HU228621B1 - Modification of feeding behavior - Google Patents

Description

A találmány az étvágy, a táplálkozás, a táplálékfelvétel, az energiafelhasználás és a kalőriafeivétel kontrollálására szolgáló szerek alkalmazására, különösen az obesitas íelhizottság; területén történő alkalmazására vonatkozik.

A National Health and Nntrítion Exaraination Snrvey {NHANES 111, 1988-1994) szerint az Amerikai Egyesült Államokban a férfiak és a nők egyharmada/feie túlsúlyos·. Az Amerikai Egyesült Államokban a 20 év feletti férfiak 60 %-a, illetve nők 51 %-a túlsúlyos vagy elhízott. Ezenkívül a gyermekek nagy százaléka is túlsúlyos vagy elhízott az Amerikai Egyesült Államokban.

Az obesitas oka komplex és többtényezős. Egyre inkább bizonyított, hogy a?, elhízás nem egyszerűen Önkontroilprobiéma, hanem egy komplex, egyebek mellett az étvágyszabályozást és az energia-anyagcserét is magában foglaló rendellenesség. Ezenkívül az elhízottSággal gyakran járnak együtt különféle olyan állapotok, amelyek fokozzák a népesség morbiditását és mortalitását. Bár az obesitas etroiógiáia még nem pontosan bizonyított, alaposan feltételezhető, hogy genetikai, metshoiikus, biokémiai, kai tárái is: és társadalom-lélektani (psziohoszociáiisü tényezők is szerepet játszanak az albizottság kialakulásában, Az obesi.ta.st általában egy olyan állapotként írják le, amelyben a test túlzott hájassága egészségügyi kockázatot jelent az egyén számára.

Egyértelműen. bizonyított, hogy az eihízottság fokozott morbiditással és mortalitással jár együtt. A megbetegedés kockásáta, például a oardiovascuiaris betegség kockázaté vagy 2-es típusú diabet.es betegség kockázata a testsúlyindex (body mss index, 3b!) növekedésével egy fokozódik, Megállapították például, hogy a Bbi értékének a 2.4,9 feletti minden egyes egész számé, növekedése nők esetében. 5 í-kal növeli a cardiovasoularis betegség veszélyét, míg férfiaknál 7 %-ka.l növeli a cardicvascuiaris betegség kockázatát [lásd: Kenchaiah et ai,, 8, bnct, J. Mse,, 34 7, 305; (20021; Massis, Ν'. Etet. uh Mte, , 347, 358 {2002)). Ezenkívül lényegében bizonyított, hogy az elhízott személyek fogyása csökkenti a legfontosabb betegságkockázatí tényezőket. Mind túlsúlyos, mind pedig elhízott felnőttek esetén tény, hogy még a kismértékű, például a kezdeti testsúly 10 %-ának megfelelő mértékű fogyás is együtt jár az olyan kockázati tényezők csökkenésével, amilyen például a hypertensío, a hyperiipídaemla és a hypergiycaemia.

Bár a diéta és a rendszeres testmozgás ítornázás) egyszerű módot biztosít a súlyfelesleg csökkentésére, a túlsúlyos és elhízott személyek gyakran nem képesek oly mértékben kontrollálni ezeket a tényezőket, ami a hatékony fogyáshoz elengedhetetlenül szükséges lenne. Farm®koterápíára is lehetőség van; az EDA (Food and Drog Administration) számos olyan fogyasztószert engedélyezett, amely felhasználható egy átfogó fogyásttcprogram részeként. Azonban ezeknek a hatóanyagoknak a. jelentős részénél veszélyesen káros mei I ékhat ások. lépnek fel. Amennyiben a kevésbé erőteljes módszerek eredménytelennek bizonyainak, és a betegnél nagy az elhízottSággal kapcsolatos morbiditás vagy mortalitás veszélye, igen alapos kiválasztás * ♦

Φ A ♦ ♦ után a klinika értelemben súlyosan elhízott betegek esetén lehetőséget jelenthet a súlycsökkentő műtét. Ezek. a kezelések azonban, igen kockázatosak és csak korlátozott számú betegek esetén alkalmazhatók. Nem csak elhízott betegek kívánnak, '.fogyni . Annak érdekében, hogy megközelítsék az ideális testsúlyt, olyan, emberek is szeretnének fogyni, akiknek a testsúlya a tanácsolt tartományba, például a javasolt testsúlytartomány felső részébe esik. Jelenleg is jelentős igény van tehát olyan .szerek iránt, amelyek, túlsúlyos és elhízott alanyokban hatásos alkalmazható- a testsúly csökkentésére.

A jelen leírásban azokat a megfigyeléseinket ismertetjük, amelyek szerint a ΡΎΥ-nak vagy egy agonistájának egy alanyba történő perifériális beadása csökkentett tápláiékfoivételt, kalória-felvételt és étvágyat eredményez, valamint módosítja az energia-anyagcserét. Az. alany tetszőleges alany, ezen belül például ember lehet. A különféle megoldásokban a fogyni kívánó alany például elhízott, túlsúlyos vagy agy testsúllyal kapcsolatos rendellenességben szenvedi Az. alanynak előnyösen adható be a ΡΥΪ3..3&.

Az egyik találmány .szerinti megoldás tárgya eljárás kalőrra-felvétel csökkentésére egy alanyban. Az eljárás során az alanynak beadjuk, a PYY-nek vagy egy agonistájának a győgyászatilag hatásos mennyiségét, miáltal csökkentjük az alanya kalória-felvételét .

Egy másik találmány szerinti megoldás tárgya eljárás étvágycsökkentésre egy alanyban. Az eljárás során az alanynak beadjuk a PYY-nek vagy egy agonistájának a győgyászatilag hatásos mennyiségét, miáltal csökkentjük az alanya étvágyát.

Egy további találmány szerinti megoldás tárgya eljárás táplálékfelvétel csökkentésére eqy alanyban. Az eljárás során az alanynak beadjuk a PYY-nek vagy egy .agonistájának a gyógyászati lag hatásos 'mennyiségét, miáltal csökkentjük az alanya tápiálékfeivételét Sav ismét tovább találmány szerinti megoldás tárgya eljárás energiátelhasználás növelésére egy alanyban. Az eljárás során az alanynak beadjuk a PYY-nek vagy agy agonistájának a gyógyászatilag hatásos mennyiségét, miáltal növeljük az alanya energiafelhasználását.

A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy eljárás kaióriaíelvétel, táplálékáéivétel vagy étvágy csökkentésére humán alanyokban. Az eljárás során az alanynak ütemes adagolásé pulse dose) perifériális Injekcióval beadjuk a PYY-nak vagy egy agonistájának egy gyógyászatilag elfogadható hordozóban lévő, gyógyászatilag hatásos mennyiségét, miáltal csökkentjük az alany kalória-fölvételét, tápiálékfeivételét vagy étvágyát.

A jelen leírásban azokat a megfigyeléseinket is ismertetjük, amelyek szerint a PYY egy ahtagoníséájának egy alanyba történő perifériális beadása fokozott táplálékfelvételt, kalória-felvételt és étvágyat eredményez, valamint módosítja az energia-anyagcserét. Az alany bármilyen alany, ezen belül — egyebek mellett — például humán alany is lehet, A különféle megoldásokban a hízni kívánó alany például anorexiás vagy cachexiás.

A különféle megoldásoknak az alábbiakban részletezeti és a 'S

mellékelt ábrákkal kiegészített leirásábői még jobban megismerhetők a találmány fenti, valamint további jellemzői és előnye i.

&.z ábrák rövid ismertetése

Az 1. ábrán látható diagramok és digitalizált kének a transzgenikus egér expresszáit GFP-nek az ARC PöbC neuronokbán történő kialakulását mutatják be. Az la. ábrán a POMC-EGFP transzgén szerkezetének a vázlatos diagramja látható. Az Ib. ábrán látható digitális kép az eletrofiziolőgiái rögzítések előtt egy élő ARC metszetben egyetlen RödC neuronnak (nyíl a rögzítő eietröd hegyén) az FGF? ilnzeszeenciával (felső) és IB-DI'C mikroszkópiával (alsó) történő azonosítását mutatja be. Az 1c. ábra szerinti digitális képek ARC POMC neuronokbán az FGFP (balra) és a S-endorfin immunorekativitás (középen) ko-lokalizációját (világos, jobbra) mutatják be. Skálaegység: b. és c., 50 μτη. Az id, ábra szerinti diagramok sz EGFP-pozitiv neurónaiis szórnának az ARC nucleusban történő eloszlását mutatják be. o «= 5 ser; ♦ - 10 sejt.

A 2. ábra szerinti folytonos diagram (tracing), illetve a két diagram a MOP-Rs-nek azt az aktiválását mutatja be, amely a G-groteín-kapcsolt, belsőleg rektifi káló kálium-csatornák nyitásával híperpoiarizálja az EGFP-jelzett POMC neuronokat. A za. ábra szerinti folytonos diagram azt mutatja be, hogy a met-enkefalán híperpoiarizálja a POMC neuronokat és gátol minden akciós potenciált. A vízszintes egyenes az időt jelzi, amikor a metszetet fürdőben 30 μΜ Met-Enk hatásának tettük ki.

* *· ί .A 2b. ábra szerinti diagram art matatja be, hogy a metenkefaiin áramot és fordított (reversal) potenciáit eltolja az ex.tracellaiáris K' . A 2c. ábra szerinti diagram azt matatja be, hogy a met-enkefaiin a POMC neuronckon aktiválja a MOP-Rs-t. Egy ket-Enk (30 p.Mj áramot figyeltünk meg, és a MOP-R specifikus antagonista CTAP-t (1 gkó 1 percen keresztül alkalmaztuk.

Az ezt követő CTAP Met-Enk nem hozott létre áramot. Az ábra három kísérletet mutat be.

A 3. ábra szerinti folytonos diagramok és egyéb diagramok azt szemléltetik, hogy a lépt.in egy nem-specifikus kation-csatornán keresztül depolarizái ja a POMC neuronokat, és csökkenti a POMC sejtekre irányuló GABAerg: tónust. A 3a. ábra szerinti folytonos diagram azt szemlélteti, hogy a hozzáadás 1-10 percében a lepton depolarizáija a POMC neuronokat és növeli az akciós potenciái frekvenciáját, Az ábra 77 POMC neurönből nyert felvételt reprezentál. A 3b. ábra szerinti diagram azt mutatja be, hogy a lentin a PCMC sejtek koncentráciéfüggő depolarizáció ját okozza. A lentin által okozott depolarizációt 0,1, 1, 10, 50 és 10 n.M koncentrációnál (ECc,n - 5,9 n.M) , az előbbi sorrendnek megfelelően 3, 7, 9,. 3, 45 sejtben határoztuk meg. A 3c. ábra szerinti diagram, azt mutatja be, hogy a lentin egy nem-specifikus kationáram aktiválásával áepolarízálga a POMC sejteket. Az ábra 10 sejtben fellépő választ reprezentál, A 3d. ábra szerinti diagram azt mutatja be, hogy a lentin a POMC sejtekben csökkenti az IPSC-k frekvenciáját. Az ábra 5 olyan sejt egyik példája, amelyben a lentin (100 nM) csökkenti az IPSC-k frekvenciáját. A 3e, ábra szerinti folvto» κ· nos diagram azt .szemlélteti, hogy a lépt innék semmilyen hatása ne® volt 5 szomszédos nem~fluoreszcens ARC neuronra. A 3f. ábra szerinti folytonos diagram, azt matatja be, hogy a leptin hiperpolarizált 5 nem-fluoreszcens ARC neuront.

A 1. ábra képek azt mutatják be, hogy a POMC sejtekhez irányuló GABAerg input a GABA-t ko-expresszálö NPY neuronokből származik. A 4a. ábra szerinti diagram azt mutatja be, hogy az

NPY a POMC neuronokbán csökkenti a mini iPSC-k frekvenciáját.

ς

A 4b. ábra szerinti diagram azt bizonyltja, hogy o-Trp '-yMSHnak az MCR-R-t szelektíven aktiváló dózisa (7 nM) a POMC neuronokbán növeli a GABAerg IPSC-k frekvenciáját. .A -4c. ábra szerinti folytonos diagram azt mutatja be, hogy a o-Trp^-yMSH hiperpolarizáija a POPIG neuronokat·. A 4a., 4b. és 4c. ábra. reprezentatív - A. 4d. ábra szerinti digitális kép az ARC-ban lévő POMC neuronokbái szomszédos idegvégződésekben történő NPY espresszíőt mutatja be. KPY idegvégződések (fekete, nyílhegy}; POMC neuronalís szórna (szürke). Skálaegység, 10 pm. A 4e. ábra szerinti digitális kép áz ingerületet az ARC-ban lévő POMC neuronokra átadó· idegvégződésekben történd GABA és MPY expreszszióf mutatja be. A GABA immunoreaktivitás. (10 nra arany szemcsék, csak nyílhegyek) és az ISíPY immunoreaktivitás (25 hm aranyszemcsék, teljes nyilak) a szinoptikus résekben (boutons) ko-lokalizált szeparált vesiculum populációkban van, ami közvetlen kapcsolatot teremt a POMC neuronok szórnájavai (DAB kontraszt uranil-aceátttal és őiom-citráttal, diffúz fekete a citoplazmában) . Skálaegység, I ,um. A 4f. ábra az ARC-ban lévő NPY/GABA és POMC neuronok modelljének a diagramja.

{ ϊ.:. .

Az 5. ábra szerinti diagramok a patkányokban a PYYy-ug-ra adott táplálkozási válaszokra vonatkoznak. Az öa. ábra szerinti oszlopdiagram az íntraperitonealís PYYy-jg injekció utáni sötét fázisú táplálkozási tápláiékfeivételt mutatja be. Közvetlenül a világítás kikapcsolása slőtt a szabadon táplálkozó állatoknak injekcióval fiziológiás sóoidatot, valamint a jelzett dózisokban (ug/100 g) PYYy-gg-ot adtunk be, majd négyórás kumulatív tápláiékfeivételt mértünk. Az eredményeket átlag ±

e.e.m. (s.e.m. ~ középérték szórásai formában fejezzük ki (n 8/csoport) ; ^{S: :::} p <' 0,05, p < 0,01, *** ^::: < 0,001 a fiziológiás sőoldathoz viszonyítva. Az 5b. ábra szerinti oszlopéiagram az Íntraperitonealís PYY3-3S injekció utáni tápláiékfeivételt mutatja be. Ebben az esetben koplaitatott állatoknak adtunk be injekcióval fiziológiás só-oldatot, valamint a jelzett dózisokban (pg/100 g) PYYd-s^-ot, majd négyórás kumulatív tápláiékfeivételt mértünk. Az. eredményeket átlag ± s.e.m. formában fejezzük ki (n ™ 8/csoport); * - p < -0,05, ** - p < Ο,'0'l, *** ~ < 0,001 a fiziológiás sóoldathoz viszonyítva. Az 5c. ábra szerinti oszlopdiagram az íntraperitonealís fiziológiás sóo-ldat vagy PYY3-.33 injekció utáni kumulatív tápláiékfeivételt mutatja be. Koplaitatott patkányoknak injekcióval fiziológiás sóoidatot (fekete oszlop) vagy 5 ug/100 g PYY3.-3.g-ot (fehér oszlop) adtunk be, majd a jelzett Időpontokban mértük a kumulatív tápláiékfeivételt. Az eredményeket átlag ó s.e.m. formában fejezzük ki (n - lz/csoport); ** - p < 0,01 a fiziológiás sóoidathoz viszonyítva. Az ed. ábra szerinti diagram a PYYz-gg-tai végzett krónikus kezelés ideje alatti feszsűlynöve♦ X* * * * * ·♦'·?

♦ « *♦ kedést mutatja be, A patkányoknak intraperitonealis injekcióval 7 napon keresztül naponta kétszer 7 pg/100 g PYY3... ag-ot (üres négyzetek) vagy fiziológiás sőzdbatót (fekete fordított háromszögek) adtunk be, Minden, napc kiszámítottuk a testsúlynövekedést, Az eredményeket átlag ± s.e.m. fontában fejezzük ki (n -- íz/csoport) ; ** ~ p < 0,01 a fiziológiás söcüdathoz viszonyítva..

A 6. ábra szerinti digitális képek a Rvnc-£GFP egerekben történő c-fos expressziét mutatják be. A 6a. és a 6b. ábra szerinti digitális képek a domc-£ÖY'P egerek nucleus arcuatumában történő c-fos expressziönak az intraperitonealis fiziológiás sóoldat (6a. ábra) vagy az 5 pg/100 g PYYy-yg (6b. ábra) injekció hatására történő változását mutatják be. Skáiaegység 100 pun 3 V, harmadik kamra; Arc, nucleus arcuatum. A 60. és 6d. ábra szerinti digitális képek a ke-lokalizált (világos nyilak) vagy önálló (egyetlen sötét nyíl) POMC-EGFP neuronok (6c. ábra) és c-fos inmunoreaktivitás (6d, ábra) reprezentatív metszeteit mutatják be. Skálaegység 25 um.

A 7. ábra szerinti oczlopdiagramok a patkányokban alkalmazott intrsarcustus PYYa-yg injekciók, valamint az Yxr-nuli egerekben alkalmazott intraperitoneaiis PYYz-yg injekciók táplálkozási hatásait mutatják be. A 7a. ábra szerinti oszlopdiagram az intraarcuatus: FYYg-mg injekció utáni táplálékfelvételt mutatja be. Koplalhatott patkányok nucleus arcuatumába fiziológiás sóoldatot vagy a jelzett dózisokban ΡΥΥζ-ζζ-οη injekcióztunk. Az injekció után két órával mértük a tápiálékfelvétel, ** ~ < 0,01 a fiziológiás sóoldathoz viszonyítva. A 7b, és a

7c, ábra szerinti oszlopdiagramok kár-null egerek esetén mutatják be ez intrsperítoneaiis PT.Í3...36 beadás utáni táplálkozási válaszreakciót; közös alomból. származó (litfermates) vad típusú egereknek pb. ábra) és rkr-nnll egereknek (7c. ábrainjekcióval fiziológiás sóoldatot vagy a jelzett dózisokban (pg/lOO g) P¥Y3_3s-~o-t adtunk be, majd mértük a négyórás kumulatív táplálékfeivételt. Az eredményeket átlag ± s,e.m formában fejezzük ki (n ==^; 5/csoport.) ; ^i; ~ p < 0,no, ** - p < 0,01 a fiziológiás sóoldathoz viszonyítva.

A 8. ábra szerinti képek a PYY3-3g-ra és az Y2A-ra adott elektrofizíoiógiai és neuropeptid válaszreakciókat mutatják be. A 8a. ábra szerinti folytonos diagram azt mutatja be, hogy a ©¥¥3-3:0 (lö nb; milyen hatást gyakorol PÖMC neuronokbán az akciós potenciálok frekvenciájára (teljes sejt konfiguráció rögzítés; n - 22} * p < 0,05. A ΡΥΪ3_3θ--3± a D időnél· 3 percen keresztül adtak be; alapérték, -3 perctől 0 percig; ^¥¥3-3^, 2-5 perc; és kimosás, 8-11 perc. A beillesztett kis kép a membrán potenciál és az akciós potenciál frekvencia egyik reprezentatív folytonos diagramját mutatja be. A 8b. ábra szerinti diagram a PYY3~3g~n&k (lö nb; az akciós potenciálok frekvenciájára gyakorolt hatását mutatja be d'ioose ceil-attached paecbr' rögzítés} ön - 8) . A 1/3-33 beadása előtt az egyedi sejtekből nyert adatokat 200s tüzelési értékre (firing rate) normalizáituk. A. 8 c. ábra szerinti diagram és folytonos diagramok azt mutatják be, hogy a 8//3-33 (50 nb) milyen hatást gyakorol a POHC neuronokra irányuló spontán IPSC-kre (n - 13}. A beillesztett kis képek a PY/g-zg előtti és utáni IPSC-k rao.·*>♦.♦ ν '' ^Λ rezentativ felvétele,· A Sa-8c. ábra szerinti eredményeket átlag ± s..e.xrm formában fejezzük ki, A 8d. és 8e. ábra szerinti oszlopdiagramok az Y2A-r& adott válaszreakcióban a hypothalamious explantatumókből felszabaduló: NPY-t >8d. ábra) és a-MSH-t (8e, ábra) mutatják be. .A hypothalaniicus metszeteket mesterséges CSF-fel (artificial. CSF, aCSF) , Υ2Ά nélkül vagy 50 nb ¥2A”val 45 percen keresztül inkubáltuk. Az eredményeket átlag í s,e,m. formában fejezzük ki (n = 40); ** ™ p < 0,01, *** ~ p < 0,001 a fiziológiás söoldathoz viszonyítva,

A 9. ábra szerinti diagramok azt mutatják be, begy a PYY3-3S infúzió milyen hatást gyakorol az étvágyra és a tápiálékfelvételre humán alanyokban, A 9a. ábra szerinti diagram.

azt mutatja be, hogy egy svédasztalos {szabad választású: büfében elfogyasztott étkezésből a fiziológiás sóoldat vagy a ΡΥΪ3-36 infúziója után két érával milyen a kalória-felvétel. A vékony vonalak az egyes alanyok esetén a fiziológiás sóoldat és a PYYj-js beadása közötti egyedi kalória-felvételi eltéréseket jelzik. A vastag vonal a két infúzió közötti átlagos változást mutatja be (n -· 12) . A 9b. ábra szerinti oszlopdíagram. a fiziológiás sóolda.t vagy a PYY3-.33 infúziója utáni 24 órás kalória-felvételt mutatja be. A fiziológiás sooltíat vagy a kYYf-SS infúziója utáni 24 órás periódus alatti, a táplálkozási naplók alapján megállapított teljes kalória-felvétel látható az ábrán. Az adatokat átlag 1 s.e.m. formában fejezzük ki (n 12), ^y·**' — p < 0,0001 a fiziológiás sóoldathoz viszonyítva, A 9c, ábra szerinti diagram az étvágy pontozásos értékelését mutatja be {relatív skála), A vizuális analóg pontértékek {Habén

	12	Λ JÍ Φ^Η<* Á « * *' : > '«.· :.·* p· .ϊ. ·”· k»· ‘, ...
et az.	,, ok. d , όντ/η, 73# 517-53Ö (1935	)1 az infúzió előtti és
után i	éhségérzetet mutatják be. Az eredményeket mind a 12
alany	esetében az alapértéfctől történd	eltérésként, az átlag ±
s»e. m«	formában fejezzük ki.

SZEKVENCIÁK JEGYZÉKE

A .mellékelt szekvenciajegyzékben felsorolt nukleinsav- és amlnosav-szekvenciákban a nukieotidbázisok standard betűröviditéseit# illetve aminosavak esetén a standard hárombetűs kódokat alkalmazzuk, annak megfelelően., ahogyan az a 37 C.F'.R.

1.322 szerint meghatározott.

