳ではないが、リンカー領域、D-D-D-D-Y (SEQ ID NO: 330)、G-P-R (SEQ ID NO: 331)、A-G-G (SEQ ID NO: 332)、およびH-P-F-H-L(SEQ ID NO 333) が挙げられ、これらは、エンテロキナーゼ、トロンビン、ユビキチン開裂酵素、およびレニンによって丁重に開裂され得る。例えば、米国特許第６，４１０，７０７号を参照のこと。
有用なＰＹＹアゴニストとして、米国特許第５，０２６，６８５号、米国特許第５，５７４，０１０号、米国特許第５，６０４，２０３号、米国特許第５，６９６，０９３号、米国特許第６，０４６，１６７号に開示されるような、Ｙ２特異的ＮＰＹペプチドアゴニストも考えられる。以下を参照のこと。
好ましいＰＰＹアゴニストは、ここに以下のように記載される。
表１−ＰＹＹ：種の中の変形物。
ペプチド ＹＹ、 ＡＡ配列、
ヒト(Human) YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 1)
ラット(Rat) YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 5)
ブタ(Pig) YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 6)
モルモット(Guinea pig) YPSKPEAPGSDASPEELARYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 7)
カエル(Frog) YPPKPENPGEDASPEEMTKYLTALRHYINLVTRQRY (SEQ ID NO: 8)
ラージャ(Raja) YPPKPENPGDDAAPEELAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 9)
サメ(Dogfish) YPPKPENPGEDAPPEELAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 10)
ヤツメウナギ(Lampetra) FPPKPDNPGDNASPEQMARYKAAVRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 11)
ヤツメウナギ(Petromyzon) MPPKPDNPSPDASPEELSKYMLAVRNYINLITRQRY (SEQ ID NO: 12)。
神経ペプチド Ｙ、 ＡＡ配列、
ヒト(Human) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 2)
ラット(Rat) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 13)
ウサギ(Rabbit) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 14)
イヌ(Dog) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 15)
ブタ(Pig) YPSKPDNPGEDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 16)
雌ウシ(Cow) YPSKPDNPGEDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 17)
ヒツジ(Sheep) YPSKPDNPGDDAPAEDLARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 18)
モルモット(Guinea pig) YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 19)
トリ(Avian) YPSKPDSPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 20)
アカガエル(Rana) YPSKPDNPGEDAPAEDMAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 21)
キンギョ(Goldfish) YPTKPDNPGEGAPAEELAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 22)
サメ(Dogfish) YPSKPDNPGEGAPAEDLAKYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 23)
ヤツメウナギ(Lampetra) PPNKPDSPGEDAPAEDLARYLSAVRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 24)。
膵臓ポリペプチド、 ＡＡ配列、
ヒト(Human) ASLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 3)
ヒツジ(Sheep) APLEPVYPGDNATPEQMAQYAADLRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 25)
ブタ(Pig) APLEPVYPGDDATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 26)
イヌ(Dog) APLEPVYPGDDATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 27)
ネコ(Cat) APLEPVYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 28)
雌ウシ(Cow) APLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 29)
ラット(Rat) APLEPMYPGDYATHEQRAQYETQLRRYINTLTRPRY (SEQ ID NO: 30)
マウス(Mouse) APLEPMYPGDYATPEQMAQYETQLRRYINTLTRPRY (SEQ ID NO: 31)
モルモット(Guinea pig) APLEPVYPGDNATPEQQMAQYAAEMRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 32)
ニワトリ(Chicken) GPSQPTYPGDDAPVEDLIRFYNDLQQYLNVVTRHRY (SEQ ID NO: 33)
アリゲーター(Alligator) TPLQPKYPGDGAPVEDLIQFYNDLQQYLNVVTRPRF (SEQ ID NO: 34)
ウシガエル(Bullfrog) APSEPHHPGDQATPDQLAQYYSDLYQYITFITRPRF (SEQ ID NO: 35)
Ref: Beck-Sickinger, A.G., Jung, G., Biopolymers 37:123-142, 1995。
表２−ＰＹＹのペプチドアゴニスト。
ペプチド、 配列、
PPY(3-36)（ヒト(human)）
IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 334)
Ref: Eberlein et al., Peptides 10:797-803, 1989; Grandt et al., Peptides 15(5):815-20, 1994。
PPY(3-36)の変形物
PYYのＮ末端欠失は、限定される訳でないが以下のものを含む: PYY(26-36), PYY(25-36), PYY(24-36), PYY(23-36), PYY(22-36), PYY(21-36), PYY(20-36), PYY(19-36), PYY(18-36), PYY(17-36), PYY(16-36), PYY(15-36), PYY(14-36), PYY(13-36), PYY(12-36), PYY(11-36), PYY(10-36), PYY(9-36), PYY(8-36), PYY(7-36), PYY(6-36), PYY(5-36), PYY(4-36), PYY(3-36).
Ref: See, e.g., Balasubramaniam et al., Pept Res 1(1):32-5, Sep-Oct 1998; Liu et al., J Gastrointest Surg 5(2):147-52, Mar-Apr 2001。
ペプチド、 配列、
NPY（ヒト(human)）
YPSKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 2)
Ref: Tatemoto et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 79:5485-9, 1982。
NPYの変形物
NPYのＮ末端欠失は、限定される訳でないが以下のものを含む: NPY(26-36), NPY(25-36), NPY(24-36), NPY(23-36), NPY(22-36), NPY(21-36), NPY(20-36), NPY(19-36), NPY(18-36), NPY(17-36), NPY(16-36), NPY(15-36), NPY(14-36), NPY(13-36), NPY(12-36), NPY(11-36), NPY(10-36), NPY(9-36), NPY(8-36), NPY(7-36), NPY(6-36), NPY(5-36), NPY(4-36), NPY(3-36).
Ref: See e.g., Gehlert et al., Proc Soc Exp Biol Med 218:7-22, 1998; Sheikh et al., Am J Physiol 261:G701-15, Nov. 1991。
内部欠失は、限定される訳でないが以下のものを含む: (1-4)-Aca-(14-36)pNPY, (1-4)-Aca-(15-36)pNPY, (1-4)-Aca-(16-36)pNPY, (1-4)-Aca-(17-36)pNPY, (1-4)-Aca-(18-36)pNPY, (1-4)-(31-36)pNPY11, (1-4)-Aca-(31-36)pNPY, (4-1)-(31-36)pNPY, (4-1)-Aca-(31-36)pNPY, (4-1)D-(31-36)pNPY, (4-1)D-Aca-(31-36)pNPY.
Ref: Fournier et al., Mol Pharmacol 45(1):93-101, Jan 1994。
付加的な内部欠失突然変異体は、限定される訳でないが以下のものを含む: des-AA10-17-NPY, des-AA10-17, Ac-[D-Lys9(ε-Ac-Ala)]NPY, des-AA10-17, Ac[D-Lys9(ε-Ac-Ala)]NPY, des-AA10-17[Ala7,21]NPY, des-AA10-17[Cys7,21]NPY, des-AA10-17[Glu7,Lys21]NPY, des-AA11-17[D-Lys10(ε-Ac), Cys7,21]NPY, des-AA10-17[D-Cys7, D-Lys(ε-Ac), Cys21]NPY,des-AA10-17[D-Cys7, Lys9(ε-Ac), Cys21]NPY, des-AA10-17[Cys7,21, Pro34]NPY, des-AA10-17[Asp7, Dpr21, Pro34]NPY, des-AA10-17[Glu7, Lys21, Pro34]NPY, des-AA10-17[Cys7,21, Leu31, Pro34]NPY, des-AA10-20[Cys7,21, Pro34]NPY, des-AA10-17[Cys2,27]NPY, des-AA10-17[Cys2, D-Cys27]NPY.
Ref: Kirby et al., J Med Chem 38:4579-86, 1995。
NPYの環状アゴニストは、限定される訳でないが以下のものを含む: [Lys 25-Glu 29]NPY(Ac-25-36), [Glu 25-Lys 29]NPY(Ac-25-36), [Lys 26-Glu31]NPY(Ac-25-36), [Glu 27-Lys 31]NPY(Ac-25-36), [Lys28-Glu 32]NPY(Ac-25-36), [Lys27-Glu34]NPY(Ac-25-36).
Ref: Rist et al., Eur J Biochem 247:1019-1028, 1997。
D-アミノ酸置換: [D-Tyr1]NPY, [D-Pro2]NPY, [D-Ser3]NPY, [D-Lys4]NPY, [D-Pro5]NPY, [D-Asp6]NPY, [D-Asn7]NPY, [D-Pro8]NPY, [D-Ala9]NPY, [D-Glu10]NPY, [D-Asp11]NPY, [D-Ala12]NPY, [D-Pro13]NPY, [D-Ala14]NPY, [D-Glu15]NPY, [D-Asp16]NPY, [D-Leu17]NPY, [D-Ala18]NPY, [D-Arg19]NPY, [D-Tyr20]NPY, [D-Tyr21]NPY, [D-Ser22]NPY, [D-Ala23]NPY, [D-Leu24]NPY, [D-Arg25]NPY, [D-His26]NPY, [D-Tyr27]NPY, [D-Ile28]NPY, [D-Asn29]NPY, [D-Leu30]NPY, [D-Ile31]NPY, [D-Thr32]NPY, [D-Arg33]NPY, [D-Gln34]NPY, [D-Arg35]NPY, [D-Tyr36]NPY, [D-Tyr1, D-Pro2]NPY, [D-Ser3, D-Lys4]NPY, [D-Pro5, D-Asp6]NPY, [D-Asn7, D-Pro8]NPY, [D-Glu10, D-Asp11]NPY, [D-Asp11, D-Ala12]NPY, [D-Pro13, D-Ala14]NPY, [D-Glu15, D-Asp16]NPY, [D-Met17, D-Ala18]NPY, [D-Arg19, D-Tyr20]NPY, [D-Tyr21, D-Ser22]NPY, [D-Ala23, D-Leu24]NPY, [D-Arg25, D-His26]NPY, [D-Tyr27, D-Ile28]NPY, [D-Asn29, D-Leu30]NPY, [D-Ile31, D-Thr32]NPY, [D-Arg33, D-Gln34]NPY, [D-Arg35, D-Tyr36]NPY.
Ref: Kirby et al., J Med Chem 36:3802-08, 1993; Grundemar et al., Regulatory Peptides 62:131-136, 1996。
他のNPYアゴニストおよび類似体
ペプチド、 配列、
NPY(3-36) SKPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 335)
Ref: Grandt et al., Regulatory Peptides 67(1):33-7, 1996。
ペプチド、 配列、
N-アセチル NPY(24-36)
LRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 213)
Ref: Potter et al., Eur J Pharmacol 267(3):253-262, May 17, 1994。
ペプチド、 配列、
N-アセチル [Leu28, Leu31] NPY(24-36)
LRHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 214)
Ref: Potter et al., Eur J Pharmacol 267(3):253-262, May 17, 1994。
ペプチド、 配列、
[Leu28, Leu31] NPY(24-36)
LRHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 215)
Ref: Potter et al., Eur J Pharmacol 267(3):253-262, May 17, 1994。
ペプチド、 配列、
[Leu17, Gln19, Ala21, Ala22, Glu23, Leu28, Leu31] NPY(13-36)
PAEDLAQYAAELRHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 216)
Ref: Potter et al., Eur J Pharmacol 267(3):253-262, May 17, 1994。
ペプチド、 配列、
シクロ S-S [Cys20,Cys24]pNPY
SKPDNPGEDAPAEDMARCYSACRHYINLITRQRY (SEQ ID NO: 315)
Ref: Soll et al., Eur J Biochem 268(10):2828-37, May 2001。
ペプチド、 配列、
シクロ-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY
RHYLNLIGRQRY (SEQ ID NO: 316)
Ref: Cabrele et al., J Pept Sci 6(3):97-122, Mar 2000。
ペプチド、 配列、
シクロ-(27/31)-Ac-[Glu27-Lys31]-(25-36)-pNPY
RHGLNLLGRQRY (SEQ ID NO: 317)
Ref: Cabrele et al., J Pept Sci 6(3):97-122, Mar 2000。
ペプチド、 配列、
[Tyr32, Leu34]NPY(27-36)
YINLIYRLRY (SEQ ID NO: 318)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
ペプチド、 配列、
[Tyr32, Leu34]NPY(26-36)
HYINLIYRLRY (SEQ ID NO: 319)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
ペプチド、 配列、
[Tyr32, Leu34]NPY(25-36)
RHYINLIYRLRY (SED ID NO: 320)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
[Leu31]NPY(27-36)
YINLLYRQRY (SEQ ID NO: 321)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
ペプチド、 配列、
[Tyr32, Leu34] (1-4)-Ahr-(27-36)NPY
YPSL-Aha-YINLIYRLRY (SED ID NO: 322)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
ペプチド、 配列、
[Tyr32, Leu34]NPY(28-36)
INLIYRLRY (SEQ ID NO: 323)
Ref: Leban et al., J Med Chem 38:1150-57, 1995。
ペプチド、 配列、
PP（ヒト(human)）
ASLEPEYPGDNATPEQMAQYAAELRRYINMLTRPRY (SEQ ID NO: 3)
Ref: Kimmel et al., Endocrinology 83:1323-30, 1968。
PPの変形物(Variations)
Ｎ末端欠失は、限定される訳でないが以下のものを含む: PP(26-36), PP(25-36), PP(24-36), PP(23-36), PP(22-36), PP(21-36), PP(20-36), PP(19-36), PP(18-36), PP(17-36), PP(16-36), PP(15-36), PP(14-36), PP(13-36), PP(12-36), PP(11-36), PP(10-36), PP(9-36), PP(8-36), PP(7-36), PP(6-36), PP(5-36), PP(4-36), PP(3-36)。
表３−ＰＹＹの保存的アミノ酸置換の例。
PYY(25-36)の単一点(Single point)突然変異
ペプチド、 配列、
[Lys25]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 36)
[Thr27]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 37)
[Phe27]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 38)
[Ile28]PYY (25-36) RHYINLVTRQRY (SEQ ID NO: 39)
[Val28]PYY (25-36) RHYVNLVTRQRY (SEQ ID NO: 40)
[Gln29]PYY (25-36) RHYLQLVTRQRY (SEQ ID NO: 41)
[Ile30]PYY (25-36) RHYLNIVTRQRY (SEQ ID NO: 42)
[Val30]PYY (25-36) RHYLNVVTRQRY (SEQ ID NO: 43)
[Ile31]PYY (25-36) RHYLNLITRQRY (SEQ ID NO: 44)
[Leu31]PYY (25-36) RHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 45)
[Ser32]PYY (25-36) RHYLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 46)
[Lys33]PYY (25-36) RHYLNLVTKQRY (SEQ ID NO: 47)
[Asn34]PYY (25-36) RHYLNLVTRNRY (SEQ ID NO: 48)
[Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVTRQKY (SEQ ID NO: 49)
[Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQRT (SEQ ID NO: 50)
[Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQRF (SEQ ID NO: 51)。
二重点(Double point)突然変異
ペプチド、 配列、
[Lys25, Thr27]PPY(25-36) KHTLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 52)
[Lys25, Phe27]PPY(25-36) KHFLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 53)
[Lys25, Ile28]PPY(25-36) KHYINLVTRQRY (SEQ ID NO: 54)
[Lys25, Val28]PPY(25-36) KHYVNLVTRQRY (SEQ ID NO: 55)
[Lys25, Gln29]PPY(25-36) KHYLQLVTRQRY (SEQ ID NO: 56)
[Lys25, Ile30]PPY(25-36) KHYLNIVTRQRY (SEQ ID NO: 57)
[Lys25, Val30]PPY(25-36) KHYLNVVTRQRY (SEQ ID NO: 58)
[Lys25, Ile31]PPY(25-36) KHYLNLITRQRY (SEQ ID NO: 59)
[Lys25, Leu31]PPY(25-36) KHYLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 60)
[Lys 25, Ser 32]PPY(25-36) KHYLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 61)
[Lys25, Lys33]PPY(25-36) KHYLNLVTKQRY (SEQ ID NO: 62)
[Lys25, Asn34]PPY(25-36) KHYLNLVTRNRY (SEQ ID NO: 63)
[Lys25, Lys35]PPY(25-36) KHYLNLVTRQKY (SEQ ID NO: 64)
[Lys25, Thr36]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRT (SEQ ID NO: 65)
[Lys25, Phe36]PPY(25-36) KHYLNLVTRQRF (SEQ ID NO: 66)
[Thr27, Ile28]PPY(25-36) RHTINLVTRQRY (SEQ ID NO: 67)
[Thr27, Val28]PPY(25-36) RHTVNLVTRQRY (SEQ ID NO: 68)
[Thr27, Gln29]PPY(25-36) RHTLQLVTRQRY (SEQ ID NO: 69)
[Thr27, Ile30]PPY(25-36) RHTLNIVTRQRY (SEQ ID NO: 70)
[Thr27, Val30]PPY(25-36) RHTLNVVTRQRY (SEQ ID NO: 71)
[Thr27, Ile31]PPY(25-36) RHTLNLITRQRY (SEQ ID NO: 72)
[Thr27, Leu31]PPY(25-36) RHTLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 73)
[Thr27, Ser32]PPY(25-36) RHTLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 74)
[Thr27, Lys33]PPY(25-36) RHTLNLVTKQRY (SEQ ID NO: 75)
[Thr27, Asn34]PPY(25-36) RHTLNLVTRNRY (SEQ ID NO: 76)
[Thr27, Lys35]PPY(25-36) RHTLNLVTRQKY (SEQ ID NO: 77)
[Thr27, Thr36]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRT (SEQ ID NO: 78)
[Thr27, Phe36]PPY(25-36) RHTLNLVTRQRF (SEQ ID NO: 79)
[Phe27, Ile28]PPY(25-36) RHFINLVTRQRY (SEQ ID NO: 80)
[Phe27, Val28]PPY(25-36) RHFVNLVTRQRY (SEQ ID NO: 81)
[Phe27, Gln29]PPY(25-36) RHFLQLVTRQRY (SEQ ID NO: 82)
[Phe27, Ile30]PPY(25-36) RHFLNIVTRQRY (SEQ ID NO: 83)
[Phe27, Val30]PPY(25-36) RHFLNVVTRQRY (SEQ ID NO: 84)
[Phe27, Ile31]PPY(25-36) RHFLNLITRQRY (SEQ ID NO: 85)
[Phe27, Leu31]PPY(25-36) RHFLNLLTRQRY (SEQ ID NO: 86)
[Phe27, Ser32]PPY(25-36) RHFLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 87)
[Phe27, Lys33]PPY(25-36) RHFLNLVTKQRY (SEQ ID NO: 88)
[Phe27, Asn34]PPY(25-36) RHFLNLVTRNRY (SEQ ID NO: 89)
[Phe27, Lys35]PPY(25-36) RHFLNLVTRQKY (SEQ ID NO: 90)
[Phe27, Thr36]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRT (SEQ ID NO: 91)
[Phe27, Phe36]PPY(25-36) RHFLNLVTRQRF (SEQ ID NO: 92)
[Gln29, Ile30]PYY (25-36) RHYLQIVTRQRY (SEQ ID NO: 93)
[Gln29, Val30]PYY (25-36) RHYLQVVTRQRY (SEQ ID NO: 94)
[Gln29, Ile31]PYY (25-36) RHYLQLITRQRY (SEQ ID NO: 95)
[Gln29, Leu31]PYY (25-36) RHYLQLLTRQRY (SEQ ID NO: 96)
[Gln29, Ser32]PYY (25-36) RHYLQLVSRQRY (SEQ ID NO: 97)
[Gln29, Leu33]PYY (25-36) RHYLQLVTKQRY (SEQ ID NO: 98)
[Gln29, Asn34]PYY (25-36) RHYLQLVTRNRY (SEQ ID NO: 99)
[Gln29, Leu35]PYY (25-36) RHYLQLVTRQKY (SEQ ID NO: 100)
[Gln29, Thr36]PYY (25-36) RHYLQLVTRQRT (SEQ ID NO: 101)
[Gln29, Phe36]PYY (25-36) RHYLQLVTRQRF (SEQ ID NO: 102)
[Ile30, Ile31]PYY (25-36) RHYLNIITRQRY (SEQ ID NO: 103)
[Ile30, Leu31]PYY (25-36) RHYLNILTRQRY (SEQ ID NO: 104)
[Ile30, Ser32]PYY (25-36) RHYLNIVSRQRY (SEQ ID NO: 105)
[Ile30, Lys33]PYY (25-36) RHYLNIVTKQRY (SEQ ID NO: 106)
[Ile30, Asn34]PYY (25-36) RHYLNIVTRNRY (SEQ ID NO: 107)
[Ile30, Lys35]PYY (25-36) RHYLNIVTRQKY (SEQ ID NO: 108)
[Ile30, Thr36]PYY (25-36) RHYLNIVTRQRT (SEQ ID NO: 109)
[Ile30, Phe36]PYY (25-36) RHYLNIVTRQRF (SEQ ID NO: 110)
[Val30, Ile31]PYY (25-36) RHYLNVITRQRY (SEQ ID NO: 111)
[Val30, Leu31]PYY (25-36) RHYLNVLTRQRY (SEQ ID NO: 112)
[Val30, Ser32]PYY (25-36) RHYLNVVSRQRY (SEQ ID NO: 113)
[Val30, Lys33]PYY (25-36) RHYLNVVTKQRY (SEQ ID NO: 114)
[Val30, Asn34]PYY (25-36) RHYLNVVTRNRY (SEQ ID NO: 115)
[Val30, Lys35]PYY (25-36) RHYLNVVTRQKY (SEQ ID NO: 116)
[Val30, Thr36]PYY (25-36) RHYLNVVTRQRT (SEQ ID NO: 117)
[Val30, Phe36]PYY (25-36) RHYLNVVTRQRF (SEQ ID NO: 118)
[Ile31, Ser32]PYY (25-36) RHYLNLISRQRY (SEQ ID NO: 119)
[Ile31, Lys33]PYY (25-36) RHYLNLITKQRY (SEQ ID NO: 120)
[Ile31, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLITRNRY (SEQ ID NO: 121)
[Ile31, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLITRQKY (SEQ ID NO: 122)
[Ile31, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLITRQRT (SEQ ID NO: 123)
[Leu31, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLITRQRF (SEQ ID NO: 124)
[Leu31, Ser32]PYY (25-36) RHYLNLLSRQRY (SEQ ID NO: 125)
[Val31, Lys33]PYY (25-36) RHYLNLLTKQRY (SEQ ID NO: 126)
[Leu31, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLLTRNRY (SEQ ID NO: 127)
[Leu31, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLLTRQKY (SEQ ID NO: 128)
[Leu31, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLLTRQRT (SEQ ID NO: 129)
[Leu31, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLLTRQRF (SEQ ID NO: 130)
[Ser32, Lys33]PYY (25-36) RHYLNLVSKQRY (SEQ ID NO: 131)
[Ser32, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLVSRNRY (SEQ ID NO: 132)
[Ser32, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVSRQKY (SEQ ID NO: 133)
[Ser32, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVSRQRT (SEQ ID NO: 134)
[Ser32, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVSRQRY (SEQ ID NO: 135)
[Lys33, Asn34]PYY (25-36) RHYLNLVTKNRY (SEQ ID NO: 136)
[Lys33, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVTKQKY (SEQ ID NO: 137)
[Lys33, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTKQRT (SEQ ID NO: 138)
[Lys33, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTKQRF (SEQ ID NO: 139)
[Asn34, Lys35]PYY (25-36) RHYLNLVTRNKY (SEQ ID NO: 140)
[Asn34, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTRNRT (SEQ ID NO: 141)
[Asn34, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTRNRF (SEQ ID NO: 142)
[Lys35, Thr36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQKT (SEQ ID NO: 143)
[Lys35, Phe36]PYY (25-36) RHYLNLVTRQKF (SEQ ID NO: 144)。
PYY(24-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(24-36) LRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 145)
[Ile24]PYY(24-36) IRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 146)
[Val24]PYY(24-36) VRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 147)。
PYY(24-36)突然変異として、任意のこれらの３つの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(24-36)（アミノ酸配列＝LKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 191)）は、SEQ ID NO: 145とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(23-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(23-36) SLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 148)
[Thr23]PYY(23-36) TLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 149)。
PYY(23-36)突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(24-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(23-36)（アミノ酸配列＝SLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 192)）は、SEQ ID NO: 148とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(22-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(22-36) ASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 150)
[Ser22)PYY(22-36) SSLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 151)。
PYY(22-36)突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(23-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(22-36)（アミノ酸配列＝ASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 193)）は、SEQ ID NO: 150とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(21-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(21-36) YASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 152)
[Thr21]PYY(21-36) TASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 153)
[Phe21]PYY(21-36) FASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 154)。
PYY(21-36) 突然変異として、任意のこれらの３つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(22-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(21-36)（アミノ酸配列＝YASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 194)）は、SEQ ID NO: 152とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(20-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(20-36) YYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 155)
[Thr20]PYY(20-36) TYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 156)