RÉSZLETES LEÍRÁS

1. Rövidítések σ,-MSS: alfa-melanokortín stimuláló hormon.

Arc; nneletís arcuatnm

EESF: gerjesztő (szcitatoryj postsynaptious potenciái

GABA; /—a m x no * v a. n sa v

GFR, BGEP; zöld fluoreszcens protein XRSC; gátló postsynaptioas áram kb: ki.lobáris kg; kilogramm

MOP-R: μ-opíold receptor

MVk mii üvölt

ΗΠ: neuropeptid ¥ pxaol: plRomol

POHC: p rοοp i ome1anoko r t i n

RXA: izotópos Immunológiai vizsgálat (radioimmunoassay)

RP&: RHáz protektiv vizsgálat

e.s.m.; középérték szórósa

TS: tirozin-hidroxiláz uM: mi kr omol ár. is

V: volt

Y2A: N-acet i 1 [Len² *, heu ³¹ ] NP Y (2 4- 3 6'}

II. kefeTevések

Amennyiben másképpen nem jelezzük, a szakmai kifejezéseket a hagyományos alkalmazásnak megfelelő értelemben használjuk. A molekuláris biológiai gyakran használt kifejezéseinek a definíciói — egyebek mellett ........ például a kővetkező dokumentumokban találhatók meg: Benjámin Lewin, Genes V, pubilshed by Oxford Unlversity Press, 1994 (ISSN 0-1854237-9) ; Kendrew et ai. (eds. ) , The Encyclopedia of Aolecalar .Bíoiogy, pufciished by

Blackwell Science Ltd., 1994 (ISSK0-632-Ö2I82-9); valamint

Róbert A. Meyers (ed.}, óíoiecular Sioiogv·'· and őictechnoiogy: a C’ompre.h éneivé Gesk Beference, pubilshed by VCH Pubiishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56031-569-9).

A leírásban ismertetett különféle megoldások egyértelmű áttekrnthétőségének az elősegítése érdekében az alábbiakban megadjuk a .leírásban használt speciális kifejezések magyarázatát .

Akciós potenciál <AP): Egy nagy sebességgel terjedő elektromos üzenet, ami gyorsan halad egy neuron axonja mentén, és számos i2omsej:t és mlrígysejt felületi membránja felett. Az axonokfoan rövid, áüandö sebességű utat tesznek meg és állandó ϊ : 4* * amplitúdót elektromos tartanak fenn, A központi idegrendszer valamennyi üzenetéhez hasonlóan, az akciós potenciái egy, a membránban levő ioncsatornákon keresztülhaladó ionáram által okozott membrán potenciái változás. Az egyik megoldásban az akciós potenciái a nátrinm-permeabilitás regeneratív hulláma.

Állat: élő, többsejtes gerinces organizmusok, amelyek kategóriája magában foglalja — egyebek mellett — például az emlősöket és a madarakat..· Az emlős kifejezés humán és nem-humán emlősökre egyaránt kiterjed. Hasonlóiképpen az alany” kifejezés barnán és állatgyógyászati alanyokat is magában foglal.

Anorexia: A táplálék iránti étvágy hiánya vagy elvesztése. Az egyik megoldás szerint az anorexiát az anorexia nervosa eredményezi. Sz egy elsősorban nőket érintő és általában a serdülőkorban kezdődő étkezési rendellenesség, amely a következő jellemzőkkel írható le; a normális minimális testsúly megtartásának az elutasitáss, erős félelem a testsúlynövekedóstól vagy az elhízástól, a testről alkotott elképzelés zavara, ami az elbizottság vagy bizonyos területek hájasságának az érzetét kelti, még szélsőséges soványság esetén is, a testsúllyal. vagy a test alakjával kapcsolatos indokolatlan önértékelési zavar, valamint ameorrhcea (a menstruáció elmaradása), Az előbbiekhez gyakran társainak olyan tulajdonságok, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: a betegség elutasítása és a pszichoterápiával szembeni ellenállás, depreszszív tünetek, jelentősen csökkent nemi vágy, valamint az élelmiszerekkel kapcsolatos rögeszmés vagy különös viselkedés, például regtett felhalmozás. A rendellenesség két altípusra « « «* X »Λ A * ? :.:. .

osztható: az egyik egy korlátozó jellegű altípus, amelyben a súlycsökkenést főként diétával és rendszeres testmozgással érik el, míg a másik egy kényszeres evő/ürítö típus, amelyben a kényszeres (zabolátlan) evéses és/vagy az ürítéses magatartás is rendszeresen előfordul.

Aa-feagonista: Sgy másik anyag hatását érvénytelenítő anyag, ami biológiai válaszreakció kiváltása nélkül hozzákötődik egy sejt-receptorhoz, és ily módon blokkolja annak az anyagnak a kötődését, ami ilyen válaszreakciókat képes volna előidézni.

Étvágy: Az élelem iránti természetes vágy. Az egyik megoldás szerint az étvágyat a táplálék után vágy fokának az értékelésével merjük. A fokozott étvágy általában fokozott táplálkozási magatartáshoz vezet.

Étvágycsökkentők iszuppresszánsak) : Olyan vegyuíetek, amelyek mérséklik a táplálék Iránti vágyat. Kereskedelmi forgalomban kapható étvágycsökkentők — egyebek mellett — például a következő hatóanyagok; amfepramon (díetilproplon) , fentermin, mazíndol és fenil-propanoi-amin, fentluramln, dönteni tatamin és fluoxetin.

Kötés: Két molekula közötti specifikus kölcsönhatás, amelynek révén a két molekula kölcsönösen hat egymásra, A kötés specifikus és szelektív lehet, ami azt jelenti, hogy az egyik molekula egy másik molekulánál nagyobb mértékben kötődik, Az egyik megoldás értelmében a specifikus (fajlagos! kötést egy disszocíás állandóval (Kg) azonosltjuk,

Testsúlyindex (body aass index, Hd): A testsúly (testtömeg; mérésére alkalmazott matematikai formula (más néven ϊ

Ouetelet-féle index}. A BMI -értékét úgy számítjuk ki, hogy a kilogramm egységben megadott testtömeget elosztjuk a méterben kifejezett testmagasság négyzetével. A jelenleg mind férfiak, mind pedig nők esetén normálisként elfogadott standard szerint a BMI értéke 20-24,9 kg/m^z. A 25 kg/m^-néi nagyobb SMI értékkel azonosíthatók az elhízott alanyok. Az I. fokozatú elhízottság 25-29,9 kg/nó BMI értéknek felel meg. A Ili fokozatú elhizottság esetén a. BMI értéke úi-sC kg/nó. A Ili. fokozatú elhízottság 40 kg/m'^:' feletti értékű a BMI }neguier. A, J. Ctít. borz,, 15, 10.3 5-104 7 (1997}]. Az ideális testsúly a magasságtól, testfelépítéstől, csonészerkezettcl és nemtől függően változhat az egyes speciesek és egyebek között.

Ttisselési sebesség (érték) ; AB-k átlagos száma/időegyseg.

©-fos: Az FBJ (Flnkei-Biskis-Jlnkins) és az FBR rágcsáló (murinei osteosarooma vírusokban (MSV) talárt vírusos v-fos onkogén celluláris homológja. A humán fos gén a 14g21-q31 kromoszómának felei meg.

Valószínű, hogy a c-fos fontos szerepet játszik « szignál transzdukcióban, a sejtproliferációban és a sejtdifferenciálódásban. A c-fos egy nukleáris protein, amely más transzkripciós faktorokkal (például jun) alkotott kombinációban a gén expresszió transzaitiválö regulátóraként fejti ki a hatását. A c-fos egy azonnali korai válasz gén, ami feltételezhetően kulcsfontosságú szerepet játszik a sejteknek a növekedési faktorokra adott korai válaszreakciójóban. A c-fos részt vesz az embrionális haematopoíeticus sejtek és itíehsejtek sejtnövekedésének és eejtdífferenciálődásénak a kontrollálásában is. A

♦ < V ** humán c-fost kódoló aniinosav- és nukleinsav-szekvenoiák .ismertek (lásd például: Verme el a?., Cott S^at Hete. Szxí?> Quaüt.

Brr..., ül, 94 9 ií936); GenBank Access ion Nos. KOOBüO and

Ml6287; továbbiak elérhetők az interneten is].

Cachexia: Általános fizikai leépülés és alultápláltság, ami gyakran egy krónikus betegségéolyamatot kisér. A cachexia gyakran észlelehető rákos, AIDS-ben vagy más betegségekben szenvedő betegeknél. A cachexia körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következő altípusok: 1; rákos cachexia, például rosszindulatú tumorok esetén; 2) cardialis cachexia, szívbetegség miatti kóros iesoványodás, amit általában a fokozott kalóriafelhasználás és a ősökként mértékű kalória-felvétel vagy kalörlafelhasználás együttesen okoz; 3) fiuorosis esetén látható flnoros cachexia; 4} hypophysialis cachexia; 5) ca.ch.exia hypophysiopriva, ami a következőkből származó tünetegyüttes: a hipofízis mirigy működésének a teljes megszűnése, ezen beiül sorvadása, a nemi funkció csökkenése, a hipofízis mirigy atrophiája, brsdycardia, hypothermia, apátia és koma; 6j maláriás: cachexia, a súlyos malária korábbi támadásaiból származó, krónikus jellegű fizikai tünetek; 7} krónikus higanymergexés esetén előforduló cachexia mercuriaiis; 8) hipofíziséé cachexia; 91 krónikus őlommérgezés esetén előforduló cachexra satnrxiína; 10} az Addisen-betegséggei együttjáró cachexia suprenalrsv és 11; az előrehaladott veseelégtelenség más szisztémás tüneteivel együttjáró uremious cachexia.

Kalória-felvétel: Sgy egyed által elfogyasztott kalóriák száma {energia;.

Χ»«* ♦♦** • « ·χ *«

J « ♦ * X X .

♦♦* * ·*

Kalória: Élelmiszerek energiatartalmának mérésére alkalmazott egység, A standard kalória 1,184 abszolút joule, illetve az az energiamennyiség, ami 1 gramm viz hőmérsékletét 15 ről 16 *C~ra emeli (vagy annak az energiamennyiségnek az egy százada, ami ahhoz szükséges, hogy 1 atmoszféra nyomáson 1 gramm vía hőmérsékletét 0 °C-ról 100 °C~-ra emeljük) . 'Az élelmiszer-kalória ténylegesen 1000 standard, kalóriával egyenlő {1 élelmiszer-kalória I kilokalória) .

Konzervatív variáció: Sgy aminosavcsoportnsk egy másik, biológiailag hasonló amínossvcsoporttal történő helyettesítése. Konzervatív variációk -— egyebek mellett -— például a következők; egy hidrofób csoportnak, például izoleacínnak, valinnak, ieueinnak vagy metioninnak egy másik ilyen csoporttal történő szubsztitúciója, vagy poláris csoportnak egy másik poláris csoporttal történő helyettesítése, például arglninnel iizinnel, glutaminsav aszparaginsavval, vagy giutamin aszparsginnal történő helyettesítése stb. A konzervatív variáció” kifejezés megában foglalja azt is, amikor egy szubsztituálatlan alap amínosav helyett agy szubsztítuált amínosavat alkalmazva biztosítjuk azt, hogy a szubsztítuált polípeptiddei ellen képződött antitestek immunreákólóba lépnek a szubsztituálatlan polípeptiddei is.

Az alábbi táblázatban korlátozó jelleg nélkül felsorolunk néhány konzervatív aminosav-szubsztitúciót:

s

Eredeti csoport

Kor zerva ti v s r ub s z ti tűéi ók

Asn

His

Sor óm

ASK : > \3 .l. ii

Len e, Vai ne nen, i_:eu_# ry

Trp, Phe vai

·. ,.e :istáció: Növekedés egy sejt membrán potenciáljában Bizonyos ingerek csökkentik a plazma membránon átjutó töltést Az xiyen. ingerek letetnek például: elektromos ingerek (emelve » X »« ♦ * * » nyitják a feszüitség-kapuzott csatornákat),· mechanikai ingerek {amelyek aktiválják a mechanikusan kapazott csatornákat; vagy bizonyos neurotranszmitterek (amelyek a ligan-kapuzotf csatornákat nyitják). Valamennyi esetben a sejtbe irányuló, megkönnyített nátrium-diffúzió· fokozza a sejten annak a helynek a nyugalmi potenciálját, amely egy excitativ nesztszinaptikus pctenicált (EPSF) hoz létre. Depolarizációk alakulhatnak ki azáltal is, hogy csökken az inhibitor (gátló; posztszinaptikus áramok (IPSC-k) frekvenciája; ez annak a következménye, hogy a gátló nsurotranszmítterek elősegítik a kloridionoknak a sejtbe történő beáramlását (inflaz;, és ezáltal IFSC-t hoznak létre.

Amennyiben a potnciál a küszöbeeszeltsegig emelkedik (emlős neuronokbán körülbelül -50 mV), egy akciós potenciái alakul ki a sejtben.

Diabetes: A sejtek azon hibája, amely miatt a sejtek nem képesek az endogén glükózt átjuttatni a membránjaikon, amelynek oka az endogén inzulinhiány és/vagy az inzulinézenzitivás defektusa. A diabetes az elégtelen inzulinszekréciö vagy a target szövet inzuiinrezísztenciőja miatt károsodott szénhidrát-, fehérje- és zsíranyagcsere krónikus szindrómája. A diabetes két fő formában fordul elő, amelyek közül az egyik az inzuiin-függc (1. típusú) diabetes meiiitus (IDDM) , és a másik nem inzulinfüggő (II. tipusű) diabetes meiiitus (NIDDM); a két fo típusnak más az etiolögiá ja., a patológiája, a genetikai háttere, támadásának az (életkori) ideje és a kezelése is.

A diabetes két fő típusának közös jellemzője, hogy nem történik meg az inzulin olyan mennyiségben és pontos Időben

J.

történő biztosítása, ami elengedhetetlen a glükóz homeostasis kontrollálásához. Az X, tipnsú diabetest vagy Inzulinfüggő diabetes mellítust (IDDM) a β-sejtek destrukciója okozza, amelynek következtében nem elegendő az endogén inzulin mennyisége. A 11. típusú, diabetes vagy nem inzulinfüggő diabetes meílitns ÍM1DDM) a test inzalinszeuziti vitásának a defektusa, és az inzuiintermeiés relatív hiánya együttesen eredményezi.

Táplálékfelvétel: Egy egyed által, elfogyasztott tépiiék mennyisége, A táplálékfeivéteit térfogat vagy tömeg alapján mérhetjük. Az egyik megoldás értelmében, a táplálékéelvétel az egyed által elfogyasztott táplálék teljes mennyisége. Egy másik megoldás szerint a táplálékfel.vétel az egyed által elfogyasztott protein, ssír, szénhidrát, koleszterin, vitamin, ásványi anyag vagy más táplálékkomponens mennyiségére vonatkozik. A proteinfelvétel” az egyed által efogyasztott protein mennyisége. Hasonló módon a ”z.sír fel. vétel”, szénhidrátfelvétel, koleszterinfelvétel, vitaminfelvétel és ásványianyag-felvétel az egyed által, elfogyasztott protein, zsír, szénhidrát, koleszterin, vitamin vagy ásványi anyag mennyiségének felei meg.

Hiperpolarí«áeíó: Egy sejt membrán potenciáljának a csökkenése. Az inhibitor neurotranszmítterek hiperpoiarizáoiő útján gátolják az idegímpuizusok transzmisszióját. Ezt a híperpoiarizácíöt egy inhibitor (gátló; posztszinaptikus potenciálnak íIPSE) nevezzük. Bár a sejt küszöbfeszültsége változatlan, a hiperpolarizáit sejt erősebb excitatlv ingert igényel a küszöb eléréséhez.

_ Q ·'?

Inhibitor (gátló) posstsrinaptíkus ára»: Az az áraai, ami egy posztszinaptikus sejtnek egy elektrofizíolőgíaí paraméterét gátolja. Egy posst-szinaptiküs sejt potenciál jártak az elemzésével meghatározhatunk egy preszinaptikus sejtre gyakorolt hatást. Az egyik megoldásban a poszt szinoptikus sejtet feszültség kapcsolt módban tartjuk, és rögzítjük a posztszinaptikra áramokat. Szükséges esetben alkalmazhatunk más osztályba, tartozó áram antagonistákat is. Az egyik egyedi megoldásban például a GABAerg IPSC-k méréséhez sxcitatív csatorna vagy receptor blokkolókat alkalmazunk. Ezt követően bizonyos időn keresztül meghatározzuk a pillanatnyi frekvenciát..

Az egyik megoldás szerint az IPSC-kkei mérhetjük az EPY neutronból történő GABA felszabadulás frekvenciáját. Mivel, az NFY neuronok a POMC neuronokra bocsátják a GABA-t, az IBSC frekvencia mérése annak az inhibitor tónusnak a mérésére ad lehetőséget, amely a POMC neuronok érkezését fejezi ki, és így lehetőség nyílik arra, hogy értékeljük a Pld egy agonistájának a hatását.

Membrán, potenciál: A sejt belsejének a környezetre, például a külső furdőoldatra vonatkoztatott elektromos potenciálja. Az ezen a területen jártas szakember konvencionális teljes sejt módszerekkel könnyen meg tudja határozni egy sejt membrán potenciálját. Egy sejt aktiváciéi svai kevésbé negatív membrán potenciálok járnak együtt (például körülbelül -50 mV-röi körülbelül -40 mV-ra történő eltolódás), A potenciái ezen változásai növelik az akciós potenciálok valószínűségét, és így fokozzák az akciós potenciálok arányát.

Φ* ΛφΦΦ ί

«Φ »

Az akciós potenciálok arányát számos megközelítéssel, például konvencionális teljes sejt megoldások vagy például· perforált tapasz: teljes sejt és sejtkapcso.lt konfigurációk alkalmazásával mérhetjük. E-zekbex'i az esetekben nem az abszolút feszültséget vagy áramot, hanem az idő függvényében az akciós potenciálok gyors eitéréses karakterisztikáinak a frekvenciáját mérjük (ennek megfelelően ez a frekvencia egy pillanatnyi frekvencia, amit *'bin^M-ekként hivatkozunk) . Az időpont vonatkozhat arra az időre, amikor egy vegyüietat, például egy PYY agc-nistát hozzáadunk a fürdőhöz, -és Így elemezhetjük a vegyületnek, például a ÜYi agonistának az akciós potenciál tüzelési sebességére (faring rat.e) gyakorolt hatását.

íteuropeptíd. ¥ 0W) : Egy 36 aminosavbói álló pépeid, amit neuropeptidként az emlős agyban azonosítottak. Az dPY valószínűleg mind a központi, mind pedig a perifériális idegrendszernek. is az egyik fontos regnlátora, és rendkívül sokféle fiziológiai paramétert befolyásol, így hatást gyakorol — egyebek mellett ·— például a pszichomotoros aktivitásra, a táplálékfelvételre, a centrális endokrin szekrécióra és a cardiovascuiari.s rendszerben a vazoaktavatásra, A coronariás, a oerebraiis és o renaiis vasculaturát ellátó szimpatikus idegekben nagy koncentrációban található BPY elősegíti a vascconstritiöt. A legkülönfélébb szövetekben találtak bPY kötőhelyeket, így — egyebek mellett — például a lépben, az intestinaiis membránokban, az agyban, a aorta simaizomban., a vesében, a herében, és a méhlepényben. Ezenkívül számos patkány és humán sejtvonaiban is leírtak kötőhelyeket.

»·»

A neuropeptíd ¥ (hPY) szerkezete,'aktivitása alapján a hasnyálmirigy polipeptid családba tartozik. Ez a család magában foglalja az GPY~t, ami elsődlegesen a neuronokbán szintetizáló-dik; a pepiid YY-t fr¥Y; , amit elsősorban endokrin sejtek szintetizálnak a beiben; és a pancreatíeus polipeptidet (FP), amit elsősorban a hasnyálmirigyben szintetizálnak endokrin sejtek. Ezek a 36 aminosavböi álló peptidek a pepiid közepén egy ’’PP-hajlat’’~nak (FP-foId”) nevezett amincsav-sfcruktűrát magában foglaló kompakt helifcális: szerkezettel rendelkeznek.

Az NPY számos receptorhoz, egyebek melleit például az ¥1, ¥2, Y3, Y4 ÍPP), Yo, ¥6 és ¥7 receptorhoz kötődik. Ezek a receptorok a kötési affinitások, a farmakológia és (ha ismert) a szekvencia alapján ismerhetők fel, A receptorok legtöbbje, esetleg mindegyike G-protein kapcsolt receptor. Az ¥1 receptort általában posztszinaptikus receptornak tekintik, ami a perifériában a neuropoptid ¥ szőaos ismert hatását médiaija. Eredetileg ezt a receptort úgy írták le, mint amely gyenge affinitást mutat a neuropeptíd Y C~terminális fragmentumai, például a 13-36 fragmentum iránt, viszont azonos affinitással lép kölcsönhatásba a teljes hosszúságú neuropeptíd Y~nel és peptid ϊϊ-nal (lásd például: WO 93/09227. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés),

Farmakolögiailag az ¥'2 receptor a neuropeptíd Y C-termrnáiís fragmentuma iránti affinitása különbözteti meg az Yl-tői. Az Yz receptort leggyakrabban a neuropeptid ¥(13-36) affinitása különbözteti meg, ugyanakkor a neuropeptíd ¥ és a peptid Y¥ 3-36 fragmentuma jobb affinitást és szelektivitást

- χ > * ·» * * * * * ♦ * * * * ί χ φ * * *·* * + *4 4 X 44 ♦ ** * .<1 S biztosit [lásd például.; Démont el al., Soczzty fos Ssproscisncs

Atszasczs, 19, 726, <1993) j , Az Y1 és Y2 receptorokon keresztüli jelátvitel az adeniiát-cifciáz gátlásához kapcsolódik, Az ¥2 receptorhoz történő kötés esetén ezt is megfigyelétk, hogy az ilyen kötés az d-típnsú kalcium-csatornák szelektív gátlása révén csökkenti a szinapszísban a kalcium intracelluláris koncentrációját. Ezenkívül az Y2 receptor, az Y1 receptorokhoz hasonlóan, a második messengerekhez eltérően kapcsolódik (lásd például: 6 355 478, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), Y2 receptorok az agy különböző régióiban, egyebek mellett például a hippocampnsban, a substantia nígra-lateralisfoan, a thalamusban, a hypothalamusban és az agytörzsben. A. humán, a rágcsáló (murine) , a ma jom és a patkány Y2 receptorokat már klónozták (lásd például: 6 420 352, és 6 355 478, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Egy Y2 receptor agonista egy olyan peptid, kis molekula vagy kémiai vegyület, amely elsődlegesen az ¥2 receptorhoz kötődik és stimulálja az intracelluláris jeladást (szignaiizácíót) . Az egyik megoldásban az Y2 receptornak egy agonistája legalább akkora affinitással kötődik a receptorhoz, mint az hPY. Egy másik megoldásban egy agonista — a más receptorokhoz történő kötődéshez viszonyítva — szelektíven az Y.2 receptorhoz kötődik.

Az ezen a területen jártas szakember könnyen meg tudja határozni egy adott vegyület disszociáciös állandóját (Kg). Ennek értéke a tesztelt vegyület szelektivitásától függ. Például egy 10 ntl-nál kisebb Kg értékű vegyület kiváló hatóanyagéelölt♦ « nek tekinthető. Potenciálisan jő hatóanyag lehet azonban egy olyan vegyület is, amelynek affinitása ugyan kisebb, de a konkrét receptorra nézve szelektív. Az egyik specifikus, de nem korlátozó jellegű példában különféle vizsgalatokat, például egy kompétitív vizsgálatot alkalmazunk annak eldöntésére, hogy egy adott vegyület 12 receptor agonists~e. A neuropeptid Y receptor agonisták értékelésére felhasználható vizsgálatok is jói ismertek a szakterületen (lásd például: 5 ISI 839. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint Waiker et al., Jöusrat cm bESROSozEacES, 8, 2438-2146 (1938)1.

Noxí&ál napi. élel«madag: Egy adott species egyedének átlagos tápiálékfelvétele. A. normái napi éielemadagot kifejezhetjük a kalória-felvétel, a proteintelvétel, a szénhidrátfelvétel és/vagy a zsirfeivétel formájában. Esiberek esetén a normái napi. élelemadag álfalában a kővetkezőkből áll; körülbelül 200-0'., körülbelül 24 00 vagy körülbelül 2800, illetve szignifikánsan több kalória. Ezenkívül a normái napi élelemadag általában körülbelül 12-45 g proteint, körülbelül 120-610 g szénhidrátot és körülbelül 11-90 g zsírt foglal magában. Egy alacsony kalóriatartaimü diéta általában, nem nagyobb, mint egy humán egyen, normál napi élelemadagjának legfeljebb körülbelül 85 %~a, előnyösen legfeljebb körülbelül 10 %-a.

Állatokban a kalória- és a tápanyagszükséglet nagymértékben függ az adott speciestől és az állat méretétől. Például macskákban a testtömegre vonatkoztatott fajlagos teljes kalória—'felvétel , valamint a protein, a szénhidrát és a. zsír százalékos eloszlása a macska korától és reprodukciós fázisától .ϊ :

függően is jelsniöse^ változik. Általában azonban 19,2 cai/kg/nap a teljes kalória-felvétel a macskáknál. A táplálék körülbelül 1C-40 %-ának kell proteinből, körülbelül 7-iö %— ának keli szénhidrátokból származnia, és körülbelül 50-62,5 %rak kell. zsi reredetünek lennie. Az ezen a területen jártas szakember könnyen meg tudja határozni bármely species egyebeinek a normái napi élelemaöagját,

Slfexso-fctság (obesitas) : Olyan állapot, amelyben a test túlzott hájassága veszélyezteti egy személy egészségét (lásd: Barlow and Dietz, Pzoittnxcs, 102, £29 (1198); kationéi Institutes of Health, National Heart, Leng, and Blood Xnstitute (•NHLBIl , Obes. kés. 6 (suppl. 2): 51S-209S (1998) . A test túlzott elhájasodását az energiafelvétel és az enrgiafelhasználás egyensúlyának a megbomlása eredményezi, Az egyik megoldásban a testsúlyindexet (Body Hass Index, 3hf) használjuk az elhízottság értékelésére. Az egyik megközelítés szerint a 25,0' kg/ná és

29,9 kg.ArA közötti Bdi tüisúlyosságot, mig a 30 fcg/rpA értékű ΒΑΤ elhízottságot jelent.

Egy másik megközelítésben a derékbőséget alkalmazzuk az eihízottság értékelésére. Ebben a megoldásban a 102 cm-es vagy ennél nagyobb derékbőseggel rendelkező férfiakat tekintjük elhízottnak, illetve a 89 om-es vagy ennél nagyobb derékbőséggel rendelkező nőket tekintjük elhízottnak. Tényként bizonyított, hogy az eihízottság (obesitas) negatívan befolyásolja az egyebek morbiditását és mortalitását< Például egy elhízott egyedet fokozottan veszélyeztetnek — egyebek mellett — például a következő betegségek, illetve betegállapotok: szívbaj, nem. inzuΛ’ *>*# * «.

Xi nfüggő (2-es: típusú) díabetes, .hypertensio, stroke, rák (például endometrialis, emlő-,· prosztata- és vastaqbélrákj , dyslipidaemía, epehólyag-betegség, alvás közbeni apnoe, csökkentett mértékű termékenység és. osteoarthrítis {lásd: Lyznickí ét ah, ás;. Fám. Paes., 63, £185 (2001)3.

Túlsűlyos/fcúXsúlyósság: Olyan egyed, akinek a testsúlya nagyobb, mint az ideális testsúlya volna. A túlsúlyos egyed lehet elhízott, de nem szükségszerűen elhízott. Az egyik megközelítés szerint túlsúlyos minden olyan személy, aki csökkenteni szeretné a testsúlyát. Egy másik megközelítés értelme··.>

ben túlsúlyos az a személy, akinek a BEI értéke 25,0 kg/nf' és 29, 9 kg/mt közötti ,.

Sancreaticm.s/hasnyáimá.xi.gy polípeptíd: Egy 36 aminosavból álló, a PYY-nal és az NPY-nal homológ, a hasnyálmirigy által termelt pepiid.

Perifériális beadása A központi idegrendszeren kívül végzett beadás. A perifériális beadásba nem tartozik bele a közvetlenül. az agyba történő beadás. Perifériális beadás ........ egyebek mellett — például az íntravascnlaris, az intramuszkuláris, a szubkután, az in.haláciös, az orális, a rectalís, a trarísdermaris vagy az intranasalís beadás.

.Folxpeptxd: Egymáshoz amid kötések kel kapcsolódó ami nos a v~ csoport monomerekből álló polimer. Ha az aminosavak alfa-aminesavak, az r-optíkai izomert vagy a t-optíkai izomert alkalmazhatjuk, előnyösen az t-izomert alkalmazzak. A jelen leírásban alkalmazott poiipeptid vagy protein kifejezés magában foglal minden aminosav-szekvenciát, és kiterjed a módosított szekvenciákra is

Λ Μ·

, amilyenek például a glíkoproptelnek. A polipetid”' kifejezés különösen a természetes előfordulású proteinekre, valamint a rekombináns technikával vagy szintézis eljárásokkal előállított proteinekre vonatkozik. A poiípeptid fragmentum kifejezés egy polipetídnek egy részét jelöli, például egy olyan fragmentumra vonatkozik, amely egy receptor kötéséhez felhasználható legalább egy szekvenciával rendelkezik. Az egy polipeptiő funkcionális fragmentumai kifejezés kiterjed egy polipeptiő valamennyi olyan fragmentumára, amely megtartja a poiipeptíd aktivitását. A biológiailag funkcionális peptidek körébe tartoznak azok a fúziós proteinek is, amelyekben az adott pepiid egy másik, az adott pepiid kívánt aktivitását nem csökkentő pepiiddel kondenzált.

PYY: Egy bármely speciesből nyert vagy származó pepiid YY polipeptiő. Ennek megfelelően a PYY magában foglalja a humán teljes hosszúságú poíipeptidet (1. S2ÁMÜ SZEKVENCIA? és a PYY species változatait is, köztük a rágcsáló (tóuríne), hörcsög, csirke, szarvasmarha, patkány és kutya PYY-t is (5-12. S-ZÁMÖ SZEKVENCIA)♦ Az egyik megközelítés értelmében az NPY nem tartozik a PYY agonisták körébe. A PYY magában foglal a FY.Y3~.3g.~ot is. PYY agonista bármely olyan vegyület, amely hozzákötődik egy olyan receptorhoz, amely specifikusan köti a PYY-t, és amely kivált egy PYY hatást. Az egyik megközelítés szerint egy FYY agonista egy olyan vegyület, amely befolyásolja, a tápiálékfelvételt, a kalória-felvételt vagy az étvágyat és/vagy amely egy Y receptor vizsgálatban specifikusan megkötődik, vagy amely a PYY-nal verseng a kötésért, például egy jelzett η ♦ ***£ .· Λ <· * * ♦ * * **** *^χν* **

PYY-nal végzett kompstitív kötési vizsgálatban, PYY agonistak .....- egyebek mellett — például az olyan vegyületek, amelyek az

Yl receptorhoz kötődnek.

Lényegében megtisztított/lényegében tiszta: Egy olyan po~ iipeptíd, amely mentes a vele természetesen társult egyéb proteinektől, lipidektol, szénhidrátoktól és egyéb anyagoktól, Például a polrpeptio legalább 5ö %-ban, 80 %-ban vagy 90 %-ban mentes a vele természetesen társult egyéb proteinektől, iipidektől, szénhidrátoktól és egyéb anyagoktól.,

Gyógyás-xatilag/terápiásán hatásos steirnyiség: Egy rendellenesség kifejlődésének megelőzéséhez elegendő vagy egy rendellenesség regresszióját okozó dózis, vagy amely elegendő egy rendellenességjeleinek vagy tüneteinek az enyhítésére, illetve amely alkalmas egy kívánt eredményt elérésére. Számos megközelítésben a PYY-nak vagy egy agonistájának a győgyászatilag hatásos mennyisége egy olyan mennyiség, amely elegendő a súlynövekedés gátlásához vagy megállításéhoz, vagy egy olyan, mennyiség, amely elegendő az étvágy csökkentéséhez, vagy egy olyan mennyiség, amely elegendő a kalória-felvétel vagy táplálékfelvétel csökkentéséhez, illetve az energia-felhasználás növeléséhez ,

Amennyiben másképpen nem jelezzük, valamennyi műszaki és tudományos kifejezést az adott szakterületen jártas szakember által szokásosan alkalmazottaknak megfelelő azonos jelentéssel alkalmazzuk. Amennyiben, az adott szövegkörnyezet, nem határoz meg egyértelműen eltérő értelmezést, a határozott névelővel

”az’i és a határozatlan névelővel (egy; jelzett kifejezések magukban foglalják a ki fedezések többesszámú jelentését is. Hasonlóképpen, ha az adott szövegkörnyezet nem. határoz meg egyértelműen eltérő értelmezést, a vagy kötőszó kiterjed az ”és kötőszóra is. Hangsúlyén! kívánjuk továbbá, hogy a nukleinsavak vagy polipeptidek eseten megadott minden oázisméret vagy aminosavméret, továbbá valamennyi molekulatömeg csak hozzávetőleges érték, amely csak az adott elem. jellemzésére szolgál. Bár a jelen leírásban ismertetett eljárásokhoz és anyaghoz hasonló vagy azokkal, ekvivalens más eljárások és anyagok is felhasználhatok a jelen leírásban Ismertetett találmány gyakorlati megvalósításához, illetve teszteléséhez, az alábbiakban leírjuk, az erre a célra alkalmas eljárásokat és anyagokat. Az anyagok, eljárások és példák csak szemléltetési célokat szolgáinak, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem; korlátozzák.

Eljárások a tápiálékfelvétel, az étvágy, a kalória-felvétel és áss eaergia-felhassutálás módosítására

A jelen találmány egyik tárgya eljárás tápiálékfelvétel csökkentésére, amelynek során egy alanynak perifériálisán beadjak a PYY-nak vagy a. PYY egy agonistájának gyógyászat11ag hatásos mennyiségét. Az egyik megoldás értelmében a PYY-nak vagy a PYY egy agonistájának a beadása a táplálék mennyiségének, teljes tömegének vagy teljes térfogatának a csökkenését eredményezi. Egy másik megoldás értelmében a PYY-nak vagy a PYY egy agonistájának a beadása egy tápláiékkomponens felvé-

* telének a csökkenését eredményezi, például csökkenti a lépidek, a. szénhidrátok, a koleszterin. vagy a proteinek bevitelét. A jelen leírásban ismertetett eljárások .mindegyikében beadhatunk egy előnyös vegyületet, nevezetesen a 8//3...36-00 alkalmazhatjuk. A találmány magában foglalja a 8/Y-nak vagy a 8// egy agonistájának a megfelelő alkalmazását az említett célokra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, valamint kiterjed a PYY3-30 hasonló alkalmazására is.

A találmánynak egy másik tárgya eljárás kalória-felvétel csökkentésére, amelynek során egy alanynak perifériálisán beadjuk a PYY-nak vagy a PYY egy agonistájának győgyászatiiag hatásos mennyiségét. Az egyik megoldás érteimében a PYY-nak vagy a PYY egy agonistájának a beadása a teljes kalória-felvételnek a csökkenését eredményezi. Egy másik megoldás érteimében a. PYY-nak vagy a PYY egy agonistájának a beadása, azt a kalória-felvételt csökkenti, ami egy specifikus tápiáiékkomponens, egyebek mellett például a iipídek, a szénhidrátok, a koleszterin vagy a proteinek beviteléből származik,

A találmánynak egy további tárgya eljárás étvágycsökkentésre, amelynek során egy alanynak perifériálisán beadjuk a PYY-nak vagy a PYY egy ágonistájának győgyászatiiag hatásos mennyiségét. Az étvágyat az esen a területen jártas szakember számára ismert bármely módszerrel· mérhetjük. Például a csökkent mértékű étvágyat egy pszichológiai értékeléssel állapítnatjuk meg. Ebben, a megoldásban a PYY beadása az érzékelt éhség, jóllakottság és/vagy teltség megváltozását eredményezi. Az éhséget az ezen a területen jártas szakember számára ismert *« ♦ « * < XV* bármely módszerre... értékelhetjük. Az egyik megközelítés érteimében az éhséget pszichológiai vizsgálatokkal, például az éhségérzet. és az érzéki észlelet kérdőívekkel, egyebek mellett például a VAS (Visua.1 Analóg Szőre) kérdőív alkalmazásával végzett vizsgálatával értékelhetjük (lásd. a Példákat). Az egyik specifikus, nem. korlátozó· jellegű példában az éhséget az étel, ital, jövőbeni étkezés iránti vágyakozásra, az émelygésre, valamint a szagokra és ízekre való érzékenységre vonatkozó kérdések megválaszolésa alapján értékeljük.

A találmánynak egy további tárgya eljárás az energia-anyagcsere módosítására, Az eljárás során egy alanynak perifériálisán beadjuk a ΡΥΎ-nak vagy a PYY egy agonistájónak gyógyászati rag hatásos mennyiségét, miáltal megváltoztatjuk az energiafogyasztást. Minden fiziológiás folyamatban energia ég el. A test az említett folyamatok hatékonyságának a módosításával közvetlenül is megváltoztathatja az energiafogyasztás sebességét, vagy megváltoztathatja az előforduló folyamatok számát és jellegét. Például miközben az emésztés során a test energiát használ fel a tápláléknak a beleken keresztül juttatásához, valamint a. táplálék megemésztéséhez, a sejteken beiül tehetőség van a eeliuláris anyagcsere hatékonyságának a megvár toztatására, és Így több vagy kevesebb hő termelésére. Egy további megoldás értelmében a találmány tárgyát képezd egy eljárás a jelen leírásban ismertetett arcuatum körfolyamat (cirouitry) bármely és minden olyan manipulálására, amely koordináltan megváltoztatja a táplálékáé!vételt és ezzel ellentétesen megváltoztatja az energiafogyasztást. Az energiafogyasztás * * » * ú5 Ei ~~ a sejtanyagcsere, a proteinszíntézis, a metabolikus sebesség és a kalória-felhasználás eredménye. Ebben a megközelítésben a PYY perifériális beadása az energiafogyasztás növekedését és a kalőria felhasználás hatékonyságának a csökkenését eredményezi. Az egyik megoldás értelmében egy alanynak beadjuk a PYY-nak vagy a PYY egy agóniatájának gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és ezáltal növeljük az energiafogyasztást.

Számos megoldásban a PYY-t (például a PYYs.-gg-ot; vagy egy agonístáját a testsúly kontrollálására és az albizottság kezelésére, csökkentésére vagy megelőzésére alkalmazzuk, különösen egy vagy több következő esetben használjuk: súlynövekedés (hízás í megelőzése és csökkentése; súlycsökkenés (fogyás; kiváltása és elősegítése; valamint a testsúlyindex (BYl) szerint mért elhízóttság csökkentése, A találmány kiterjed a PYY-nak vagy egy ayonístá j ának az étvágy, a jóllakottság és az éhség közül egynek vagy többnek a kontrollálására történő alkalmazására, különösen az alábbiak közül egynek vagy többnek az esetében történő felhasználására: az étvágy csökkentése, szuppresszáfása és gátlása; a jóllakottság és a jóllakottság! érzet kiváltása, fokozása, növelése és elősegítése; valamint az éhség és az éhségérzet csökkentése, gátlása és szuppresszárasa. A találmány kiterjed a PYY-nak vagy egy agonistá jártak egy kívánt testsúly, egy kívánt testsúlyindex, egy kívánt megjelenés és a jó egészség közül egynek vagy többnek a fenntartására történő alkalmazására is.

Az alany bármilyen alany, például humán és állatgyógyászati emlős alany lehet. Ennek megfelelően az alany lehet egy em~ bér, vagy lehet egy nem-humán főemlős, gazdasági állat, például sertés, szarvasmarha és- baromfi, sportolási célokat szolgáló állat vagy kedvtelésből tartott háziállat, például kutya# macska, lő, hörcsög, rágcsáló, Illetve állatkerti állat, például oroszlán, tigris vagy medve.

Az elhizottság (obesitas) egy alig kezelhető, krónikus, lényegénél fogva makacs anyagcsere-rendellenesség. Az elhízott személyek súlycsökkentésére felhasználható terápiás hatóanyagok rendkívül előnyösen befolyásolhatják az ilyen alanyok egészségi állapotát, Az alany tehát ....... egyebek mellett — például lehet egy túlsúlyos vagy egy elhízott alany. Az egyik megközelítés értelmében az alany egy olyan rendellenességben szenved vagy olyan rendellenesség által veszélyeztetett, amelyben az elhizottság vagy a tűlsáiyosság kockázati tényezőt jelent az adott rendellenesség esetén. Ilyen rendellenességek — egyebek mellett — például a következők: cardiovascularls rendellenesség fezen belül .........egyebek mellett — hypertensio# atherosclerosis, .szívszélhűdés ás dysiipidaemia) , stroke, epehólyag-betegség, osteoarfchritís, alvási apnoe, reprodukciós rendellenességek, egyebek mellett például poiycysticus petefészek szrndröma, rákok (például, eirdö-, prosztata, vastagbél-, endometriaiis, vese- és nyelőcsőráki , visszertágulás, acanthosis n.rgricans, ekcéma, terhelési intolerancia, inzulinrezísztencia, hypertensio, hyperohoiesterinaemia, choüthiasís, osteoarthritis, ortopéd sérülés, ínzuiinrezisstsncla (egyebek mellett például 2-es típusú diahetes és X-szindrómaj, valamint tbromboembolia (lásd: Kópéimén, Kazzvs, 404, 535-643; Rissanen » » et ai . , Bnrzzss Mso. J., 301? 835 (IdSOj ] .

További társult betegségek — egyebek mellett — például a következők: depresszió, szorongás, pánikrobamok, migrénes fejfájások, premenstruációs szindróma (P.M.S), krónikus fájdalommal járó állapotok, fibromyalgia, insomnia, impulzivitás, rögeszmés kényszeres rendellenesség és myoclonus, Egyértelműen elfogadott tény, hogy az elhízottság olyan kockázati tényező, amely fokozza az általános anesztézia komplikációinak az előfordulási gyakoriságát [lásd például: Kópéimén, Natúrt, 404,

635-643 (2000;] . Az obesitss csökkenti az élettartamot és magában hordozza a fentiekben felsorolt ko-morbiditások súlyos kockázatát«

Az eihizottsággai együtt járó egyéb betegségek és rendellenességek körébe tartoznak — egyebek mellett .....- például a kővetkezők: születési rendellenességek (idegpálya-rendellenességek fokozott előfordulási gyakoriságával együtt járó anyai obesitas), carpal tűnnél szindróma (CTS), krónikus vénás elégtelenség (CVI), napközbeni alaszékonyság, mélyvénás trombózis (DV?), végső fázisú veeebaj (ESED;, fcöszvény, termikus rendellenességek, károsodott immunválasz, károsodott légzőszerv! működés, terméketlenség, májbaj, derékfájás, szülészeti és nőgyógyászati komplikációk, hasnyálmirigy-gyulladás,. valamint hasiazsérv, acanthosis nígrícans, endokrin abncrmaiitások, krónikus hypoxía és hypercapnia, dermat oiőgd ai effektusok, eiephantitis, gastrooesophageaiis reflux, sarok-osontsarkantyű, aisóvégtagi ödéma, mammegaiia (ami jelentős problémákat okoz, például: meiif artőpánt által okozott, fáj s a lom, bőrkéreί sodás, cervicalis fájdalom, krónikus .szag-kibocsátás és a mellek alatti óörhajlat fertőzései stfo.}, nagy hasfal! szövetszaporulat (gyakori pannicalutisszei együtt járó hashártya., .akadályozott járás, továbbá a nagy hasfali szövetszaporulat által okozott gyakori fertőzések, szagok, öltözködési nehézségek, derékfájás}, váz- és izomrendszer!, betegségek, pszendo-agytumor (vagy jóindulatú intracranialis hypertensicö, valamint eiőreosöszó hiafilis sérv.

A jelen találmány viszonylag nagy táplálék-hozzáférés által okozott., komplikált vagy súlyosbított betegállapotok vagy rendellenességek kezelésére, megelőzésére,· javítására vagy enyhítésére vonatkozik. A kalória- (vagy táplálék-} hozzáférés csökkentésével enyhíthető állapot vagy rendellenesség kifejezés egy alanyban elforduló olyan állapotokat és rendellenességeket jelent, amelyeket egy viszonylag nagy táplálék-hozzáférés okoz, komplikál vagy súlyosbít, illetve amelyek a táplálék-hozzáférés csökkentésével, például a táplálékfelvétei csökkentésével enyhíthetek. A találmány szerinti megoldás előnyös lehet az olyan alanyok számára is, akik inzulínrezisztensek, giükőzíntoleránsak, illetve a diabetes mellifus valamely iormáyaöan (például i-es, 2-es típusú vagy gestationaiis díabetesben) szenvednek.

Ilyen állapotok vagy rendellenességek a fokozott kalória-felvétellel, az inzuiinrezisztencíávai vagy a glükózintoleranozvai együtt járó rendellenességek, köztük — egyebek mellett — például a következők: obesitas, diabetes, ezen beiül 2es typusú diabetes, étkezési rendellenességek, inzulinrezisz* * tencia szindrómák és Alzheimer-betegség.

Egy másik megközelítésben az alany egy olyan alany, aki fogyni kíván, például egy olyan nő vagy férfi, aki szeretné megváltoztatni a külső megjelenését. Egy további megoldás szerint az alany egy olyan alany, aki az éhségérzetet kívánja csökkenteni, egyebek mellett például egy olyan személy, aki hosszan időn keresztül nagy koncentrációt igénylő munkát végez (például aktív szolgálatban lévő katonák, légi irányítok, hosszú úton lévé kamionsofőrök stb.).

A találmány kiterjed a Ρ1Ύ-nak vagy egy antagonistájának emlősökben a tápiálékfelvétel kontrollálására, különösen a táplálékfelvétel növelésére, elősegítésére vagy stimuiáiására történő alkalmazására is. A találmány tárgyát képezi ezenkívül a ΡΙΥ-nak vagy egy antagonistájának az: alkalmazása a testsúly kontrollálására és lesoványodás vagy anorexia, kezelésére vagy megelőzésére, különösen a következők közül egy vagy több célra : hízás kiváltása, elősegítése és fokozása; fogyás csökkentese, gátlása és megelőzése; valamint a testsúlyindex (Bbl) által mért testsúly növelése. A találmány kiterjed továbbá a ΡΥΎ vagy a PYYh^g egy antagonistáiának az alkalmazása az étvágy, a jól rakott ság és az éhség .közül egynek vagy többnek a kontrollálására, különösen a következők közűi egynek vagy többnek a kontrollálására: az étvágy fokozása, kiváltása és etősegításe; a jóllakottságnak és a jóllakottság érzetének a csökkentése, gátlása vagy megelőzése; valamint az éhségnek és az éhségérzetnek a fokozása., elősegítése és növelése.