[Phe20]PYY(20-36) FYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 157)。
PYY(20-36) 突然変異として、任意のこれらの３つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(21-36) に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(20-36) （アミノ酸配列＝YYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 195)）は、SEQ ID NO: 155とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(19-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(19-36) RYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 158)
[Lys19]PYY(19-36) KYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 159)。
PYY(19-36) 突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(20-36) に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(19-36) （アミノ酸配列＝RYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 196)）は、SEQ ID NO: 158とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(18-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(18-36) NRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 160)
[Gln18]PYY(18-36) QRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 161)。
PYY(18-36) 突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙された PYY(19-36) に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(18-36) （アミノ酸配列＝NRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 197)）は、SEQ ID NO: 160とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(17-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(17-36) LNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 162)
[Ile17]PYY(17-36) INRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 163)
[Val17]PYY(17-36) VNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 164)。
PYY(17-36)突然変異として、任意のこれらの３つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(18-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(17-36)（アミノ酸配列＝LNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 198)）は、SEQ ID NO: 162とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(16-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(16-36) ELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 165)
[Asp16]PYY(16-36) DLNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 166)。
PYY(16-36)突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(17-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(16-36)（アミノ酸配列＝ELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 199)）は、SEQ ID NO: 165とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(15-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(15-36) EELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 167)
[Asp15]PYY(15-36) DELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 168)。
PYY(15-36)突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(16-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(15-36)（アミノ酸配列＝EELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 200)）は、SEQ ID NO: 167とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(14-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(14-36) PEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 169)。
PYY(14-36)突然変異として、このPYY(14-36)突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(15-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(23-36)（アミノ酸配列＝PEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 201)は、SEQ ID NO: 169とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(13-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(13-36) SPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 170)
[Thr13]PYY(13-36) TPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 171)。
PYY(13-36)突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(14-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(13-36)（アミノ酸配列＝SEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 202)）は、SEQ ID NO: 170とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(12-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(12-36) ASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 172)
[Ser12]PYY(12-36) SSPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 173)。
PYY(12-36)突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(13-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(12-36)（アミノ酸配列＝ASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 203)）は、SEQ ID NO: 172とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(11-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(11-36) DASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 174)
[Glu11]PYY(11-36) EASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 175)。
PYY(12-36)突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(12-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(11-36)（アミノ酸配列＝DASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 204)）は、SEQ ID NO: 174とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(10-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(10-36) EDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 176)
[Asp10]PYY(10-36) DDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 177)。
PYY(10-36) 突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(11-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(10-36)（アミノ酸配列＝ EDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 205)）は、SEQ ID NO: 176とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(9-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(9-36) GEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 178)。
PYY(9-36)突然変異として、このPPY(9-36)突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(10-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(9-36)（アミノ酸配列＝GEDASPEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 206)）は、SEQ ID NO: 178とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(8-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(8-36) PGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 179)。
PYY(8-36)突然変異として、このPPY(8-36)突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(9-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(8-36)（アミノ酸配列＝SEQ ID NO: 207)）は、SEQ ID NO: 179とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(7-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(7-36) APGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 180)
[Ser9]PYY(7-36) SPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 181)。
PYY(7-36)突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(8-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(7-36)（アミノ酸配列＝APGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 208)）は、SEQ ID NO: 180とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(6-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(6-36) EAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 182)
[Asp6]PYY(6-36) DAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 183)。
PYY(6-36)突然変異として、これらの２つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(7-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(6-36)（アミノ酸配列＝EAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 209)）は、SEQ ID NO: 182とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(5-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(5-36) PEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 184)。
PYY(5-36)突然変異として、このPPY(5-36)突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(6-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(5-36)（アミノ酸配列＝PEAPGEDASPEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 210)）は、SEQ ID NO: 184とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(4-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(4-26) KPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 185)
[Arg4]PYY(4-36) RPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 186)
[Gln4]PYY(4-36) QPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 187)
[Asn4]PYY(4-36) NPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 188)。
PYY(4-36)突然変異として、任意のこれらの４つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(5-36)[Lys25]に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、PPY(4-36)（アミノ酸配列KPEAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 211)）は、SEQ ID NO: 185とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
PYY(3-36)の点突然変異
ペプチド、 配列、
PYY(3-36) IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 1)
[Leu3]PYY(3-36) LKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 189)
[Val3] PYY(3-36) VKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 190)。
PYY(3-36)突然変異として、任意のこれらの３つのいずれかの突然変異体の、任意の上に列挙されたPYY(25-36)に対する突然変異体および任意の上に列挙されたPYY(4-36)に対する突然変異体の少なくとも一方との組合わせから生じるポリペプチド変形物（アミノ酸配列変形物）も含まれ、例えば、[Lys25]PPY(3-36)（アミノ酸配列＝IKPEAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEQ ID NO: 212)）は、SEQ ID NO: 1とSEQ ID NO: 36からの突然変異を組合わせることから生じるであろう。
また、以下の式：
X-Q-R19 -R20 -R21 -R22 -R23 -Leu-R25 -R26 -R27 -R28 -R29 -R30 -R31 -R32 -Arg-R34 -Arg-R36 -Y、
を有するＰＹＹアゴニスト（ＮＰＹ類似体）が考えられ、ここで、Xは、Hまたは、 Ca Me、またはNa Me、またはデスアミノ(desamino)、または７個以下の炭素原子を有するアシル基であり、；Q は、R17 -R18, R18 、またはデスＱ(desQ)であり；R17は、Met, Arg, Nle, Nva, Leu, Ala、またはD-Alaであり；R18は、Ala, Ser, Ile, D-Ala, D-Ser、またはD-Ileであり；R19は、Arg, Lys、またはGlnであり；R20は、TyrまたはPheであり；R21は、Tyr, Glu, His、またはAlaであり；R22は、Ser, Ala, Thr, Asn、またはAspであり；R23は、Ala, Asp, Glu, Gln, Asn、またはSerであり；R25は、ArgまたはGlnであり；R26は、His, Arg、またはGlnであり；R27は、PheまたはTyrであり；R28は、Ile, Leu, Val、またはArgであり；R29は、AsnまたはIleであり；R30は、Leu, Met, Thr、またはValであり；R31は、Ile, Val、またはLeuであり；R32は、ThrまたはPheであり；R34は、Gln, ProまたはHisであり；R36は、PheまたはTyrであり；かつ、Yは、NH2またはOHであり;ただし、QがR18の場合は、R27とR36の少なくとも１つはPheであるとする。ＮＰＹの類似体は、以下の：高血圧および心原性ショックの有効なシナプス後処置、急性心血管循環機能不全の処置、および、細胞内カルシウムの上昇、の用途を有する。米国特許第５，０２６，６８５号を参照のこと。
特定の好ましいＮＰＹ類似体は、式：X-R18-Arg-Tyr-Tyr-R22-R23-Leu-Arg-His-Tyr-R28-Asn-Leu-R31-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2、を有し、ここで、Xは、H、またはCa Me、またはNa Me、またはデスアミノ、または７個以下の炭素原子を有するアシル基であり；R18は、AlaまたはSerであり；R22は、SerまたはAlaであり；R23は、AlaまたはSerであり；R27は、PheまたはTyrであり；R28は、IleまたはLeuであり；R31は、IleまたはValであり；かつ、R36は、PheまたはTyrであり;だたし、R27とR36の少なくとも１つはPheであるとする。米国特許第５，０２６，６８５号を参照のこと。
他の考えられるＮＰＹ類似体は、式：
X-R17 -R18 -Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-R27-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-R36-NH2、
を有しており、ここで、R17は、ArgまたはLeuであり、R18は、Ser、またはAla、またはIleであり；かつ、X, R27、およびR36は、上に示したものである。
さらに他の好ましいＮＰＹ類似体は、式：
X-R18-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-R25-His-R27-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-R36-NH2、
を有しており、ここで、Xは、デスアミノ、またはCa Me、またはNa Meであり、かつ、R18, R25, R27、およびR36は、上に示したものである。
このようなＮＰＹアゴニストの例としては、以下のものが挙げられる。
式：
H-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 217)、
を有する、pNPY (17-36)。
式：
H-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 218)、
を有する、ペプチドhNPY (17-36)。
式：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 219)、
を有する、ペプチド[Phe27]-NPY (18-36)。
式：
Ac-D-Ala-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 220)、
を有する、ペプチド[Ac-D-Ala17]-NPY (17-36)。
式：
H-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 221)、
を有する、ペプチドNPY (19-36)。
式：
H-Nle-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 222)、
を有する、ペプチド[Nle17]-NPY (17-36)。
式：
H-D-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 223)、
を有する、ペプチド[D-Ser18]-NPY (18-36)。
式：
H-Ala-Ala-Arg-Tyr-His-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 224)、
を有する、ペプチド[Ala17, His21]-NPY (17-36)。
式：
D-Ile-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 225)、
を有する、ペプチド[D-Ile18]-NPY (18-36)。
式：
Ac-Arg-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 226)、
を有する、ペプチド[Ac-Arg17]-NPY (17-36)。
式：
H-Gln-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 227)、
を有する、ペプチド[Gln19]-NPY (19-36)。
式：
H-Ala-Arg-Phe-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 228)、
を有する、ペプチド[Phe20]-NpY (18-36)。
式：
H-Ca MeLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 229)、
を有する、ペプチド[Ca MeLeu17]-pNPY (17-36)。
式：
H-Na MeLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln- Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 230)、
を有する、ペプチド[Na MeLeu17]-pNPY (17-36)。
式：
デスアミノ-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr- NH2 (SEQ ID NO: 231)、
を有する、ペプチド[デスアミノ Ala18]-NpY (18-36)。
式：
For-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Glu-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 232)、
を有する、ペプチド[For-Ala18, Glu23, Arg26]-NPY (18-36)。
式：
H-Nva-Ala-Arg-Tyr-Ala-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 233)、
を有する、ペプチド[Nva17, Ala21, Leu28]-NPY (17-36)。
式：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Thr-Gln-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 234)、
を有する、ペプチド[Thr22, Gln23]-NPY (18-36)。
式：
H-デスアミノ Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asn-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Val-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 235)、
を有する、ペプチド[デスアミノ Leu17, Asn23, Val30]-NPY (17-36)。
式：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Asp-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Thr-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 236)、
を有する、ペプチド[Asp22, Ser23, Thr30]-NPY (18-36)。
式：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Gln-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Leu-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 237)、
を有する、ペプチド[Gln25, Leu31, Pro34]-NPY (18-36)。
式：
H-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-Gln-Tyr-Arg-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 238)、
を有する、ペプチド[Gln2 Phe36]-NPY (17-36)。
式：
H-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 239)、
を有する、ペプチド[Phe36]-pPYY (19-36)。
式：
H-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 240)、
を有する、ペプチドpPYY (18-36)。
式：
Ac-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 241)、
を有する、ペプチド[Ac-Ser18, Phe27]-pPYY (I8-36)。
式：
H-Nle-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Asn-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 242)、
を有する、ペプチド[Nle17, Asn22, Phe27]-NPY (17-36)。
式：
H-D-Ala-Arg-Tyr-Glu-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-His-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 243)、
を有する、ペプチド[D-Ala18, Glu21, His34]-NPY (18-36)。
式：
Bz-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 244)、
を有する、ペプチド[Bz-Leu17, Pro34, Phe36]-pNPY (17-36)。
式：
H-Ala-Lys-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Val-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 245)、
を有する、ペプチド[Lys19, Phe27, Val28]-NpY (18-36)。
式：
D-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Val-Asn-Leu-Ile-Phe-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 246)、
を有する、ペプチド[D-Ala17, Val28, Phe32]-NPY (17-36)。
式：
H-Ca MeSer-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Met-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 247)、
を有する、ペプチド[Ca MeSer18, Met30, Phe36]-NPY (18-36)。
式：
H-Arg-Ile-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 248)、
を有する、ペプチド[Arg17, Ile18, Phe27,36]-NPY (17-36)。
式：
H-Leu-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 249)、
を有する、ペプチド[Ser18, Phe27]-pNPY (17-36)。
式：
Na MeIle-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Gln-His-Phe-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 250)、
を有する、ペプチド[Na MeIle18, Gln25, Phe27]-NPY (18-36)。
式：
H-D-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 251)、
を有する、ペプチド[D-Ser18, Phe36]-NPY (18-36)。
式：
H-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asp-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 252)、
を有する、ペプチド[Asp23, Arg26]hNPY (17-36)。
式：
H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Glu-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Ile-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 253)、
を有する、ペプチド[Glu23, Ile29]-NPY (18-36)。
式：
D-Ala-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-OH (SEQ ID NO: 254)、
を有する、ペプチド[D-Ala17]-NPY(17-36)-OH。
他のペプチドＹＹアゴニストは、以下の式を有している。
Figure 2010111694
ここで、
Xは、0-5（両端の数を含む）アミノ酸鎖であり、この内のN-末端アミノ酸は、R1とR2 に結合しており、
Yは、0-4（両端の数を含む）アミノ酸鎖であり、この内のC-末端アミノ酸は、R3とR4 に結合しており、
R1は、H, C1 -C2アルキル(例えば、メチル), C6 -C18アリール(例えば、フェニル、ナプタレンアセチル(napthaleneacetyl)), C1 --C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル(myristoyl)), C7 -C18アラルキル(aralkyl)(例えば、ベンジル), またはC7 -C18 アルカリール(alkaryl)(例えば、p-メチルフェニル)；
R2は、H, C1 -C12アルキル(例えば、メチル), C6 -C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1 -C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7 -C18 アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7 -C18アルカリール (例えば、p-メチルフェニル)；
A22は、芳香族アミノ酸, Ala, Aib, Anb, N-Me-Alaであるか、または欠失しており；
A23は、Ser, Thr, Ala, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N-Me-Alaであるか、または欠失しており；
A24は、Leu, lie, Vat, Trp, Gly, Aib, Anb, N-Me-Leuであるか、または欠失しており；
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1 -C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており；
A26は、His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピロゾリルアラニン(β-pyrozolylalanine), N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1 -C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており；
A27は、Tyr以外の芳香族アミノ酸であり；
A28は、Leu, Ile, Vat, Trp, Aib, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり；
A29は、Asn, Ala, Gln, Gly, Trp,またはN-Me-Asnであり；
A30は、Leu, Ile, Val, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり；
A31は、Vat, Ile, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Valであり；
A32は、Thr, Ser, N-Me-Set,またはN-Me-Thrであり；
R3は、H, C1 -C12アルキル(例えば、メチル), C6 -C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1 -C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7 -C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7 -C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)；
R4は、H, C1 -C12アルキル(例えば、メチル), C6 -C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1 -C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7 -C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7 -C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル),またはこれらの製薬上許容可能な塩である。米国特許第５，５７４，０１０号を参照のこと。
開示の方法において使用されるこの式の特定の好ましいアゴニストとしては、
N-α-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ ID NO: 255)が挙げられる。
他のペプチドＹＹアゴニストは、以下の式を有している。
Figure 2010111694
ここで、
N-末端アミノ酸は、R1 とR2に結合しており；
Yは、0-4（両端の数を含む）アミノ酸鎖であり、この内のC-末端アミノ酸は、R3とR4に結合しており；
R1 は、H, C1 -C12アルキル, C6 -C18アリール, C1 -C12アシル, C7 -C18アラルキル,またはC7 -C18アルカリールであり；
R2は、H, C1 -C12アルキル, C6 -C18アリール, C1 -C12アシル, C7 -C18アラルキル,またはC7 -C18アルカリールであり；
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1 -C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており；
A26は、Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピロゾリルアラニン, N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1 -C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており；
A27は、芳香族アミノ酸であり；
A28は、Leu, Ile, Val, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり；
A29は、Asn, Ala, Gln, Gly, Trp,またはN-Me-Asnであり；
A30は、Leu, Ile, Val, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり；
A31は、Val, Ile, Trp, Aib, Anb,またはN-Me-Valであり；
A32は、Thr, Set, N-Me-Set,またはN-Me-Thr、またはD-Trpであり；
R3は、H, C1-C12アルキル, C6 -C18アリール, C1 -C12アシル, C7 -C18アラルキル,またはC7 -C18アルカリールであり；かつ、
R4は、H, C1 -C12アルキル, C6 -C18アリール, C1 -C12アシル, C7 -C18アラルキル,またはC7 -C18アルカリール,またはこれらの製薬上許容可能な塩である。特に言及しない限り、ここに述べる全てのペプチドＹＹアゴニストでは、各アミノ酸残基、例えば、LeuおよびA1は 、NH--C(R)H--CO--の構造を表しており、ここで、Rは、側鎖であることに留意のこと。アミノ酸残基間の線は、 アミノ酸を結合させるペプチド結合を表している。また、アミノ酸残基が光学活性の場合は、D-体が特に指定されない限り、意図されているのは、L-体配置である。
他のＰＹＹアゴニストは、以下の式を有している。
Figure 2010111694
ここで、
Xは、0-5（両端の数を含む）アミノ酸鎖であり、この内のN-末端アミノ酸は、R1とR2に結合しており；
Yは、0-4（両端の数を含む）アミノ酸鎖であり、この内のC-末端アミノ酸は、R3とR4に結合しており；
R1は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり；
R2は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり；
A22は、芳香族アミノ酸, Ala, Aib, Anb, N-Me-Alaであるか、または欠失しており；
A23は、Ser, Thr, Ala, Aib, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N Me-Alaであるか、または欠失しており；
A24は、leu, Ile, Val, Trp, Gly, Nle, Nva, Aib, Anb, N-Me-Leuであるか、または欠失しており；
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lye-e-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており；
A26は、Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピロゾリルアラニン, N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており；
A27は、Tyr以外の芳香族アミノ酸であり；
A28は、Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり；
A29は、Asn, Ala, Gin, Gly, Trp,またはN-Me-Asnであり；
A30は、Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり；
A31は、Val, Leu, Ile, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Valであり；
A32は、Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr,またはD-Trpであり；
R3は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)；かつ、
R4は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル), またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル), または、これらの製薬上許容可能な塩である。
好ましい実施態様においては、A27は、Phe, Nal, Bip, Pcp, Tic, Trp, Bth, Thi,またはDipである。
好ましい実施態様においては、Xは、A17-A18-A19-A20-A21であり、ここで、
A17は、Cys, Leu, Ile, Val, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり；
A18は、Cys, Ser, Thr, N-Me-Ser,またはN-Me-Thrであり；
A19は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはC6-C18アリール基である), Cys,またはOrnであり；
A20は、芳香族アミノ酸,またはCysであり；かつ、
A21は、芳香族アミノ酸, Cys,またはこれらの製薬上許容可能な塩である。さらに他の好ましい実施態様においては、Yは、A33-A34-A35-A36であり、ここで、
A33は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはアリール基である), Cys,またはOrnであり；
A34は、Cys, Gln, Asn, Ala, Gly, N-Me-Cln, Aib,またはAnbであり；
A35は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはC6-C18アリール基である), Cys,またはOrnであり；かつ、
A36は、芳香族アミノ酸, Cys、またはこれらの製薬上許容可能な塩である。米国特許第５，６０４，２０３号を参照のこと。
特定の実施態様は、式：N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2 (SEQ. ID. NO: 325), H-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ. ID. NO: 326), N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2 (SEQ. ID. NO: 327), N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Thi-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2 (SEQ. ID. NO: 328), N-α-Ac-Tyr-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH2 (SEQ. ID. NO: 329)、または製薬上許容可能な塩、を有する化合物を含む。
他のＰＹＹアゴニストは、以下の式を有している。
Figure 2010111694
ここで、
N-末端アミノ酸は、R1とR2に結合されており； Yは、0-4（両端の数を含む）アミノ酸鎖であり、この内のC-末端アミノ酸は、R3とR4に結合しており；
R1は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり；
R2は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり；
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基, またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており；
A26は、Ala, His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピロゾリルアラニン, N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはアリール基である), Ornであるか、または欠失しており；
A27は、芳香族アミノ酸であり；
A28は、Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり；
A29は、Asn, Ala, Gin, Gly, Trp,またはN-Me-Asnであり；
A30は、Leu, Ile, Val, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Leuであり；
A31は、Val, Ile, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb,またはN-Me-Valであり；
A32は、Thr, Ser, N-Me-Ser, N-Me-Thr,またはD-Trpであり；
R3は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル)であり；かつ、
R4は、H, C1-C12アルキル(例えば、メチル), C6-C18アリール(例えば、フェニル、ナフタレンアセチル), C1-C12アシル(例えば、ホルミル、アセチル、およびミリストイル), C7-C18アラルキル(例えば、ベンジル),またはC7-C18アルカリール(例えば、p-メチルフェニル),またはこれらの製薬上許容可能な塩である。米国特許第５，６０４，２０３号を参照のこと。
特定の実施態様においては、A27は、Phe, Nal, Bip, Pcp, Tic, Trp, Bth, Thi,またはDipである。
特定の実施態様においては、Xは、A33-A34-A35-A36であり、ここで、
A33は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基, またはC6-C18アリール基である), Cys,またはOrnであり；
A34は、Gln, Asn, Ala, Gly, N-Me-Gin, Aib, Cys,またはAnbであり；
A35は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R (ここで、Rは、H, 分岐鎖または直鎖C1-C10アルキル基、またはC6-C18 アリール基である), Cys,またはOrnでり；かつ、
A36は、芳香族アミノ酸, Cys,またはこれらの製薬上許容可能な塩である。
好ましくは、化合物は、式：
N-α-Ac-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 (SEQ. ID. NO: 324)、
を有する。
例示的なＰＹＹアゴニストとしては、以下のものが挙げられる。
YPAKEAPGEDASPEELSTYYASLR [im-DNP-His26] (SEQ ID NO: 256)
YLNLVTRZRY-NH2
PYY(22-36)
ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 257)
[Ala32]PYY
ASLRHYLNLV[Ala]RQRY-NH2 (SEQ ID NO: 258)
[Ala23,32]PYY
A[Ala]LRHYLNLV[Ala]RQRY-NN2 (SEQ ID NO: 259)
[Glu28]PYY(22-36)
ASLRHY[Glu]NLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 260)
N-α-Ac-PYY(22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLNLVTRORY-NH2 (SEQ ID NO: 261)
N-α-Ac[p.CL.Phe26]PYY
N-α-Ac-ASLR[p.CL.Phe26]YLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 262)
N-α-Ac[Glu28]PYY
N-α-Ac-ASLRHY[Glu]NLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 263)
N-α-Ac[Phe27]PYY
N-α-Ac-ASLRH[Phe]ENLVTRQR[N-Me-Tyr]-NH2 (SEQ ID NO: 264)
N-α-Ac]8N-Me-Tyr36]PYY
N-α-Ac-ASLRHYENLVTR0R[N-Me-Tyr]-NH2 (SEQ ID NO: 265)
N-α-ミリストイル-PYY(2214 36)
N-α-ミリストイル-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 266)
N-α-ナフタテンアセチル-PYY(22-36)
N-α-ナフタテンアセチル-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 267)
N-α-Ac[Phe27]PYY
N-α-Ac-ASLRH[Phe]ENLVTR0R[N-Me-Tyr]-NH2 (SEQ ID NO: 268)
N-α-Ac-PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 269)
N-α-Ac-[Bth27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 270)
N-α-Ac-[Bip27]PYY (22-36) (SEQ ID NO: 271)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 272)
N-α-Ac-[Nal27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 273)
N-α-Ac-[Trp27]PYY (22-36) (SEQ ID NO: 274)
N-α-Ac-ASLRH[Trp]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 275)
N-α-Ac-[Thi27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRN[Thi]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 276)
N-α-Ac-[Tic27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Tic]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 277)
N-α-Ac-[Phe27]PYY (25-36)
N-α-Ac-H[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 279)
N-α-Ac-[Phe27,Thi27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQR[Thi]-NH2 (SEQ ID NO: 280)
N-α-Ac-[Thz26,Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Thz][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 281)
N-α-Ac-[Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Thz][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 282)
N-α-Ac-[Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-[Phe]SLRN[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 289)
N-α-Ac-[Tyr22,Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-[Tyr]SLRH[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 290)
N-α-Ac-[Trp28]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRHY[Trp]NLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 291)
N-α-Ac-[Trp28]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRHYLN[Trp]VTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 292)
N-α-Ac-[Ala26,Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLR[Ala][Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 293)
N-α-Ac-[Bth27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLR[Bth]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 294)
N-α-Ac-[Phe27]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQRY-NH2 (SEQ ID NO: 295)
N-α-Ac-[Phe27,36]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLVTRQR[Phe]-NH2 (SEQ ID NO: 296)
N-α-Ac-[Phe27, D-Trp32]PYY (22-36)
N-α-Ac-ASLRH[Phe]LNLV[D-Trp]RQRY-NH2 (SEQ ID NO: 297)。
他のＰＹＹアゴニストとしては、式：
X1(-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14)n-X15、
を有する神経親和性(neurophilic) Y Y2 受容体特異的ペプチドが挙げられ、ここで、
X1は、NH, CH3CO、あるいは、１つまたは２つの天然に生じるアミノ酸であり、
X2は、Leu, Ile、またはValであり、
X3は、Arg, Lys、またはHisであり、
X4は、His, Lys、またはArgであり、
X5は、TyrまたはPheであり、
X6は、Leu, IleまたはValであり、
X7は、AsnまたはGlnであり、
X8は、Leu, Ile、またはValであり
X9は、Leu, Ile、またはValであり
X10は、ThrまたはSerであり、
X11は、Arg, His、またはLysであり、
X12は、GlnまたはAsnであり、
X13は、Arg, His、またはLysであり、
X14は、TyrまたはPheであり、
X15は、COOH, NH2、あるいは、末端アミノ酸が標準またはカルボキシアミド(carboxamide)形態である１つまたは２つの天然に生じるアミノ酸であり、；かつ、
nは、 1から5である。米国特許第５，６９６，０９３号を参照のこと。
例示的なアゴニストとしては、
CH3CO-L-R-H-Y-L-N-L-L-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO: 298)
CH3CO-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO: 299)
NH2-L-R-H-Y-L-N-L-L-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO: 300)
NH2-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-NH2 (SEQ ID NO: 301)
が挙げられる。
他のＰＹＹアゴニストは、式：
N-α-R1 -[Nle24,28,30, Trp27, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2,
N-α-R1 -[Nle24,28, Trp27,30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2,
N-α-R1 -[Nle24,28,30, Phe27, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2,
N-α-R1 -[Nle24,28, Phe27, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2,
N-α-R1 -[Trp30, Ψ35/36 ]PYY(25-36)-NH2,
N-α-R1 -[Trp30 ]PYY(25-36)-NH2,
N-α-R1 -[Nle24,28, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2 および、
N-α-R1 -[Nle28, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2、またはこれらの製薬上許容可能な塩を有しており、ここで、
R1は、H, (C1 -C12)アルキル、または(C1 -C12)アシルであり；かつ、
Ψは、--CH2 --NH--, --CH2 --S--, --CH2 --CH2 --, --CH2 --O-- 、および --CH2 --CO--、から成る群より選択される擬似ペプチド(pseudopeptide)結合である。米国特許第６，０４６，１６２号を参照のこと。
すぐ上の群の化合物の特定の化合物は、R1が、アセチルであり、かつ、Ψが、 --CH2 --NH-- である。
特定の群の化合物は、
N-α-Ac-[Nle24,28,30, Trp27, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 302)
N-α-Ac-[Nle24,28, Trp27,30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 303)
N-α-Ac-[Nle24,28,30, Phe27, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 304)
N-α-Ac-[Nle24,28, Phe27, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 305)
N-α-Ac-[Trp30, Ψ35/36 ]PYY(25-36)-NH2, (SEQ ID NO: 306)
N-α-Ac-[Trp30 ]PYY(25-36)-NH2 (SEQ ID NO: 307) および、
N-α-Ac-[Nle28, Trp30, Nva31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2, (SEQ ID NO: 308)、またはこれらの製薬上許容可能な塩、
から成る群より選択される。
別の特定の化合物は、式： N-α-Ac-[Nle24,28, Trp30, Nva.sup.31, Ψ35/36 ]PYY(22-36)-NH2 (Seq. Id. No: 309) またはこれらの製薬上許容可能な塩である。
別のＰＹＹアゴニストは、式(A)を有している。
Figure 2010111694
これは、１つまたは２つの擬似ペプチド結合を有しており、各擬似ペプチド結合は、--CH2 --NH--, --CH2 --S--, --CH2 --CH2 --, --CH2 --O-- および -CH2 --CO-- から成る群より独立に選択され；ここで、
R10は、0-5（両端の数を含む）アミノ酸鎖であり、N-末端アミノ酸は、N-末端アミノ酸の側鎖により、または、N-末端アミノ酸のアミノ基の窒素により、R1とR2に結合しており；
R20は、0-4（両端の数を含む）アミノ酸鎖であり、C-末端アミノ酸は、C-末端アミノ酸の側鎖により、またはC-末端アミノ酸のカルボキシル基の炭素により、R3とR4に結合しており；
R1, R2, R3およびR4は、H, (C1 -C12)アルキル, (C6 -C18)アリール, (C1 -C12)アシル, フェニル(C1 -C12)アルキル、および((C1 -C12)アルキル)1-5 -フェニルから成る群よりそれぞれ独立に選択され；
A22は、芳香族アミノ酸, Ala, Aib, Anb, N-Me-Alaであるか、または欠失しており；
A23は、Ser, Thr, Ala, N-Me-Ser, N-Me-Thr, N-Me-Alaであるか、または欠失しており；
A24は、Leu, Ile, Nle, Val, Trp, Gly, Aib, Anb, N-Me-Leuであるか、または欠失しており；
A25は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-pε-NH-Z, Ornであるか、または欠失しており；
A26は、His, Thr, 3-Me-His, 1-Me-His, β-ピラゾリルアラニン(β-pyrazolylalanine), N-Me-His, Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-Z, Ornであるか、または欠失しており；
A28は、Leu, Ile, Nle, Val, Trp, Aib, Anb、またはN-Me-Leuであり；
A29は、Asn, Ala, Gln, Gly, Trp、またはN-Me-Asnであり；
A30は、Leu, Ile, Nle, Fla, Val, Trp, Aib, Anb、またはN-Me-Leuであり；
A31は、Val, Nva, Ile, Trp, Aib, Anb、またはN-Me-Valであり；かつ、
A32は、Thr, Ser, N-Me-Ser、またはN-Me-Thrであり；
ここで、各発生に対するZは、H, (C1 -C10)アルキル、および(C6 -C18)アリール；またはこれらの製薬上許容可能な塩から成る群より独立に選択される。米国特許第６，０４６，１６７号を参照のこと。
すぐ上の群の化合物の特定の群の化合物は、R10が、A17 -A18 -A19 -A20 -A21であり、ここで、
A17 は、Cys, Leu, Ile, Val, Nle, Nva, Aib, Anb、またはN-Me-Leuであり；
A18は、Cys, Ser, Thr, N-Me-Ser、またはN-Me-Thrであり；
A19は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R.sup.5, Cys、またはOrnであり；
A20は、芳香族アミノ酸またはCysであり；
A21は、芳香族アミノ酸またはCysであり；
R20は、A33 -A34 -A35 -A36であり、
A33は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R5, Cys、またはOrnであり；
A34は、Cys, Gin, Asn, Ala, Gly, N-Me-Gln, Aib、またはAnbであり；
A35は、Arg, Lys, ホモ-Arg, ジエチル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R5, Cys、またはOrnであり；かつ、
A36は、芳香族アミノ酸またはCysであり；
ここで、各発生に対するR5は、H1 (C1 -C10)アルキル、および(C6 -C18)アリールから成る群より独立に選択される。
上の群の化合物の特定の群の化合物は、式N-α-Ac-[Fla27)]PYY(25-36)-NH2およびN-α-Ac-[Fla27 ]PYY(22-36)-NH2 またはこれらの製薬上許容可能な塩の化合物である。
別の群のＰＹＹアゴニストは、以下の式、または、これらの製薬上許容可能な塩を有しており、ここで、 −−−− は、結合して示されたアミノ酸間の随意の結合を示している。
Figure 2010111694
ここで、各結合は、結合されたアミノ酸がCys-Cysのときのみ--S--S--, -CO-NH-, -CH2 -NH- 、および、以下の式から成る群より独立に選択される。
Figure 2010111694
但し、随意の結合が、以下の式のときは、それが、随意の結合が結合されている２つのアミノ酸を置換するものであるとの条件であり；qは、1-4であり；mは、1から4であり。
Figure 2010111694
R30は、OHまたは-O-R1であり、但し、A1からA7が欠失するときは、そしてR30もNH-R1になるとの条件であり、ここで、R30は、C-末端アミノ酸のカルボキシルの炭素原子に結合しており；
各発生に対するR1および R2は、H, (C1 -C12)アルキル, (C6 -C18)アリール, (C1 -C12)アシル, フェニル(C1 -C12)アルキル、および((C1 -C12)アルキル)1-5 -フェニルから成る群より独立にそれぞれ選択され、ここで、R1およびR2は、N-末端アミノ酸のアミンの窒素に結合しており；
A1は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Trp, Tyr, Fla, Bth, Nal, Tic, Tic-OH, Dip, Bip、または随意に置換されたPheであり、ここで、Pheは、(C1 -C4)アルキル, ハロ, (C1 -C4)アルコキシ, アミノ、およびニトロから成る群より選択された１から５個の置換基で随意に置換されており；
A2は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Ile, Val, Leu, Nle, Anb, Aib, Pro, Gln、またはAsnであり；
A3は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Asn, Gln, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr、またはCysであり；
A4は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Ile, Val, Leu, Nle, Anb, Aib、またはProであり：
A5は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Ile, Val, Leu, Nle, Anb, Aib, Pro, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr、またはCysであり；
A6は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Thr, Ser, Trp, Tyr, Fla, Bth, Nal, Tic, Tic-OH, Dip, Bip、または随意に置換されたPheであり、ここで、Pheは、(C1 -C4)アルキル, ハロ, (C1 -C4)アルコキシ, アミノ、およびニトロから成る群より選択された１から５個の置換基で随意に置換されており；
A7は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Arg, Lys, ホモ-Arg, ジアルキル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R7 、またはOrnであり；
A8は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Nva, Val, Ile, Leu, Nle, Anb, Aib, Pro, Gln, Asn, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr、またはCysであり；
A9は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Arg, Lys, ホモ-Arg, ジアルキル-ホモ-Arg, Lys-ε-NH-R7 、またはOrnであ；かつ、
A10は、欠失しているか、あるいは、D-またはL-の以下のアミノ酸：Tyr, Trp, Fla, Bth, Nal, Tic, Tic-OH, Dip, Bip, チラミン、または随意に置換されたPheであり、ここで、Pheは、(C1 -C4)アルキル, ハロ, (C1 -C4)アルコキシ, アミノ、およびニトロから成る群より選択された１から５個の置換基で随意に置換されており、あるいは、対応する脱炭酸(decarboxylated)された随意に置換されたPheであり；
ここで、各発生に対するR7は、H.sub.1 (C1 -C10)アルキル、および(C6 -C18) アリールから成る群より独立に選択され、但し、A1からA10の全てが同時には欠失しないとの条件である。米国特許第６，０４６，１６７号を参照のこと。
すぐ上の群の化合物の特定の群の化合物は、以下の式、または、これらの製薬上許容可能な塩である。
(SEQ ID NO: 310)
H--Ile--Asn--Pro--Ile--Tyr--Arg--Leu--Arg-Tyr--OMe 。
(SEQ ID NO: 311)
H--Ile--Asn--Pro--Cys--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr−Ome
｜
H--Ile--Asn--Pro--Cys--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--Ome 。
(SEQ ID NO: 312)
H--Cys--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr−Ome
｜
H--Cys--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--Ome 。
(SEQ ID NO: 313)
H--Ile--Asn--Pro--NH--CH--CO--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--OMe
｜
(CH2)4
｜
H--Ile--Asn--Pro--NH--CH--CO--Tyr--Arg--Leu--Arg--Tyr--OMe 。
(SEQ ID NO: 314)
H-[Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr]2 -Ome 。
ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストは、アミド化、グリコシル化、アシル化（例えば、アセチル化）、硫酸化(sulfation)、リン酸化(phosphylation)、環化、脂質化(lipidization)、およびペジル化(pegylation)などのよく知られた処理により修飾できる。スルフヒドリル含有化合物の脂肪酸誘導体を用いた脂質化の方法は、米国特許第５，９３６，０９２号；米国特許第６，０９３，６９２号；および米国特許第６，２２５，４４５号に開示されている。ジスルフィド結合を有する脂肪酸複合体化(conjugated)生成物を含むスルフヒドリル含有ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの脂肪酸誘導体は、ニューロン細胞および組織へのＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの供給のために使用される。この修飾は、化合物の吸収を、非複合体(unconjugated)化合物の吸収速度に対して著しく増加するばかりでなく、化合物の血液および組織保持を延ばす。さらに、複合体(conjugate)内のジスルフィド結合は、細胞内で非常に不安定であり、従って、脂肪酸部分(moieties)から元のままの(intact)化合物の細胞内放出を容易にする。
脂肪酸は、リン脂質の成分として、細胞膜の大部分を形成する。その脂質の性質に起因して、毒性のない仕方で容易に細胞膜内に分割しかつ細胞膜と相互作用できる。従って、脂肪酸は、潜在的にタンパク質およびペプチドの供給のための有用な担体リガンドとなる。タンパク質およびペプチドの供給に脂肪酸を使用し得るという戦略は、タンパク質およびペプチドの共有結合(covalent)修飾、および脂肪酸乳濁液を含む。
そのような複合体を調製するために、スルフヒドリル含有ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストは、可逆性の生分解性ジスルフィド結合を介して脂肪酸誘導体に結合される。そのような複合体は、細胞膜の頂端(apical)側に結合し、膜輸送および代謝回転(turnover)の結果としてＧＩ−上皮組織(epithelium)の側底側に到達し、ジスルフィド結合の還元の結果として間質液(interstitial fluid)内に放出される、ことが予想される。
そのような脂質化されたＰＹＹおよびＰＹＹアゴニスト化合物は、以下の一般式を有している。
Figure 2010111694
ここで、Pは、PYYまたはPYYアゴニストから誘導される残基であり；R1は、水素、低級アルキル、またはアリールであり；R2は、脂質含有部分であり、R3は、--OH, 脂質含有部分、あるいは、１または２個のアミノ酸を含み-CO2Hまたは-COR2が末端となっているアミノ酸鎖である。米国特許第５，９３６，０９２号を参照のこと。これらの複合体は、吸収を増加しかつＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの血液および組織保持を延ばすのに特に有用である。
通常のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチルなどを含むC1-6アルキル基が挙げられる。
好ましいアリール基は、C6-14アリール基であり、通常は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、フェナントリル、およびアントラシル(anthracyl)基が挙げられる。
「脂質含有部分」という用語は、脂質基それ自体か、または、脂質基を含む炭化水素に基づく基（特に、１つまたは複数のアミノ酸）のことを言う。「脂質基」という用語は、４から２６個の炭素原子、好ましくは、５から１９個の炭素原子を含む疎水性置換基を意味する。適切な脂質基としては、限定される訳ではないが、以下の：パルミチル(C15H31), オレイル(C15H29), ステアリル(C17H35), コール酸塩；およびデオキシコール酸塩が挙げられる。
ＰＣＴ出願第ＷＯ ００／３４２３６号には、薬物担体複合体およびこれらの製造のための合成戦略、さらには、合成方法、中間体、および生理活性アミノ酸含有化合物の摂取および放出に有用な最終生成物が記載されている。そのような脂質化されたＰＹＹおよびＰＹＹアゴニスト化合物は、以下の一般式Ｉを有する。
Figure 2010111694
ここで、R2は、水素、ハロ、アルキル、またはアリールから成る群より選択され、ここで、アルキルまたはアリール基は、１つまたは複数のアルコキシ、アルコキシアルキル、アルカノイル、ニトロ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイルオキシ、アルキル、またはハロゲン原子で随意に置換されており；
R3は、親油基であり；R4およびR5 の一方は、ＰＹＹまたはＰＹＹアゴニストであり、R4およびR5の他方は、OR6であり、ここで、R6は、水素、アルカリ金属、または負電荷であり；
Xは、酸素または硫黄であり；
Yは、架橋の天然または非天然(unnatural)アミノ酸であり；nは、零または１であり；かつ、mは、零から１０の整数である。
通常のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチルなどを含むC1-6アルキル基が挙げられる。
通常のアルコキシ基は、上述したアルキル基のいずれかにより置換された酸素を含む。
通常のアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ペントキシ(pentoxy)メチル、ヘキソキシ(hexoxy)メチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシルなどといった、アルコキシ基により置換された、上述のアルキル基のいずれかを含む。
好ましいアリール基は、C6-14アリール基であり、通常は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、フェナントリル、およびアントラシル基が挙げられる。