A fokozott súlynövekedés (hízás) gazdasági ekekből küiönösen. kívánatos lehet például az állattenyésztésben. Egy PYY' antagonlstát tehát felhasználhatunk például emberekben, tenyésztett állatokban, valamint objektív vagy szubjektív szempontból értékes állatokban, például lovakban is. Étvágytalanság és fogyás, illetve esetleges fogyás esetén is felhasználhatjuk az PYY antagonistákat az étvágy stimulélására és a súlynövekedés fokozására. Ilyen felhasználás történhet — egyebek mellett .......

például egy betegség ideje alatt, baleseti vagy műtéti trauma (például égések, különösen a súlyos égések) után, a lábadozás ideje alatt, idős korban, anorexia és bulimia, valamint más, fogyással járó állapotok esetén. Az étvágy stimuiáláss és a testsúly növelés különösen kívánatos lehet bizonyos speciális állapotokban, például caehexis (sorvadás) esetén, AIDS-ben és rákos betegekben.

Az alkalmas beadási formákat legjobban az alany vagy a gyakorló orvos határozhatja meg.. Az egyik megoldás értelmében a PYY-t, vagy egy agonistáját vagy egy anta.gonistáiát tartalmazó gyógyszerkészítményeket előnyösen a pontos dózisok egyedi beadására alkalmas egységdözásformákká formáljuk. A PYY vagy agonistája hatásos mennyiségét a kúra ideje alatt beadhatjuk egyetlen dózisban vagy több dózisban, például naponta. Az egyik, megoldásban a PYY-t bármikor beadhatjuk, amikor a hatására. (például az étvágy csökkentésére, a táplálékfelvétel csökkentésére vagy a kalória-felvétel csökkentésére) van szükség. Egy másik megoldás szerint a PYY-t vagy egy analógját némileg a kívánt hatás időpontja előtt, egyebek mellett például· a kívánt hatás időpontja előtt körülbelül 10 perccel, körűibe# * * A ♦ fc* * lül· 15 perccel, körülbelül 30 perccel, körülbelül 60 perccel, körülbelül 90 perccel vagy körülbelül. 120 perccel adjuk be. Egy ismét további megoldás értelmében időben késleltetett/tartós hatöanyag-feiszabaditásű készítményeket alkalmazunk.

Az egyik megközelítés szerint a PYY-nak vagy egy agóniatájának a gyógyászatilag hatásos mennyiségét egyetlen lupzálö dózisként, bolus dózisként vagy bizonyos idő alatt beadott puizálö dózisokként adjuk be. Pulzáló dózisok esetén elvégezzük a PYY bölcs beadását, ezt követően bizonyos időn keresztül nem kap PYY-t az alany, majd végrehajtjuk a második bolus beadást. Egy nem korlátozó jellegű példában a PYY puizálö dózisait egy napon át, egy héten át vagy egy hónapon át adjuk be.

A PVY-nak vagy egy ágonistájának a gyógyászatilag hatásos mennyisége függ — egyebek mellett ........ például az alkalmazott molekulától, a kezelt alanytól, a baj súlyosságától és típusától, valamint a beadás módjától. A PYY-nak vagy egy agonistá iának a gyógyászatilag hatásos mennyisége például a következő határértékek között változhat: körülbelül 0,01 pg/testtömegkg és körülbelül 1 pg/testtömeg-kg, vagy körülbelül 5 ug/testtömeg-kg és körülbelül 1 mg Ztesttomeg-kg. Egy másik megközelítés szerint a PYY-t vagy agonistáyát 0,5-135 pikomol ípmol)/testtömeg-kg, vagy körülbelül 72 pmol/testt.ömeg-kg dózisban adjuk be. Egy nem korlátozó jellegű példában a PYY-t vagy agcnistazát szubkután injekcióval körülbelül 5-Sö nmol mennyiségben adjuk be, például szubkután injekcióval körülbelül 2-20 nmol vagy körülbelül 10 nmol mennyiségben adjuk be. Az ezen a területen jártas szakember az alkalmazott konkrét vegyület (például a PYY polipeptíd vagy agonístája; hatáserössége, valamint az alany kora, testsúlya, neme és pszichés állapota alapján könnyen meg tudja határozni a pontos dózist. Egy agóniába dózisa a PYY vagy a PYin-yg gyógyászatilag: hatásos menynyiségének a mólekvivalens mennyisége lehat,

A kompozíciókat vagy gyógyszerkészítményeket tetszőleges úton, egyebek mellett például intravénás, íntraperitonealis, szubkután, subiíngualis, transdemalis, intramuszkuláris, orális, topikáiis, transmucosaiís úton. vagy pulmonalís rnhalácioval adhatjuk fce. A találmány szerinti megoldásban felhasználható kompoz!dókat szokásosan parenteraiis (ezen belül intravénás, int ramuszkulár is· es szufakutánj , nasalis vagy orális beadásra alkalmas készítményekké formáljak. A jelen leírásban alkalmazott parenteraiis kifejezés olyan beadási módokat jelöl, amilyenek — egyebek mellett — például a következők:: intravénás, íntramuszkuiáris, intrapedfconeaiis, intrasternaiis, szubkután és intraarticularis injekció ás infúzió. A PYY-t, ezen belül a PYlz-gg-ot, a PYY-nak egy agonistáját vagy a PYYnak egy antagonistáját például szubkután beadással alkalmazhatjuk. A szakterületen jói ismert, hogy a szubkután injekciót az alany magának is könnyen be tudja adni.

Bizonyos esetekben együttes beadáshoz célszerű egy PYY-t vagy egy PYY agonistáf és egy másik táplálékf elvétel-csőkkente, piazmaglükóz-csökkentő vagy plazmalipid-mődositő szert egyetlen kompozícióvá vagy oldattá formálni. Más esetekben előnyösebb a további hatóanyagot az említett PYY-töl vagy PYY agonistátől szeparáltan beadni.

φ φ ϊ * * '*··*.* *·* ♦ *

Az alkalmas beadási formát a gyakorló orvos legelőnyösebben minden egyes beteg esetén külön meghatározza. A különféle gyógyászatilag -elfogadható hordozók és formálásaik leírása megtalálható a standard formálási kézikönyvekben írasd például: Remingfcords Phara’aceatical Sciences by S. W. Martin; valamint Ssng, Ύ. u. and Hasson, M. A., Joummt ot PAttstaarr Scxsncs apd Techüoloüz, TtotntCAt Psport, 10, Supp. 42:2S (1903)].

A találmány szerinti eljárásokban felhasználható PYY-t, PYY agonistákat és PYY antagonistákst parenteraiis kompozíciókká, például injekciós vagy infúziós kompozíciókká formálhatjuk. A hatóanyagokat előnyösen egy vizes hordozóban, például egy olyan, izotónlás pufferoldatban szuszpendáijok, amelynek pü-ja körülbelül 3,0-8,0, előnyösen körülbelül 3,5-7,4, 3,56,0 vagy körülbelül 3,5-5,0, Az aikalams pufferek körébe tartozik ....... egyebek mellett — például a nátrium-cítrát/citremsav, a nátrium-foszfát/foszforsav és a náfrium-aoetát/ecetsav puffer. lassú hatóanyag-felszabaditású vagy “depó készítményt is alkalmazhatunk, amelynek eredményeként a transdearmalis injekció vagy bejuttatás után több órán vagy napon keresztül kerül a véráramba a készítmény terápiásán hatásos mennyisége.

Mivel a PYY és a PYY agonisták amfoter jellegűek, a hatóanyagok szabad bázisok, savaddiciős sók és fémsók formájában is felhasználhatók. A sóknak természetesen gyógyászatilaa elfcgachatd sóknak keli lenniük, magukban foglalva a megfelelő fémsókat, különösen az alkálifém- és alksliföldfémsökaf, pólóéul a kálium- és nátriumsókat is. Az alkalmas gyógyászatilag elfogadható savaddiciős sók köré igen széles. Az ilyen tenné— ,ϊ :

j :

»♦* ♦ s

kék a szakterületen jól ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok .

Az orvos által történő felhasználáshoz a kompozíciókat olyan egységdőzisfo-rmában állítjuk elő, amely megfelelő menynyiségben PYY-t vagy egy PYY agonistát és adott esetben más hatóanyagot., például táplálékfelvéfcel-csökkentő> plazmaglükózcsökkenté vagy plazmalípíd-modosítö hatóanyagot tartalmaz. A beadás bármikor megkezdhető, ha szükség van a táplálék-elérhetőség szuppressziójára, a táplálékfelvétel, a testsúly, a vérglükóz vagy a plazmalipld csökkentésére, például egy testsúllyal kapcsolatos rendellenesség szimpláméinak az első jelénél, illetve röviddel az obesifcas, a diabetes mellítus vagy az ínzuiinrezisztencia szindróma diagnosztízárása után,

A táplálék-elérhetőség csökkentésében történő felhasználáskor egy PYY-nak vagy egy PYY agonistának a gyógyászatilag hatásos mennyiségei olyan mennyiségek, amelyek az étvágyat egy kívánt szintre szorítják vissza. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy egy gyógyászati hatóanyag hatásos mennyiségét számos olyan tényező befolyásolja, amilyen — egyebek mellett — például a konkrét vegyület hatáserőssége, a beteg kora és testsúlya, a beteg testi állapota, vércukorszintje, az elérendő testsúly stb. Hasonló módon, a táplálékelérhetőség növelésében történő felhasználáskor egy PYY-nak vagy egy PYY antagoni&sának a győgyászatilag hatásos mennyiségei olyan mennyiségek, amelyek az étvágyat egy kívánt szintre fokozzák. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy ennek a gyógyászati hatóanyagnak a hatásos .meny> χ ·<>»'** x·*'*'·*

X«. ««'A nyiséget is számos olyan tényező befolyásolja, amilyen -—- egyebek mellett — például, a konkrét vegyület hatáserőssége, a beteg kora és testsúlya, a beteg testi állapota, városkorszintje, ez elérendő testsúly stb. A beadás bármikor megkezdhető, ha szükség van a táplálék-elérhetőség fokozására, a táplálékfelvétel, a testsúly, a vérglükóz vagy a plazmalipid növelésére, példáéi 32 anorexia szimptomáinak az első jelénél, illetve az AIDS-szel kapcsolatos testsúlycsökkenés kezdetekor.

A FYY-nak, a FYY agonístaknak és a PYY antagonistáknak az optimális készitmémyformája és a betegnek történő beadás módja számos olyan tényezőtől függ, amilyen — egyebek mellett — példád a konkrét betegség vagy rendellenesség, a kívánt hatás, valamint a beteg típusa. Jóllehet a PYY-t, a FYY agonisiákat és a PYY antagonistákat jellemzően humán alanyok kezelésére alkalmazzuk, a hatóanyagokat felhasználhatjók a hasonló vagy azonos betegségek más gerincesekben, például egyéb főemlősökben, gazdasági állatokban, például sertésekben, szarvasmarhákban és baromfifélékben, sportolási célokat szolgáló állatokban vagy kedvtelésből tartott háziállatokban, például lovakban, kutyákban és macskákban történé kezelésére is.

A találmány szerinti PYY-t, PYY agonistákat és PYY antagonísfákat gyógyszerekként beadhatjuk közvetlenül bármely erre alkalmas módszerrel, például parenteralísan, intranasalisan vagy orálisan, illetve a hatóanyagokat bejuttathatjak a bőrön keresztül történő abszorpció útján is. Minden egyes hatóanyag beadásának a konkrét útját befolyásolja például az állat kórtörténete .

Parenteralis beadáshoz az egyik megoldás szerint a PYY~t, a PYY agonistákat és a PYY antagonistákat általában formáljuk, hogy a kívánt tisztaságú hatóanyagot az alkalmazott dózisokban ás koncentrációkban a reciprensek számára nem toxikus és a készítmény továbbá komponenseivel kompatíbilis gydgyászatiiag elfogadható hordozóval összekeverve egy injektálható egységűézistormává (oldattá, szuszpenzlővá vagy emulzióvá) alakítjuk. A gyögyászatliag elfogadható hordozó kifejezés nem toxikus szilárd, félszilárd vagy folyékony töltőanyagot,, hígítót, kapszuiázdanyagot vagy tetszőleges típusú formálási segédanyagot jelöl. Például, a formálás előnyösen nem foglalja magában oxidálöszerek és más olyan vegyületek alkalmazását, amelyek károsíthatják a PYY-t vagy a PYY agonistákat.

A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a PYY-t, a PYY agonistáf vagy a PYY antagonistát egyenletesen és közvetlenül összekeverjük a folyékony hordozókkal és/vagy a finoman eloszlatott szilárd hordozókkal. Ezt követően kívánt esetben a terméket a kívánt alakra alakítjuk. A hordozó előnyösen egy parenteralis hordozó, még előnyösebben egy, a recenzens vérével azotő.oíás oldat. Az ilyen hordoző/vivőanyagok példái köze tartozik a. víz, a fiziológiás nátrinm-klorid-oídat (saiine), A Ringer-oídat és a dextrözoidat. A készítményekben nemvizes vivöanyagokat, például kaumpondált olajokat és etil-oieátot, valamint liposzőmákat is alkalmazhatunk,

A PYY-t, a PYY agonistákat vagy a PYY antagonistákat alkalmasan beadhatjuk folyamatos hatöanyag-felszabadításá rendszerek (sustaíned-release Systems) formájában is. A PYY és a a <·

PYY agonisták folyamatos hatóanyag-felszabaditású rendszerei alkalmas polimer anyagok (például megfeleld alakú filmek vagy mikrokapszuláfc formájában lévő szemipermeábílis polimer mátrixok) , alkalmas hidrofőb anyagok (például elfogadható olajokkal készített emulziók) vagy ioncserélő gyanták, valamint gyengén oldható származékok (például gyengén oldható sók) . A folyamatos hatöanyag-felszabaditásű PYY, PYY agonista és PYY antagonísta kompozíciókat beadhatjuk orálisan, rectaiisan, parenteralisán, i n t r a o y s 11 o u s a n, in t r a v a g 1 n a 11 s a n, i n t r a p e r 1.1 o n e a i i .san, topikálisan. (porok, kenőcsök, gélek, cseppek vagy transdermalis tapasz formájában), illetve orális vagy nasalis spray alkalmazásával.

A folyamatos hatőanyag-felszabaditásű mátrixok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következő anyagok: poliiaktidok (3 773 919. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 58 481. számú európai szabadalmi bejelentés); L-glutsminsav és gamma-etil-L-giutamát kopolímerek [Sidman et al,, BtorotYMtRS, 22, 547-556 (1955)); po.li. [ (2-bidroxi-etil) -metakrilát) [Langer efc az., J. Biomeo. Matee. Rés,, 15, 167-277 (IsSi; ; Langer, Cssa. Tecs., 12, 93-105 (1982) ) ; etílén-vlnil-aeetát [Langer et alt, ük Bioasn, bonts.. Rés. , 15, 167-277 (1981)]; vagy poli[o-í-)-3-hidroxi-vajsav) (133 988, számú európai szabadalmi bejelentés),

A PYY, PYY agonisták és PYY antagonisták folyamatos hatóanyag-felszabadltású készítményei körébe tartoznak a PYY, PYY agonrstak és PYY antagonisták liposzőma készítményei fa llposzöma. készítményeket általánosan lásd: Langer, Scueuce, 249,

1527-1533 (1990); Trést et al,, la Tiposomes in fhe Therapy of Jnrectious Tisease and Cancsr, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 317-32'? and 353--365 (1939) j . PYY peptidet és papéidanalógókat tartalmazó lipossómákat önmagukban ismert eljárásokkal állíthatunk elő (lásd például;

218 121 szántó izémet szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés; Spstein et al,, Psoc. Katl. Acpd, Se;. U. S.A., 82, 3688-3692 (1985); Hwang et a.l,« Proc. Eatl, Acar. Ser., U.S.A., 77, 4 030-4 034 (1980); 52 322., 36 676., 83 04 6.,, 14 3 94 9-,

142 641. számú, európai szabadalmi bejelentés; 83-118008. számú japán szabadalmi bejelentés; 4 485 045. és 4 544 545. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; valamint

102 324. számú európai szabadalmi bejelentés].

A beadáshoz a készítményeket alkalmasan úgy formáljuk, hogy kontrolIáiban szabadítsák fel a PYY-t, a PYY agonlstákat és a PYY antagonistákat, Például a gyógyszerkészítmények olyan szemcsék formájában lehetnek, amelyek egy bíodegradálható polimerből és/vagy egy poiiszacharid gélesitőszerből és/vagy bioadheziv polimerből, egy amfifil polimerből, egy a szemcsék határfelületi tulajdonságait módosító szerből és eqy farmakologzarlag aktrv anyagból állnak. Ezek a kompozíciók bizonyos bíokompatibíiftási jellemzőket mutatnak, amelyek lehetőséget adnak a hatóanyag kontrollált felszabadítására (lásd például: 5 700 486. szántó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leSgy további, megoldásban a PYY-t, a PYY agonlstákat és a PYY antagonistákat egy szivattyú segítségével (lásd például:

Lángé r, Chkm - Tech .

.«o _ *: v, 12, 98-105 (1982); Sefton, CRC Ctv:. Ezz.

Biomed. Azo., 11, 200. (1987); Bucbvald el al., S.ov.uun.', 8_8, 507 (1980); Saadek el U. Etet. ük Mso., 321, 574 (1989)} vagy folyamatos sznbkután infúzióval, például, egy miniszivattyú alkalmazásával juttatjuk be a szervezetbe, intravénás zacskós oldatokat is felhasználhatunk. A megfelelő, dózis kiválasztásának a legfontosabb tényezője az elért eredmény, amit például a teljes testsúlynak vagy a zsir/sovány tömegaránynak a csökkenésével, vagy az obesltas kontrolljának vagy megelőzésének, illetve az albizottsággal kapcsolatos állapotok megelőzésének a mérésére alkalmas, a kezelést végző orvos által megfelelőnek Ítélt egyéb kritériumok alapján mérhetünk. További konroiiált hatöanyag-felszabaditásó rendszerek áttekintő ismertetése található — egyebek mellett ........ például a következő dokumentumban: Langer, Sotküoe, 24 9, 1527-1533 (1990) .

Egy további találmány szerinti megoldás érteimében a BYY-t, a PYY antagonistákat és a PYY agonistákat ecy impláriáit szivattyú (lásd például: 6 436 091., 5 939 380. és

993 414. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) segítségével juttatjuk a szervezetbe.

Egy hatóanyag vagy bármely más terápiás szer állandó és hosszú időtartamú adagolásához vagy infúziójához implantált hatóanyag-infúziós eszközzel látjuk el a beteget. Az ilyen eszközöket alapvetően két, aktív vagy passzív kategóriába soA.z aktiv hatóanyag-infúziós vagy programozható infúziós eszközök jellemzője egy olyan szivattyú vagy adagoiórendszer, amely a hatóanyagot a beteg szervezetébe juttatja. Az ilyen aktív hatóanyag-infúziós eszközök egyik példája a jelenleg is forgalmazott Medtronic Synch.roMed™ programozható szivattyú. Az ilyen szivattyúk jellemzően a következő részeket tartalmazzák: egy hatőanyag-rezervoár,, egy szivattyú, ami a hatóanyagot kiszivattyúzza a rezervoárböl, és egy katéter nyilas, ami. a rezervoárből kiszivattyúzott hatóanyagot a szivattyún keresztül a beteg testébe juttatja. Az eszközök áltáléban magokban foglalnak egy, a szivattyú működtetéséhez szükséges akkumulátort, valamint egy elektronikus modort, ami a szivattyú áramlási sebességét kontrollálja. A Medtronic SynohroMed™ szivattyú ezenkívül tartalmaz még egy antennát is, amelynek révén lehetővé válik a szivattyú távolból történő programozása. Ezzel szemben a passzív hatóanyag-infúziós eszközökben nincs szivattyú, mert a hatóanyag bejuttatását egy túlnyomásos hatőanyag-rezervoár biztositja. Az utóbbi eszközök egyrészt kisebbek, másrészt olcsóbbak, mint az aktív eszközök. A passzív eszközök példái közé tartozik — egyebek mellett — a Medtronic IsoMed™. Az eszköz a túlnyomásos rezervoárböl származó nyomással, egy áramlásszabályozó egységen keresztül juttatja be a hatóanyagot a beteg szervezetébe.

Az ímplanfált szivattyú teljes egészében beültethetjük a beteg bőre alá, szükségtelenné téve ezáltal egy perkután katéter alkalmazását, Az implantáit szivattyúk konstans vagy programozott adagolási sebességgel, például az étkezési időben vagy az étkezési idő körűi alkalmazott pulzáló dózisokban juttathatják be a hatóanyagot a beteg szervezetébe. Az állandó sebességű vagy a programozható sebességű szivattyúk fázisváltö vagy perisztaltikus szivattyúk lehetnek. Amennyiben állandó, változatlan adagolási sebességre van szükség, egy állandó sebességű szivattyú tökéletesen alkalmas a hosszú időtartamú, impiantált hatóanyag-bejátlátásra. Ha várhatóan változtatni kell az infúzió sebességét, akkor az állandó sebességű szívattyúrendszer helyett egy programozható szivattyút alkalmazhatunk. Az ozmotikus szivattyú sokkal kisebbek lehetnek, mint az egyéb, állandó sebességű vagy programozható szivattyúk, mivel ezek infúziós sebessége nagyon kicsi. Ilyen szivattyút például az 5 728 ,39€. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek.

Orális beadáshoz a gyógyszerkészítmények például tabletták vagy kapszulák formájában lehetnek, amelyeket hagyományos eljárásokkal és gyógyászatilag elfogadható vivöanvagoá, egyebek mellett például a következő vivőanyagok alkalmazásával állíthatunk elő: kötőanyagok (például prezseiatinizáIt. kukoricakeményítő, pofi (vinil-pirroliöon) vagy (hidroxi-propil) ~met.il-cellulcal; töltőanyagok (például Iaktöz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát) ; iubrikánsok (például magnézium-sztearát, taikum vagy kovasav) ; dezlntegránsok (például burgonyakeményítc vagy nátrium-keményitő-glikolát)? vagy nedvesítőszerek (például nátrium-lauríi-szulfát). A tablettákat a szakterületen jól ismert eljárások alkalmazásával bevonattal is elláthatjuk. Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények például oldatok, .szirupok vagy szuszpenzíók lehetnek, illetve olyan száraz por termék formájában is alkalϊ mázhatok, amelyekből közvetlenül a felhasználás előtt állítjuk elő vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal a folyékony készítményt. Az említett folyékony készítményeket hagyományos eljárásokkal és gyógyászatilaq elfogadható adalékok, egyebek mellett például a következő vivőanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő: szuszpendálószerek (például szerbit szirup, cellulózszármazékok vagy hidrogénezek étkezési zsírok); emuigeáiósserek (például leoitín vagy akácmézga); nem-vizes vivőanyagok (például mandulaolaj, olajos észterek, etil-alkohol vagy frakcióvá lt növényi olajok); valamint prezsrvativumok (például metál- vagy propii~i~hidroxi~benzoát vagy szorbinsav;. A készítmények igény szerint puf£ersókat, ízesítő-, színezd- és édesítőszereket is tartalmazhatnak.

Inhaiáoiő útján történő beadás esetén a találmány szerinti felhasználásra alkalmas vegyületeket porlasztó-készülékből vagy alkalmas hajtőgázokkal (propeiiánsokkai; , például diflurodiklór-metánnal, fluro-triklór-metánnal, díklór-tetrafluorelánnal, szén-dioxiddal vagy más alkalmas gázzal működő túlnyomásos tártál vökből származó aeroszol spray formájában juttathatjuk be a szervezetbe. Túlnyomásos aeroszol esetén egy adagoiőszelsp alkalmazásával meghatározhatjuk a dózis mennyiségét. Alternatív módon az ínhaiációs vagy ínsuffiatiös alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket száraz por kompozíciókká is formálhatjuk, amelyek például a vegyület és egy alkalmas hordozó, például 1 aktóz vagy keményítő keverékéből állnak.