通常のアルコキシ置換アリール基としては、例えば、3-メトキシフェニル、2-エトキシフェニルなどといった、上述したアルコキシ基の１つまたは複数により置換された、上述したアリール基が挙げられる。
通常のアルキル置換アリール基としては、例えば、トリル、o-, m-, およびp-キシリル、エチルフェニル、1-プロピルフェニル、2-プロピルフェニル、1-ブチルフェニル、2-ブチルフェニル、t-ブチルフェニル、1-ペンチルフェニル、2-ペンチルフェニル、3-ペンチルフェニルなどといった、基Ph(CH2)n,但しnは1-6である,を含む、C1-6アルキル基のいずれかにより置換された、上述したアリール基のいずれかが挙げられる。
通常のアルケニル基としては、例えば、エテニル、2-プロペニル、イソプロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ペンテニル、5-ヘキセニル、4-ヘキセニル、3-ヘキセニル、および2-ヘキセニル基などといった、C2-6 アルケニル基が挙げられる。
通常のアルキニル基としては、例えば、エチニル、2-プロペニル(2-propenyl)、2-ブチニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ペンチニル、5-ヘキシニル、4ヘキシニル、3-ヘキシニル、および2-ヘキシニル基などといった、C2-6アルキニル基が挙げられる。
通常のアルケニルまたはアルキニル置換アリール基としては、エテニルフェニル、1-プロペニルフェニル、2-プロペニルフェニル、1ブテニルフェニル、2-ブテニルフェニル、1-ペンテニルフェニル、2-ペンテニルフェニル、3-ペンテニルフェニル、1-ヘキセニルフェニル、2-ヘキセニルフェニル、3-ヘキセニルフェニル、エチニルフェニル、1-プロピニルフェニル、2-プロピニルフェニル、1-ブチニルフェニル、2-ブチニルフェニル、1-ペンチニルフェニル、2-ペンチニルフェニル、3-ペンチニルフェニル、1-ヘキシニルフェニル、2-ヘキシニルフェニル、3-ヘキシニルフェニル基などといった、上述したC2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル基のいずれかにより置換された、上述したC6-14アリール基のいずれかが挙げられる。
通常のハロ基としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
通常のハロ置換アルキル基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、およびトリクロロメチル基などといった、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子により置換されたC1-6アルキル基が挙げられる。
通常のアルカノイル基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、およびヘキサノイル基などといったC1-5C(=O)-アルカノイル基が挙げられ、あるいは、例えば、上述したアリール基のいずれかにより置換された、C1-5C(=O) -アルカノイル基などといったアリールアルカノイル基によるものが挙げられる。
通常のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基を含むC3-8シクロアルキル基が挙げられる。
ここで使用される「親油基」という用語は、天然に生成する脂質それ自体、約４から約２６個の炭素原子、好ましくは約５から約１９個の炭素原子を含む疎水性の枝分かれしたまたは枝分かれしていない炭化水素、脂肪酸またはそのエステル、あるいは界面活性剤のことを言う。適切な親油基としては、限定される訳ではないが、パルミチル(C15H31), オレイル(C15H29), ステアリル(C17H35), ラウリル(C11H23), コリル(cholyl), およびミリスチル(C13H27) を含む長鎖アルカノイル基が挙げられる。
ここで使用される「天然または非天然のアミノ酸」という用語は、２１の天然に生成するアミノ酸のいずれかばかりでなく、Ｄ型アミノ酸、アミド化またはアシル化によりブロック(blocked)されたものなどといったブロックされたＬ型およびＤ型アミノ酸、置換によりアミノ酸内に立体配座の束縛が導入された置換されたアミノ酸（例えば、立体障害のあるアルキル基あるいはシクロプロピルまたはシクロブチルなどのシクロアルキル基で置換されたもの）のことを言う。本開示においてアミノ酸あるいはペプチドまたはタンパク質の成分として使用するための好ましい天然に生成するアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、シスチン、y-グルタミン酸(y-glutamic acid)、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ノルロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、γ-カルボキシグルタミン酸塩(γ-carboxyglutamate)、またはO-ホスホセリンである。本開示においてアミノ酸あるいはペプチドまたはタンパク質の成分として使用するための好ましい非天然生成アミノ酸は、例えば、α-アラニン、γ-アミノ酪酸、γ-アミノ酪酸、γ-(アミノフェニル)酪酸、α-アミノイソ酪酸、ε-アミノカプロン酸、7-アミノヘプタン酸、アミノ安息香酸、アミノフェニル酢酸、アミノフェニル酪酸、システイン（ＡＣＭ）、メチオニンスルホン、フェニルグリシン、ノルバリン、オルニチン、δ-オルニチン、ρニトロフェニルアラニン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、およびチオプロリン(thioproline)などの、β-アミノ酸のいずれかである。
また、本開示は、ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの脂質化された複合体を調製する方法、ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの脂質化された複合体を含む製薬組成物、および細胞内へのアミノ基含有ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの供給を増加する方法に向けられている。
また、開示によって、ＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストの化学的に修飾された誘導体が、提供され、この誘導体は、ポリペプチドの向上した溶解性、安定性、および循環時間、あるいは低下した免疫原性（米国特許第４，１７９，３３７号を参照のこと）などの付加的な利点を提供し得る。そのような修飾された誘導体は、ペジル化(pegylation)により修飾されたＰＹＹおよびＰＹＹアゴニストを含む。「ペジル化される(pegylated)」および「ペジル化」という用語は、アミノ酸、例えばリシン、などといった促進剤(facilitator)を用いて、ポリ（アルキレングリコール）を反応させる、好ましくは、ポリ（アルキレングリコール）を活性化させて、共有結合を形成する処理のことを言う。「ペジル化」は、一般に、ポリ（エチレングリコール）、またはメトキシポリ（エチレングリコール）などといったその誘導体を用いて実行されるけれども、用語は、ここではそのように限定されることを意図していず、例えばポリ（プロピレングリコール）などといった任意の他の有用なポリ（アルキレングリコール）を含むことを意図している。
また、誘導体化(derivitization)のための化学的部分は、ポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールなどの水溶性重合体から選択され得る。ポリペプチドは、分子内の任意の位置において、または分子内の予め決められた位置において修飾され得るし、１つ、２つ、３つ、またはそれを上回る結合された化学的部分を含み得る。
高分子は、任意の分子量とすることができ、また、枝分かれするもの、あるいは枝分かれしていないもの、とすることができる。ポリエチレングリコールでは、取り扱いおよび製造を容易にするには、好ましい分子量は、約１ｋＤａと約１００ｋＤａの間である（「約」という用語は、ポリエチレングリコールの調製において、いくつかの分子が、示された分子量より重くなり、いくつかは、軽くなるものであることを意味する）。所望の治療プロファイル（例えば、所望の徐放の継続時間、存在すれば生理活性への影響、取り扱いの容易さ、抗原性の程度または欠如、治療タンパク質または類似体へのポリエチレングリコールの他の既知の影響）に依存して、他の大きさも使用できる。例えば、ポリエチレングリコールは、約200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, または 100,000 kDaの平均分子量を有し得る。
上述したように、ポリエチレングリコールは、枝分かれ構造を有し得る。枝分かれしたポリエチレングリコールは、例えば、米国特許第５，６４３，５７５号; Morpurgo et al., Appl. Biochem. Biotechnol. 56:59-72, 1996; Vorobjev et al., Nucleosides Nucleotides 18:2745-2750, 1999; および Caliceti et al., Bioconjug. Chem. 10:638-646, 1999 に記載されている。
ポリエチレングリコール分子量（または他の化学的部分）は、ポリペプチドまたはタンパク質の機能上または抗原性のドメインに対する影響を考慮して、ポリペプチドまたはタンパク質に結合される必要がある。例えば、ＥＰ ０ ４０１ ３８４（PEGをG CSFに結合すること）など、当業者に利用できる多数の結合方法があり、Malik et al., Exp. Hematol. 20:1028 1035, 1992 (塩化トレシル(tresyl)を用いるGM CSFのペジル化を報告している)も参照のこと。例えば、ポリエチレングリコールは、遊離アミノまたはカルボキシル基などの反応基を介してアミノ酸残基によって共有結合され得る。反応基は、活性化されたポリエチレングリコール分子が結合し得るものである。遊離アミノ基を有するアミノ酸残基としては、リシン残基およびＮ末端アミノ酸残基を挙げることができ、遊離カルボキシル基を有するものとしては、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、およびＣ末端アミノ酸残基を挙げることができる。スルフヒドリル基も、ポリエチレングリコール分子を結合するための反応基として使用できる。治療目的では、Ｎ末端またはリシン基における結合などといったアミノ基における結合が好ましい。
上に示唆したように、ポリエチレングリコールは、任意の数のアミノ酸残基への結合を介してタンパク質およびポリペプチドに結合され得る。例えば、ポリエチレングリコールは、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステイン残基への共有結合を介してタンパク質およびポリペプチドに結合され得る。１つまたは複数の反応化学が、ポリペプチドまたはタンパク質の特定のアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステイン）に、あるいは、タンパク質またはポリペプチドの２種以上のアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、およびこれらの組み合わせ）に、ポリエチレングリコールを結合するのに、使用され得る。
Ｎ末端において化学的に修飾されたタンパク質およびポリペプチドが所望され得る。ポリエチレングリコールを例示として用いて、さまざまなポリエチレングリコール分子（分子量、枝分かれ、その他による）から、反応混合物内におけるタンパク質（またはペプチド）分子に対するポリエチレングリコール分子の割合、実施するペジル化反応の種類、および選択されたＮ末端ペジル化タンパク質を得る方法、が選択され得る。Ｎ末端ペジル化調製を得る（すなわち、必要ならば、この部分を他のモノペジル化（monopegylated）部分から分離する）方法は、ペジル化タンパク質分子の母集団からのＮ末端ペジル化物質の精製によるものとすることができる。Ｎ末端修飾において化学的に修飾される選択的タンパク質は、特定のタンパク質内の誘導体化に利用できるさまざまな種類の第一アミノ基（リシン対Ｎ末端）の特異な反応性を活用する還元的アルキル化によって達成され得る。適切な反応条件下において、カルボニル基含有高分子を用いてＮ末端におけるタンパク質の実質的に選択的な誘導体化が達成される。
上述したように、タンパク質およびポリペプチドのペジル化は、任意の数の手段によって達成され得る。例えば、ポリエチレングリコールは、直接に、あるいは、間に入る結合体(linker)によって、タンパク質またはポリペプチドに結合され得る。ポリエチレングリコールをタンパク質およびポリペプチドに結合するための結合体のないシステムは、Delgado et al., Crit. Rev. Thera. Drug Carrier Sys. 9:249-304, 1992; Francis et al., Intern. J. of Hematol. 68:1-18, 1998; 米国特許第４，００２，５３１号; 米国特許第５，３４９，０５２号; ＷＯ９５／０６０５８; および ＷＯ９８／３２４６６ に記載されている。
ポリエチレングリコールを、間に入る結合体なしでタンパク質およびポリペプチドのアミノ酸残基に直接結合するためのシステムの１つは、トレシル化されたMPEG を使用するものであり、このトレシル化MPEG は、塩化トレシル(ClSO2CH2CF3)を用いるモンメトキシ(monmethoxy)ポリエチレングリコール(MPEG)の修飾によって製造される。トレシル化MPEGとタンパク質またはポリペプチドの反応において、ポリエチレングリコールは、タンパク質またはポリペプチドのアミン基に直接結合する。従って、開示は、タンパク質およびポリペプチドを、2,2,2 トリフルオレオタンスルホニル(2,2,2 trifluoreothane sulphonyl)基を有するポリエチレングリコール分子と反応させることによって製造されるタンパク質−ポリエチレングリコール複合体を含む。
また、ポリエチレングリコールは、多数のさまざまな間に入る結合体を用いてタンパク質およびポリペプチドに結合され得る。例えば、米国特許第５，６１２，４６０号は、ポリエチレングリコールをタンパク質に結合するためのウレタン結合体を開示する。また、ポリエチレングリコールが結合体によってタンパク質またはポリペプチドに結合されているタンパク質−ポリエチレングリコール複合体は、MPEG-スクシンイミジルスクシナート (MPEG-succinimidylsuccinate), 1,1' カルボニルジイミダゾールで活性化されたMPEG, MPEG-2,4,5 トリクロロペニルカーボネート(MPEG-2,4,5 trichloropenylcarbonate), MPEG-ρ-ニトロフェノールカーボネート(MPEG ρ-nitrophenolcarbonate), および さまざまなMPEG-スクシナート誘導体などの化合物とのタンパク質またはポリペプチドの反応により製造され得る。多数の付加的なポリエチレングリコール誘導体と、ポリエチレングリコールをタンパク質およびポリペプチドに結合するための反応化学とが、ＷＯ９８／３２４６６に記載されている。
また、各タンパク質またはポリペプチドに結合されるポリエチレングリコール部分の数（すなわち、置換度）は、変わり得る。例えば、ペジル化されたタンパク質およびポリペプチドは、平均で、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, またはそれを上回るポリエチレングリコール分子に結合し得る。同様に、平均置換度は、タンパク質またはポリペプチド分子当たり1-3, 2-4, 3-5, 4-6, 5-7, 6-8, 7-9, 8-10, 9-11, 10-12, 11-13, 12-14, 13-15, 14-16, 15-17, 16-18, 17-19, または 18-20 のポリエチレングリコール部分などといった範囲内にある。置換度を決定する方法は、例えば、Delgado et al., Crit. Rev. Thera. Drug Carrier Sys. 9:249-304, 1992 に検討されている。
実質的に非抗原性の高分子、好ましくはポリ（アルキレングリコール）、を含有するタンパク質およびポリペプチドは、例えば、米国特許第５，４２８，１２８号; 米国特許第６，１２７，３５５号; および米国特許第５，８８０，１３１号に記載されているように、調製される。
タンパク質またはポリペプチドへのポリ（エチレングリコール）(PEG)の共有結合を生じさせるために、PEGのヒドロキシル末端基が、最初に反応性官能基へと変換される必要がある。 この処理は、しばしば「活性化」と呼ばれており、生成物は、「活性化PEG」と呼ばれる。反応性官能基で末端が覆われている(capped)メトキシポリ（エチレングリコール）(mPEG)が、一般に使用される。そのような活性化PEGの１つは、PEGのスクシンイミジルコハク酸エステル誘導体(SS-PEG)である。また、ポリ（エチレングリコール）-N-スクシンイミド炭酸エステルおよびその調製を開示している、米国特許第５，１２２，６１４号; および Abuchowski et al., Cancer Biochem. Biophys. 7:175-186, 19845,122,614 を参照のこと。
本開示の実施に使用され得る代替の実質的に非抗原性の高分子としては、デキストラン、ポリビニルピロリドン、多糖類、デンプン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、または他の同様の非免疫原性高分子などの物質が挙げられる。当業者は、上述したものは、単なる例示であり、ここでの使用に適した高分子物質の種類を限定しようとするものではないことを、理解するであろう。
開示の一態様においては、高分子は、１つまたは複数のアミノ酸への反応および結合のために機能性化または活性化された後に、ペプチドまたはタンパク質分子内へ導入される。活性化によって、当業者には、高分子が所望の反応基を含むように機能性化されることが理解される。例えば、米国特許第４，１７９，３３７号および米国特許第５，１２２，６１４号を参照のこと。この実施態様においては、ポリ（アルキレングリコール）のヒドロキシル末端基が、反応性官能基へと変換されかつ活性化される。
開示の別の態様においては、高分子は、ポリペプチドまたはタンパク質分子内へ導入される前に、促進剤部分に複合体化される。促進剤部分は、好ましくは、リシンなどのアミノ酸であるが、非アミノ酸(non-amino acid)部分も考えられる。この態様には、アルキルまたは置換アルキルなどの多官能(multifunctionalized)有機部分が含まれる。このような部分は、アミンなどの求核官能基および酸などの求電子基を有するように、また、所望の１つまたは複数の高分子と複合体化するための適切に機能性化される領域を有するように、調製され得る。
促進剤部分によって、合成の際に高分子はペプチドまたはタンパク質分子内へ容易に含有される。例えば、安定な結合試薬を用いてポリペプチドまたはタンパク質内の促進剤アミノ酸またはアミノ酸残基に結合されるポリ（アルキレングリコール）が、例示的である。当業技術内で知られている多数の結合試薬の有用な総説は、Dreborg et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6(4):315-165, 1990, 内に現れており、特に pp. 317-320 を参照のこと。
ペジル化されたＰＹＹペプチドおよびアゴニストは、以下の一般式とすることもできる。
Figure 2010111694
ここで、
Dは、ＰＹＹペプチドまたはアゴニストの残基であり；
Xは、電子吸引基であり；
YおよびY'は、独立にOまたはSであり；
(n)は、(0)または正の整数、好ましくは1から約12であり；
R1およびR2は、H, C1-6アルキル, アリール, 置換アリール, アラルキル, ヘテロアルキル, 置換ヘテロアルキル、および置換C1- 6アルキルから成る群より独立に選択され；
R3は、実質的に非抗原性の高分子, C1-12直鎖または枝分かれアルキルまたは置換アルキル, C5-8シクロアルキルまたは置換シクロアルキル, カルボキシアルキル, カルボアルコキシアルキル, ジアルキルアミノアルキル, フェニルアルキル, フェニルアリール、または以下の式である。
Figure 2010111694
ここで、
R4およびR5は、H, C1-6アルキル, アリール, 置換アリール, アラルキル, ヘテロアルキル, 置換ヘテロアルキル、および置換C1- 6アルキルから成る群よりそれぞれ独立に選択されるか、あるいは、共同して環状C5-C7 環を形成する。米国特許第６，１２７，３５５号を参照のこと。
通常のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチルなどを含むC1-6アルキル基が挙げられる。
好ましいアリール基は、C6-14アリール基であり、通常は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、フェナントリル、およびアントラシル基が挙げられる。
通常のアルキル置換アリール基としては、例えば、トリル、o-, m-, およびp-キシリル、エチルフェニル、1-プロピルフェニル、2-プロピルフェニル、1-ブチルフェニル、2-ブチルフェニル、t-ブチルフェニル、1-ペンチルフェニル、2-ペンチルフェニル、3-ペンチルフェニルなどといった、基Ph(CH2)n,但しnは1-6である,を含む、C1-6アルキル基のいずれかにより置換された、上述したアリール基のいずれかが挙げられる。
通常のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基を含むC3-8シクロアルキル基が挙げられる。
通常の電子吸引基としては、O, NR1, S, SO、およびSO2が挙げられ、ここで、R1は、上に規定されている。
ＰＹＹアンタゴニスト：
また、Ｙ受容体アンタゴニストの使用が考えられる。Ｙ受容体アンタゴニストは、Ｙ受容体に結合し、Ｙ受容体アゴニスト（PYY, NPY, またはPPなど（表１〜表３、以下、を参照のこと）のＹ受容体アゴニストの生理的効果を阻害する物質（通常は、リガンド）である。これらのアンタゴニストは、PYY, NPY, またはPPのペプチドアンタゴニストあるいは非ペプチドアンタゴニストとすることができるであろう。
ペプチドアンタゴニストは、PYY, NPY, またはPPペプチドの天然のアミノ酸配列の、その修飾体(modifications)、突然変異体、断片、および変異物の少なくとも１つ（例えば、N-末端アミノ酸およびC-末端カルボキシル基の少なくとも一方の欠失、アミノ酸置換、欠失、挿入、および修飾による）であって、Ｙ受容体に対するアンタゴニストとして作用するポリペプチドを含む。さらに、PYY, NPY, またはPPアミノ酸配列は、Ｙ受容体においてアンタゴニストとして作用する融合またはキメラタンパク質とすることができる。これらのペプチドは、脂質化(lipidation)、ペジル化、アミド化、グリコシル化、アシル化、硫酸化、ホスホリル化(phosphorylation)、アセチル化、および環化などの処理によって修飾できる。
Ｙ受容体の多くの非ペプチドアンタゴニストが、当業技術内で知られており、本発明と共に使用するために考えられる。（表５、以下、を参照のこと）。任意の既知のPYY, NPY, またはPP非ペプチドアンタゴニストが、本発明においては有用となり得る。
表５−ＰＹＹおよびＮＰＹアンタゴニスト。
Ｙ受容体の例示的なアンタゴニストとしては、限定される訳ではないが、以下のものを含む。
BIBO3304
Ref: Berglund, MM. Biochem Pharmacol 60(12):1815-22, Dec 15, 2000。
SR120819A
1-[2-[2-(2-ナフチルスルファモイル)-3-フェニルプロピオンアミド]-3-[4-[N-[4-(ジメチルアミノメチル)-cis-シクロヘキシルメチル]アミジノ]フェニル]プロピオニル]ピロリジン, (S,R) 立体異性体、
Ref: Berglund, MM. Biochem Pharmacol 60(12):1815-22, Dec 15, 2000。
BIIE0246
(S)-N2-[[1-[2-[4-[(R,S)-5,11-ジヒドロ-6(6h)-オキソジベンゾ[b,e]アゼピン-11-イル]-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]シクロペンチル]アセチル]-N-[2-[1,2-ジヒドロ-3,5 (4H)-ジオキソ-1,2-ジフェニル-3H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]エチル]-アルギニンアミヅ、
Ref: Malmstrom, Life Sci 69(17):1999-2005, Sep 14, 2001。
BIBP 3226
[(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-N-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-D-アルギニン-アミド], および、最近記載されたペプチドの構造[Ile-Glu-Pro-Orn-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-NH2, 環状(2,4'), (2',4)-ジアミド]、
Ref: Doods, H.N. J Pharmacol Exp Ther 275(1):136-42, Oct, 1995。
BIBP 3435
Ref: Lundberg J.M., Modin A. Br J Pharmacol 116(7):2971-82, Dec, 1995。
H 394/84
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[スピロ(インデン-4,1'-ピペリジン-1-イル)]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、
Ref: Malmstrom, R.E. Eur J Pharmacol 418(1-2):95-104, Apr 20, 2001。
H 409/22
(2R)-5-([アミノ (イミノ)メチル]アミノ)-2-[(2,2-ジフェニルアセチル)アミノ]-N-[(IR)-1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-ペンタンアミド、
Ref: Malmstrom, R.E. Life Sci 69(17):1999-2005, Sep 14, 2001。
1229U91
Ref: Schober, DA. Peptides 19(3):537-42, 1998。
L-152,804
Ref: Kanatani, A. Biochem Biophys Res Commun 272(1):169-73, May 27, 2000。
アミノアルキル置換ピラゾロ[1,5,-a]-1,5-ピリミジン、および ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン、
Ref: 米国特許第６，３７２，７４３号。
1,4-ジヒドロピリジンのアルキルおよびシクロアルキル誘導体、
(例えば、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-[4-[[[[3-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]ブチル]-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル)、
Ref: 米国特許第６，４４４，６７５号。
4-(3-置換-フェニル)-1,4-ジヒドロピリジン誘導体、
Ref: 米国特許第５，６３５，５０３号。
4-phenyl-1,4-dihydropyridines のスクエア酸エステル(Squarate)誘導体、
例えば、1,4-ジヒドロ-4-[3-[[2-[[3-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]-3 ,4-ジオキソ-1-シクロブテン-1-イル]アミノ]フェニル]-2,3-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、
Ref: 米国特許第６，４３２，９６０号。
置換アミドＹ受容体アンタゴニスト、例えば：
N-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-2-フェニル-2-ピリジン-4-イル-アセトアミド；
2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ピリジン-4-イル-N-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アセトアミド；
2-フェニル-2-ピリジン-4-イル-N-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アセトアミド；
N-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-2-フェニル-2-ピリジン-2-イル-アセトアミド；
N-(6-ジエチルアミノ-ピリジン-3-イル)-2,2-ジフェニルアセトアミド；
N-(4-ジエチル-スルファモイル-フェニル)-2-フェニル-2-ピリジン-4-イル-アセトアミド；
2,2-ジフェニル-N-(6-ピロリジン-1-イル-ピリジン-3-イル)-アセトアミド；
2,2-ジフェニル-N-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-イル)-アセトアミド；
N-[6-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-2,2-ジフェニル-アセトアミド；
N-(4-ジエチルスルファモイル-フェニル)-2,2-ジフェニル-アセトアミド；および、
N-(4-ジメチルスルファモイル-フェニル)-2,2-ジフェニル-アセトアミド、
Ref: 米国特許第６，４０７，１２０号。
カルバゾールＹ受容体アンタゴニスト、例えば、
2-ジメチルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
3-ジエチルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-プロピオンアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-フルオロ-ベンズアミド；
4-ジメチルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-ブチルアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-ヒドロキシ-2,2-ジフェニル-アセトアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-ブチルアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピオンアミド；
(R)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピオンアミド；
2-ブロモ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；および、
3-ジメチルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-プロピオンアミド。
2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
2-ベンジルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
3-ジフェニルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-プロピオンアミド；および、
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピオンアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-3-[メチル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アミノ]-プロピオンアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-3-(キノリン-7-イルオキシ)-プロピオンアミド；および、
2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド。
3-ブロモ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-プロピオンアミド; N-(9-イソプロピル-9H-カルバゾール-3-イル)-トリフルオロアセトアミド；
4-ジメチルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-N-メチル-ブチルアミド；
N-(9-メチル-9H-カルバゾール-3-イル)-トリフルオロアセトアミド；
1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボン酸(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミド；および、
2-(4-クロロ)-ベンジルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド。
2-(4-フルオロ)-ベンジルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
(R)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-アセトアミド；
(R)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-(1-(4-クロロ)-フェニル-エチルアミノ)-アセトアミド；
2-(3-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
2-(ベンジル-イソプロピル-アミノ)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
N-3-ブロモ-(9-エチル-9H-カルバゾール-6-イル)-トリフルオロアセトアミド；
N-(9-エチル-6-ホルミル-9H-カルバゾール-3-イル)-トリフルオロアセトアミド；
N-(9-エチル-6-ヒドロキシメチル-9H-カルバゾール-3-イル)-トリフルオロアセトアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-メタンスルホンアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-クロロメタンスルホンアミド；
2-ブロモ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；および、
3-ジメチルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-プロピオンアミド。
2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
2-ベンジルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
3-ジフェニルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-プロピオンアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-3-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシ)-プロピオンアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-3-[メチル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アミノ]-プロピオンアミド；
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-3-(キノリン-7-イルオキシ)-プロピオンアミド；
2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
3-ブロモ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-プロピオンアミド；および、
N-(9-イソプロピル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド。
4-ジメチルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-N-メチル-ブチルアミド；
N-(9-メチル-9H-カルバゾール-3-イル)-トリフルオロアセトアミド；
1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボン酸(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アミド；
2-(4-クロロ)-ベンジルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；および、
2-(4-フルオロ)-ベンジルアミノ-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド。
(R)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-(1-フェニル-エチルアミノ)-アセトアミド；
(R)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-(1-(4-クロロ)-フェニル-エチルアミノ)-アセトアミド；
(R)-, (S)-2-(3-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド、または(R)- および (S)-の混合物；
(S)-N-(6-tert-ブチル-9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-2-(3-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-アセトアミド, 2-(ベンジル-イソプロピル-アミノ)-N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-アセトアミド；
N-3-ブロモ-(9-エチル-9H-カルバゾール-6-イル)-トリフルオロアセトアミド；
N-(9-エチル-6-ホルミル-9H-カルバゾール-3-イル)-トリフルオロアセトアミド；および、
N-(9-エチル-6-ヒドロキシメチル-9H-カルバゾール-3-イル)-トリフルオロアセトアミド。
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-メタンスルホンアミド；および、
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イル)-クロロメタンスルホンアミド、
Ref: 米国特許第６，３９９，６３１号。
さまざまなジヒドロピリジン誘導体、
Ref: 米国特許第４，８２９，０７６号。
4-(3-置換-フェニル)-1,4-ジヒドロピリジンのシアノグアニジン誘導体、
Ref: 米国特許第６，００１，８３６号。
NPY Y5受容体アンタゴニストであるアミド誘導体、
Ref: 米国特許第６，４１０，７９２号。
4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジンのチオ尿素結合ピペラジンおよびピペリジン誘導体、例えば：
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(3-メトキシフェニル)ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボノ チオイル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-(4-フェニルピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボノチオイル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル, および、
1,4-ジヒドロ-4-[4-[[[[3-(4-シクロヘキシル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ]カルボノチオイル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル。
1,4-ジヒドロ-4-[4-フルオロ-3-[[[[3-(4-フェニルピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボノチオイル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-(4-メチル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボノチオイル]アミノ]-4-フルオロフェニル)-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-(4-エチル-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボノチオイル]アミノ]-4-フルオロフェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-(4-プロピル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボノチオイル]アミノ]-4-フルオロフェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-1,1-ジメチルエチル)-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボノチオイル]アミノ]-4-フルオロフェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(1-メチルエチル)-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボノチオイル]アミノ]-4-フルオロフェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、および、
1,4-ジヒドロ-4-[4-[[[[3-(4-シクロヘキシル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ]カルボノチオイル]アミノ]-4-フルオロフェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン ジカルボン酸, ジメチルエステル、
Ref: 米国特許第６，３９１，８８１号。
新規なアリールスルホンアミドおよびスルファミド化合物、
Ref: 米国特許第６，３９１，８７７号。
アミンおよびアミド誘導体Ｙ受容体アンタゴニスト、例えば：
アミノ-6-[(2-フルオロフェニルスルホニル)アミノ]-N-[cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(3-ピリジニルメチル)-2-ナフテニル]-(2S)-ヘキサンアミド ビス-塩酸塩、
（Amino-6-[(2-fluorophenylsulfonyl)amino]-N-[cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-metho xy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthenyl]-(2S)-hexanamide bis-hydrochloride）、
N-[5-アミノ-6-[[cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(3-ピリジニルメチル)-2-ナフタレニル]アミノ]ヘキシル]-2-フルオロベンゼンスルホンアミド トリス-塩酸塩、
N-[5-アミノ-6-[[cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-1-(3-ピリジニルメチル)-2-ナフタレニル]アミノ]ヘキシル]-2-フルオロベンゼンスルホンアミド トリス-塩酸塩、
(2S)-2-(アセチルアミノ)-6-[(2-フルオロフェニルスルホニル)アミノ]-N-[cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(3-ピリジニルメチル)-2-ナフテニル]ヘキサンアミド ビス-塩酸塩、
(2S)-2-(アセチルアミノ)-6-[(2-フルオロフェニルスルホニル)アミノ]-N-[cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-1-(3-ピリジニルメチル)-2-ナフテニル]ヘキサンアミド ビス-塩酸塩、
3-[(フェニルスルホニル)アミノ]-N-[cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-フルオロ-1-(3-ピリジニルメチル)-2-ナフタレニル]-1-ピロリジンアセトアミド ビス-トリフルオロアセタート、
4-オキソ-1-フェニル-N-[cis-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-ピリジニルメチル)-2-ナフタレニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-アセトアミド ビス-塩酸塩、
trans-N-[2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-ピリジニル)プロピル]-4-[((2-フルオロフェニルスルホニル)アミノ)メチル]-1-シクロヘキサンアミド 塩酸塩、
trans-N-[[[[[2-(4-フルオロフェニル)-3-(3-ピリジニル)プロピル]アミノ]メチル]-4-シクロ ヘキシル]メチル] 2-フルオロベンゼンスルホンアミド ビス-塩酸塩、
Ref: 米国特許第６，３８０，２２４号。
アルキレンジアミン-置換ピラズロ(1,5-a)-1,5-ピリミジンおよびピラゾロ(1,5-a) 1,3,5-トリアジン、例えば：
2-{2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-エチルアミノ}-ブタン-1-オル；
N-{2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-エチル}-N'-メチル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N-{2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-エチル}-N'-エチル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル)-エタン-1,2-ジアミン；
4-{2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-エチルアミノ}-シクロヘキサノール；
3-{2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-エチルアミノ}-プロパン-1,2-ジオール；
N-{2-[3(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジムネチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-エチル}-N'-イソブチル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
N-{2-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-エチル}-N-イソブチル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン；
4-{2-[3-(2,6-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-1-メチル-エチルアミノ}-シクロヘキサノール；
2-{2-[3-(2,6-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-エチルアミノ}-シクロヘキサノール；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾル[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(2-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-エタン 1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(2,2-ジフルオロ-エチル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N- (2-フルオロ-1-メチル-エチル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(2-フルオロ-シクロヘキシル)-エタン-1,2-ジアミン。
N-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2,5-ジメチル ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-エチル-ピペリジン-5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-19 ピペリジン-4-イル-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-(1ベンジル-ピロリジン-3-イル)-N'-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-ピリミジン-2-イル-エタン-1,2-ジアミン；
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N'-[3-(2,4-ジクロロ-6-メトキシ-フェニル)-2,5-ジエチル-ピラゾロ [1,5-a]ピリミジン-7-イル]-エタン-1,2-ジアミン；
N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-N'-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5 ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-エチル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-4-イル)エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-エチル-ピペリジン-3-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4メトキシ-フェニル)-2, 5-ジメチル-ピラゾルト[1, 5-a] ピリミジン-7-イル]-N'-ピペリジン-4-イル-エタン 1,2-ジアミン；
N.sup.2 -(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-N'-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-ajピリミジン-7-イル]-プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ [1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
3,5-ジクロロ-4-12,5-ジメチル-7-[2-(1-フェニル-ピロリジン-3-イルアミノ)-エチルアミノ]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-フェノール；
N-[3-(2,6-ジキロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-プラゾロ[1,5-a]ピリムジン-7-イル]-N'-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
3,5-ジクロロ-4-(2,5-ジメチル-7-[2-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イルアミノ)-エチルアミノ]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}-ベンゾニトリル；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5 a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-N'-[3(2,6-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-エチル-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5イソプロピル-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-イソプロピル-2-メチル-ピラゾロ[1,5a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-エトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-5イソプロピル-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N2-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-5-エチル-2-メチルピラゾト[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-5-プロピル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)5-エチル-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル)-プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-5-プロピルピラゾト[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-5-プロピル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル ]-N2-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-5-エチル-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル] -N.sup.2 -(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-プロパン1,2-ジアミン；
N-[5-エチル-2-メチル-3-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[5-エチル-2-メチル-3-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6ジクロロ-4-エチニル-フェニル)-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[2-メチル-5-プロピル-3-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[2,5-ジメチル-3-(2,4,6-トリメチルフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1-ピリジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジメチル-フェニル)-5-エチル-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジメチル-フェニル)-2-メチル-5-プロピル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジメチル-フェニル)-2-メチル-5-プロピル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-NZ-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6ジメチル-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル)-プロパン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-5-エチル-2-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-2-メチル-5-プロピル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(1-ピリミジン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジアミン；および、
1-[4-(1-{[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イルアミノ]-メチル]-プロピルアミノ)ピペリジン-1-イル]-エタノン。
N-[2,5-ジメチル-3-(2,4,6-トリメチルフェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-エタン-1,2ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-[2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N'-[2-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-[2-(4-エトキシ-3-メトキシ-フェニル)-エチル]-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,a]ピリミジン-7-イル]-N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-エタン-1,2-ジアミン；
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(2-ピリジン-3-イル-エチル)-エタン-1,2-ジアミン；および、
N-[3-(2,6-ジクロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル]-N-(2-ピリジン4-イル-エチル)-エタン-1,2-ジアミン、
Ref: 米国特許第６，３７２，７４３号。
スピロイソキノリノン(Spiroisoquinolinone)誘導体Ｙアンタゴニスト、例えば：
2-(3-クロロプロピル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン、
2-(3-クロロプロピル)-2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジオキソラン、
2-(3-クロロプロピル)-2-(4-フェノキシフェニル)-1,3-ジオキソラン、
2-(3-クロロプロピル)-2-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン、
2-(3-クロロプロピル)-2-(4-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン、
N-3-クロロプロピル-N-メチルベンゼンメタンアミン 塩酸塩、
N-(3-クロロプロピル)-N-(フェニルメチル)ベンゼンメタンアミン 塩酸塩、
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベンゼンメタンアミン、
クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)エタノン、
3-クロロ-1-(4-フェノキシフェニル)プロパノン、
1'-[3-(4-フェノキシフェニル)-3-オキソプロピル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン 塩酸塩、
1'-[3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロピル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン]、
1'-[2-[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-2-オキソエチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン]、
1'-[2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン]、
1'-[2-(4-フェノキシフェニル)-2-オキソエチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン], 塩酸塩、
1'-[2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]エチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン] 二塩酸塩、
1'-(4-フェニル-4-オキソブチル)スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン] 塩酸塩、
1'-[4-(4-メトキシフェニル)-4-オキソブチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン] 塩酸塩、
1'-[4-(4-フェノキシフェニル)-4-オキソブチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン] 塩酸塩、
1'-[4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン]、
1'-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン] 塩酸塩、
1'-[2-[(1,1'-ビフェニル)-3-イル]-2-オキソエチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン] 塩酸塩、
1'-[3-[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-3-オキソプロピル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H)-オン] 塩酸塩、
1'-[4-[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-4-オキソブチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)4'-ピペリジン-3-(4H)-オン] 塩酸塩、
1'-[2-[(1,1'-ビフェニル)-4-イル]-2-ヒドロキシエチル]スピロ[イソキノリン-1-(2H)-4'-ピペリジン-3-(4H-オン] 塩酸塩、
Ref: 米国特許第６，３４８，４７２号。
トリアジン誘導体Ｙ受容体アンタゴニスト、例えば：
N1-{[4-({[4-(イソプロピルアミノ)-6-(メチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(エチルアミノ)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ナフタレンスルフェンアミドN1-{[4-({[4,6-ジ(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ナフタレンスルホンアミド
N1-[4-([4-(イソプロピルアミノ)-6-(プロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル3メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(ブチルアミノ)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(シクロブチルアミノ)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(シクロプロピルアミノ)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(イソプロピルアミノ)-6-(ペンチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-[(2-シアノエチル)アミノ]-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-(4-[(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-メトキシエチル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ)メチル]シクロヘキシルメチル)-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-(4-[(4-(イソプロピルアミノ)-6-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル)-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-{[4-({[4-}[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}メチル) シクロヘキシル]メチル}-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-[3-(1H-1-イミダゾリル)プロピル]アミノ-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-({4-[({4-(イソプロピルアミノ)-6-1(4-メトキシフェネチル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2--イル}アミノ)メチル]シクロヘキシル}メチル)-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-{[4-({[4-(ジメチルアミノ)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-[エチル(メチル)アミノ]-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(ジエチルアミノ)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル) シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(イソプロピルアミノ)-6-テトラヒドロ-1H-1-ピロリル-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-(4-[(4-(イソプロピルアミノ)-6-[(2S)-2-(メトキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル)-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-{[4-({[4-(イソプロピルアミノ)-6-ピペリジノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ナプンタレンスルホンアミド、
N1-4-([4-(イソプロピルアミノ)-6-(2-メチルピペリジノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(イソプロピルアミノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-{[4-({[4-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-1,4-オキサジナン-4-イル]-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ナフタレンスルホンアミド、
（N1-{[4-({[4-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-1,4-oxazinan-4-yl]-6-(isopropylamino)-1,3 ,5-triazin-2-yl]amino}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide）、
N1-[4-([4-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-{[4-({[4-(4-アセチルピペラジノ)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アムニオ}メチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ナフタレンスルホンアミド、
（N1-{[4-({[4-(4-acetylpiperazino)-6-(isopropylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amnio}methyl)cyclohexyl]methyl}-1-naphthalenesulfonamide）、
N1-{[4-({[4-(イソプロピルアミノ)-6-(4-イソプロピルピペラジノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ナフタレンスルホンアミド、
N1-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-(tert-ブチル)-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル -4-フルオロ-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-2-フルオロ-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-2-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
N3-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-3-ピリジンスルホンアミド, N1-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-メトキシ-1-ベンゼンスルホンアミド、
N5-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-スルホンアミド、
N2-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-2-チオフェンスルホンアミド, N4-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-メチル-1H-4-イミダゾールスルホンアミド、
N1-4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド, N5-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-スルホンアミド、
N8-[4-([4,6-ジ(エチルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-8-キノリンスルホンアミド-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチルメタンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(イソプロピルアミノ)-6-テトラヒドロ-1H-1-ピロリル-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ピロリジンスルホンアミド、
N4-[4-([4-(イソプロピルアミノ)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-モルホリンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(イソプロピルアミノ)-6-ピペリジノ-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-1-ピペリジンスルホンアミド、
N1-[(4-[(4,6-ジテトラヒドロ-1H-1-ピロリル-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]メチルシクロヘキシル)メチル]-4-(tert-ブチル)-1-ベンゼンスルホンアミド、
N-シクロプロピル-N'-[4-([4-(シクロプロピルアミノ)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチルスルファミド、
N'-[4-([4-(シクロプロピルアミノ)-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-N,N-ジメチルスルファミド、
N1-{[4-({[4-クロロ-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アムニオ}メチル)シクロヘキシル]メチル}-1-ナフタレンスルホンアミド、
N'-[(4-[(4,6-ジモルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]メチルシクロヘキシル)メチル] -N,N-ジメチルスルファミド、
N1-[4-([4-クロロ-6-(イソプロピルアミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-(tert-ブチル)-1-ベンゼンスルホンアムニド、
N1-[4-([4-(シクロプロピルアミノ)-6-テトラヒドロ-1H-1-ピロリル-1,3,5-トリアジン-2-イル] アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-フルオロ-1-ベンゼンスルホンアミド、
N'-((4-(((4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)メチル)-N ,N-ジメチルスルファミド、
N1-[(4-[(4,6-ジテトラヒドロ-1H-1-ピロリル-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-[4-([4-(シクロプロピルアミノ)-6-(2-ピリジル)-1,3,5-トリアジン-2-l]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-フルオロ-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-フルオロ-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-フルオロ-1-ベンゼンスルホンアミド、
N2, N4-ジエチル-N6-[5-(1H-1-ピラゾリル)ペンチル]-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン、
N2, N4-ジエチル-N6-[3-(1H-1-イミダゾリル)プロピル]-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン、
N2, N4-ジエチル-N6-(2-ピリジルメチル)-1,3,5-トリアジン-2,4,6-トリアミン、
Ref: 米国特許第６，３４０，６８３号。
三環式(Tricyclic)化合物Ｙ受容体アンタゴニスト、例えば：
trans-N2-(4-ジメチルアミノスルホニルアミノメチル)イクロヘキシル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{5-(ジメチルアミノスルホニル-アミノ)ペンチル}アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-2-(5-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(1-ナフチル)スルホニルアミノ)-ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(メタンスルホニルアミノ)-ブチル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(ジメチルアミノスルホニル-アミノ)ブチル)アミノ-3- チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-2-(4-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ)ブチルアミノ-4,5-ジヒドロ-3- チア-ベンゾ[e]アズレン-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-((2(S)-メトキシメチル)-ピロリジン-1-イル)スルホニル)フェニルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(メチルスルホニルアミノ)-ペンチル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(メチルスルホニルアミノ-メチル)シクロヘキシル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-イソプロピルスルホニルアミノ)-ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(ジエチルアミノスルホニル-アミノ)ペンチル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-2-(5-ベンジルスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(2-チエニル)スルホニルアミノ)-ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-2-(5-(2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4,5-ジヒドロ -3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-2-(5-エチルスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-2-(4-ジエチルアミノスルホニルアミノ)ブチルアミノ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-3-チア -ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(1-メチルイミダゾル-4-イル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-アミノスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-2-(4-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ-メチル)シクロヘキシルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]-アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(4-メトキシフェニル)-スルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-N2-(4-(2,6-ジフルオロフェニルスルホニル)アミノメチル)シクロヘキシル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ-[d][1,3]-チアゾル-2-アミン；