A vegyületeket rectaiis kompozíciókká, például szokásos * * « « kúpalapokat, így kakaövajat vagy más gíioerideket tartalmazó kúpokká, illetve rétenciő-s beöntésekké is formálhatjuk.

A korábbiakban ismertetett készítmények mellett a vegyölefékét depó készítményekké is formálhatjuk. Ezeket a hosszú hatás-tartamú készítményeket implantáció (például, szubkutáir vagy intramuszkulárís implantáció) vagy iutramuszkulárís injekció útján juttathatjuk be a szervezetbe. Ezekben az esetekben a találmány szerinti vegyületeket alkalmas polimer vagy hidtofob anyagokkal {például egy elfogadható olajjal készített emulziókkal) , illetve ioncserélő gyantákkal formálhatjuk, vagy pedig gyengén oldható származékok, például gyengén oldható sók formájában alkalmazzuk.

A hatóanyagként egy jelen leírásban ismertetett. ΡΥϊ-t vagy ennek egy agonistáját, illetve antagonistáját tartaimaző gyógyszerkészítményeket szokásosan egv, a választott konkrét beadási módnak megfelelő szilárd vagy folyékony hordozóval formáljuk. A találmány szerinti megoldásban felhasználható győgyászatilag elfogadható hordozók és vivőanyagok hagyományos hordozók és vívoanyagok. Például a parenteralis készítmények szokásosam olyan, injektálható folyadékok, amelyek gyógyszerészetileg· és elettanilag elfogadható folyékony vivöanyagok, például víz, fiziológiás nátrium-klorid-oldat (fiziológiás sd~ oldat), egyéb egyensúlyban lévő sócldatok, vizes dextrózoldat, glicerin stb, A készítmények vivőanyagként például más proteineket, igy humán szérumalhumint vagy plazmapreparátumoket is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a beadandó gyógyszerkészítmény kis mennyiségekben nem toxikus segédanyagokat, például nedveϊ sítő- vagy emulgeálőszereket, prezervatívumokat és pH-pnffer anyagokat stb., például nátrlum-acetátot vagy szorbitán-mönolaurátot is tartalmazhat. A készt önány más gyógyászati vagy gyógyszerészeti szereket, például egyéb étvágycsökkentőket vagy proteáz inhibitorokat is tartalmazhat, Az ilyen dözisformáknak az előállítási eljárásai az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek.

A gyógyszerkészítmény dézisformáját a beadás választott módja határozza meg. Például az injektálható folyadékok mellett inhalációs, köp- és orális készítmények is alkalmazhatok. A gyógyszerkészítményeket hagyományos keverési, granulálási, konfekcionálás.!, oldás! és iio-f iiizáiásí eljárásokkal állíthatjuk elő.

Az orális készítmények folyékonyak (például szirupok, oldatok zagy szuszpenziők) , illetve sziirádak (például pirulák, tabletták vagy kapszulák) lehetnek. Az orális felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy vagy több szilárd hordozóval, az igy nyert keveréket adott esetben granuláljuk, és kívánt esetben a keveréket vagy a granulákat adott esetben további vívőanyagok hozzáadásával tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk.

Alkalmas hordozók — egyebek mellett — például a kővetkezők; töltőanyagok, például cukrok, például laktóz, szacharóz, mannát vagy szerbit, celiulózszármazékok és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalciom-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, valamint kötőanyagok, például keményítők, például kukoric.

ca-, búza-, rizs- vagy burgo-nyskeményitő, net.il-cellgióz, (hidroxi-prop.il>-meti!-cellulóz, nátrium- (karboxi-metil}-cellulóz és/vagy poli-(vinil-pirrolidon) , és/vagy kívánt esetben dezintegránsok, például az előbbiekben említett keményítők, valamint (karboxi-metii5-keményítő, térhálósított poli(vinil-plrrolidoní, alginsav vagy sói, például nátríum-alginát, További vivőanya-gok — egyebek mellett ....... például a következők:

folyékony kondicionálók é-s lubrikánsok, például kovasav, talkum, sztearinsav és sói, például magnézium- és kalcíum-sztearét, és/vagy polietíiéngiikol, illetve az előbbiek származékai .

A parenteraiis beadásra alkalmas kompozíciók ........ egyebek mellett — például egy hatóanyag vízoldhatő tormájának, például egy vízoldható sójának az alkalmas vizes oldatai, vagy olyan vizes szuszpenziók lehetnek, amelyek víszkozitásmődosito anyagokat, például nátrium-(karboxí-metíli-cellulózt, szorfoítot és/vagy dettrán, valamint kívánt esetben stabil!nádorokat tartalma znak. A. hatóanyag — adott esetben vivőanyagokkal együtt — egy líofilizátum formájában is lehet, amelyből alkalmas oldószerek hozzáadásával közvetlenül a parenteraiis beadás előtt készíthetünk oldatot.

inhalálás esetén a PYY-t vagy a PYY-nak egy agonistáját vagy a FYY-n.ak egy antagonistá:ját aerszol vagy egy hordozóval készített diszperzió formájában adhatjuk be. Egy konkrét, nem korlátozó példában a PYY-t vagy agonistáját aeroszol formájában egy hagyományos, szeleppel, egyebek mellett például dózisadagoló szeleppel .állátott tartályból egy aeroszol adapteren « ♦ « * * (működtető szerkezeten ( '‘aotuat or ] keresztül juttatjuk be a szervezetbe. A készítmény alkalmas gáz/folyékony (fluid; hordozót is magában foglalhat, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: levegő, szénhidrogének, például n-bután, propán, ízopentán stb., vagy pronellánsok, egyebek mellett például fluor-szénhidrogének. A készitmény adott esetben svabiiízátort és/vagy a tüdő mély régióiba történő bejuttatáshoz porózus szemcséket is tartalmazhat (lásd például: 6 447 743. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás;.

A vizes rendszerekben gyengén oldódó vegyületek .szolubilizálőszerek, például ionos felületaktív anyagok, belátok, pofiét iiénglikol (EEG;, etanoi vagy aás, inhalálás során történő alkalmazáskor nemkívánatos hatásokat nem okozó szerek alkalmazásával végzett formálást igényelnek, Ezenkívül, az olyan kezelés, amely a hatóanyagnak a tüdő alsó régiójában lévő léghöIvánokhoz (alveoiusokhoz) történő eljuttatását igényli, kizárhatja a formálásból bizonyos irritáló anyagok, például klór-fiuor-szénhidrogének alkalmazását, -és a szükséges dózisok számának a minimalizálását teszi szükségessé- Annak érdekében, hogy eike.rülehessük ezeket a korlátozásokat, egy alternatív megoldásban líposzőmákat vagy hidroföb részecskéket alkalmazhatunk.. .Az egyik megoldás érteimében egy tartós hatóanyag-felszabadítása Inhaláciös készítmény hozzávetőleg 1-2,1 pm vagy l pm-néi kisebb méretű aeroszol cseppecskék alkalmazását foglalja magában. A korábbiakban már leírták kis részecskéméretű lipcszómák és iiposzöma/hatöanyag kombinációk gyógyászati felhasználását (lásd például; 873-09854.5 számú európai szabadalmi be5 φφ > φ* jelentés).

Az egyik megoldás szeriül a PYY-nak vagy egy agonistájának a gyógyászata,iag hatásos mennyiségét egy másik hatóanyag, egyebek mellett például egy további étvágycsökkentő hatóanyag gyógyászatiiag hatásos mennyiségével együtt adjuk be. A további étvágycsökkentő hatóanyag ........ egyebek mellett — például a következő csoportból választható ki: amfepramon (dietil-propion| , fentermin, mazindol és fenil-propanol-amln, fenfiuramin, dexfenfiuramin és fluoxetín. A PYY-t és/vagy a PYY-agonistát beadhatjuk a további étvágycsökkentő hatóanyaggal egyidejűleg, illetve az eltérő hatóanyagokat beadhatjuk egymás után is. Például az egyik megoldás szerint a PYY-t és a további étvágycsökkentő hatóanyagot egyesien dózissá formáljuk és ebben a formában adjuk be.

Az előbbieken ruímenően a találmány tárgyát képezi egy eljárás eihízottság fobesitas) kezelésére. Az eljárás során egy elhízott alanynak győgyászatilag hatásos mennyiségben PYY-t. vagy egy PYY agonlstát adunk be. A PYY sgonista a táplálékfel.vételre és/vagy a gyomorkiürüiésre nézve nagyobb hatáserösségü, mint az ΝΡΎ.. A PYY-t és/vagy a PYY agonlstát perifériálisán, például egyetlen vagy részekre osztott dózisban adhatjuk be. Az alkalmas egyetlen vagy részekre osztott dózis — egyebek mellett — például 1 ug és körülbelül 5 mg, vagy körülőéiül 0, öl gg/kg és körülbelül 5u0 yg/kg közötti mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot. Az alany inzulinrezisztens és/vagy giükózintoleráns lehet. Az eihízottság mellett az alanynak diabetes mellitusa is lehet.

,ϊ $

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a táplálékfelvétel csökkentésére. Az eljárás során egy elhízott alanynak gyögyászatilag hatásos mennyiségben PYY-t vagy egy PYY ágonistát adunk be. A PYY agonlsta a tápiáiékielvételre és/vagy a gyomorkiürulésre nézve nagyobb hatáserösségü lehet, mint az N?Y . A PYY-t és/vagy a PYY agonistát perifériálisán, például egyetlen vagy részekre osztott dózisban adhatjuk be. Az alkalmas egyetlen vagy részekre osztott dózis ........ egyebek mellett — például 1 pg és körülbelül 5 mg, vagy körülbelül 0,01 pq/kg és körülbelül 500 pg/kg közötti mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot, Az alanynak 2-es típusú diabetes© és/vagy túlsúlyos lehet.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a lipidprofii javítására egy alanyban. Az eljárás során az alanynak gyógyászatllag hatásos mennyiségben PYY-t vagy egy PYY agonistát adunk be. A lípidprofil javítása — egyebek mellett — például a következők közül legalább egyet jelent: a koleszterinszintek csökkentése, a trigiiceridszintek csökkentése és a HDL koieszterinszintek növelése. A PYY-t és/vagy a PYY agonistát perifériálisán, például, egyetlen vagy részekre osztott dózisban adtatjuk be. Az alkalmas egyetlen vagy részekre osztott dózis — egyebek mellett — például 1 pg és körülbelül 5 mg, vagy körülbelül 0,01 ug/kg és körülbelül 500 pg/kg közötti mennyiségben tartalmazza a. ható-anyagot. A PYY agonlsta a táplálékfelvételre és/vagy a gyomorkiürülésre nézve nagyobb hatáserősségü lehet, mint az NPY.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan álla«·* »'-«x .·

X» »«f » pofok vagy rendellenességek enyhítésére, amelyek a táplálékhozzáférhetőség csökkentésével· enyh.it.he tők. Az eljárás során egy alanynak gyógyászatilag hatásos mennyiségben PYY-t vagy egy PYY agonistát adunk. be. Alkalmas rendellenesség lehet a fentiekben említett rendellenességek bármelyike. A PYY-t és/vagy a PYY agonistát perifériálisán, például egyetlen vagy részekre osztott dózisban adhatjuk be, Az alkalmas egyetlen vagy részekre osztott dózis ........ egyebek mellett —- például 1 ug és körülbelül 5 mg, vagy körülbelül 0,01 μη/kg és körülbelül 500 pg/kg közötti mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot- A PYY agonista a tápiálékfelvételre és/vagy a gyomorkiürülésre nézve nagyobb hatáserősségű lehet, mint az EPY. Alkalmas dózisok azok is, amelyek a PYY-nak és/vagy agonistájének a koncentrációját szignifikáns mértékben a PYY alapkonentrációja fölé emeli, például egy olyan dózis, ami a PYY-nak (vagy agonistáiának) az étkezés utáni szérumkoneentráciöié imitálja. Ennek megfelelően az egyik megoldásban PYY-t vagy egy PYY agonistát adunk be annak érdekében, hogy ugyanolyan, a kalória-felvétel, a: tápiálékfelvétel vagy az étvágy csökkentésére gyakorolt hatást érjünk el, mint amilyen kaiöríafeivétei-, tápiálékfelvétel- vagy étvágycsökkenést, illetve energiafelhasználás-növekedést okoz a PYYg~3g étkezés utáni mennyisége. Ilyen hatás például akkora dózisokkal váltható ki, amelyek körülbelül 40 pb és körülbelül 50 pM, vagy körülbelül 40 pb és körülbelül 45 pb közötti értékű, vagy körülbelül 4/ pM PYY szérumkoneentráóiét eredményeznek.

A jelen leírásban ismertetett valamennyi eljárás esetén a *·**

Φ*χ

PYY vagy a PYYg-y^ dózis kiindulási alapját az étkezés után megfigyelt fiziológiai koncentrációk jelenthetik. A PYY^-a^ normál keringési koncentrációja körülbelül 8 pmol/liter, ami étkezés után általában körülbelül 48-60 pmol/iiter értékre no. A PYY agonistáit analóg dózisokban alkalmazhatjuk. Naponta beadhatunk egyetlen dózist, vagy a dózist a nap folyamán több részletben is beadhatjuk (lásd fentebb). Hívei a PYY3-3P a beadás után 12 órávái, sót még 24 órával később is hatásosnak bizonyult, lehetséges, hogy naponta csak két vagy akár csak egy beadást végezzünk.

Perifériális beadáskot a PYY, ezen belül a PYY3.-3.jg fiziológiás mértékű hatásokkal rendelkezik. Hás bél hormonok (például a GŰP) perifériális beadáskor csak sznprafiziológiás mértékben fejtik ki a hatásukat, és mellékhatásokat is okoznak. A PYY3_'3g alkalmazásakor nem észlelhető mellékhatás. Anélkül, hogy bármely teóriához .mereven ragaszkodnánk, feltételezzük, hogy a PYY3„3g nem befolyásolja szokat az agy egészében előforduló Y2 receptorokat, amelyek ezeket a mellékhatásokat okozhatják. Hangsúlyozandó, hogy a PYY3-.36 egy további, előnye az, hogy a PYYy-ng nem emeli a vérnyomást. A PYY^reg hatásai hoszszan tartózik, akár 24 óra elteltével is megfigyelhetők. Ezen idő alatt a recipiensek étvágya mérsékelt, és a korábbi beszámolók szerint a táplálékfelvétel körülbelül egyhazaddal csökken .

Az egyik nem korlátozó jellegű példában a PYY3_3g~ot legalább körülbelül 1 nmei, legalább körülbelül 2 nmei vagy legalább körülbelül 5 nmei dózisban adjuk be. Ebben a példában a ’ί

PYY3-3g dózisa általában legfeljebb 100 raol, például legfeljebb 90 nmol, legfeljebb 80 nmei., legfeljebb 70 nmei, legfeljebb 60 nmei, legfeljebb 50 nmei, legfeljebb 40 nmei, legfeljebb 30 nao.1, legfeljebb 20 nmei, 10 omol. Például a dözístartöményt az előbbiekben említett konkrét alsó dőzishafárok és az előbbiekben említett konkrét felső dőzíshatárok bármely kombinációja meghatározhatja, A PYYg-mg dózistartománya — egyebek mellett — például 1-100 nmol, 1-90 omol vagy 1-80 nmol lehet, de a dózistartomány lehet ezenkívül például 2-100 nmol, 2-90 nmei, 2-80 nmol, vagy 5-100 nmei, 5-90 nmol, 5-80 nmol stb. is. Beadhatunk például egy körülbelül 5 nmol és körülbelül 50 nmol közötti dózist, vagy például egy körülbelül 2 nmol és körülbelül 20 nmol közötti dózist, például egy körülbelül nmol dózist. A kiválasztott dózist például injekcióval, például szubkután injekcióval adhatjuk be. Az egyik megoldás értelmében a PYY-t vagy a PYYj-gg-ot kilogrammonként 0, 143 nmol (egyheted nmol) dózisban adjuk be, és így egy, a PYY étkezés utáni szintjéhez hasonló dózist érünk el.

Amennyiben PYY-t vagy egy PYY agonistát alkalmazunk, a dózis előnyösen a fentiekben ismertetett FYYg-yg dózis moláris ekvivalense. A dózisokat egy alanyra vonatkoztatva, például egy 70-75 kg testsűlyü alanyra vonatkoztatva számíthatjuk ki. A pontos dózist az ezen a területen jártas szakember az alkalmazott konkrét vegyület {például a PYY poiipeptíd vagy az agonista) hatáserősségének, valamint az alany korának, testsúlyának, nemének és fiziológiai állapotának a figyelembevételével könnyen meg tudja határozni..

Amint azt a korábbiakban említettük, egy élettani hatás eléréséhez egy természetes előfordulású pepiidet, nevezetesen BYY-fc vagy PYYo-ss-ot alkalmazunk. Eteknek a peptleieknek az alkalmazása minimális mellékhatást okoz, ugyanakkor kívánt esetben tartós felhasználásra is lehetőséget kínál. A PYY vagy a PYY3...33 dózisának alapját az étkezés után megfigyelt fiziológiás koncentrációk képezik. A PYYz-yg normál keringési koncentrációja körülbelül « pmoi/Iiter, ami. étkezés után általában körülbelül 40-60 praol/iiter értekre nő, A PYY-t (például a PYYj-sg-ot) és az agonistákat analóg dózisokban alkalmazhatjuk.

A PYY-nak vagy egy agonistájárnak vagy egy antagonistájának a fentiekben ismertetett különféle alkalmazási lehetőségeit megvalósíthatjuk például egy ilyen kezelést igényló emlős alany kezelési eljárásának a formájában, vagy az ilyen kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények előállításának a formájában. A PYY-t (például a PYYa-yy-ot> vagy agonistáját vagy antagonístáját olyan mennyiségben, kell beadni, ami elegendő a kitűzött cél eléréséhez. A fentiekben ismertetett kezelések közül néhány gyógyászati kezelés, amilyen például az obesitas kezelése. Mások azonban ne® gyógyászati kezelések, hanem egyszerűen az egészséges életstílus megtartására irányulnak vagy kozmetikai célokat szolgáinak.

PYY agonisták

A jelen találmány szerinti eljárásokban történő felhasználásra alkalmas PYY agonrsfák olyan molekulák, amelyek hozzákötődnek a PYY-t specifikusan kötő receptorokhoz, és kiváltják a

9 X V♦ <

» » X **χ * $ 9999 X > * *

PYY hatását. A szakterületen ismertek olyan vizsgálatok, amelyek alkalmasak a PYY receptorokhoz történő kötődés, valamint egy sejtben egy PYY receptorral történő válaszreakció kiváltásának az értékelésére. A jelen leírásban ismertetünk egy olyan, speciális vizsgálatot is, amely alkalmas a PYY agóniarák detektálására. Az egyik megoldásban egy PYY agonísta a nucleus arcuatumban hozzákötődik egy NPY neuronhoz, amelynek eredményeként, egy elektrofizioiogiai hatás éri az NPY nenront.

Amint azt a fentiekben ismertettük, az NPY teutonok a PQMC neáronokhoz osatlakoznak. Ily módon az NPY neuronra gyakorolt elektrofizioiógiai hatás egy további, a POMC neuronra gyakorolt elektrofizioiógiai hatást eredményezhet. Az egyik példában egy PYY agonista beadása hiperpoiaritálja egy POMC neuron membrán potenciálját. Egy másik példában egy PYY agonísta beadás egy POMC nearonban az IPSC-fc növekedését eredményezi.

Egy másik megoldás szerint az SPY nem tartozik a PYY agonísták közé. Az alkalmas PYY' agonisták körébe olyan molekulák tartoznak, amelyek megkötik az EPY neuronokat, de nem jutnak át a vér-iiquor gáton. Azt követően, hogy a PYY kifejti a hatásait, a nucleus arcúérum neuronokat nem védi a vér-liqnor gát, és igy könnyen hozzáférhetővé válnak a periferiáiisan elérhető molekulák számára. Ezenkívül a vér-liqnor gát más, az Y2 receptort expresszálő agyi helyeket is véd. Anélkül, hogy bármely teóriához mereven ragaszkodnánk, feltételezzük, hogy azok a szerek, amelyek képesek az arcuatum Yz: receptorhoz (Y2R) kötődni, de nem jutnak át a vér-iiquor gáton, valószínűleg alkalmasak a felhasználásra.

** 4Yd

Az egyik megközelítés szerint egy PYY agonista egy olyan vegyüiet, amely befolyásolja a táplálékfelvételt, a kalória-felvételt vagy az étvágyat és/vagy amely egy Y receptor vizsgálatban specifikusan megkötődik, vagy amely a PYY-nal verseng a kötésért, például egy jelzett PYY-nal végzett kompetitív kötési vizsgálatban. PYY a?gonisták — egyebek mellett — például az olyan vegyületek, amelyek az Y2 receptorhoz kötődnek,

A találmány szerinti eljárásokban felhasználható PYY és agonisták — egyebek mellett -— például olyan polipeptidek, amelyek a PPY-nak vagy agonístáinak, például mutánsainak, fragmentumainak és/vagy variánsainak az amínosav-szekvenciáját tartalmazzak, illetve ezek amlnosav-szekvencíáiböi állnak. A variánsok deléeiókat, inszeroiókat, inverziókat, ismétlődéseket és szubsztitúciókat (például konzervatív szubsztitúciókat és nem-konzerválív szubsztitúciókat (lásd például alább az 1. és 2. táblázatot)! foglalnak magukban. Egynél több (például 2, 3, 4, 5, 6, 7., 8, 9,, 10 stb. ) aminosav is kiiktatható (deledé) vagy inszertálható vagy szubsztituáiható egy másik aminosavval. Jellegzetes konzervatív szubsztitúciók például az Alá, Val, heu és He alifás aminosavak közötti egymással történő helyettesitések; a hídroxicsoportot tartalmazó Ser és Thr egymással történő felcserélése, a savas Asp és Glu csoportok egymással történő felcserélése, az Asn és Gin amidcsoportok egymással történő felcserélése, a bázikus hys és Arg csoportok egymással történő felcserélése, az arcmás The és Tyr csoportok egymással történő felcserélése, valamint a kis méretű Alá, Ser, Thr, Met és Giy amlnosavok. egymással, történő felcsereiése. A .f-enotipusosan csendes (silent) aménosav-szubszti tüdők végrehajtásához hasznos útmutatás található a kővetkező közleményben: Bouie et ai., Sczsvcs, 247 , 1306-1310 (1390).

Egy másik példa szerint a poiipeptíd fragmentumok az amint- (77-0 és/vagy a karboxil- (C~) terminálisból kiiktatott csoportoknak egy folytonos sorozatát tartalmazhatják (lásd például az Iés 2. táblázatot}.· Az A™ és/vagy a C-terminálisból 1-t. öl 24-ig tetszőleges számú aminosav törölhető (daléóié) .

Ezenkívül az agonista poiipeptidek magukban foglalhatnak ........ egyebek mellett — például olyan polipeptideket is, amelyek a PYY vagy agonistái aminosav-szekvencíálnak a belső deléoióit tartalmazzák, illetve ezekből a delédókből állnak. Az ilyen deléoiök egy vagy több (például 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 3, 9, 10 stb.) aminosavcso-port delédöjábői állhatnak, és bármely aminosav-pozioiönál (például 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 stb.) kezdődhetnek, Ezenkívül a leírás szerinti poiipeptidek egy vagy több ilyen belső deledét tartalmazhatnak. Ezeket a deléoíökat a PPY-ban, az EPY-ban és a PP-ben is figyelembe veszszük.