trans-1-アザ-2-{4-ベンジルスルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-N2-(4-(2-チエニルスルホニル)アミノメチル)シクロヘキシル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ- 4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-N2-(4-エチルスルホニルアミノメチル)シクロヘキシル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(1-メチルイミダゾリル-4-イル)スルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)スルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン)-シクロヘキシルアミノ- 3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-ジエチルアミノスルホニルアミノ)-シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノ)-シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2-チエニル)スルホニル-アミノ)-シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)スルホニルアミノ)-シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-スルホニルアミノ)ブチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-2-{4-(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニル-アミノメチ}シクロヘキシルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-2-{4-トリフルオロメチルスルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チアベンゾ[e]-アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-2-{4-(2-フルオロ)フェニルスルホニルアミノ}-シクロヘキシルメチルアミノ-4,5-ジヒドロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン： trans-N2-(4-アミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン二塩酸塩の混合物；
trans-N2-(4-アミノスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-N2-(4-アミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-N2-(4-アミノスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン；
9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン: 6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-オン；
N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-イル)-5-ブロモペンタンアミド；
1-5-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]-チアゾル-2-イル)アミノ]-5-オキソペンチル-1,2-トリアザジエン-2-イウム；
N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-イル)-5-アミノペンタンアミド；
N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-イル)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]ペンタンアミド；
trans-N2-(4-アミノスルホニルアミノメチル)シクロヘキシル-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-N2-(4-メチルスルホニルアミノメチル)シクロヘキシル-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(2-メトキシ-5-メチル)フェニル-スルホニルアミノメチル}シクロヘキシルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]-チアゾル-2-イル)-5-[( 2-メトキシ-5-メチルフェニル)スルホニル]-アミノペンタンアミド；
N1-(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]-チアゾル-2-イル)-5-アミノペンタンアミド；
trans-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-スルホニルアミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-N2-(4-エチルスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-イソプロピルスルホニルアミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(3-ピリジルスルホニルアミノ)シクロヘキシル)アミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(5-(3-ピリジル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(3-ピリジル)スルホニルアミノ)ブチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{2-(2-メチルスルホニルアミノ)エトキシ}エチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{2-[2-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)スルホニルアミノ] エトキシ}エチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(3-ピリジル)スルホニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-N2-(4-エチルスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-8-メトキシ-4,5-ジヒドロ-ベンゾ [2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-8-メトキシ-2-{4-メチルスルホニル-アミノ)シクロヘキシルメチルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-{4-(3-ピリジル)スルホニルアミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-9-メトキシ-2-{4-メチルスルホニル-アミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-N2-(4-エチルスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-メトキシ-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-N2-(4-メチルスルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-ベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン 塩酸塩；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-7-メトキシ-2-{4-ジメチルアミノスルホニルアミノ}シクロヘキシルメチルアミノ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-N2-(4-ジメチルホスホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4 H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン、
（trans-N2-(4-Dimethylphosphonylamino)cyclohexylmethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4 H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine）；
trans-N2-(4-エトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン 塩酸塩；
1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(2-(2-イソプロピルスルホニルアミノ)-エトキシ)エチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]-アズレン；
2-(4-メチルスルホニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-4H-クロメノ[4,3-d]チアゾール、
（2-(4-Methylsulfonylaminomethyl)cyclohexylamino-4H-chromeno[4,3-d]thiazole）；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-8-メトキシ-2-(4-メチルスルホニル-アミノ)シクロヘキシルメチルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]-アズレン；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-8-メトキシ-2-(4-メチルスルホニルアミノ-メチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]-アズレン；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-(4-イソプロピルスルホニルアミノメチル)-シクロヘキシルアミノ-8-メトキシ-3-チア-ベンゾ[e]-アズレン；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-(4-メチルスルホニルアミノメチル)-シクロヘキシルアミノ-7-メトキシ-3-チア-ベンゾ[e]-アズレン；
trans-1-アザ-4,5-ジヒドロ-2-(4-エチルカルボニルアミノメチル)-シクロヘキシルアミノ-9-フルオロ-3-チア-ベンゾ[e]アズレヌ；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(4-モルホリニル)-スルホニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2-メトキシ)エトキシ-カルボニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン 2-メトキシエチル N-(t4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]-シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-イル) アミノ]シクロヘキシル}メチル)-カルバマート、
（trans-1-Aza-9-fluoro-4,5-dihydro-2-(4-(2-methoxy)ethoxy-carbonylaminomethyl)cyclohexylamino-3-thia-benzo[e]azulene 2-methoxyethyl N-(t4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]-cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl) amino]cyclohexyl}methyl)-carbamate）；
tert-ブチル N-[(4-{[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}シクロヘキシル)メチル]カルバマート；
tert-ブチル-N-({4-[(アミノカルボチオイル)アミノ]シクロヘキシル}-メチル)カルバマート；
6-ブロモ-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[a]シクロヘプテン-5-オン；
tert-ブチル-N-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]-シクロヘププタ-[d][1,3]チアゾル-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-カルバマート；
trans-N2-[4-(アミノメチル)シクロヘキシル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(2-メトキシ)エトキシ-カルボニルアミノメチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン 2-メトキシエチル N-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}-メチル)カルバマート；
trans-N2-(4-(1-モルホリニルスルホニルアミノメチル)シクロヘキシル-8-メトキシ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン 塩酸塩；
3-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-1,3-オキサゾラン-2-オン、
（3-({4-[(9-fluoro-5,6-dihydro-4H-benzo[6,7]cyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)am ino]cyclohexyl}methyl)-1,3-oxazolan-2-one）；
2-クロロエチル-N-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]-シクロヘププタ[d][1,3] チアゾル-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-カルバマート；
3-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-1,3-オキサゾラン-2-オン；
N1-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ-[d][1,3]チアゾル-2-イル) アミノ]シクロヘキシル}メチル)-2-メトキシアセトアミド；
N1-({4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]-シクロヘププタ-[d][1,3]チアゾル-2-イル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アセトアミド；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(N-プロピルホルムアミド)-メチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-1-アザ-9-フルオロ-4,5-ジヒドロ-2-(4-(N-イソプロピルホルムアミド)メチル)シクロヘキシルアミノ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
N1-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-2-メトキシアセトアミド；
ベンジル-N-(4-{[(アミノカルボチオイル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)-カルバマート；
ベンジル-N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]-チアゾル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルバマート；
N2-[(4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン；
N-{[4-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-N-プロピルホルムアミド；
N1-{[4-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}プロパンアミド；
N2-{4-[(プロピルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-4,5-ジヒドロベンゾ-[2,3]オキセピノ[4,5-d] [1,3]チアゾル-2-アミン；
N-{[4-(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-イルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-N-プロピルホルムアミド；
N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-(2-メトキシエチル)ホルムアミド；
N2-({4-[(2-メトキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン；
N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-(2-メトキシエチル)ホルムアミド；
trans-1-アザ-2-(4-(n-(エチル)ホルムアミド)シクロヘキシル)メチル-アミノ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
trans-2-(4-アセトアミド)シクロヘキシルメチルアミノ-1-アザ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-3-チア-ベンゾ[e]アズレン；
ベンジル-N-[4-({[(ベンゾイルアミノ)カルボチオイル]アミノ}メチル)-シクロヘキシル]カルバマート；
ベンジル-N-(4-{[(アミノカルボチオイル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)-カルバマート；
ベンジル-N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]-チアゾル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カルバマート；
N2-[(4-アミノシクロヘキシル)メチル]-4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]-オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン；
N1-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]-チアゾル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}アセトアミド；
N2-{[4-(エチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-4,5-ジヒドロベンゾ-[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-アミン；
N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-エチルホルムアミド;N-(4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-プロピルホルムアミド；
N2-{[4-(プロピルアミノ)シクロヘキシル]メチル}-4,5-ジヒドロベンゾ-[2,3]オキセピノ[4,5-d] [1,3]チアゾル-2-アミン；
N-{4-[(4,5-ジヒドロベンゾ[2,3]オキセピノ[4,5-d][1,3]チアゾル-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシル}-N-プロピルホルムアミド；
N1-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-イル)アミノ]ベンジル}-2-メトキシアセトアミド;N-{4-[(9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-イル)アミノ]ベンジル}メタンスルホンアミド；
N2-[4-(アミノメチル)フェニル]-9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[6,7]シクロヘププタ[d][1,3]チアゾル-2-アミン、
Ref: 米国特許第６，２２５，３３０号。
二環式(Bicyclic)化合物Ｙ受容体アンタゴニスト、例えば:
2-(5-ジエチルアミノスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(2-ピリジル)-チアゾール 塩酸塩、
（2-(5-Diethylaminosulfonylamino)pentylamino-4-(2-pyridyl)-thiazole hydrogen chloride）、
4-(2-ピリジル)-2-(5-(2-チエニル)スルホニルアミノペンチル)-アミノ-チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(2-ピリジル)-チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(4-メトキシフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(ベンジルスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(エチルスルホニルアミノ)ペンチル)アミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(トリフルオロメチルスルホニルアミノ)ペンチル)アミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(アミノスルホニルアミノ)ペンチル)アミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(3-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(3-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(2-メトキシ-5-メチル)フェニルスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(3-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(2-フルオロ)フェニルスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(4-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
2-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)スルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(4-ピリジル)チアゾール 塩酸塩 2-(5-(2-メトキシ-5-メチル)フェニルスルホニルアミノ)ペンチルアミノ-4-(4-ピリジル)チアゾール 塩酸塩、
N1-{5-[(4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1,3-チアゾル-2-イル)アミノ]-ペンチル}-2-メトキシ-5 -メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-(5-{[4-(5-クロロ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノ}ペンチル)-2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼン-スルホンアミド、
N1-(4-{[4-(5-フェニル-3-イソオキサゾリル)-1,3-チアゾル-2-イル)アミノ}-ペンチル)-2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-(5-{[4-(3-チエニル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノ}ペンチル)-2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-[5-({4-[1-(フェニルスルホニル)-1H-3-ピロリル]-1,3-チアゾル-2-イル}アミノ)ペンチル] -2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
trans-N8-[(4-{[4-(3-フェニル-5-イソオキサゾリル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノ}シクロヘキシル) メチル]-8-キノリンスルホンアミド、
N,N-ジメチル-N'-(5-{[4-(3-チエニル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノ}ペンチル)スルファミド、
trans-2-(4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)スルホニルアミノ)シクロヘキシルメチルアミノ-4- (2-ピリジル)チアゾール 二塩酸塩、
trans-2-(4-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-アミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 二塩酸塩、
trans-2-(4-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)スルホニルアミノ)シクロヘキシルメチルアミノ-4-(2-ピリジル)チアゾール 二塩酸塩、
trans-2-(4-(2-フルオロフェニル)スルホニルアミノ)シクロヘキシルメチル-アミノ-4-(3-ピリジル)チアゾール 二塩酸塩、
trans-2-(4-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)スルホニルアミノ)シクロヘキシルメチルアミノ-4-(4-ピリジル)チアゾール 二塩酸塩、
N1-(5-[4-(1,3-チアゾル-2-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノペンチル)-2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
trans-N1-[(4-[4-(2,5-ジメチル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノシクロヘキシル)メチル]-2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
trans-N,N-ジメチル-N'-[(4-[4-(-1,3-チアゾル-2-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノシクロヘキシル)メチル]スルファミド、
N,N-ジメチル-N'-(5-{[4-(2-チエニル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノ}-ペンチル)スルファミド、
N1-(5-{[4-(2-チエニル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノ}ペンチル)-2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-(5-[4-(2,5-ジメチル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノペンチル)-2-メトキシ-5-メチル-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-(5-[4-(2,5-ジメチル-1,3-スラゾル-4-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノペンチル)-4-フルオロ-1-ベンゼンスルホンアミド、
N1-(5-[4-(1,3-チアゾル-2-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノペンチル)-4-フルオロ-1-ベンゼンスルホンアミド、
N'-(5-[4-(2,5-ジメチル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノペンチル)-N,N-ジメチルスルファミド、
trans-N1-[(4-[4-(2,5-ジメチル-1,3-チアゾル-4-イル])-1,3-チアゾル-2-イル]アミノシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1-ベンゼン-スルホンアミルド、
trans-N'-[(4-[4-(2,5-ジメチル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノシクロヘキシル)メチル]-N,N-ジメチルスルファミド、
trans-N'-[4-([5-(2,5-ジメチル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-N,N-ジメチル-スルファミド、
trans-N4-[4-([4-(2,5-ジメチル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]メチル-4-モルホリン-スルホンアミド、
trans-N-[4-([4-(2,5-ジメチル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]-N-(2-メトキシエチル)ホルムアミド、
trans-N-[4-([4-(2,5-ジメチル-1,3-チアゾル-4-イル)-1,3-チアゾル-2-イル]アミノメチル)シクロヘキシル]-N-イソプロピルホルムアミド、
Ref: 米国特許第６，２１８，４０８号。
N-アラルキルアミノテトラリンＹ受容体アンタゴニスト、例えば：
rac-cis-1-(フェニルメチル)-6-メトキシ-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン；
rac-cis-1-(フェニルメチル)-6-メトキシ-N-(2-(3-インドリル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン ヘミフマル酸塩、
（rac-cis-1-(Phenylmethyl)-6-methoxy-N-(2-(3-indolyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydr o-2-naphthalenamine hemifumarate）；
rac-cis-1-(フェニルメチル)-N-(4-フルオロフェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一臭化水素酸塩、
（rac-cis-1-(Phenylmethyl)-N-(4-fluorophenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monohydrobromide）；
rac-cis-1-(フェニルメチル)-N-(2-メトキシフェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン；
rac-cis-1-(フェニルメチル)-N-(2-メトキシフェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一臭化水素酸塩；
rac-cis-1-(4-フルオロフェニルメチル)-N-(2-メトキシフェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一臭化水素酸塩；
rac-trans-1-(4-フルオロフェニルメチル)-N-(2-メトキシフェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一シュウ酸塩、
（rac-trans-1-(4-Fluorophenylmethyl)-N-(2-methoxyphenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenamine monooxalate）；
rac-cis-1-(フェニルメチル)-N-(4-フルオロフェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一臭化水素酸塩；
rac-cis-1-(フェニルメチル)-7-メトキシ-N-(2-メトキシフェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一臭化水素酸塩；
rac-trans-1-(4-フルオロフェニルメチル)-N-(2-(3-インドリル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一シュウ酸塩；
rac-cis-1-(フェニルメチル)-N-(2-メトキシフェニル-2-オキソメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一臭化水素酸塩；
rac-cis-1-(フェニルメチル)-7-メトキシ-N-(2-(3-インドリル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 0.8 フマル酸塩 0.8 メタノール 0.2 水和物；
rac-trans-1-(フェニルメチル)-7-メトキシ-N-(2(3-インドリル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一シュウ酸塩；
rac-cis-1-(2-ナフチルメチル)-N-(2-(3-インドリル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン ヘミフマル酸塩 メタノール；
rac-trans-1-(2-ナフチルメチル)-N-(2-(3-インドリル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2- ナフタレンアミン 一シュウ酸塩；
rac-cis-1-(2-ナフチルメチル)-N-(2-メトキシフェニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2 -ナフタレンアミン 一臭化水素酸塩；
rac-cis-1-(フェニルメチル)-N-(2-メトキシフェニル-2-オキソエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- 2-ナフタレンアミン；
rac-cis-1-(4-フルオロフェニルメチル)-N-(3-フェニルプロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一臭化水素酸塩；
rac-cis-1-(3-ピリジルメチル)-N-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンアミン 一臭化水素酸塩；
Ref: 米国特許第６，２０１，０２５号。
アミド誘導体Ｙ受容体アンタゴニスト：
Ref: 米国特許第６，０４８，９００号。
N-置換アミノテトラリンＹ受容体アンタゴニスト、例えば：
rac-[1 ,2 (trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(フェニルメチル)-2-ナフタレニル]アミノ]メチル]4-シクロヘキシル]メチル]2-ナフタレンスルホンアミド；
rac-[1 ,2 (trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(フェニルメチル)-2-ナフタレニル]アミノ]-5-ペンチル]2-ナフタレンスルホンアミド；
rac-[1 ,2 (trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(3-ピリジニルメチル)-2-ナフタレニル]アミノ]メチル]-4-シクロヘキシル]メチル]2-ナフタレンスルホンアミド；
rac-[1 ,2 (trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-テトラヒドロ-6-フルオロ-1-(フェニルメチル)-2-ナフタレニル]アミノ]メチル]-4-シクロヘキシル]メチル]2-フルオロベンゼンスルホンアミド；
rac-[1 ,2 (trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-テトラヒドロ-6-フルオロ-1-フェニル-2-ナフタレニル]アミノ]メチル]-4-シクロヘキシル]メチル]2-ナフタレンスルホンアミド；
rac-[1 ,2 (trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(1-プロペン-3-イル)-2-ナフタレニル]アミノ]メチル]4-シクロヘキシル]メチル] ベンゼンスルホンアミド；
rac-[1 ,2 (trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ナフタレニル]アミノ]メチル]-4-シクロヘキシル]メチル] ベンゼンスルホンアミド；
rac-[1 ,2 (trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-テトラヒドロ-6-メトキシ-1-(n-プロピル)-2-ナフタレニル]アミノ]メチル]-4-シクロヘキシル]メチル] ベンゼンスルホンアミド、
Ref: 米国特許第６，１４０，３５４号。
4-フェニル-1,4-ジヒドロピリミジノン (4-phenyl-1,4-dihydropyrimidinone)誘導体Ｙ受容体アンタゴニスト：
Ref: 米国特許第５，８８９，０１６号。
ピペリジン誘導体ジヒドロピリジンＹ受容体アンタゴニスト：
4-ジヒドロ-[3-[[[[3-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピル] アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ] フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1.4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-プロピニルオキシ)フェニル]-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-ナフタレン-1-イルピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
4-[3-[[[[3-[4-(1,1'-ビフェニル-3-イル)ピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(フェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
4-[3-[[[[3-(4-シクロヘキシル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-ヒドロキシ-4-(2-フェノキシフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-(4-フェニル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, エチル メチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[(4-フェニルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, エチル メチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[3-[4-ヒドロキシ-4-(2-メトキシフェニル)-ピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, エチル メチル エステル；
1.4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-ピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, エチル メチル エステル；
1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-[3-[[[[3-[4-[3-(2-プロポキシ)フェニル]-1-ピペリジニル]-プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[2-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル 塩酸塩；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[4-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル 塩酸塩；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]メチルアミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル 塩酸塩；
4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)ピリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-(1,2,3,6-テトラヒドロ-4-フェニルピリジン-1-イル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン 二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(1-ナフタレニル)-1-ピリジニル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[3-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-1-プロピル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1.4-ジヒドロ-4-[3-[[4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-1-ブチル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[5-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-1-ペンチル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-1-ヘキシル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[5-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-1-ペンチル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[5-(4-シアノ-4-フェニルピペリジン-1-イル)-1-オキソ-1-ペンチル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[4-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]ブチル]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(3-メトキシフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]オキシ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル 塩酸塩；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[4-ナフタレニルピペリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
4-[3-[[[[3-(4-シクロヘキシル-1-ピペリジニル)プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[[3-[1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)ピリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル；
1,4-ジヒドロ-4-[3-[[[3-[1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(1-ナフタレニル)ピリジン-1-イル]プロピル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル-2,6-ジメチル-3,5-ピリジン二カルボン酸, ジメチル エステル、
Ref: 米国特許第５，６６８，１５１号。
ここに開示されているように、ヒトに投与されるとき、ＰＹＹは、食欲を低減することが見出された。生理学的食後レベルにおいてヒトに注入されると、ＰＹＹ3-36は、かなり食欲を低下させるとともに、１２時間に亘って３分の１、さらには、２４時間に亘ってさえも３分の１、食物摂取を低減した。効果それ自体および効果の継続時間の両方ともが、ホルモンが循環から一掃された後、何時間も生じていたのは、驚くべきことでありかつ予測できないことである。食欲の生理的レベルにおいて生じる効果は、ＰＹＹが生体内で摂食行動を調節するように作用するという著しい徴候である。
ここに開示されているように、ラットにおけるＰＹＹ3-36の末梢投与は、視床下部の弓状核内におけるｃ−ｆｏｓ免疫反応性の増加、および、視床下部の神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）ｍＲＮＡの低下を引き起こした。さらに、電気生理学的研究は、ＰＹＹ3-36が、ＮＰＹ神経末端のシナプス活動を阻害し、従って、阻害ＮＰＹシナプス入力を受け取るとして知られているＰＯＭＣニューロンを活性化する、ことを実証した。
理論によって拘束されずに、これらの結果は、消化管ホルモンＰＹＹ3-36が、神経ペプチドＹ Ｙ２受容体を介して作用できることを示している。この仮説は、ＰＹＹ3-36が、神経ペプチドＹ Ｙ２受容体欠損マウス（Ｙ２Ｒ遺伝子除去(knock out)マウス）に投与されるとき、摂食の阻害が観察されなかった、という観察によって支持される。Ｙ２Ｒ欠損マウスの野生型同腹子へのＰＹＹ3-36の投与は、摂食の阻害に十分に効果があった。
従って、食事後に摂食を阻害する新規な消化管−脳経路が、記載される。理論によって拘束されずに、自然の経路は、消化管からのＰＹＹの放出、および、ＰＹＹ3-36へのその変換を伴い、これは、脳内において神経ペプチドＹ Ｙ２受容体（ＮＰＹ Ｙ２受容体）に対してアゴニストとして作用する。ＮＰＹ Ｙ２受容体は、摂食の最も強力な刺激因子(stimulator)であるとともに食欲不振(anorexigenic)メラノコルチンシステムに対しても作用する神経ペプチドＹの放出を低減する阻害シナプス前受容体として機能し、ＮＰＹ Ｙ２受容体活動の結果として、食欲を抑制しかつ食物摂取を低減する。ＰＹＹ3-36の作用は、視床下部の弓状核内で生じ得るが、他の領域も含まれ得る。
得られた結果は、血液内を循環するＰＹＹ3-36、消化管ホルモンが、生理的濃度において食欲を阻害すること、および、阻害効果が、ホルモンが血液から一掃された後、数時間も観察されること、を示している。この効果は、試験された全ての種において、すなわち、マウス、ラット、およびヒトにおいて観察された。循環する消化管ホルモンは、視床下部回路(circuits)を介して作用すると思われる。脳食欲調節ホルモンの合成に必要とされるメッセンジャーＲＮＡ、特に視床下部ＮＰＹ ｍＲＮＡの低減が、ＰＹＹ3-36の長い作用に対する可能な機構となり得る。
開示は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
実施例：
実施例１
物質および方法。
ＰＯＭＣ−ＥＧＦＰマウスの発生： ＥＧＦＰカセット(cassette)は、ＥＧＦＰ ｍＲＮＡの3'末端(3' end)の適切な処理を導くＥＧＦＰコード配列の下流にあるＳＶ４０ポリアデニル化信号と共にそれ自体のコザック共通(Kozak consensus)翻訳開始部位を含む。ＥＧＦＰカセットは、標準の技術によって、１３ｋｂの５’および２ｋｂの３’フランキング配列を含有するマウスＰｏｍｃゲノムクローンのエクソン２の５’未翻訳領域内へ導入された(Young et al., J Neurosci 18, 6631-40, 1998)。導入遺伝子は、記載されるように(Young et al., J Neurosci 18, 6631-40, 1998)、C57BL/6J マウス (Jackson Laboratories)の単細胞段階胚(one-cell stage embryos)の前核(pronuclei)内に顕微注射された。１つの創始者(founder)が、発生され、野生型C57BL/6Jに育てられて、N1半接合体マウスが生成された。さらに、導入遺伝子に対して同型接合のマウスのN2およびその後の世代も、発生された。マウスは、繁殖力があり、通常の成長および発達を有する。
蛍光抗体法(Immunofluorescence)およびＧＦＰ共局在(co-localization)： 麻酔をかけられたマウスが、４％パラホルムアルデヒドで心臓を通して灌流(perfused transcardially)され、浮動性(free-floating)の脳切片が、ビブラトーム(vibratome)を用いて調製された。切片は、標準技術を用いて蛍光抗体法およびＧＦＰ蛍光の共局在のために処理された。一次抗血清(Primary antisera)およびその最終希釈物は、ウサギ(rabbit)抗βエンドルフィン、1:2500 v/v；ウサギ抗ＮＰＹ、1:25,000 v/v (Alanex Corp.)；ウサギ抗ＡＣＴＨ、1:2000 v/v；および、マウス抗ＴＨ、1:1000 v/v (Incstar)であった。すすぎ後、切片は、１０ｍｇ／ｍｌビオチン化ウマ(horse)抗マウス／ウサギＩｇＧ(Vector Laboratories)を用いて、その後、Ｃｙ−３複合体化ストレプトアビジン(streptavidin) 1:500 v/v (Jackson Immunoresearch Laboratories)を用いて、培養された。顕微鏡写真が、ＦＩＴＣおよびＲＩＴＣフィルターセット(Chroma Technology Corp.)を用いてZeiss Axioscop上で取られた。
電気生理学（実施例２）： ２００μｍ厚の冠状薄片が、４週齢オスＰＯＭＣ−ＥＧＦＰマウスのＡＲＣから切り取られた。薄片は、３５℃において（ｍＭで）［ＮａＣｌ， １２６； ＫＣｌ， ２．５； ＭｇＣｌ2， １．２； ＣａＣｌ2．２Ｈ2Ｏ， ２．４； ＮａＨ2ＰＯ4．Ｈ2Ｏ， １．２； ＮａＨＣＯ3， ２１．４； グルコース， １１．１］ (Krebs)中に維持され、記録前に１時間（ｈｒ）、９５％ Ｏ2 ５％ ＣＯ2 で飽和された。記録は、３５℃においてKrebs中で行われた。薄片は、標準赤外光学系を通すAxioskop FS2 (Zeiss)上で、ＦＩＴＣフィルターセット（図１ｃを参照のこと）を通すエピ蛍光を用いて可視化された。全体の細胞の記録は、Axopatch 1D増幅器(Axopatch 1D amplifier)(Axon Instruments)およびClampex 7 (Axon Instruments)を用いて、蛍光性ニューロンについて行われた。静止(Resting)膜電位が、PowerLab system (AD Instruments, Mountain View, CA)上で膜電位の平均拡大化トレースにイベント検出プロトコルを用いて決定された。薬物は、示される時間に亘って浴に添加された。静止膜電位は、Krebsのみで処理された細胞内では、１時間まで安定であった。Ｍｅｔ−Ｅｎｋ電流に対するＩ−Ｖ関係は、ステッププロトコル（−６０ｍＶ保持電位、−１２０から−５０ｍＶへの連続パルス（４０ｍｓ）であり、細胞は、電圧ステップ 間で２ｓ間、−６０ｍＶに戻された）を用いて確立された。プロトコルは、Ｍｅｔ Ｅｎｋ添加後、繰り返された。正味の電流が、２つのＩ−Ｖ関係の間の相違であった。このプロトコルは、６．５ｍＭ Ｋ+を用いるKrebs中で繰り返された。シナプス後レプチン電流を特定するＩ−Ｖ関係が、同様に、レプチン（１００ｎＭ）の添加前、および添加１０間後に、緩やかな電圧勾配(ramps)（５ｍＶ／ｓ、−１００から−２０ｍＶ）を用いて達成された。ＧＡＢＡ活性化ＩＰＳＣが、ＣｓＣｌ内部電極溶液（ｍＭで）［ＣｓＣｌ， １４０； Ｈｅｐｅｓ， １０； ＭｇＣｌ2， ５； Ｂａｐｔａ， １； （Ｍｇ）−ＡＴＰ， ５； （Ｎａ）ＧＴＰ， ０．３］を用いて記録された。小さな(mini)ＩＰＳＣおよび大きな振幅（おそらく多シナプス(multisynaptic)）のＩＰＳＣの両方が、未処理薄片において観察された。ＴＴＸ（１μＭ）が、大きなＩＰＳＣを消滅させた。データは、図の上に示された時間における薬物の添加の前後で、４ｓ毎の２ｓ掃引における−５０ｍＶ保持電位で得られた。小さなシナプス後電流は、Axograph 4 (Axon Instruments)を用いて解析された。ＩＰＳＣおよび興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）は、これらの減衰定数(decay constants)に基づいて識別され、さらに、ピクロトキシン(picrotoxin)（１００μＭ）が、全てのＩＰＳＣを阻害した。ＰＯＭＣニューロンは、低いＥＰＳＣ調子を受け取り、周波数は、ここに記載されているいずれの処理でも変調されなかった。
光学および電子顕微鏡法のための免疫染色(Immunostaining)： 異なる色のジアミノベンジジン（ＤＡＢ）クロモゲンを用いるＮＰＹおよびＰＯＭＣのための二重免疫細胞化学(Double immunocytochemistry)が、発表されたプロトコル(Horvath et al., Neuroscience 51, 391-9, 1992)に従って固定マウス視床下部状に実行された。電子顕微鏡法のためには、β−エンドルフィンのための免疫染色を前埋め込みすることは、ABC エリートキット(ABC Elite kit) (Vector Laboratories)およびＤＡＢ反応を用いており、その後、ウサギ抗ＧＡＢＡ、1:1000 v/vおよび金複合体化（１０ｎｍ）ヤギ(goat)抗ウサギＩｇＧ、またはヒツジ(sheep)抗ＮＰＹおよび金複合体化（２５ｎｍ）ヤギ抗ヒツジＩｇＧを用いてＧＡＢＡおよびＮＰＹの標識を後埋め込みした。最後に、切片は、飽和酢酸ウラニル（１０分間）およびクエン酸鉛（２０−３０ｓ）と対照され、Philips CM-10電子顕微鏡を用いて検査された。
動物： オスのウィスターラット(Wistar rats)（２００−２５０ｇ）、７−８週齢(Charles River Laboratories, United Kingdom)が、言及されるとき以外は、制御された温度（２１−２３℃）および光条件下（点灯、０７：００−１９：００）で、水および食物（RM1 試料( diet); SDS Ltd., Witham, United Kingdom）への随意(ad libitum)アクセスと共に維持された。弓状および室傍核カニューレ挿入および注入が、先に述べられているように(Glaum et al., Mol. Pharmacol. 50, 230-5, 1996; Lee et al., J. Physiol (Lond) 515, 439-52; 1999; Shiraishi et al., Nutrition 15, 576-9, 1999)、実施された。正確な核内カニューレ配置は、各研究期間の最後に組織学的(histologically)に確認された(Glaum et al., Mol. Pharmacol 50, 230-5, 1996; Lee et al., J. Physiol (Lond) 515, 439-52, 1999; Shiraishi et al., Nutrition 15, 576-9, 1999)。全ての動物の処置は、British Home Office Animals (Scientific Procedures) Act, 1986によって承認された。絶食させた動物についての全ての注入研究は、初期明相(light-phase)（０８００−０９００）において実施された。全ての暗相(dark-phase)摂食研究注入は、消灯直前に実施された。
オスＰｏｍｃ−ＥＧＦＰマウスが、５−６週齢において研究され、上述したように発生された。Ｙ２ｒ欠損マウスが、Ｙ２受容体の全コード領域の生殖細胞系欠失となるCre-lox P媒介組換えを用いて、発生された。全てのＹ２ｒ欠損マウスは、混合C57/Bl6-129SvJ背景上で維持された。８−１２週齢で２０−３０ｇの体重のオスのマウスが、言及されるとき以外は、制御された温度（２１−２３℃）および光条件下（点灯、０６：００−１８：００）で、水および食物（Gordon’s Speciality Stock feeds）への随意アクセスと共に保持された。全ての研究は、初期明相（０７００−０８００）において実施された。
腹腔内注入： ラットが、研究の２日前に０．５ｍｌの食塩水の注入によりＩＰ注入に順応された。全ての研究では、動物は、５００μｌ（ラットに対して）または１００μｌ（マウスに対して）で、ＰＹＹ3-36または食塩水のＩＰ注入を受けた。
電気生理学： 先に報告されているように(Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001)、Ｐｏｍｃ−ＥＧＦＰマウスからの１８０μｍ厚の冠状薄片の視床下部内のＰＯＭＣニューロンについて、全体の細胞パッチクランプ記録が行われた。「ゆるく細胞付着した(Loose cell-attached)」記録が、電極溶液内の細胞外緩衝剤を用いて行われ、記録の全体を通して、３−５Ｍｏｈｍの間のシール抵抗(seal resistance)を維持した。興奮率が、ミニ解析(mini-analysis)プロトコル (MiniAnalysis, Jaejin Software, NJ)を用いて解析された。神経ペプチドの電気生理学的活動に対して先に実証されている(Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001)、輸送手段(Vehicle)制御が、このシステム内で使用された。データは、分散分析、ノイマン−クールズ事後比較(ANOVA, Neuman-Keuls posthoc comparison)、およびウィルコクソン符号付き順位検定(Wilcoxon Signed Rank Test)によって解析された。
視床下部外植片： オスのウィスターラットが、断頭により殺され、脳全体が直ちに除去され、腹面(ventral surface)を最も上にして載せられ、振動ミクロトーム(Biorad, Microfield Scientific Ltd., Devon, UK)内に置かれた。１．７ｍｍの薄片が、ＰＶＮおよびＡＲＣを含むように脳の基底から取られ、直ちに、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2と平衡に保たれかつ３７℃に維持された１ｍｌの人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）(Kim et al., J. Clin. Invest. 105, 1005-11, 2000)に移された。ａＣＳＦが６０分間毎に取り替えられる最初の２時間の平衡時間後、視床下部は、次に、６００μｌのａＣＳＦ中でＹ２Ａ（５０ｎＭ）に曝される前に、６００μｌのａＣＳＦ中で４５分間（基底時間）培養された。最後に、組織の生存率が、５６ｍＭ ＫＣｌへの４５分間の曝露により確認されたが、ここでは、Ｎａ+の代わりにＫ+を用いることにより等張性が維持された。各時間の最後において、ａＣＳＦは、除去され、ラジオイムノアッセイによってＮＰＹおよびαＭＳＨが定量されるまで、−２０℃において凍結された。
ｃ−ｆｏｓ発現： ｃ−ｆｏｓ発現が、大人のウィスターラットおよびＰｏｍｃ−ＥＧＦＰマウスにおいて、食塩水またはＰＹＹ3-36（５μｇ／１００ｇ）のＩＰ投与２時間後に、標準免疫組織化学(immunohistochemical)技術(Hoffman et al., Front. Neuroendocrinol. 14, 173-213, 1993)を用いて測定された。データは、各群内の３匹のラットおよび５匹のマウスから得られた。Ｐｏｍｃ−ＥＧＦＰマウスでは、５つの解剖学的に一致する弓状核切片(Franklin et al., The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, San Diego, 1997)が、各動物から数えられ、Leica TSC 共焦点顕微鏡(Leica TSC confocal microscope) (Grove et al., Neuroscience 100, 731-40, 2000)を用いて画像が得られた。
ＲＮａｓｅ保護アッセイ（ＲＰＡ）： 全ＲＮＡが、視床下部から抽出された(Trizol, Gibco)。ＲＰＡｓが、５μｇのＲＮＡと、ＮＰＹ、αＭＳＨ、およびβアクチン（内部標準）に対して特異的なプローブとを用いて実施された(RPAIII kit, Ambion)。各神経ペプチドに対して、βアクチンの光学密度に対する神経ペプチドｍＲＮＡバンドの光学密度の割合が計算された。神経ペプチドｍＲＮＡ発現レベルは、食塩水対照に対して表示される （平均±ｓ．ｅ．ｍ． ｎ＝４毎群）。使用された統計解析は、分散分析と、ボンフェローニ事後解析(Bonferroni post hoc analysis)であった。
プラズマアッセイ： ヒトレプチンが、商業的に入手可能なラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）(Linco Research, USA)を用いて測定された。全ての他のプラズマホルモンレベルは、確立された組織内(in-house)ＲＩＡｓ(Tarling et al., Intensive Care Med. 23, 256-260, 1997)を用いて測定された。グルコース濃度は、YSI 2300STAT 分析器(YSI 2300STAT analyser) (Yellow Springs Instruments Inc., Ohio, USA)を用いて測定された。プラズマパラセタモール(paracetamol)レベルは、酵素比色分析アッセイ(enzymatic colorimetric assay)(Olympus AU600 analyzer)を用いて測定された。
ヒト研究： ＰＹＹ3-36が、Bachem (California, USA)から購入された。発熱物質(pyrogen)に対するカブトガニ変形細胞溶解物アッセイ試験(Limulus Amoebocyte Lysate assay test)は、陰性であり、ペプチドは、培養上で不毛(sterile)であった。倫理上の承認が、Local Research Ethics Committee (プロジェクト登録(project registration) 2001/6094)から得られ、研究は、ヘルシンキ宣言(Declaration of Helsinki)の原則に従って実施された。対象者は、説明に基づき書面により同意した。
各対象者は、各研究間で少なくとも１週間の２つの場合に研究された。志願者が、各点滴注入前の３日間およびその後の２４時間、食事日誌に記入した。全ての対象者は、各研究前の夕方の２０：００からは絶食して水だけを飲んだ。対象者は、各研究の日の０８：３０に到着し、カニューレ挿入され、次に、研究プロトコルの開始前３０分間は、くつろがされた。血液試料が、５，０００カリクレイン阻害物質単位(Kallikrein Inhibitor Units)（０．２ｍｌ）のアプロチニン(aprotinin) (Bayer)を含むヘパリン化管内に、３０分間毎に収集され、遠心分離機にかけられた。プラズマが、分離され、次に、分析まで−７０℃で貯蔵された。対象者は、二重盲式無作為化交差設計で９０分間、食塩水または０．８ｐｍｏｌ．ｋｇ1．ｍｉｎ-1のＰＹＹ3-36（約７２ｐｍｏｌ点滴注入全体）が、点滴注入された。
点滴注入の終了２時間後に、対象者には、全ての食欲が満たされることができるように、過剰の自由選択ビュッフェ式食事が提供された(Edwards et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281, E155-E166, 2001)。食物および水は、食事の前後に重量が計量され、カロリーの摂取が計算された。食欲評価が、最も陽性および陰性の評価を示す文言が各端部に記載された１００ｍｍの視覚的アナログ指数（ＶＡＳ）(Raben et al., Br. J. Nutr. 73, 517-30, 1995)上に行われた。ＶＡＳは、空腹、飽満、満腹感、予想食物消費、および悪心を評価するのに使用された。食塩水およびＰＹＹ3-36後のカロリーの摂取が、対ｔ検定(paired t test)を用いて比較された。食事後の応答曲線が、時間と処置を因子として繰り返し対測定(paired measures)を用いる分散分析によって比較された。
エネルギー消費の測定： エネルギー消費に対するＰＹＹの作用を決定するために、ＯＸＹＭＡＸシステムが、処置コホート(cohort)内へのＰＹＹ注入に続き齧歯類と共に使用される。また、このシステムは、食塩注入（対象コホート）に続き齧歯類と共に使用される。装置は、Ｏ2消費およびＣＯ2生成を測定し、Ｏ2からＣＯ2を生成する際の効率が、カロリーまたは代謝の効率の信頼できる指数を与える。同様のシステムが、ヒト志願者と共に使用される。
実施例２
弓状核内の神経回路網。
正確なニューロン発現に必要とされる−１３ｋｂと−２ｋｂの間に位置する領域を含むマウスＰｏｍｃゲノム配列の転写制御のもとで、緑色の蛍光タンパク質を発現する(EGFP Clontech)遺伝子組換えマウスの一系統が生成された(Young et al., J Neurosci 18, 6631-40, 1998) （図１ａ）。明るい緑色蛍光（５０９ｎｍ）が、ＰＯＭＣが生成される２つの領域、ＡＲＣおよび孤束(solitary tract)の核、に見られた。紫外（４５０−４８０ｎｍ）励起のもとで、ＰＯＭＣニューロンは、赤外光学系のもとで可視化される隣接する非蛍光性ニューロン（図１ｂ）から明確に識別された。二重蛍光抗体法が、ＡＲＣ内のＥＧＦＰおよびＰＯＭＣペプチドの＞９９％細胞共局在を示した（図１ｃ）。ＥＧＦＰ発現ＰＯＭＣニューロン上のチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）−およびＮＰＹ−染色末端の両方の近い並置(apposition)が存在したが、ＥＧＦＰとのＴＨまたはＮＰＹ免疫活性の共局在の証拠はなかった。冠状視床下部切片上で実施された蛍光細胞の全体の計数は、ＡＲＣ全体に亘って分散した３１４８±６２（平均±ＳＥＭ：ｎ＝３）ＰＯＭＣ−ＥＧＦＰニューロンを示した(Franklin et al., The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, San Diego, 1997) （図１ｄ）。マウス内のＰＯＭＣニューロンは、ラットＡＲＣ内の主に側面(lateral)位置とは対照的に、ＡＲＣ内で内側(medially)および腹面(ventrally)の両方に位置する。
視床下部薄片内のＰＯＭＣ−ＥＧＦＰニューロンは、−４０から−４５ｍＶの静止膜電位を有しており、しばしば自発的活動電位を示す。非選択的なオピオイドアゴニストメト−エンケファリン(Ｍｅｔ−Ｅｎｋ：３０μＭ；Sigma)が、ＰＯＭＣ細胞（ｎ＝１０）の膜電位の迅速（３５−４０ｓ）で可逆的な過分極（１０−２０ｍＶ）を引き起こし、自発的活動電位生成を防止した（図２ａ）。標準（２．５ｍＭ Ｋ+） Krebs 緩衝液内では、内向きに整流する(rectifying)オピオイド電流の反転電位は、ほぼ−９０ｍＶであったが、６．５ｍＭ Ｋ+ Krebs 内では、反転電位は、ほぼ−６０ｍＶへと移動した（ｎ＝３：図２ｂ）。μオピオイド受容体（ＭＯＰ−Ｒ）アンタゴニストＣＴＡＰ（１μＭ；Phoenix Pharmaceuticals)は、ＰＯＭＣ細胞内でＭｅｔ−Ｅｎｋにより誘発される電流を防止した（ｎ＝３：図２ｃ）。これらの特性は、オピオイド電流が、ＭＯＰ−Ｒの作用に起因したものであり、Ｇタンパク質が結合した内向きに整流するカリウムチャンネル（ＧＩＲＫ）を通るイオン伝導性を向上させたこと、を示す(Kelly et al., Neuroendocrinology 52, 268-75, 1990)。ＥＧＦＰ標識化ＰＯＭＣニューロン内における、モルモット(Kelly et al., Neuroendocrinology 52, 268-75, 1990)またはマウス(Slugg et al., Neuroendocrinology 72, 208-17, 2000)のものと同様のオピオイド応答。後記録免疫組織化学により特定されるＰＯＭＣ細胞は、ＥＧＦＰ導入遺伝子の発現が、受容体の発現とも、ＰＯＭＣニューロン内のセカンドメッセンジャーへのそれらの結合とも妥協しないことを示唆する。
次に、薄片プレパラート内で特定されたＰＯＭＣ細胞に対するレプチンの直接の影響が調査された。レプチン（０．１−１００ｎＭ） は、２−１０分間内で、３−３０ｍＶ（図３ａ；１００ｎＭのレプチンにおける、平均±ＳＥＭ脱分極＝９．７±１．２ｍＶ、ｎ＝４５）、７７ＰＯＭＣ細胞のうちの７２を、濃度に応答する仕方（図３ｂ）で、脱分極させた。脱分極に対しては２つの成分があったが、いずれも、４０分間内では、十分には可逆ではなかった。第１に、脱分極は、ほぼ−２０ｍＶにおいて反転した（図３ｂ）小さな内向きの電流に起因したが、これは、非特異カチオンチャンネルの関与を示唆する(Powis et al., Am J Physiol 274, R1468-72, 1998)。第２に、レプチン処理は、ＰＯＭＣ細胞上へのＧＡＢＡ活性化調子を低減する。ＧＡＢＡ活性化阻害のシナプス後電流（ＩＰＳＣ）が、ＰＯＭＣ細胞内で観察され、レプチン（１００ｎＭ）が、１５細胞のうちの５においてその周波数を２５％、低減したが、このことは、それが、シナプス前的に作用して、ＧＡＢＡ放出を低減することを示唆する（レプチンは、１５ＰＯＭＣニューロンのうちの１０においてＩＰＳＣに対して影響しなかった）。ＩＰＳＣ周波数に対する影響は、膜電位に対する影響と同様の遅延と共に生じた。従って、レプチンは、ＰＯＭＣニューロンを直接脱分極させるばかりでなく、ＧＡＢＡ活性化神経末端において作用して、ＰＯＭＣニューロン上へのＧＡＢＡの放出を低減し、それらが、より脱分極された静止電位を採用するように、させる。レプチンは、試験された１３の隣接する非蛍光性細胞のうちの５に対して影響を及ぼさなかった（図３ｅ）と同時に、それは、５を過分極化させ（図３ｆ）、ＡＲＣ内の３つの他の非ＰＯＭＣニューロンを脱分極させたので、レプチンによるＰＯＭＣ細胞の首尾一貫した脱分極は、特異的であった。ここに報告したレプチンの電気生理学的影響は、レプチンの生物学的作用と矛盾がなく、レプチンは、おそらくＰＯＭＣニューロンを活性化することによって、迅速に、ラット視床下部からα−ＭＳＨの放出を生じさせる(Kim et al., J Clin Invest 105, 1005-11, 2000)。
レプチンによるニューロン過分極化についての先の報告(Glaum et al., Mol Pharmacol 50, 230-5, 1996; Spanswick et al., Nature 390, 521-5, 1997)、およびＡＲＣニューロンの部分母集団内でのＧＡＢＡおよびＮＰＹの実証された共局在(Horvath et al., Brain Res 756, 283-6, 1997)によって、我々は、レプチンが、ＰＯＭＣニューロンを直接刺激するＮＰＹ／ＧＡＢＡ細胞を過分極化させ、従って、ＰＯＭＣ細胞上へのＧＡＢＡ活性化活力(drive)を低減する、と推測する。レプチンおよびＮＰＹ Ｙ２受容体の両方ともＡＲＣ内のＮＰＹニューロン上で発現される(Hakansson et al., J Neurosci 18, 559-72, 1998; Broberger et al., Neuroendocrinology 66, 393-408, 1997)。さらに、Ｙ２受容体の活性化は、ＮＰＹニューロンからのＮＰＹ放出を阻害し(King et al., J Neurochem 73, 641-6, 1999)、おそらく、ＮＰＹ／ＧＡＢＡ末端からのＧＡＢＡ放出も低減するであろう。これは、ＧＡＢＡ活性化ＮＰＹニューロンによるＰＯＭＣニューロンの仮定的な神経支配を試験する、レプチンとは独立した、代替の薬理学的方法である。実際、ＮＰＹ（１００ｎＭ； Bachem）は、試験された全ての１２のＰＯＭＣ細胞において、３分間内で、ＧＡＢＡ活性化ＩＰＳＣの周波数を、５５％、低減した（図４ａ）。ＮＰＹおよびレプチンの両方とも、テトロドトキシン（ＴＴＸ）の存在下において依然としてＩＰＳＣを阻害した（それぞれ、６つのうちの６つ、および５つのうちの３つ）が、これは、ＩＰＳＣの阻害の一部が、シナプス前神経末端における直接の影響を通して生じていたことを示している。ＰＯＭＣニューロンは、ＮＰＹ Ｙ１受容体を発現し(Broberger et al., Neuroendocrinology 66, 393-408, 1997)、また、ＮＰＹは、試験された全てのＰＯＭＣニューロンを、平均９±６ｍＶ（ｎ＝３）、過分極化させた。
ＮＰＹ／ＧＡＢＡ末端からのＰＯＭＣニューロンに対するＧＡＢＡ活性化神経支配の起源を確認する別の薬理学的試験は、最近特性が規定された高度に選択的なＭＣ３−ＲアゴニストD-Trp8-γMSH(Grieco et al., J Med Chem 43, 4998-5002, 2000)の局所的なＧＡＢＡ放出に対する影響を試験することであった。D-Trp8-γMSH（７ｎＭ）は、４ＰＯＭＣニューロンのうちの３から記録されたＧＡＢＡ活性化ＩＰＳＣの周波数を増加した（２８０±９０％）（図４ｂ）。それは、１つの細胞には、影響を及ぼさなかった。ＭＣ３−Ｒの陽性の効果は、ＮＰＹおよびレプチンの陰性の効果と共に、ＰＯＭＣニューロン上へのＮＰＹ／ＧＡＢＡシナプスのダイナミックレンジを示すとともに、ＡＲＣ内での信号の流れを調節する際のこのシナプスの重要な役割を指摘する。また、D-Trp8-γMSH（７ｎＭ）は、試験された１５ＰＯＭＣニューロンのうちの９を、過分極化（−５．５±２．４ｍＶ）させ、活動電位の周波数を低減したが （図４ｃ）；残りの細胞は、D-Trp8-γMSHに対して有意な応答を示さなかった。これらの影響は、もっぱら、ＰＯＭＣ細胞上への増加したＧＡＢＡ放出に起因し得るものであったか、あるいは、ＰＯＭＣニューロンに対するD-Trp8-γMSHの付加的なシナプス後作用に起因し得るものであったが、このほぼ半分は、また、ＭＣ３−Ｒを発現する(Bagnol et al., J Neurosci (Online) 19, RC26, 1999)。従って、ＭＣ３−Ｒは、ＰＯＭＣニューロンに対してＭＯＰ−Ｒと同様の自己受容体(autoreceptor)の仕方で作用し、高められたＰＯＭＣペプチドに応答してＰＯＭＣニューロン活性を低減する。
ＰＯＭＣニューロン内のＩＰＳＣが、ＮＰＹ／ＧＡＢＡ細胞による局所的な神経支配に起因したかをさらに決定するために、多標識(multi-label)免疫組織化学が、光学および電子顕微鏡法を用いて実施された。ＰＯＭＣ細胞の独立したＮＰＹ(Csiffary et al., Brain Res 506, 215-22, 1990)およびＧＡＢＡ(Horvath et al., Neuroscience 51, 391-9, 1992)神経支配が報告されているとはいえ、ＰＯＭＣ細胞上へのシナプスを形成する神経末端内におけるＮＰＹおよびＧＡＢＡの共局在は、示されていなかった。ラット(Csiffary et al., Brain Res 506, 215-22, 1990)と同様に、ＮＰＹ軸索末端によるＰＯＭＣ細胞の濃厚(dense)な神経支配が、マウスにおいても検出された（図４ｄ）。電子顕微鏡法によって、軸索末端内におけるＮＰＹおよびＧＡＢＡの共発現が確認されるとともに、これらの神経繊維末端が、分析された全ての１５ＡＲＣ ＰＯＭＣニューロンの核周部上にシナプスを確立した ことが示された（典型例、図４ｅ）。
この回路の調節の詳細なモデルは、ＡＲＣ内におけるレプチン作用の二重機構(dual mechanisms) 、ＮＰＹ／ＧＡＢＡとＰＯＭＣニューロンとの相互作用、および、ＮＰＹばかりでなくオピオイドおよびメラノコルチンペプチドからの自己調節フィードバック、を示している（図４ｆ）。このモデルでは、レプチンが、直接、ＰＯＭＣニューロンを脱分極させ、同時に、ＮＰＹ／ＧＡＢＡニューロン細胞体を過分極化させ、ＮＰＹ／ＧＡＢＡ末端からの放出を低減する。この低減されたＧＡＢＡ放出は、ＰＯＭＣニューロンを脱阻害し、その結果、ＰＯＭＣニューロンの活性化、および、活動電位の周波数の増加になる。
実施例３
ＰＹＹの投与が食物摂取を阻害する。
視床下部弓状核の食欲促進(orexigenic)ＮＰＹおよび食欲抑制(anorectic)αメラノコルチン刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）システムは、食欲の中枢調節に含まれる(Schwartz et al., Nature 404, 661-671, 2000)。しかしながら、直接これらの視床下部−摂食回路に食事の（経口）摂取の信号を送る潜在的な機構は、不明である。ＰＹＹ3-36は、（経口）摂取されたカロリーに比例して食後に放出される消化管由来のホルモンである(Pedersen-Bjergaard et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 56, 497-503, 1996)。ＰＹＹ3-36の末梢投与の摂食に対する影響が、調査された。
暗相の開始前における、自由に摂食するラットへのＰＹＹ3-36の腹腔内注入（ＩＰ）は、その後の食物摂取を有意に低下させた（図５ａ）。同様の摂食の阻害が、２４時間絶食させたラットへのＩＰ注入後に見られた（図５ｂ）。ＰＹＹ3-36のＩＰ注入後に得られたプラズマＰＹＹ3-36レベルの時間的経過は、注入の１５分間後にピークレベルを示したが、これは、標準の食後の範囲内であり（ピーク食事後レベル＝１１２．１±７．８ｐｍｏｌ／ｌ に対して、０．３μｇ／１００ｇのＩＰ注入の１５分間後のピークＰＹＹ3-36レベル＝９９．３±１０．４ｐｍｏｌ／ｌ、ｎ＝８−１０毎群）、このことは、ＰＹＹ3-36の生理学的濃度が摂食を阻害することを示唆している。ＰＹＹ3-36は、胃内容排出に影響を及ぼさなかった（３時間において胃内に残留する（経口）摂取された食物の百分率：ＰＹＹ3-36＝３６±１．９％、食塩水＝３７．４±１．０％ ｎ＝１２）(Barrachina et al., Am. J. Physiol. 272, R1007-11, 1997)。７日間、毎日２回のＰＹＹ3-36投与ＩＰは、累積食物摂取を低下させ（７日間累積食物摂取：食塩水＝２０６．８±２．３ に対して、ＰＹＹ3-36＝１８７．６±２．７ｇ、ｎ＝８毎群、Ｐ＜０．０００１）、体重増加を低減した（図５ｄ）（食塩水＝５８．７±１．９ に対して、ＰＹＹ3-36＝４８．２±１．３ｇ、ｎ＝８毎群、Ｐ＜０．００２）。