Figyelembe vesszük továbbá azokat az agonista peptídeket is, amelyek az ¥2 receptorral szemben nagy affinitást és/vagy szelektivitást mutató 6P1, 3PY és/vagy PP kimérák. A kimérek olyan aminosav szubsztitúciókét tartalmazhatnak, amelyekben a PPY-bói, EpY-böi és/vagy PP-böl, illetve ezek variánsaiból, mutánsaiból és/vagy deledéiből származó egy vagy több (például 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 stb.) amínosavat egy második

PPY-ból, NPY-bóI és/vagy PP-ből, illetve ezek variánsaiból, mutánsaiból és/vagy delécióiból származó egy vagy több (például 1, 2, 3, «, 5, 6, 7, 8, 9, 10 stb.} aminosav helyettesit. Ezek a .szubsztitúciók bármely aminosav-pozfciőnál (például. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 stb,} kezdődhetnek.

Előnyösen a peptid szelektív az Y2 receptorra. Ez azt jelenti, hogy a peptid az Y2 receptorhoz nagyobb affinitással kötődik, roint. más receptorokhoz, például az Yl, Y3, ¥4, Y5 és Y6 receptorhoz. Egy másik megoldás szerint a peptid az Y2 és az Y5 receptorra szelektív, szemben az Yl, Y3, Y4 és Yu receptorral .

Más polipeptíd fragmentumok olyan fragmentumok, amelyek a jelen leírás szerinti polipeptidek strukturális vagy funkcionális dóménjéből állnak. Az Ilyen fragmentumok körébe tartoznak — egyebek mellett ........ például az olyan aminosavcsoportok, amelyek egy poilprolln II. típusú héiixet {1-3 csoport), bétaelfordulás {9-14 csoport), amfipatíkas alfa-hélix (15-32 csoport) és/vagy egy c-termi.náiis elforduló struktúra (33-36 csoport) [lásd: Kirby et au., J. MED. Ch®$ ., 36, 385-393 (1993)].

A találmány kiterjed a PPY, NPY és PP species variánsok (lásd az 1. táblázatot) és/vagy mutánsaik és fragmentumaik aminosav-szakvencláját tartalmazó, illetve ezek amínosav-szekvenciálböl álló polipeptidek vagy agonisták alkalmazására is.

Figyelembe vesszük a fúziós proteineket is, amelyeket egy PYY-nak vagy PYY agonistának és egy másik proteinnek vagy polipeptidnek (a fúziós partnernek.) a szakterületen ismert rekombínáne módszerek történő: fúziójával állíthatunk elő. A fű™ 6 6

2iós proteineket bármely ismert szintézis eljárással is előállíthatjuk. Fúziós partnerként bármely ismert pepiid vagy protein (például szérumaibumin, szénsavanhidráz, glutation-S-transzferár vagy tioredoxin stb.) felhasználható. Az előnyős fúziós partnereknek nincs hátrányos in vivő biológiai aktivitásuk. A fúziós proteineket megtervezhetjük például úgy, hogy vagy a fúziós partner karboxi-terminálisa kötődjön a PYY-nek vagy az agóniata pepiidnek az ami.no-terminálisához, vagy fordítva. Adott esetben a PYY-nak vagy a PYY agonistának a fúziós partnerhez kötéséhez egy olyan, hasítható linket régiót használhatunk, ami i.n vivő hasítható, és így szabaddá teszi a PYY vagy a PYY agonista aktív formáját. Ilyen hasítható régiók — egyebek mellett — például a D-D-D-D-Y (330. SZÁMÚ SZEKVENCIA), a G-P-R (331. SZÁMÚ SZEKVENCIA; , az A-G-G (332.. SZÁMÚ SZEKVENCIA) ás a H-P-F-H-L (333. SZÁMÚ SZEKVENCIA) linket régiók, amelyek — az előbbi sorrendnek megfelelően — az enterokináz, a őrömben, az ubikvitin hasító enzimmel, illetve a reninnel hasíthatok (lásd például: 6 410 707. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) .

Alkalmas PYY agonisták továbbá a kővetkező szabadalmi dokumentumokban ismertetett Y2 specifikus NFY pepiid agonisták is: 5 026 685., 5 574 010., 5 604 203., 5 656 093. és 6 046 167, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás .

Az alábbiakban az előnyös PPY agonistákat ismertetjük.

.2 ,

PEPIID ΥΎ

Humán.

Patkány

Sertés

Tsng-erimaiac

Páka

Haja

Dogfish

Lampetra

Petromynon

NEUROPEPTID

Humán

Patkány

Nyúl

Kutya

Sertés

Szarvasmarha

Juh

Tengerírna!au

Madár

Rsna

Aranyhal

Dogf.tsh

Lumpétra j '*·.

»»♦ *· * W « »* zj ·*7 V l

ΤΛ.δ.ηΑΖΑΤ - PYY; speciesek kócctii variáció

AMINOSAV-SZERVENCIA

YPIRHSAPGE1ASPEELRRYYASLRHYLNLVTHQHY (I. SZ. SZERVA

YPAK.PE21PGEDASPEELSRYYASLHHY1ALVTPQPY (5. SZ. SZERVA

YPRKFEAPSEDA3PBELSHYYASLRHYLHLVTRQPY {6. SZ. SZERV.)

YPSKPEA?GSDASF<E.LARYYASI:RHYLNLVT:»QRY (7. SS. SZERVA

YPPKPENPGEDASPEEMTRYETALHHYIRLVTRQPY {§. SZ. SZERVA

YPPRPEGPGDDAAPEELARYYSAIAHYINLITRQHY A- SS. SZERV.} yPPRPENPGEDAPPEELARYYSALHHYUlElTRQRY (10. SZ. SZERVA

HPPKPDNPGDHASPEQHARYRAAVRHYSNLITHvHY A.. SS. SZERVA

MPPKPDRPSP0ASPSELSKYMLAVRHY1NL1TRQRY (12. SZ . SZERVA

Y AUIROSAV-SSERVENCIA

YP3KPDNPGEDAPAEDMARYYSALRHY1RIATRQSY	'2.	SS.	SZERV.;
YPSKPDRPGSDAPAEZElhPYYSALRHYlHLlTHQHY	(13-	SS .	.SZERV. ;
YPSKPDRPGEDAPAEDdA.RYYSAERHYINLlTRGRY	(14.	SZ .	SZERV.)
YP S R PDR PGS DAPAE DR ΑΡΎ YS ALRHY I NI, ITRQR Y	(IS.	SS.	SZERV.}
YHSKPDUPGEüAPASDLAHyYSALHKYlNLITRQRY	(16.	SZ.	SZERV.i
YPSKPDNPGEDAPAEDLARYYSALPHY1RL1.TRQRY	(17.	SS.	SZERV. }
YPSRPDEPGDDAPAEDLARYYSALEHYINLXTHQEY	A.8.	SS .	SZERV.;
YPSKPDNPGEUAPAEDMAHYYSALHR/INElTRQRY	(IS.	SZ.	SZERV.5
YPSRPDSPGEDAPAEÍ2SARYYSALAHYYRL1TRQRY	AA.	SS .	SZERV.}
YPSRPDHPGEDAPAEEAAKYYSAAPHYINLZTHQHY	(21 .	•2> 2; «	SZERV.)
Y PTKP DE PGEGAPAEELARYYSALP JYINLΐ TRQHY	(22.	SS .	SZERV A
YPSRPDNPGEGAPAEDLARYYSALRHY1RLTTPQRY	(23.	O *7 A; *	SZERV.)
PPNKPDSPGSDAPAEDLARYLSAVRHYIELITRQRY	óh	SZ .	SZERVA

ΦΧΧΦ νΦΦΧ

	68	-> * X Φ XX «*x
HASNYÁLMIRIGY PÖLIPFPTID AMINGSAV-SZEKVSNCIA
Humán	ASLEPEYPíA-NATPEQMAQYA»ELRPYlNMLIPPRY	(3.	SS.	SSEKV.·
düh	APLEPVYPGONATPSQMAQYAADLRRYlNKLyRPRI	(29.	sz.	SZERV.
Sertés	APLEPVYPGDDATPBGNAQYAAELERYINMLTRPRY	7	82.	SSEKV.
Kutya	APLEPVYPGDDATPZQMAGYAAELRRYIHMLTRPRY	(27.	SS.	SZERV,
.Macska	RPLEPVY PGDNAY PEQMAQYAAELEPYINMLTP PPY	(28 .	SS.	SSEKV.
Szarvasmarha	APLEPEYPGOEAYPSQMAQYAAELRRYlNMLIRPRy	(29.	32.	SZERV.
Patkány	APEEPMYPGDYA'IHEGRAGYETQLRRYIHTLTRPRY	(30.	82.	SSEKV.
Egér	APLEPMY PCEYAI PEQMAQYETGLRRYIEILIRPRY	(31.	SS .	SSÉRV.
Tengerimalac	APLEPVYPGDNATPEQQMAQYAAEMERYINMLTRPRY	(32	. SS	. SZERV
Csirke	ϋΡβαΡΤΥΡΑΕΡΑΡνΕΕΙΙΕΕΥΝϋΑζίΟΥΑΕννΤΕΗΕΥ	(33.	S 2.	SSEKV.
Aligátor	tplqpkypgdgapvedliqeyndlqqylrvvirpre	Í34 .	SS.	SZERV. (
Kecskebéka	APSEPHHPGEGATPDQLAQYYS OLYQY LIFITRPRE	(35.	SS.	SZERVA

Forrás: Beck-Sickinger, A. G., dong, G., Btcoolyuses, 37, 123-142 ·· '! .·% Λζ v t ,

2.. 1ÁB1AY.&T - PYY pepid. d. ágon ista peptih szekvencia

ΡΡΥ(3-3δ) (humán)

IKPEAPGEDASPEgLNHYYASLRHYLNLVTRQRY <334. SZ. SZERV.)

Forrás: Éberlein et ai,_f Fsmses, 10, 797-303 (1989); Gránát ©t ál,, PEStcars, 15 (5), 815—820 (199-4).

PPY(3-36) variánsok

PYY i7-term.i.náiis deléciok — egyebek mellett — például:

PYY(26-36), PYY>25-36), PYY (24—367 , PYY(23-36), PYY(22-36)

PYYC16-36), FYY(15-36), PYY(I4--36}, PYY (.13-36}PYY(12-36)_f PYY(10-36), PYY(9-35), PYY(3-36), PYY(7-36),

YY(5~36), PYY{4~36), PYY (3-36} .

(forrás: Salasubramauiam e£ zl., Paer. Rés., 1 (1) , 32-35 (1998) ;

Liu et ál,, 61 Gasyrcuutkst. Sprg,, 5 (2) , 147-152 (2001).

NPY (humán)

YPSKPDNPGEDAPAi

Forrás; Tatemoto eí: al._f Proc

5435-5489 (1932}.

SZEKVENCIA

RkARYYSALRHYYEL ;·-..·:... ACáZ, C pQRY 6 ;z. széki

NPY	V c' J	.1 3Π	ίχ,-
NPY	N-t		ináli	s deléciók ......	- egyebek mellei	rt —	péld
EPY	(26-	1> £'‘ ·	, NPY	(25-36), NPY:	(24-36), NPY(23	-365 ,	NPY
NPY	f p Ί —		, NPY	(20-36), NPY	(19—36}, NPY(18	— 3 6 5 ,f	Kj p v
NPY	(1 6 -	3 fe}	, NPY	(15--36) , NPY	(14-36), NPY(13	-36),	NPY

.2-36} ,

NPY(11-36), NPY'(10-36), NPY(9-36), NPY(8-36), NPY(?~36), NPY (6--36), NPY (5-36) , NPY (4--36} , NPY (3-36) .

Forrás; Gabiért et el. , Paoc. Soc. Exp. Sxol. Med., 218, 7(1998); Sheikh et al., Aa.

p^v^:5j:QT_lJk j 07 l (1991.

Belső deléciók ....... egyebek mellett — például:

(1-4)-Aca-(14-3 6)pNΡY, (1 - 4 }-Aca-(15-36)pNP Y, (1-4) -Aca- (16-36) pNPY, (1-4}-Aca-(17-36)pNPY, ♦ ♦ * *-* * » * ** » (1 - 4 ) ·· A c a - (18 - 3 6) ρΝ Ρ Υ, (1 - 4) - A ο a - ( 31 - 3 6) ρ Η Ρ Υ, (4-1) -Aca- (31-36) ρΜΡΥ, (4-1)_D-Aca-(31-36)ρΜΡΥ (1-4)-(31-365ρΝΡΥΙ1, (4-1)- (31-36)ρΝΡΥ, (4-1) η—(31-36)ρΚΡΥ,

Forrás: Fournier et ai

Mer Fbw-s&cöi, ., 45 (1),

93-101 (1994).

További belső deiécíos mutánsok — egyebek mellett — például:

(fű-·:·; 7 des-ΑΆ ’-NPY, des-AA - \_r Ac- [D-Lys (ε-Ac-Ala) tb?Y_; des-AA^12-1 7 Ac [D-Lys³ (g-Ac-Ala) ) RPY, des-AA^13-17 [Alá ^{h 21} l íj- Γ7 . 7 Ή Ί n_·; '7 7 7 7 des-AA [7ys ’^ΊΑϊ, des-AA⁴' [Gin ' , Lys¹ j NPY_f des-AA^{1 1} [D-tyslG (ε-Ac) , Gye ^{! 21} j NPY, des-AA^{12 z} (D-Cys^/, D-Lys (ε-Ac) ,Cys²¹JFPY_f •j <7 ~ ; '7 7 7 7 des-AA⁴' '[9-Cys , Lys' (ε-Ac) , Cys^;” ] FPY, des-AA¹⁰'¹ [Cys ^Z1, Pro²⁴] FPY, des-AA^{22 2}· ' (Asp j Dpr¹², Pro34 j NPY, des-AAl²'²¹ (Gin 7 Lys²¹, Pro ⁵⁴ 1 NPY, des-AA'^{2 x} ' [ C y s ^!' <, L e u 31, P r ο IN Ρ Y d e s -AA10 -² 0 (C y s ^! '²¹ , Pr o ^{3 4}} N Ρ Y., de s-AA[Cys ²'² Ί N Ρ Y, des-AA^{22 1} ’ [Gye² , D-Cys² JRPY.

Forrás: Kirby et ai._f 31 Mse. Ckte._f 38, 4579-4586 (1995) .

Ciklusos NPY .agonisták — egyebek mellett — például:

[Lys25-GIu29)NPY(Ac-25-36), [Lys26~Glu311NPi(Ac-25-36), [Lys2S~Glu32)NPY(Ac-25-36),

Forrás: Rist et al,, Sas. 3' (Gia25-Lys29jNPY(Ac-25-36), [G1 u2 7-Ly s 31jRPY{Ac-2 5-3 6), (Lys 27-51a3 4 jNΡ¥(Ac-2 536) .

Bioohsm., 247, 1019-1028 (1997) < w* « >

•5'

♦ * *

D-Ám1 π o s a v szubsztitúciók:

(ö-TyrJ'2bpy,	(ö-Pro’7] NPY, (o	-Ysr'ONPY, fe-LyshbPY, Ir/rYYPY
fe-AspbJNPY,	( o-Asn' j N9Y, (o	-Pro2)NPY, ít-Ala2jNPY,
ÍD~Gii?OjNPY,	(ο-αζρΎνρυ,	[ ο—A1 a12 j N ΡY, {c— Prο 1 z j NΡY,
(p~Alal4]NP¥,	(c~Gltrh NPY,	fe-AsplhNPY, fe-Lei? JNPY,
(D-Aiai8]NPY,	(t-ArgiSiNPY,	íz~Tyr2:J)N?Y, Íö-Tyr2'1 ibPk,
[a~Ser2z7NPY,	Ís-Aia22) NPY,	i Le u2 4} NΡY, { d.-Ar g 2 21 N Ρ Y
[D-His^jbPY,	{s-Tyr2 1 ]bPY,	[t-liez8íNPY, fe-AszT* j APY,
íD-Lsu'íOjNPY,	ft-lie 1 ] NPY,	(i>~Thr32iPPY, LP-Arq3'MNPY,
*5 Λ 3-Gl'V 3 NPY,	íö-Arg35/NPY,	/a~Tyr'i6j NPY, [o-Tyr1, t-Proz j NPY,
3 [z~Ser , cs-Lys	9 NPY, [a-Pro5,!	uAsp* 2 NPY, [ z-Asn ?, z-Pro27 NPY,

íd-G1u1C	, z-Asp2'1'	1NPY,	[O-Asp ;,i, Z-A.la2) NPY,	íz-Pro 9 o-Ala14) NPY,
ís-Glu15	, o-AspI?	3 NPY,	Ío-Met' 1, z-AlaU] NPY,	1 G? 9 Π f n-Tyr = NPY,
[z-Tyr	, B-Ser*	2)NPY,	(z-Ala2~,t-Len24 ) NPY,
íO-Arg22	, z~His	3 NPY,	[z-Tyr^fo c-Ile22]NPY,	ÍD-Asn2’9, o-LsuZÜ]NPY,
(z~Ilo'n	u , D-Thr	3 NPY,	t a a 4 (o-Arg'” , z~Gln~ ‘ j NsY,	[z-Argzb, o-Tyrbz ) NPY .
Forrás:	Kirfoy et a 2.,	J. Mzz. C®p, 36, 3302-3208 (1993)?

Grundemar eí aí.., Rzgíu.azosy Pepuzdss, 62, 131-236 (1996).

Egyéb NPY agonlsták és analógok

PEPIID SZEKVENCIA (335.

SZSKV.}

Portás: Gránát et al., Rgggzzzgzz Pzzttus, 67 (1) , 33-37 /1996).

X ^x * * **** » «. * * *»

PEPIID

SZEKVENCIA

J?-Acetíl~NP3f (24-36)

19BYCCKCPQ3Y (213, 32. SSSKV.)

Forrás; Potter et sí., Eta. J. Ph&bmacöl., 26? (3), 253--262 (1994;,

PEPIID SZEKVENCIA

SFAcetil ÍLeu^2S,Le»^3l]»H (24-36)

LPKYINLLIPQRY (214. 32. SZERV.)

Forrás; Potter et el,, Sor, J> Phaíshacöl. , 26? (3) , 253-262 (1994).

PEPIID SZEKVENCIA (Len²⁸,Len³¹]NPY(24-36)

LRHYLNLIERQRY (215. SZ. SZERV.)

Forrás: Pottor et el., Eür. J. Pharmscql. , 267 (3), 253-262 (1994).

PEPIID SZEKVENCIA (Leu¹⁷ , Gin¹⁹ , Alá²¹ f Alá²²,. Gin²³ f Len²⁸ ,Leu³¹]NPY (13-36)

PA3SLACYAASL.RHYLNLLIRQEY (216. 32. SZERV.) Forrás; Pót tér et el,, EtK. J, Psarrrcoi , , 267 (3), 2 5 3-2 62

PEPIID

Ciki©-;

,€ys

SZEKVENCIA (325. SZ. SZEXI.) φ Φ *« ΦΦΦφ '♦♦ί' *♦ .« X · Φ «

ÍX φ Φφ *♦< *

ΦΧφΦ « * * Φ

ΦΦ < 4 ·*Φ Χ« Φ

•*0

Ciklo-(28/32)-Ac-[Lys -Glu ]- (25-36)-pNPY

Forrás: Cabrele et el., .J'. Pest. Sci., 6 (3), 97-122 (2000) p&PT T 0'

SZEKVENCIA

Ciklo- (27/31) ~&c~ (Glu^2?-Lys³ⁱ] - (25-38) -pNPY

RHGLNLLGPQRY

SSEKV.:

orrás: Cabrele et .aL

PESTID [Tyr³² , LeC⁴ j NPY (27» orrás: Leban et. ai.

SZEKVENCIA

YiFLlYALEY (318. SZ. SZERV

Beo. Cher., 38, 1150-1157

PEPIID SZEKVENCIA (Yyr³² _f Leu³⁴3 NPY (26-36)

HYIYLTYábPY (319. SZ. S2HÍKV.)

Forrás: Leban et al., J. te. Cher., 38, 1150-1157 (1995) r> p Q y ρχ [Yyr ,Leu ]5?PY(25SZEKVENCIA

P.8YINL1 YRLRY (320. SY. SZ orrás: Leban et al._# J. tto. Ckey., 38, 1150-Γ '7 ! ’! Ο: O í

PEPIID * « « < »« >«<

£* * * * « 4Χ« ♦ **

SZEKVENCIA [Leu³¹}NPY <27-36}

ΥΪΝΙΕΥΡςίΥ (321. 52. SZERV.)

Forrás: Lehár et ai., 01 Mer. Cher. , 38, 1150-1157 (1995).

PEPIID SZEKVENCIA [Tyr³²,Len³⁴} <1-4} -Ahx- {27-36} 8H

YPSL-Kra-YIOLSYRLPY (322. SZ. SZERV. )

Forrás: Lehár et a),, 0. Mez. Cttr. , 38, 1150-1157 (1995).

PEPIID SZEKVENCIA [Tyr³² , Len³⁴ WY {28-36}

INLIYFLRY (523. 32. SZERV.)

Forrás: Lefcao et el., J. Fám. Cheu. ,

38, 1150-1157 (1995) .

PEPIID SZEKVENCIA

PP (humán)

A3LEPEYPGDNA1PFGMAOYAAEIA.PYINMLTRPRY (3. 52. SZERV.)

Forrás: Kimmel oá el., Evooseue.>logy, 83·, 1323-1330 (1968).

PP variánsok

V-terminális deléelók — egyebek mellett —

PP(26-36), PP (25-36),

P? (2436) ,

PP(21-36),

P?(16-36),

PP(11—36),

PP(5-36),

PP(2v~36},

PP(15-365,

PPdO-36) ,

PP(13-36) ,

PP ·14-36) ,

PP (23-36),

PP (18-36),

PP(13-36), például:

PP(22-36),

PP (.17-36) ,

PP(12-36),

PP{8~36),

PP(4-36), PP(3-365.

PP(8~36), PP (7-36), PP (6--36) ,

3. TÁBLÁZAT - A PYY KÖZ/YESVATÍV A^TZTSAB-SZÍTSSBTITÚCTÖTNAB BEÁTÁT

A PPY(25-36) egypontos u	rotációi
PEREID	SZEKVENCIA
(Lys2XPYY(25-36)	KHYLNLVTRQRY (36, 32, SZERV,)
(Thr2/) PYY (25-36)	RHTLNY, VTRQRY (37. 32. SZERV,)
(Phe27j PYY(25-36)	RH EL 6LVTRQRY (38. S 2 . S 2 BKV.)
{lie28) PYY (25-36)	RKYIELVTEQRY (39. 52. SZERV.)
(Val28) PYY(25-36)	RHYVNLVTPQRY (40. SZ. SZERV.)
(Gin82) PYY (2 5-36)	RHYLQLVTRQRY (41. 52. 32ÉRV .)
í Ile~üj PYY (25-36)	RBYLNIVT.RQRY (42. 32. SZERV.. )
(Val301 PYY(25-36)	REYLNVVTRQRY (43. 32. SZERV.)
(ΟΥ3) PYY (25-36)	RHYENLITBQRY (44. SZ. SZERV.)
(teo'H PYY (25-36)	RHYLNLLERQPY (45. S2. SZERV.)
(Ser32)PYY(25-36)	RHYLML73RÖRY (46. S2. S 2ÉRV. )
(EyfóX PYY(25-36)	RHYLRLVYRQRY (47, SZ. SZERV.)
LAsfó4)PYY(25-36)	RHYLNLVTRNRY (48. 32. SZERV.)
(tys'tó!PYY(25-36)	RKYLNLVTRQKY (4 3, S2. SZERV.)
(Thr83) PYY (25-36)	RHYLNLVTRQRT (50. SZ. SZERV.)
(Pho86)PYY(25-36)	PHYLHLVTRQRE (51. 52. SZERV.)
Kétpontos mutációk
PEPIID	SZEKVENCIA
9 S > -?
(Lys'“, Thr ) PPY (2 5-36)	KHTLNLVTRQRY (52. 32. SZERV.)
ÍLys2ÓÉhe2') PPY (25-36;	KHFLKL7TRQRY (53. 32. SZERV.)
;Ly s 25,He2 8)PPY(2 5-36)	RHYINLVTRQRY (54. SZ. SZERV.)

•n c. 9 ο · PPY(25-36)	RRYVNEVTEQRY	(55.	SZ, SZERV.)
(Lysz\Gin23}PPY(25-36)	KHYLQLVTRQRY	(56.	32. SZERV.)
ÍLys2\ 1le32]PPY(25-36)	KHYLKIVTPQRY	(5?.	S2. SZERV.)
[Lya^Vai^jPPY :25-36)	RHYIRVVTRQPY	(58.	SZ. SZERV.)
[Lys25fIle32)PPY(25-36)	KHYLNL1TRQEY	(59.	32. SZERV,)
G.ya2R herGR PPY :(25-36)	K.HYLRLLTRQRY	(60.	SE, SZERV.)
(Lys25, Ser32} PPY (25-36).	REYLRLVSRQEY	(61.	32. SZERV.)
[I,ys2'\ Lys~'3) ppy(25-36)	KHYLNLVTKQRY	(62 .	SZ. SZERV.)
(L y s 2 Asm 3 4 ] P P Y (2 5 - 3 6}	KhYLNLVTPhRY	(63.	SZ. SZERV.)
[Lys2;G Lys33 { PPY (25-36)	RHYI.NLVTRQKY	(6 4 .	SZ. SZERV.)
ÍLysz'!, Thr30) PPY G 5-36)	RHYLNLVTRQET	( 6 5.	SZ. SZERV.)
íLyszí2 Phe32) PPY(25-36)	RHYLNLVTEGRF	(66.	SZ. SZERV.)
[Thr2 G lis2öj PPY (25-3 6)	PHTINLVTRQRY	(67.	SZ. SZERV.)
(Ehr2 \ Val26}PPY(25-36)	EHTVRLVTRQEY	(68.	SZ. SZERV.)
[Thr 2 G G1a2 1 PPY(2 5-3 6)	RHTLQIVTRQRY	(69.	32. SZERV..)
[Thr2 \ Ue30} PPY (25--36}	RHTER1VTRQRY	(70.	SZ. SZERV.)
[Tar27,Val32]PPY(25-36)	RRTLRVVTRQRY	(71.	SZ. SZERV.)
(Thr2 G He31] PPY (25-36)	RHTLRLITRQRY	(72.	SZ. SZERV.)
[Thrz7,LaGnj PPY (25-36)	RHTLNLLTEQRY	(73.	SZ, SZERV.)
[Thrz G Ser2iPPY(25-36)	RHT1NLVSPQRY	(74.	SZ. SZERV.)
[Thr2 ' , hys3'5] PPY (25-36)	PRTLRLVTKQRY	(75.	SZ. SZERV.)
(Thrz G Aen4 i PPY (25-36)	RHTLRLVTRNRY	(76.	SZ. SZERV.)
[Thrz G2va:G PPY (25-36:	RHTLNLVTRQKY	(77.	32. SZERV.)
[Thr GThr'ú PPY (25-36)	RRT'hNRVTRGRT	(73.	32. SZERV.)
(Thr2 YPhe3b] PPY (25-36)	PhTLNLvTPQPP'	(79.	SZ. SZERV.)
[Phe2G He22 (PPY (25-36)	PHFINLVTRQRY	(80.	SZ, SZERV.)
( Phs2 GVal2*) PPY(25-36)	RHFVRPVTRöRY	(81.	SZ. SZERV.)

[Phe27, Gin25)PPY(25-36}	RHFLQEVTEÖRY	(32,	q: 7 v..' <·>· A	SZERV.}
[Phe2 lis30] PPY (25-36}	RRPLN1VTPQRY	(83.	SZ.	SZERV.)
[Phe2\Vai3C!] PPY(25-36)	RHFLNVVTRQRY	(84 .	sz.	SZERV.)
[Phe2/, lle3’) PPY (25-36)	RKFLNLYTRQEY	(55,	SZ.	SZERV.}
[ Phe2 ί, Len31) PPY (2 5 - 3 6}	RHFLNLLWRY	(86.	SZ .	SZERV.}
[Phe2', Ser3jPPY(25-36)	RHFLRLVSRQRY	(87.	SZ.	SZERV.}
[Phe2 ?, Ly s'5' ] P PY (2 5 - 3 6}	RHFLRLVTKQRY	(83.	sz.	SZERV,}
[Phe2 GAsn'^PPY (25-36)	RHFLNLVGRRPY	(8 9.	sz.	SZERV.)
[Phe2 3 Lys'’°j PPY (25-36?	PKFLELVTEQRY	(90.	sz.	SZERV.)
[Phe2 ',Thr2bj PPY (2 5-36)	RHFLRLVTRQRT	(91.	sz.	SZERV.}
(Phe2 \ Phe56) PPY (25-36)	RHFLMLVTRQRF	(92,	,X o >?.· .6 >	SZERV.)
(Gin23, He36] PYY ¢25-36)	RHYLQYVTEQEY	(93.	SZ.	SZERV.)
[ GIn”5, Ve130 ] PYY(25-36)	RHYLQVVTRQRY	(94.	o r/ 36,	SZERV.)
(Gin29, LV7 PYY (25-36)	RHYLQIJTRQRY	(95.	SZ,	SZERV.)
[Gin2', Len31)PYY(25-36)	RHYLQLLTRQRY	(96.	sz.	SZERV.)
[ G1 n 2 3, S e r 5 2 ] P Y Y (2 5 - 3 6}	RHYLQLVSRQRY	(97.	sz.	SZERV.)
[G1n 2', Len 33)PYY(25-36)	PHYLQLVTRQRY	(98.	sz.	SZERV.}
(Gin23,Asn54 ] PYY (2 5- 36)	RHYLQLVTRHPY	(99.	sz.	SZERV.}
[Gin23, Len3'5] PYY (25-36)	RHYLQLVTRQKY	(100,	sz.	SZERV.
(Gin23, ThrJbj PYY (2 5-36)	RHYLQLVTRQRT	(101.	sz.	SZERV.
[Gin23,Phe36í PYY(25-36)	RHYLQLVTRQRF	(102.	f? ώώ .	SZERV.
[He32, He3? PYY (25-36)	RRYLRIITRQRY	(103.	0,7	SZERV.
Λ Λ .. 7 2 (ile.....,Leu“·]PYY(25-36)	RHYLNILTRQB.Y	(104.	SZ .	SZERV.
[He30, Ser32] PYY (25-36)	RHYLNiVSPQRY	Π05 .	sz.	SZERV.
(1le23,Ly s23)PYY(2 5-3 6)	RHYLR1VTRQRY	(106.	sz.	SZERV.
(Ile'52, Asn34 ) PYY (25-36)	RHYLR1VTRRRY	(107.	sz.	SZERV.
[11e~ ü, Lys3 5]PYY(2 5-36}	RHYLR1VTRQRY	(108.	sz.	SZERV.

	7 6	x M
[ne30,.Thr3h PYY (25-36)	RHYLEIVIPQET	(109.	32. SZERV.)
(lle30,Phe36]PYY(25-36)	RHYLK1VTRQRF	(110.	SZ. SZERV.)
[Val33, He31] PYY (25-36)	RHYLRVITPQRY	(111.	32. SZERV.)
[Vei30, Leu'n) PYY (25-36)	RHYLRVLTPQPY	(112.	SZ. SZERV.)
(Val33, Ser2]PYY(25-36)	RRYL3VV3RQPY	(113.	SZ. SZERV.)
[Vai33, Lys33) PYY (25-36)	E.KYLRWTKQHY	(114.	SZ. SZERV.)
[Val30, Asn.34]PYY(25-36)	PHYERVVTEhPY	(115.	SZ. SZERV.)
ÍVaXXLys3'5] PYY (25-36)	RRYLNVVTP.QKY	(116.	SZ. SZERV.)
(Va13 0,Thr3 3}PYY(25-36)	RHYLEVVTRQPT	(117.	SZ. SZERV.)
[Vai33, Phe33] PYY(25-36)	RHYLEVVIPQRE	(118.	SZ. SZERV.)
Lile31, Ser32]PYY(25-36)	HHYLNLISRQKY	(119.	SZ. SZERV.)
fIle31, Lys33]PYY(25-36)	RHYL2LITKQRY	(12 0.	SZ. SZERV.)
[lle31, Asn34 J PYY (25-36)	RHYLELITEERY	(121.	SZ. SZERV.)
{11e31,Lys 3 X PYY(25-36)	RHYLELITPQRY	(122,	SZ, SZERV.)
(YYL Tar3j PYY (25-36)	PHYLRLITRQPT	(123.	SZ. SZERV.)
[Le·.·33, Phe3fc] PYY (25-36)	REYLRLITRQRF	(124.	SZ. SZERV.)
[Lee31, Ser32]PYY(25-36)	RHYLRLLSRQRY	(125.	SZ. SZERV.)
[Vai3l, Lys33)PYY(25-36)	RRYLRLLTKQPY	(126.	SZ. SZERV.)
[Leu3X Asn'! 1 PYY (25-36)	RHYLRLLTERRY	(127.	SZ, SZERV.)
[Lee31, Lys°J PYY (25-36)	PHYLRLLTPQRY	(128.	SZ. SZERV.)
Οι?1 ,Thr3°] PYY (25-36)	RRYLRLLTRQRT	(129,	SZ. SZERV.)
(Leu3 \ Phe'fc’ ] PYY ( 25-36)	REYLELLTRQRE	(130.	SZ. SZERV.)
ΓSer32, Lee3]PYY(25-36)	RHYLNLVSKQRY	(131,	SZ. SZERV.)
LSer32,Asn34]PYY(25-36)	EHYLELVSPRRY	(132.	SZ. SZERV.)
[ Se r 32,Lys 3 3]PYY(25-36)	EHYLELVSRQKY	(133.	SZ. SZERV.)
[Ser32,Thx33]PYY(25-36)	PHYLELVSRQRT	(134 .	SZ. SZERV.)
[Ser32,Phe33]PYY(25-36)	KHYLELYSPQRY	(135.	SZ. SZERV.)

		“ 79 ~		♦ * í	* ♦ » »«* * * * * X ♦ *'< X »♦♦ * » » v ♦« ♦*>
... 33 34 (Lye ,Asn.	.1 PYY (25-36)	RhYLNiVIKNRY	(136.	SZ.	SZEKV.)
ÍLvs^Lys35	] PYY (,25-36)	RHYLNIVIKQKY	[137.	sz.	SZERV.}
[Lysr Thr'?fe	}PYY(25-36}	RHYLNLVIKQRT	(138.	sz.	SZEKV.}
ÍLys~'b Phe~ v	1 PYY (2.5-36)	RHYLNLV1KQKE	(139.	sz.	SZEKV.)
34 , 35 tMsn ,i.ys	(PYY(25-36)	RHYLNLVIRNKY	(140.	sz.	SZEKV.}
{Asn34, Thr36	]PYY(25~36)	RHYLNbVIRKRT	(141.	sz.	SZERV.}
(AsnSbPhe2*	]PYY(25-36)	RRYLNLV1RNKE	(142.	SS.	SZEKV.}
[oys3\Thr3b	}PYY(25-36)	RHYLNLVTRQKT	(143.	sz.	SZEKV,)
r·· <o [Lys~á Ph.e	3 PYY(25-36)	RHYLNLVTRQKF	(144 .	sz.	SZEKV.}

A PYY{24-36) ponteutácí ő i

PEPTID		SZEKVENCIA
PYY(24-36)		LRHYLNLVTRQRY	(145. SZ.	SZERV.}
fiié24]PYY	(24-36)	IRHYLNLVTRQRY	(146. SZ.	SZEKV.}
[Val24]PYY	(24-36)	VRHYLNLVTRQRY	(147. SZ,	SZEKV.)

A PYY {24-36}· mutációk körébe tartoznak az előbbi három mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY{25-36} metánsok bármelyikének a kombinációiából származó polipeptid variánsok (amlnosav-soekvencia variánsok) is. Például a 36. SSÁMÖ SZEKVENCIA és a 145, SZÁNÓ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi.: [Lys^Z3]PPY(24-36) íaminossv-szekvencia ^::=^: LKHYLNLVTPQRY (ISI. SZÁMÚ SZEKVENCIA}].

A PYY (23-36) pontmutáoiöl

PEPTID SZEKVENCIA

PYY (23-36}

S1RHYLNIVTRQRY (146, SZ. SZEKV.} « « [Thr²³] ?ΥΥ{23~36) TLRHYLNLVTEQPY 1149 . 53. SZERV.)

Ά PYY(23-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY (24-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó polipeptid variánsok (areinosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36.

SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 148. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk

Ρ ^r\ kombinációja a következő mutációt eredményezi; f Lys^' '] PPY~ (23-36) (aminesav-szekvencia - SEKHYLNEVTRQ'RY (192. SZÁMÚ

SZEKVENCIA)j.

A PY 1(22 -· 3 6} pontmutáci őr

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(22-36) ASLRHYLNLVTRQRY (150. SZ. SZERV.) (Se?²] PYY (22-36) SSLRRYENLVTRQEY (151. SZ. SZERV. )

A PYY (22-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(23-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó- polipeptid variánsok (aminosav-szekvenci.a. variánsok) is. Például a 36, SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 153., SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi: (Lys²?PPY(22-36) (amincsav-stekvencia - A3LKHYLNLVIRQEY (193. SZÁMÚ SZEKVENCIA)1 ,

	3 1:		Φ * ♦♦ «»x * ♦ #** * * * *
A PYY(21-36) pontmutácíői
PEPTID	SZEKVENC	IA
PYY (21-36)	YASLRHY1NLVTPQRY	(152.	SZ. SZERV.)
[Thrzl]PYY í21-36)	TASLRÜYLNLVTRQRY	(153.	22. SZEKV.)
iPhezllPYY(21-36)	EASLRRYLNTVTRQRY	(154 .	SZ. SZEKV.)

A PYY(21-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi három mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(22-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó poiipeptid variánsok (amínoaav-szekvencia variánsok) is. Például a 36.

SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 152, SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombi náció ja a kővetkező mutációt eredményezi: [Lys'*' j PPY-(21-36) (aminosav-szekveneia - YASLKBYLNLVTPQRY (194. SZÁMÚ

SZEKVENCIA)].

A PYY (20-36) pontmutációi

PEPTID SZEKVENCIA

PYY (2:	3-36}		YYASLRBYiNLVTRQHY	(15 5.	O h? C· Zj »	SZERV.)
ÍThr21	ÁPYY(2C	)-36)	TYASLRHYLNLVTRQRY	(15 6.	sz.	SZEKV.)
sr [Pbe “'	Ú PYY(2C	)-36)	EYASLRHYLNLVTRQRY	(157 .	SS ,	SZEKV.)

A PYY (20-36) mutációk körúté tartoznak az előbbi három mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(21-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó poiipeptid variánsok (amínosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36.

φ

SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 155. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk z c.

kombinációja a következő mutációt eredményeziÍLys'j PPY~ (20-36) [amlnosav-szekvencia - YYASLKHYLNLVTRQRY (195. SZÁMÚ

SZEKVENCIA)).

A PYY (19-36) pontnyijáéi ói

RESTID SZEKVENCIA

PYY (19-36) RYYASiRHYLNLVTRQRY (158. SZ. SZERV.) [Lys¹*] PYY(19-36) KY'YASLRHYLNÁVTRQRY (159. SS. SZEKV.)

A PYY(19-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármely!kének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY'(20-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjábói szárma-só poiípeptid variánsok (aminosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36. SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 133. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi: [LysgPPY(19-36) íamiuosav-szekvencia - RYYASLKKYLNLVIRQRY (196. SZÁMÚ

SZEKVENCIA) ] .

A ΡYY(18-36) pontrantáclói

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(18-36) NPYYASbRHYbNLVIRQRY (160. 52, SZERV.) £

(Gin j PYY (18-36) QRYYASLPxHYLW/TRQRY (161. SZ. SZEKV.)

A PYY(18-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének ás a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutáns ί.:.**’♦ -*

Sí ‘5 _ ”* * *'* sok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(19-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó polípeptid variánsok (a®inosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36.

SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 160. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk ·/ kombinációja a következő mutációt eredményezi: (Lys'} PPY¢18-36) (aminosav-szekvencia - NRYYASLRHYLNLVTRCKY (197. SZÁMÚ

SZEKVENCIA)).

A PY3 (17-36) pontmerátlói

PEPIID	SZEKVENCIA
PYY(17-36)	ENRYYASLRHYLNLVTRQRY (162. SZ. SZEKV.
(iie'; ú PYY (17-36}	INRYYASLRHYENLVTRQPY (163. SZ. SZEKV.
(Val17]PYY(17-36)	VNRYYASLKKYLNLVTRQPY (164. SS. SZEKV.

A PYY(17-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi bárom mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36} mutánsok bármely!kenek és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(18-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjáböl származó polípeptid variánsok (aminosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36., SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 162. SZAMú SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi: (Lys²⁵}PPY(17-36) (aminosav-szekvencia LNPYYASLKHYLN1VTRQRY (198. SZÁMÚ SZEKVENCIA) ) ,

A PYY(16-36) pontmutációi

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(16-36)

EnNRYYASbRKYLNLVTRQRY (165, SZ. SZEKV.) (Asp^{1 5}] PYY (16-36) DbNRYYASLRRYLRLVTRQPY (166. SZ. SZERV.)

A PYY(16~36) mutációik körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(17-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó polipeptíd variánsok (amínosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36.

SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 165. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi; (Lys']PPY(16-36) [aminoeav-szekvencia - ELNRYYASLKHYLKLVTRQRY (199. SZÁMÚ SZEKVENCIA)].

A PYY (15-3 6) port tmutácl ói

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(15-36)

ESLNRYYASLRRYLNLVTRQRY (167. SZ. SZERV. ·

ÍAsp/') PYY (15-36 5

DELRRYYASLRHYLNLVTRQRY (168

SZ. SZERV.)

A PYY(15-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25—36} mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(16-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó polipeptíd variánsok (amínosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36. SZAMo SZEKVEMOA és a 167. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi; [Lys^z:>1PPY(15-36) [aminosav-szekvencia - EErMRYYASLKHYLKLVTRQRY (200. SZÁMÚ SZEKVENCIA)j,

A ρY¥(14-36)_ρ cntmutáclói

PEPTID SZEKVENCIA

PYY(14-36; PEELNRYYASLRHYLNLVTPQEY (169. 52. SZERV.)

A PYY(24-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi PYY(14-36) mutánsnak és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(15-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó poiipeptid variánsok (aminosav-szekvencia variánsok) is. Például a 361 számú szekvencia és a 169. számú Szekvencia szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi: (Lys·' 1 PPY(23-36) (aminosav-szekvencia - PEErNEYYASLKKYLNLVTPQPY (201. SZÁMÚ SZEKVENCIA)}.

A RYY(13y36y p.qntautációi.

PEPTID SZEKVENCIA

PYY(13-36) SPEELNRYYASLRHYLNEVTRQPY (17ö. SZ . SZERV. ) (Thr^{-í 5}) PYY (13-36) TPEEbNRYYASnPRYLNbVTRQRY (171. SZ . SZERV.)

A PYY(13-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(14-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó poiipeptid variánsok (aminosav-szekvencla variánsok) is. Például a 36. SZÁND SZEKVENCIA és a 170. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi : (Lys^z~^J ] PPY(13-36) [aminosav-szekvencia = SESLNRY YASDKHYLNLVTRQRY (202.

SZÁMÚ SZEKVENCIA)].

A PYY (12 -36) pontiantáclőA.

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(12-36) ASPESLNRYYASLRHYINLVIRQRY (172. SS. SZEKV.) íSer¹²]PYY(12-36) SSPEELNRYYASLRHYlNbvIRQRY (173. SZ. SZEKV.)

A PYY(12-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(13-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó polipeptld variánsok (aminosav-szekvenoia variánsok) is. Például a 36.

SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 172. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk ’A «'% kombinációja a következő mutációt eredményezi: [Lys'''] PPY(12-36) (amánosav-srekvenoia = ASEEENRYYASIEÜYLNLVTRQRY (203.

SZÁMÚ SZEKVENCIA)I.

A. PYY (11-36) pontmutácíói

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(11-36) DASPEEENPYYASLRHYLNEVTRQEY (174, SZ. SZEKV. ) [Gin¹¹] PYY (11--36) EASPEELNRYYASLRHYLNbvTPQRY (175. SZ. SZERV.)

A PYY(11-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(12-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó oolioe-otid variánsok (aminosav-ssekvencla variánsok) is. Például a 36.

Λ·»· Κ Φ * »

SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 174. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk Ο ς kombinációja a következő mutációt, eredményezi: íLys^-'] PRY(11-36) [aminosav—szekvencia - DASEELNR¥YASLKHYLNtVTRQR.Y (204. SZÁMÚ SZEKVENCIA; j ,

A RYY (10 -36 ) pontmutáelől

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(10-36) EDASPEELNRYYASLRHYLNLVIRQRY (176. SZ. SZERV.} ?Asp¹⁰.) PYY (10-36) DDASPSSLNRYYASLRRYDNEVIRQRY (177. SZ . SZERV.)

A PYY(10-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(11-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó polipeptid variánsok (aminosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36. SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 176. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi: i'Lys²⁵ j PPY(10-36) f aminosav-scekvencia - SDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (205, SZÁMÚ SZEKVENCIA)).

A PYY(9-36) pontontácici

PEPIID SZEKVENCIA

PYY (9-365 GEDASPSELNRYYASLRHYLNLVIRQRY (173. SZ . SZERV.)

A PYY(9-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi PYY(9-36) mutánsnak és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(10-36) mutánsok

bármelyikének a kombinációjából származó poiipeptid variánsok (aminosav~szekvencia variánsok) is, Például a 36. SZAMÖ SZEKVENCIA és a 173. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi: (Lys^z''] FPY (9-36) [amánosav-szekvencia - GSDASPSSLNRYYASLKRYLNLVTRQRY (206. S2ÁCŰ SZEKVENCIA)j.

A PYY (8-36) pontmutációi

PEPIID SZEKVENCIA

PYY (8-36) FGEDASPEELMRYYASbRHYLNLVTRQRY (179. SZ. SZERV,}

A PYY (8-.36} mutációk kóréhe tartoznak az előbbi PYYÍ8-36) mutánsnak és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY (9--36} mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó poiipeptid variánsok (aminossv-~szekvenoia variánsok) is. Például a 36. SZ.ÁMÖ SZEKVENCIA és a 179. SZÁNÓ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombiíi nációja a következő mutációt eredményezi: [10/3^1083(8-36) [aminosav-szekvenoía - PGEDASPSELNRYYASLRRYLNLVIRQRY (207. SZÁMÓ SZEKVENCIA)j.