実施例４
ＰＹＹ投与がｃ−ｆｏｓ発現に影響を及ぼす。
食物摂取のこの阻害が、視床下部経路を伴っていたかを調査するために、ｃ−ｆｏｓ発現が、ＰＹＹ3-36の単一ＩＰ注入後に摂食制御の重要な中枢である弓状核内において調べられた(Schwartz et al., Nature 404, 661-671, 2000; Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001)。ラットの側面弓状部内においてｃ−ｆｏｓに対する陽性の細胞の数には、２倍の増加があった（ＰＹＹ3-36＝１６８±２、食塩水＝８２．７±５、ｎ＝３、Ｐ＜０．０００１）。Ｐｏｍｃ−ＥＧＦＰ−遺伝子組換えマウス(Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001)と同様に、ＰＹＹ3-36のＩＰ投与によって、食塩水対照動物（図６ａ）に比較して、ｃ−ｆｏｓに対する陽性の弓状細胞の数は、１．８倍の増加となった（図６ｂ）（ＰＹＹ3-36＝２５０±４０、食塩水＝１３７±１５、ｎ＝５、Ｐ＜０．０５）。ＩＰ ＰＹＹ3-36は、ｃ−ｆｏｓを発現するＰＯＭＣニューロンの割合において２．６倍の増加を生じた（ＰＹＹ3-36＝２０．４±２．９％、食塩水＝８±１．４％、ｎ＝５、Ｐ＜０．００６）（図６ｃおよび図６ｄ）。
これらの観察結果は、ＰＹＹ3-36が、弓状核を介して作用し得ることを示唆する。従って、視床下部内のＮＰＹおよびＰＯＭＣ回路に対するＰＹＹ3-36の作用およびその影響が研究された。ＰＹＹ3-36の末梢投与後における、食物摂取の持続される阻害、および体重増加に対する影響を考慮して、ＰｏｍｃおよびＮｐｙ両方の視床下部メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）が、ＲＮアーゼを用いて測定された。食塩水処置動物に比較して、ＰＹＹ3-36に応答するＮｐｙ ｍＲＮＡの有意の低減が、ＩＰ注入６時間後に観察された（食塩水＝１７．３±２．０、ＰＹＹ3-36＝８．８±１．０、相対光学密度単位、Ｐ＜０．０２）。非有意の増加が、Ｐｏｍｃ ｍＲＮＡレベルにおいて生じた。
実施例５
Ｙ２受容体。
ＰＹＹ3-36は、ＮＰＹに対して７０％アミノ酸配列同一性(identity)を示しており、ＮＰＹ受容体を通して作用する(Soderberg et al., J. Neurochem. 75, 908-18, 2000)。Ｙ２Ｒは、推定上の阻害シナプス前受容体であり、弓状ＮＰＹニューロン上に高度に発現する(Broberger et al., Neuroendocrinology 66, 393-408, 1997)が、隣接するＰＯＭＣニューロン上には発現しない。ＰＹＹ3-36は、Ｙ２受容体における高い親和性アゴニストである(Grandt et al., Regul. Pept. 51, 151-159, 1994)。末梢ＰＹＹ3-36は、循環するホルモンに直接近づきやすいと知られている領域である弓状核内のＹ２Ｒを介して食物摂取を阻害する、と仮定されていた(Kalra et al., Endocr. Rev. 20, 68-100, 1999)。
この仮定を調査するために、ＰＹＹ３−３６が、直接、弓状核内に注入された(Kim et al., Diabetes 49, 177-82, 2000)。２４時間絶食させたラットにおいては、食物摂取は、１００ｆｍｏｌと同じくらい少量の投与量によって有意に減少し（図７ａ）、ＩＰ投与後に見られるのと同様の阻害となった。これらの影響が、Ｙ２Ｒを介するものであったかを確立するために、Ｙ２Ｒ選択的アゴニストが、使用された(Potter et al., Eur. J. Pharmacol. 267, 253-262, 1994), N-アセチル (Leu 28, Leu 31) NPY (24-36) [Y2A]。その親和性は、ＮＰＹ、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ５受容体を発現する細胞系(cell lines)についての受容体結合研究を用いて確認された(Small et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 11686-91, 1997)（Ｙ２ ＩＣ50＝１．３±０．２ｎＭ、Ｙ１ ＩＣ50＞５０００ｎＭ、Ｙ５ ＩＣ50＞５０００ｎＭ）。予め２４時間絶食させたラットにおけるＹ２Ａの弓状核内(Intra-arcuate nucleus)注入は、投与量に依存して（１００ｆｍｏｌ−１ｎｍｏｌ）、 食物摂取を阻害した（注入２時間後に（経口）摂取された食餌、０．１ｎｍｏｌ Ｙ２Ａ＝６．２±０．５ｇ、食塩水＝８．２±０．６ｇ、ｎ＝８毎群、Ｐ＜０．０５）。
この影響の解剖学的な詳細を確認するために、Ｙ２Ａ（１００ｆｍｏｌ−１ｎｍｏｌ）が、２４時間絶食させたラットの室傍核（ＰＶＮ）(Kim et al., J. Clin. Invest. 105, 1005-11, 2000) 内に注入されたが、食物摂取の変化は見られなかった（注入２時間後の食塩水＝８．３±０．４ｇ、０．１ｎｍｏｌ Ｙ２Ａ＝８．０±０．６ｇ、ｎ＝８毎群）。末梢ＰＹＹ3-36により生じた摂食阻害におけるＹ２Ｒの役割をさらに決定するために、Ｙ２ｒ欠損マウスおよび同腹子対照に対するＰＹＹ3-36の影響が調べられた。ＰＹＹ3-36は、絶食させたオスの野生型マウスにおいて投与量に応答する仕方で昼間の摂食を阻害したが、絶食させたオスのＹ２ｒ欠損マウスにおいては食物摂取を阻害しなかった（図７ｂおよび７ｃ）。絶食に応答して測定された食物摂取は、オスのＹ２ｒ欠損マウスが、その同腹子対照に比較して、２、４、および２４時間において、有意により多量に食べるということを示した（２４時間累積食物摂取；野生型＝５．３±０．７ｇ に対して Ｙ２ｒ欠損マウス＝７．１±０．４８ｇ、ｎ＝８毎群、Ｐ＜０．０５）。
ＰＹＹ3-36およびＹ２Ａの両方の投与に対する視床下部ＰＯＭＣニューロンの電気生理学的応答が、調べられた。これらのニューロンは、ＰＯＭＣニューロン内における緑色蛍光タンパク質の標的とされた発現を有するマウスを用いて特定された(Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001)。ＰＹＹ3-36は、ＰＯＭＣニューロンを脱阻害し、その結果、試験された２２ＰＯＭＣニューロンのうちの１９に有意な脱分極が生じた（図８ａ挿入図）（１０．３±２．１ｍＶ脱分極、ｎ＝２２、Ｐ＜０．０００３）。同様の脱分極が、Ｙ２Ａで見られた（８．７±１．８ｍＶ脱分極、ｎ＝９、Ｐ＜０．００２）。ＰＹＹ3-36により生じた脱分極は、ＰＯＭＣニューロン内における活動電位の周波数に有意な増加を刺激した（対照に対して９３％増加、Ｐ＜０．０５、ｎ＝２２）。全体の細胞モードにおいては、ＰＹＹ3-36の影響は、時々、洗浄によって反転するが、長い待ち時間(latency)（３０分間）の後だけである。これらのニューロンに対するレプチン効果の同様の洗浄が、観察された。
細胞の衰退(rundown)またはシール劣化の影響を排除するために、「ゆるく細胞付着した」（または、細胞外の）構成内における影響が、調べられた。ＰＹＹ3-36は、ＰＯＭＣニューロンのゆるく細胞付着した記録では活動電位の周波数に可逆的な５倍の増加を生じた（図８ｂ）。この興奮率の増加は、ＰＹＹ3-36が、試験された全ての１３ＰＯＭＣニューロン上への阻害性シナプス後電流（ＩＰＳＣ）の周波数を低減する（図８ｃ）（５１．９±９．２％低減、ｎ＝１３、Ｐ＜０．０００１）のと同じ待ち時間と共に生じたが、これは、ＰＯＭＣニューロン上へのＧＡＢＡ放出の低減された周波数を示している。興味深いことには、ＰＯＭＣニューロンの興奮率は、ＩＰＳＣの継続された阻害にもかかわらず、基部に戻った。ＩＰＳＣ周波数に対する同様の影響が、Ｙ２Ａで見られた（４４．４±９．３％低減、ｎ＝８、Ｐ＜０．００４）が、このことは、この影響が、Ｙ２Ｒを介してのものであることを示唆している。ＰＹＹ3-36（２５ｎＭ）は、特定されていないがおそらく、弓状核内のＮＰＹ含有非ＰＯＭＣニューロンの、過分極化（５．２±１．１６ｍＶ、Ｐ＜０．００４、ｎ＝５）を引き起こした。ＮＰＹニューロンによるＰＯＭＣニューロンの持続性(tonic)ＧＡＢＡ活性化阻害が存在しており(Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001)、これらの結果は、 ＰＹＹ3-36が、ＮＰＹニューロンを阻害することによって作用し、従って、このＧＡＢＡ活性化調子を低減するとともに、結果として、ＰＯＭＣニューロンを脱阻害することを示唆している。また、ペプチド分泌に対するＹ２Ａの影響が、視床下部外植片を用いて調べられた(Kim et al., J. Clin. Invest. 105, 1005-11, 2000)。Ｙ２Ａは、視床下部外植片からのα−ＭＳＨ放出の付随的な増加を伴って、ＮＰＹ放出を有意に低減する（図８ｄおよび４ｅ）。ひとまとめにして考えると、これらの観察結果は、ＰＹＹ3-36が、弓状核内のＮＰＹおよびメラノコルチンシステムの両方を調節することを示唆する。
実施例６
ヒト研究。
ヒトにおけるメラノコルチンシステムは、重要であり(Barsh et al., Nature 404, 644-651, 2000)、また、摂食および体重変化の両方に対するＰＹＹ3-36の甚大な影響が、齧歯類に見られるので、食欲および食物摂取に対するＰＹＹ3-36の影響が、ヒト対象において調査された。１２人の健康で絶食させた非肥満の志願者（６人の男性、６人の女性、平均年齢２６．７±０．７歳、ＢＭＩ＝２４．６±０．９４ｋｇ．ｍ-2）は、二重盲式プラシーボ対照交差研究で９０分間、食塩水またはＰＹＹ3-36（０．８ｐｍｏｌ．ｋｇ-1．ｍｉｎ-1）が、点滴注入された。
ＰＹＹ3-36プラズマ濃度は、ＰＹＹ3-36点滴注入の間に、８．３±１．０ｐＭの平均基底濃度から４３．５±３ｐＭに増加し、食後レベルを模擬した(Pedersen-Bjergaard et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 56, 497-503, 1996; Adrian et al., Gastroenterology 89, 1070-1077, 1985)。点滴注入後、ＰＹＹ3-36濃度は、３０分間内で基底に戻った。ＰＹＹ3-36点滴注入は、空腹指数(hunger scores)の有意な低下を生じた(Raben et al., Br. J. Nutr. 73, 517-30, 1995)（図９ｃ）が、眠気および吐き気(sickness)に対する指数には生じなかった。点滴注入の終了２時間後の自由選択ビュッフェ式食事中のカロリー摂取(Tarling et al., Intensive Care Med. 23, 256-260, 1997)は、食塩水に比較して、３分の１を上回って低下した（３６±７．４％、Ｐ＜０．０００１）（図９ａ）。流体摂取に対する影響はなく、志願者により報告された満腹感および悪心の感覚に相違もなかった。ＰＹＹ3-36投与は、パラセタモール吸収方法により評価されるような(Edwards et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281, E155-E166, 2001; Tarling et al., Intensive Care Med. 23, 256-260, 1997)、胃内容排出にも、プラズマグルコース、プラズマレプチン、ＧＬＰ−１、またはインスリンにも、影響を及ぼさなかった。食事日誌の分析は、ＰＹＹ3-36点滴注入後の１２時間の間における食物摂取の有意な阻害を示した（食塩水＝２２０５±２４３ｋｃａｌ、ＰＹＹ3-36＝１４７４±２０７ｋｃａｌ）。 しかしながら、１２から２４時間の間の食物摂取は、２つの群の間で、事実上同一であった。全体的には、ＰＹＹ3-36点滴注入後の２４時間の間における累積カロリー消費の全体には３３％の低下があった（図９ｂ）。これらの知見は、食事後レベルに一致するＰＹＹ3-36の点滴注入が、ヒトの食欲および食物摂取の両方に顕著な阻害を生じることを実証している。
さらなる研究においては、健康な対象者の２つの群（ｎ＝１２毎群、６人の男性および６人の女性）、すなわち、１つの群は、増加した体格指数（ＢＭＩ）（平均＝３２．７３＋／−０．９３ｋｇ／ｍ２）、別の群は、低いＢＭＩ（平均＝２０．４９＋／−２．０５ｋｇ／ｍ２）である、２つの群が、各研究間で少なくとも１週間の２つの場合に研究された。全ての対象者は、各研究の前の夕方の２０：００時からは絶食して水だけを飲んだ。対象者は、各研究の日の０８：３０に到着し、カニューレ挿入され、次に、研究プロトコルの開始前３０分間は、くつろがされた。対象者は、二重盲式無作為化交差設計で９０分間、食塩水または０．８ｐｍｏｌ．ｋｇ１．ｍｉｎ−１のＰＹＹ3-36が、点滴注入された。点滴注入の終了２時間後に、対象者には、全ての食欲が満たされることができるように、過剰の自由選択ビュッフェ式食事が提供された。食物および水は、食事の前後に重量が計量され、カロリーの摂取が計算された。食塩水およびＰＹＹ3-36後のカロリーの摂取は、対ｔ検定（ｐ＜０．００１）を用いて比較された。ＰＹＹ3-36の投与後に（経口）摂取されたカロリー数は、太りすぎの群およびやせた群の両方で、食塩水の投与後の（経口）摂取されたカロリー数とは有意に異なっていた。太りすぎの群は、２８．８＋／−４．３％の低下を示し、やせた群は、３１．１＋／−４．４％の低下を示した。しかしながら、太りすぎの群における低下は、やせた群における低下とは有意には異なっていなかった。これらの知見は、食事後レベルに一致するＰＹＹ3-36の点滴注入が、やせた対象者および太りすぎの対象者の両方に対して食欲および食物摂取の両方に顕著な阻害を生じたことを実証している。
理論によって拘束されずに、弓状核内の細胞は、循環する末梢飽満信号を検出し、この信号を他の脳領域へ中継することができた(Butler et al., Nature Neuroscience 4, 605-611, 2001)。これは、レプチンが、ＰＯＭＣおよびＮＰＹ弓状ニューロンの両方の活性を変更するという観察によって支持されている (Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001)。ここに開示される結果は、電気生理学的および視床下部外植片の研究を組み合わせることによって、消化管ホルモン、ＰＹＹ3-36が、視床下部回路に直接影響を及ぼすことができ、その結果、ＰＯＭＣおよびＮＰＹ作用に同等の変更を生じることを、実証している。ここに呈示された結果は、ＡＲＣ内のＮＰＹニューロンが、血液／脳関門によっては保護されず、従って、循環する分子に近づきやすいことを、示している。さらに、この脳領域内へ直接投与されたＰＹＹ3-36は、食物摂取を低減する。
ここに開示されたデータは、ＰＹＹ3-36の食事後レベルが、２種類以上の哺乳類（例えば、齧歯類およびヒト対象）において１２時間までの間、食物摂取を阻害することを、実証しており、それによって、食物摂取の調節における役割を示している。この役割は、数時間（例えば、少なくとも、２、３、４、８、または１２時間、あるいは、約２から約１５時間まで）の継続時間に亘るといった長期間の役割として記載できる。これは、その効果が相対的に短命（例えば、約１−４時間から）である先に特性が規定された消化管由来「短期」飽満信号、例えば、コレシストキニン(Schwartz et al., Nature 404, 661-671, 2000; Moran, Nutrition 16, 858- 865, 2000)とは対照的である。
ＰＹＹ3-36がＹ２ｒ欠損マウスにおける食物摂取の阻害に失敗することは、ＰＹＹ3-36がＹ２Ｒ依存機構を介して食物摂取を低減することを立証している。ここに開示された結果は、弓状Ｙ２Ｒにおいて作用する食事後ＰＹＹ3-36を含む、摂食調節における新規な消化管−視床下部経路の存在を示唆している。従って、ＰＹＹ、およびＰＹＹ3-36などのその類似体が、肥満の治療のための新規な治療薬剤を提供する。
説明した方法または組成物の正確な詳細が、記載した開示の精神から逸脱せずに変更または修正できることは、明らかであろう。我々は、添付の請求項の範囲および精神内に含まれる全てのそのような修正物および変更物を請求する。
（配列表）
添付の配列表に挙げられた核酸およびアミノ酸配列は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．１．８２２に規定されるように、ヌクレオチド塩基に対する標準文字省略形、およびアミノ酸に対する３文字略号を用いて示す。各核酸配列の１つの鎖だけを示すが、相補鎖は、表示された鎖のどのような参照によっても含まれるものとして理解される。

Claims (106)

  1. 治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与し、それによって、対象のカロリー摂取を低下させることを含むことを特徴とする、対象におけるカロリー摂取を低下させる方法。
  2. 前記対象は、太りすぎであることを特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 前記対象は、肥満であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  4. 前記対象は、糖尿病であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  5. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮、または舌下投与を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
  6. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、対象の体重１キログラム当たり約４５から約１３５ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項５記載の方法。
  7. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、対象の体重１キログラム当たり約７２ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項５記載の方法。
  8. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、食事の少なくとも３０分間前に、対象の体重１キログラム当たり約４５から約１３５ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項５記載の方法。
  9. 前記治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、複数の投与量において、ＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に投与することを含み、複数の投与量における各投与量は、食事の少なくとも約３０分間前における、体重１キログラム当たり約０．５から約１３５ｐｍｏｌの投与を含むことを特徴とする請求項５記載の方法。
  10. 治療効果量のアンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、またはフルオキセチンを投与することをさらに含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
  11. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、少なくとも約２時間の継続時間、カロリー摂取を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
  12. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、約２から１２時間の継続時間、カロリー摂取を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
  13. 前記対象は、ヒトであることを特徴とする請求項１記載の方法。
  14. 前記ＰＹＹアゴニストは、Ｙ２受容体に特異的に結合する分子であることを特徴とする請求項１記載の方法。
  15. 前記ＰＹＹアゴニストは、化合物と接触される弓状核の切片内においてｃ−ｆｏｓの発現を増加させることを特徴とする請求項１４記載の方法。
  16. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンに特異的に結合し、神経ペプチドＹニューロンの活性を阻害することを特徴とする請求項１記載の方法。
  17. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンの活動電位興奮率を低減することを特徴とする請求項１６記載の方法。
  18. 前記神経ペプチドＹニューロンは、プロオピオメラノコルチンニューロンとシナプスを形成し、ＰＹＹアゴニストの神経ペプチドＹニューロンへの結合によって、プロオピオメラノコルチンニューロンの活性が増加されることを特徴とする請求項１６記載の方法。
  19. 神経ペプチドＹニューロンの活性の低減によって、プロオピオメラノコルチンニューロン上の活動電位興奮が増加されることを特徴とする請求項１８記載の方法。
  20. 治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与し、それによって、対象の食欲を低下させることを含むことを特徴とする、対象における食欲を低下させる方法。ことを特徴とする方法。
  21. 前記対象は、太りすぎであることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  22. 前記対象は、肥満であることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  23. 前記対象は、糖尿病であることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  24. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮、または舌下投与を含むことを特徴とする請求項２０記載の方法。
  25. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、対象の体重１キログラム当たり約４５から約１３５ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項２４記載の方法。
  26. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、対象の体重１キログラム当たり約７２ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項２４記載の方法。
  27. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、食事の少なくとも３０分間前に、対象の体重１キログラム当たり約４５から約１３５ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項２４記載の方法。
  28. 前記治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、複数の投与量において、ＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に投与することを含み、複数の投与量における各投与量は、食事の少なくとも約３０分間前における、体重１キログラム当たり約４５から約１３５ｐｍｏｌの投与を含むことを特徴とする請求項２４記載の方法。
  29. 治療効果量のアンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、またはフルオキセチンを投与することをさらに含むことを特徴とする請求項２０記載の方法。
  30. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、少なくとも約２時間の継続時間、カロリー摂取を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  31. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、約２から約１２時間の継続時間、食欲を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  32. 前記対象は、ヒトであることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  33. 前記ＰＹＹアゴニストは、Ｙ２受容体に特異的に結合する分子であることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  34. 前記ＰＹＹアゴニストは、化合物と接触される弓状核の切片内においてｃ−ｆｏｓの発現を増加させることを特徴とする請求項２０記載の方法。
  35. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンに特異的に結合し、神経ペプチドＹニューロンの活性を阻害することを特徴とする請求項２０記載の方法。
  36. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンの活動電位興奮率を低減することを特徴とする請求項３５記載の方法。
  37. 前記神経ペプチドＹニューロンは、プロオピオメラノコルチンニューロンとシナプスを形成し、ＰＹＹアゴニストの神経ペプチドＹニューロンへの結合によって、プロオピオメラノコルチンニューロンの活性が増加されることを特徴とする請求項３５記載の方法。
  38. 神経ペプチドＹニューロンの活性の低減によって、プロオピオメラノコルチンニューロン上の活動電位興奮が増加されることを特徴とする請求項３７記載の方法。
  39. 治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与し、それによって、対象の食物摂取を低下させることを含むことを特徴とする、対象における食物摂取を低下させる方法。
  40. 前記対象は、太りすぎであることを特徴とする請求項３９記載の方法。
  41. 前記対象は、肥満であることを特徴とする請求項３９記載の方法。
  42. 前記対象は、糖尿病であることを特徴とする請求項３９記載の方法。
  43. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮、または舌下投与を含むことを特徴とする請求項３９記載の方法。
  44. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、対象の体重１キログラム当たり約４５から約１３５ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
  45. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、対象の体重１キログラム当たり約７２ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
  46. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、食事の少なくとも３０分間前に、対象の体重１キログラム当たり約４５から約１３５ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項３９記載の方法。
  47. 前記治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、複数の投与量において、ＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に投与することを含み、複数の投与量における各投与量は、食事の少なくとも約３０分間前における、体重１キログラム当たり約０．５から約１３５ｐｍｏｌの投与を含むことを特徴とする請求項３９記載の方法。
  48. 治療効果量のアンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、またはフルオキセチンを投与することをさらに含むことを特徴とする請求項３９記載の方法。
  49. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、少なくとも約２時間、カロリー摂取を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項３９記載の方法。
  50. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、約２から約１２時間の間、食物摂取を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項３９記載の方法。
  51. 前記対象は、ヒトであることを特徴とする請求項３９記載の方法。
  52. 前記ＰＹＹアゴニストは、Ｙ２受容体に特異的に結合する分子であることを特徴とする請求項３９記載の方法。
  53. 前記ＰＹＹアゴニストは、化合物と接触される弓状核の切片内においてｃ−ｆｏｓの発現を増加させることを特徴とする請求項３９記載の方法。
  54. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンに特異的に結合し、神経ペプチドＹニューロンの活性を阻害することを特徴とする請求項３９記載の方法。
  55. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンの活動電位興奮率を低減することを特徴とする請求項５４記載の方法。
  56. 前記神経ペプチドＹニューロンは、プロオピオメラノコルチンニューロンとシナプスを形成し、ＰＹＹアゴニストの神経ペプチドＹニューロンへの結合によって、プロオピオメラノコルチンニューロンの活性が増加されることを特徴とする請求項５４記載の方法。
  57. 神経ペプチドＹニューロンの活性の低減によって、プロオピオメラノコルチンニューロン上の活動電位興奮が増加されることを特徴とする請求項５６記載の方法。
  58. 製薬上許容可能な担体内で治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストをパルス投与量において対象に末梢的に注入し、それによって、対象のカロリー摂取、食物摂取、または食欲を低下させることを含むことを特徴とする、対象におけるカロリー摂取、食物摂取、または食欲を低下させる方法。
  59. 前記対象は、太りすぎであることを特徴とする請求項５８記載の方法。
  60. 前記対象は、肥満であることを特徴とする請求項５８記載の方法。
  61. 前記対象は、糖尿病であることを特徴とする請求項５８記載の方法。
  62. 前記パルス投与量は、対象の体重１キログラム当たり約４５から約１３５ｐｍｏｌを含むことを特徴とする請求項５８記載の方法。
  63. 前記パルス投与量は、対象の体重１キログラム当たり約７２ｐｍｏｌを含むことを特徴とする請求項６２記載の方法。
  64. 前記パルス投与量は、食事の少なくとも約３０分間前に、対象に投与されることを特徴とする請求項５８記載の方法。
  65. 治療効果量のアンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、またはフルオキセチンを対象に投与することをさらに含むことを特徴とする請求項５８記載の方法。
  66. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、少なくとも約２時間の継続時間、カロリー摂取を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項５８記載の方法。
  67. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、約２から約１２時間の継続時間、カロリー摂取を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項５８記載の方法。
  68. 前記末梢的に注入することは、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮、または舌下投与を含むことを特徴とする請求項５８記載の方法。
  69. 前記末梢的に注入することは、筋肉内投与を含むことを特徴とする請求項５８記載の方法。
  70. 前記対象は、ヒトであることを特徴とする請求項５８記載の方法。
  71. 前記ＰＹＹアゴニストは、Ｙ２受容体に特異的に結合する分子であることを特徴とする請求項５８記載の方法。
  72. 前記ＰＹＹアゴニストは、化合物と接触される弓状核の切片内においてｃ−ｆｏｓの発現を増加させることを特徴とする請求項５８記載の方法。
  73. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンに特異的に結合し、神経ペプチドＹニューロンの活性を阻害することを特徴とする請求項５８記載の方法。
  74. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンの活動電位興奮率を低減することを特徴とする請求項７３記載の方法。
  75. 前記神経ペプチドＹニューロンは、プロオピオメラノコルチンニューロンとシナプスを形成し、ＰＹＹアゴニストの神経ペプチドＹニューロンへの結合によって、プロオピオメラノコルチンニューロンの活性が増加されることを特徴とする請求項７３記載の方法。
  76. 神経ペプチドＹニューロンの活性の低減によって、プロオピオメラノコルチンニューロン上の活動電位興奮が増加されることを特徴とする請求項７５記載の方法。
  77. 治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に末梢的に投与し、それによって、対象におけるエネルギー消費を増加させることを含むことを特徴とする、対象におけるエネルギー消費を増加させる方法。
  78. 前記対象は、太りすぎであることを特徴とする請求項７７記載の方法。
  79. 前記対象は、肥満であることを特徴とする請求項７７記載の方法。
  80. 前記対象は、糖尿病であることを特徴とする請求項７７記載の方法。
  81. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、経皮、または舌下投与を含むことを特徴とする請求項７７記載の方法。
  82. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、対象の体重１キログラム当たり約４５から約１３５ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項８１記載の方法。
  83. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、対象の体重１キログラム当たり約７２ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項８１記載の方法。
  84. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、食事の少なくとも３０分間前に、対象の体重１キログラム当たり約３５から約１３５ｐｍｏｌを投与することを含むことを特徴とする請求項８２記載の方法。
  85. 前記治療効果量のＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、複数の投与量において、ＰＹＹまたはそのアゴニストを対象に投与することを含み、複数の投与量における各投与量は、食事の少なくとも約３０分間前における、体重１キログラム当たり約０．５から約１３５ｐｍｏｌの投与を含むことを特徴とする請求項７７記載の方法。
  86. 治療効果量のアンフェプラモン（ジエチルプロピオン）、フェンテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、またはフルオキセチンを投与することをさらに含むことを特徴とする請求項７７記載の方法。
  87. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、少なくとも約２時間の継続時間、カロリー摂取を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項７７記載の方法。
  88. 前記ＰＹＹまたはそのアゴニストは、約２から約１２時間の継続時間、食物摂取を低下させるのに十分な量で投与されることを特徴とする請求項７７記載の方法。
  89. 前記対象は、ヒトであることを特徴とする請求項７７記載の方法。
  90. 前記ＰＹＹアゴニストは、Ｙ２受容体に特異的に結合する分子であることを特徴とする請求項７７記載の方法。
  91. 前記ＰＹＹアゴニストは、化合物と接触される弓状核の切片内においてｃ−ｆｏｓの発現を増加させることを特徴とする請求項７７記載の方法。
  92. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンに特異的に結合し、神経ペプチドＹニューロンの活性を阻害することを特徴とする請求項７７記載の方法。
  93. 前記ＰＹＹアゴニストは、神経ペプチドＹニューロンの活動電位興奮率を低減することを特徴とする請求項９０記載の方法。
  94. 前記神経ペプチドＹニューロンは、プロオピオメラノコルチンニューロンとシナプスを形成し、ＰＹＹアゴニストの神経ペプチドＹニューロンへの結合によって、プロオピオメラノコルチンニューロンの活性が増加されることを特徴とする請求項９２記載の方法。
  95. 神経ペプチドＹニューロンの活性の低減によって、プロオピオメラノコルチンニューロン上の活動電位興奮が増加されることを特徴とする請求項９４記載の方法。
  96. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、ＰＹＹ3-36の食事後レベルにより生じるカロリーの摂取の低下に相当するカロリーの摂取の低下を生じるレベルに、ＰＹＹまたはそのアゴニスト血清レベルを上昇させるのに十分な投与量を投与することを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
  97. ＰＹ3-36の食事後レベルは、約４０ｐＭから約５０ｐＭであることを特徴とする請求項９６記載の方法。
  98. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、ＰＹＹ3-36の食事後レベルにより生じる食物摂取の低下に相当する食物摂取の低下を生じるレベルに、ＰＹＹまたはそのアゴニスト血清レベルを上昇させるのに十分な投与量を投与することを含むことを特徴とする請求項３９記載の方法。
  99. ＰＹＹ3-36の食事後レベルは、約４０ｐＭから約５０ｐＭであることを特徴とする請求項９８記載の方法。
  100. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、ＰＹＹ3-36の食事後レベルにより生じるカロリー摂取、食物摂取、または食欲の低下に相当するカロリー摂取、食物摂取、または食欲の低下を生じるレベルに、ＰＹＹまたはそのアゴニスト血清レベルを上昇させるのに十分な投与量を投与することを含むことを特徴とする請求項５８記載の方法。
  101. ＰＹ3-36の食事後レベルは、約４０ｐＭから約５０ｐＭであることを特徴とする請求項１００記載の方法。
  102. ＰＹＹまたはそのアゴニストを末梢的に投与することは、ＰＹＹ3-36の食事後レベルに生じるエネルギー消費の増加に相当するエネルギー消費の増加を生じるレベルに、ＰＹＹまたはそのアゴニスト血清レベルを上昇させるのに十分な投与量を投与することを含むことを特徴とする請求項７７記載の方法。
  103. ＰＹＹ3-36の食事後レベルは、約４０ｐＭから約５０ｐＭであることを特徴とする請求項１００記載の方法。
  104. ＰＹＹまたはそのアゴニストは、ＰＹＹ3-36であることを特徴とする請求項１、３９、５８、１７７または１００のいずれか１つに記載の方法。
  105. 請求項１から１０１のいずれか１つに請求された方法における使用のための医薬を製造するためのＰＹＹまたはそのアゴニストの使用。
  106. ＰＹＹまたはそのアゴニストは、ＰＹＹ3-36であることを特徴とする請求項請求項１０３記載の方法。
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