A PYY (7 -36) poutmufációl

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(7-36) APGEDASPESLNRYYAS1RHYLNLVIRQHY (180. SZ . SZERV.) [Serb PYY (7-36)

SPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVIRQRY (181. SZ. SZSKV.) ίί

A PYY(7-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi bét mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36; mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(8-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó polipeptid variánsok (am.inosav~szekvencia variánsok) is. Például a 36. SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 180. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi: íLys' ]PPY(7-36) (aroinosav-szskvencía « APGSDASKELNEYYASLEHYLNLVTPQRY (208. SZÁMÚ SZEKVENCIA)}.

& (v~36) pontmnt-ációl

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(6-36) EAPGEDASPSELNRYYASLRHYINLViRQRY (182. SZ. SZERV. } }Asp^ö]PYY(6-36) □APGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQPY (183. SZ. SZERV.)

A PYY (6--86} mutációk körébe tartoznak az előbbi két mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(7-36) mutánsok bármelyikének a kombinációdából származó polipeptid variánsok (amínosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36. SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 182. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi: ÍLys^<ib) PPY (6-36} (aminosav-szekvencia = EAPGEDASESINPYYASIKHYINLVTRQRY (203, SZÁMÚ SZEKVENCIA)1,

A 811(5-86} pontrautáclői

PEPIID

SZEKVENCIA

PYY(5-36) PEAPGEDASPESÁNRYYÁSLRKYLNLVTRQRY (184. SZ . SZERV.)

A PYY (5-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi PYY(5~3S) mutánsnak és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(6-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó poiípeptid variánsok (aminosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36. SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 188. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a következő mutációt eredményezi: f Lys*'⁰} PPY (5-36) [aminosav-szekvencia = PSAPGEDASPEELNEYYASLKKYLNLVIRQRY (210.

SZÁMÚ SZEKVENCIA)).

A PYY (4 -_3 6) pontmutáo 1 ói

PEPIID SZEKVENCIA

PYY(8-36) KPEAPCEDASPEE1NRYYASLRHYLNLVTEQRY (Arc4]PYY(4-36)	(185.	SZ.	SZERV.}
RPEAPGEDÁ3PEELNRYYASLRHYLNLVIRQEY (Gin4) PYY (4--36)	(18 6.	SZ .	SZERV.)
QPEAPGEDASPEELNPYYASLEHYLNLVIRQRY (Asr?) PYY (8-3 6}	(187 ,	SZ.	SZERV.}
NPEÁPGEbÁSPESLNRYYASIíRHYLNuVIRQEY	(18 8.	SZ .	SZERV,)

A PYY(4-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi négy mutáns bármelyikének és a fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY (5-36) m.uΛ V κ '♦·♦

5tánsok bármelyikének a kombi náció- já'foői származó polípeptid variánsok (aminosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36. SZÁMÚ SZEKVENCIA és a 185. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk ’p kombinációja a. következő mutációt eredményezi: [Lys~~] PPY(4-36} iaminosav-szekvencia - KEEAPGEDASEELNPYYASLKHYLNLVTRQHY (311.

SZÁMÚ SZEKVENCIA)],

A (5-36) pontmutációi

PEPIID SZEKVENCIA

PYY (3-36) iKREAPGEQASPESLNPYYASLKHYLNLVIRQRY (1. SZ. SZEKV.) [Leu^j PYY(3-36)

LKPEAPGEDASREELNRYYASLRRYENLViRQRY (18 9. SZ. SZEKV.) (Val?)PYY(3-36)

VKPEAPCEDASPEELNKYYASLPHYLNLVTRQRY (190. SZ. SZEKV.)

A PYY(3-36) mutációk körébe tartoznak az előbbi három mutáns bármelyikének és a .fentiekben felsorolt PYY(25-36) mutánsok bármelyikének és/vagy a fentiekben felsorolt PYY(4-36) mutánsok bármelyikének a kombinációjából származó polípeptid variánsok (aminosav-szekvencia variánsok) is. Például a 36. SZÁMÚ SZEKVENCIA és az 1. SZÁMÚ SZEKVENCIA szerinti mutációk kombinációja a kővetkező mutációt eredményezi: (Lys^) PPY ( 3-36) f aminosav-szekvencia « lEPEAPGSuASEELNRyYASLRHYLNLVIRQRY (212. SZÁMÚ SZEKVENCIA)}.

Figyelembe vesszük az alábbi általános képlettel rendelkező PYY agonistákat ÍNPY analógokat} is, » « Μ ** *** *

Χ-Q-Rl 9-R20~6r 1-^52-¾ 3 Lcü-R25'b26-'327“B-28”b2 9-R30'“'b3 l~R32~Atg-Rg 4 -Arg -Fgg-Y amelyek képletében

X jelentése hidrogénatom vagy G°-Ris vagy H~Me vagy dezárni no- vagy legfeljebb 7 szénáto»s acilcsoport;

Q jelentése Rgg-Pis, Rj.s vagy dezQ csoport;

H? jelentése Met, Arg, ble, Hva, Len, A.ia vagy D-Ala csoport: Pyg jelentése Alá, Ser, l±e, D-Al.a, D~Ser vagy D-lie csoport; Ri§ jelentése Arg, Lys vagy Gin csoport;

Ryo jelentése Tyr vagy Phe csoport;

Ep: jelentése Tyr, Gin, His vagy Alá csoport;

Rgi jelentése Ser, Alá, Thr, Asn vagy Asp csoport;

.Rgg jelentése Alá, Asp, Glu, Gin, Asn vagy Ser csoport;

8-25 jelentése Arg vagy Gin csoport;

Bit	jelentése	Kis, Arg vagy Gin csoport;
H	jelentése	Phe vagy lyr csoport;
%Í8	j elenrése	He, Len, Vél vagy Arg csoport;
02 9	j elöntése	Asn vagy He csoport;
lét	jelentése	Len, Aet, Thr vagy Val csoport;
R-31	j el éntése	He, Var vagy Len csoport;
A 32	j elentése	Thr vagy Phe csoport;
B-34	jelentése	Gin, Pro vagy Ris csoport;
R-36	jelentése	Phe vagy lyr csoport; és
y	jelentése	amino- vagy hidroxicsoport;

•azzal a megkötéssel, begy ha Q jelentése Ryg, akkor Ry? and Rg legalább egyikének a jelentése Phe csoport.

. « ♦ ♦ -1 í ívű

A NRY analógjai felhasználhatók a hypertensio és a ca.rd'í.o~ gén sokk hatásos posztszinaptikus kezelésére, az akut cardiovascuiarís keringési elégtelenség kezelésére, valamint az intracelluiáris kalciumszint emelésére (lásd; 5 026 685. számú smexikad egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Bizonyos előnyösen NFY analógok az

X-r_;i g~Arg~Tyr-iyr-Rzi~3sv-Leo-Arg-nis-Tyr-Rzg-Asn-Leu-Rgi -7hr~

-Ά r g-G1n-Ar g ~T yr~RRz általános képlettel írhatók le, ahol a: képletben

X jelentése hidrogénatom vagy if-Me vagy K^ö-Me vagy dezamino~ vagy legfeljebb 7 szénatomos acilcsoport;

Ki 8	jelentése	Alá	vagy	Ser	csoport;
ÓZ2	jelentése	Ser,	Alá,	Tbr, Asn vagy Asp csoport;
R 2 3	jelentése	Ser	vagy	Aa	csoport;
R?-	jelentése	Rne	vagy	lyr	csoport;
O'íö	jelentése	ilo	vagy	Len	csoport;
8-31	j elöntése	lie	vagy	Vei	csoport; és
tbc	jelentése	Rhe	vagy	lyr	csoport;

azzal a megkötéssel, hogy Rgo and Ogg legalább egyikének a jelentése Fhe csoport (lásd: 5 026 685. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ..

További NPY analógok az

X-Ryz -Κΐ8“Α.Γ9··”'Τ’/Γ-Τγ.Γ·.δ&ζ-Α.1.&“1βα~Α.Γ9Ήχ»·&27-Χ1β-Α3η-Ι:.βα·-Ιΐ0·“Thr-Arg-Gin-Arg-Ryg-dHy általános képletű vegyülitek, amelyek képletében »» »<« ,» id

R;r? jelentése Arq vagy Len csoport;

Rjg· jelentése Ser, Ál a vagy 1.1« csoport; valamint X, R;y és Ryg jelentése a fentiekben, meghatározott.

További előnyös NPY analógok az

X~R_;Í g-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Le u-Rxs-Eis-Rzg-Leu-Ásn-Leu -Vai-Thr-Arg-Gin-Árg-Egg-SHs általános képletü vegyü.letek, amelyek képletében

X jelentése dezainoesoport vagy C~-Me vagy KÁ-Me csoport;

vaIamint n-iSz &25z &2? ©^s ^36 jelentése a fentiekben meghatározott.

Az ilyen NPY agonisták példái köré tartoznak — egyebek mellett -— például az -alábbi vegyületek.

Az alábbi képletü pdPY (17-36} :

H-Leu-Aia-Árg-Tyr-Tyr-Ser-Aia-Leu-Árg-Hie-Tyr-Iie-Asn~Leu~IIe~ -Thr-Arg-oln-Arg-Tyr-füb (217. SZ. SZEKV.}.

Az alábbi képletü hNPY(17-36; peptid;

Η -M e t - A1 a - A r g - T y r ~ T y r - S e r - A 1 a ·-- L e u - A r g - Η i s - T y r - Γ1 s ·-- A s n ~ L e u ~ 11 e -Thr-Árg-Gin-Arg--Tyr-Nüz (213. SZ. SZEKV.;.

Az alábbi képlete [ Phal' '1 -KPY (IS-36) peptid:

B-ÁÍ.a-Arg~Yyr~Tyr-Ser-Ála-Leu-Árg~His-Phe~l ie-Asn-Leu-I le-Thr--Arg-Gln-Arg-Tyr-dhy (219. SZ, 33SKV.).

Az alábbi képletü ÍAc~D~Áia~' b-NPY(17-36} peptid; Ac-D-Ala-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Aia-Lea-Arg-Hi s-Tyr-lie-Asn-Leu-iie-Yhr-Arg- Zln-Arg-Yyr-XH? (220. 22. SZEKV.;,

Az alábbi képletü NPY(10-36) peptid: H-Arg-Tyr-Yyr-Ser-Aia-beu-Arg-His-Tyr-Iie-Asn-Len-lle-Thr-Arg**·Ί ί

-eln-Arg-Tyt-NK2 (221. 32. SZEKV,}.

í ο

Az alábbi képlete }Nie~']~NPY{17-36} peptid:

H-'Nle-Aia-Arg-Tyr-Tyr'-Ser-Als-Ley”'Arg-His-Tyr~ll.e-Asn---Leu-lie-Thr-zArg-GlArg-Tyr-NHs (222v SS. SSEKV.} .

i ρ

Az alábbi képleté }D~Ser' ]~SPY(18-36) peptid:

K-D-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Lee-Arg-Eis-lyr-lie-Asn-Leu-i le-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NH;?. (223. SS. SSEKV.}.

Az alábbi, képleté (Alá'¹'' , Hia^'¹']-NPY (17-36} pept id: H-Ala-Ala-Arg-Tyr-HÍs-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Xie-Asn-Leu-Iie-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NKb. (224. SS. SSEKV.).

Az .alábbi képleté }D-Ile~⁷7--KPY (18-36} peptid: D-lle-Arg-Tyr-Yyr-Ser-AIa-Lea-Arg-Hí s-Tyr-ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-dbb (225. SS, SSEKV.}.

Az alábbi képleté {Ac-Arg}-KPY (17-36) peptid: Ae-Arg-Ais~Arg~Tyr~Tyr~Ser-AIa-Len-Arg-His-Tyr~IlS'-Asn.~Leu -ile-Thr-Arg-GlArg-Tyr-NHy (226. SS. SSEKV.),

Az alábbi képleté (Ginlé}-NPY(19-36) peptid: H~Gin~Tyr~Tyr~Ser~Ala-Leu-Arg~Hía-Tyr~Gle-Asn~Leu~lie~Thr~Arg~ -Gln-Arg-Tyr-NH₂ (227. SS. SSEKV.).

Az alábbi képleté (3he²⁰)-KpY(13-36) peptid: H-Aia-Arg-Phe-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-lyr-Ile-Asn-Leu-lle-Thr-Axg-Gln-Arg-Tyr-KHy (228. SS. SSEKV,).

Az alábbi képleté [ C”-MeLeu’^:'' ]-pNPY7 17-36} peptid:

K-Ca MeLeu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Aia-Leu-Arg-Kis-Tyr-ile-Asn-Let-2le-Thr-Arg-bln-Arg-Tyr-NHs (229. SS. SSEKV.).

Az alábbi képleté (é³-Yeie;j' b-pKPY (17-36) peptid:

H.-Ka Meleu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Axg-lUs-Tyr-lie-Aan.ί ? ζρ· *·'* <’s £ __

-Lea-lle-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-KíSd (230. .S.Z, SZERV,} , ί 0

Az alábbi képletű (dezamlno-Aia”''} -NpY (18-36) peptid:

dezamíno-AIa-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-lle-Aaa-Leu-Us-Thr-ArGln-Arg-Tyr-NI^ (231. SZ. SZERV.).

Ύ Ο V ’> &

Az alábbi képletű (For~Aia3\GÍa^x'3íArd'1 ~NPY (18-36) pepiid:

Zbr-Ale-Árg-Tyr-Tyr-Ser-Glü-Leu-Arg-Atg-Tyr-lle-Asn-Leu-lle-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-RHg (232. SZ, SZERV.}.

Az alábbi képletű [Rva¹Alá^{4 1}'., Led*] -NEY (17- 36) pepiid: H-Eva-Al a-Arg-Tyr -Ala-Ser-Aia-Lea-Arg-Ri s-Tyr-Leu-Asn ~Leu - Ile-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-RHg (233. 32. SZERV.).

Az alábbi képletű [Thr^'l GLrÁ'j ~MFY( 18-56} peptid; H-Ais-Arg-Tyx-Tyr-Thr-GIn-Lee-Arg-Hts-Tyr-Ile-Asn-Lea-Tle-Thr-Arg-Gln-Axg-Vyr-RRy (234. SZ. SZERV.).

» '? Ό ρ .Ά

Az alábbi képletű (dezamino-Lea·' , Asm' ~ , Val~ ) -PPY (17-36) pept id:

H-dezaminö-Len-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asn-ieu-Arg-HÁ. a-Tyr~ ile-Asn-Vai-Iie-Thr-Arg-Glxi-Axg-Tyr-NH? (235. SS. SZERV.).

Az alábbi képletű lep! Ser^'Á Tar·³⁰} -RFY (18-36} pepiid: H-Ala -Arg-Tyr-Tyr-Asp-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Xle-Asn-Thr-Iie -Thr~ -Arg-Gln-ArTyr-KHz (236. SZ. SZERV.).

Az alábbi képletű [GirH^ibf Leu^ái , Pto-'V-NPY (18-36) peptid : H-Ala-Axg-Tyr-Tyr-Sex-Ala-Len-Gin-His-Tyr-ile-Asn-ieu-Leu-Thr-Arg-Prö-Axg-Tyr-iH-v (237. SZ. SZERV.}.

As alábbi képletű [Gin⁴, Phe'^it5 j—PPY (17-36) pepiid: H-Leu-A.la-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-ieu-Arg-Gin-Tyr-Arg-Asri-Leu~Tie-Tbr-Arg-Gln-Arg-Phe-NHg (233, SS. SZERV,).

Az alábbi képletű (Éhe''''⁵) -pSYY(19-36) peptid: H-Arg-Tyr~Tyr-Ala -.Sar-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Phe-hK? (239. SZ. SZEKV.).

Az alábbi képletű pSYY(18-36) peptid: H-Ser-Arg-Tyt'-Tyr”Ala“Ser~Leu~Arg-Kis~Tyr”LeUAsi-i-Leu-VaI.~Ihr-Arg-Gin-Arg-Tyr-KH? (240. SS. SZEKV.).

Az alábbi képletü [ Ae-Set'¹'⁰, Pfee'¹'' ] ~pP¥¥ (13--36) peptíd: Ac-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Pbe-Lea -Asn-Leu-Val-Tbr-Atg-GIn-Arg-Tyt-NHy (24 1, SZ. SZEKV,).

Az alábbi Képletü ÍNIe¹Asn7'^zy Phe ^! j -NPY (17-36) pepiid:

K-Nie-Ala-Arg-Tyr-Iyr-Asn-Ala-Leu-Arg-His-Phe-IIe-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-KHa (242. SZ. SZEKV.}.

S z · ? 4'

Az alábbi képletü (S-Ala ,Gi.a ,His l~KPY(18-36) peptid: K-D-Ala-Arg-Iyr-Gia-Ser-Aia-Leu-Arg-Hi a-Iyr-ile-Asa-Leu-IIe-Tbr-Arg-Hxe-Arg-Tyr-NHy (243. SZ. SZEKV.).

Az alábbi képletü [föz-Lef¹ p Pro ’Α Phe'⁰)-pKPY (17-36} pép tíd:

Sz~Leu~Aia~Arg-Tyt-Iyz~Ser-AIa~Lea-Arg~His-Tyr-TIe-Asn-Leu~ -lie-Thr-Arg-Pro-Arg-Phe-NH} (244. SZ. SZEKV.), j tó tó ·/ 2 Q

Az alábbi képletű (LyaG'ü Éhe Val )-GpY(18-36) peptid: H-Aia-Lyw-Tyr-Tyr-Ser-AIa-Leu-Arg-His-khe-Val-Asn-Leu-Ile-Thr-Ar g-G1n-At g-1yr-ΚK z (245. S Z, 3 ZEKV,) .

Az alábbi képletü (G-Ala'¹ \ Val“^S, 8te²]-YPY (17-36) peptid; D-Ala-Arg-Tyr-Iyr-Set-Ala-Leü-Arg-hís-lyr-Val-Asn-Leu-l l.e-ehe-Arg-Gln-Arg-Iyr-NH^ (246. SS. SZEKV,).

Az alábbi képletü [C^d-MeSer^A \klet³⁷, Phe~tó-NPY (18-36} pépΛ «

SS

H-c^-MeSer-Tyr ~Tyr-Ser~Aia-Leo •'Arg-His-Tyr-lle-Asn-Het-ile-Thr-Arg~Gln-Arg~Phe-MH_s (247. SZ. SZERV,).

Az alábbi képletö [Arg^í’^í, lie'^l\ Phe'’’ “fó-NPY (17-36) pepiid: d-Arg-Iie-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-ieü-Atg-Hl s~Phe~l le-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Fhe-Gíiy (242. SZ. SZERV.).

•f '> *7

Az alábbi képietd {Ser'V Pbfó '}-pNPY (1.7-36) psptid: H-Lea-Ser-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Aia-Lea-Arg-H ía-Phe~Iie-Asa-Lea-lle-Tbr-Arg-GIn-Arg-Tyr-NH2 (24S. SS. SSERV, ) .

Ϊ Oü Á/

Az a lábbi képlet?! íN’‘'~MeIia V GirV'·', Phe'' j ~NP2 (IS---36) pepiid :

b^a”MeIle“Arg-Tyr-Tyr--Ser“Al«-teU“Gln-HiS“Phe“lIe-Asn“Leu-Ile“ -Tbr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NHp (250. SS. SSEKV.).

’í P^: ’·’ ív

Az alábbi képl.etű [D-Set b Éhe' “]~NP¥(18-36 < pepiid: H-D-Ser-Arg-Tyr-Yyr-Ser-Aia-Leu-Arg-Eis-Tyr-ile-Asja-Leu-Sie-Thr-Arg-Gin-Arg-Phe-EHy (251. SS. SSEKV.;.

Az alábbi képlstű (Asp^A Argⁱ'^ol-hNPY (17-36) pepiid: H-Met-Aia-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Asp-Leu-Arg-Arg-Tyr-lie-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arq-Tyr-VHy {232. SS. SSEKV.).

Az alábbi képleté [GIu²'^?, Ile’¹'’] -NPY (13-36· pepiid:

H - A1 a. - A r g - T y r - T y r - S e r - G1 a - Le a - A r g - H i s - Ty r -11 e ~ 11 e - L e u -11 e - T h r -Arg-Gln-Atg-Tyr-NEg (253. gy. SSEKV.).

Az alábbi képlete (D-Aia' J -N.PY (17-36; -OH pepiid:

D-Aia-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-Hia-Tyt-lle-Asn-Lea-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-OE (254. SS. SSEKV.).

Egyéb pepiid YY ageaisták a

Rl Ry

R₂“X“A²RA²<Á^S4~A²⁵-A²RA²5A^2g-A²^-A³RA³RA³hY-R4 általános képletű vegyületek -— amelyek képletében

ö-S aminosavból savcsoportja az	álló lánc, amelynek A-termínálí s R]-hez és Rg-éóz kötött;	amino-
n-4 aminosavból	álló lánc, amelynek C-termi.náiis	amino-
savcsoportja az	Rg-hoz és R-j-hez kötött;

Rl jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatoraos aikilcsoport {például metélcsoport) , 6-18 szénatomon arilcsoport (például fen.il-, naftil-acetil-csoport}, 1-12 szénatomos acílesöpört (például formál-, acetil- és mrisztoil csoport), 7-18 szénatomos aralkílcsoport (például benzilcsoport} , vagy 7-18 szénatomos alkli-ax 11-csoport (például 4-metíl-fenil-csoport i;

&2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos aiki.lesöpört (például. metiiesoport} , 6-1.8 szénatomos arilcsoport (például fenii-, naftil-acetii-csoport} , 1-12 szénatomos aci.lcsoport (például formái-, acetil- és mirisztoilesöpört), '7-18 szénatomos aralkílcsoport (például benzilcsoport) , vagy 7-18 szénatomos aikíi-arii-escporf (például 4-metil-fen.il-csoporti;

A'* jelentése aromás aminosav, Alá, Aib, Anb, lA-Me-Aia csoport vagy 31 - deléeióval ki van iktatva;

jelentése Ser, Thr, Ara, ü-Ms-Ser, d-Me-Thr, b-Me-Ala cső> 3 port, vagy A“' dalecíővai ki van iktatva;

A' jelentése Len, Tle, Vai, Trp, Gly, Aib, Anb, IT-Me-Leu cső? 4 port, vagy ' detéciöval ki van iktatva; v a

A jelentése Arg, Lys, homo-Arg, dietil-homo-Arg csoport, Lys-t-NH-R általános képletű csoport (ahol R jelentése * ♦ hidrogénatom, 1-10 szénstomos egyenes vagy elágazó láncú

7, aikilcsoport, vagy aralcsoport) , Grn csoport, vagy A'⁴' deléciőval ki van iktatva;

A~' jelentése His, Thr, 3-Me-Hís, l-Me-His, β-pirozolil-alanin, H-Me~Ris, Arg, Lys, hono-Arg, dietil-homo-Arc csoport, Lys-s-RH-R általános képletű csoport (ahol R jelentése hidrogénatom, l-lö szénatows egyenes vagy elágazó láncú aikilcsoport, vagy .árilesöpört.) , Grn csoport, vagy ··> .g

A“ delecióval ki van iktatva;

'>

A ^; egy Tyr csoporttól eltérő aromás aminosavat jelent ;

ÍV' jelentése Len, He, val, Trp, Aib, Anb vagy A-Me-Leu csoport;

0

A⁴ jelentése Asn., Alá, Gin, oly, Trp vagy é-Me-Asn csoport;

Zp

A” jelentése Len, He, Val, Grn, Aib, Anb vagy 17-Me-Leu csoport;

A’ ‘ jelentése Val, He, Trp, Aib, Anb vagy V-Me-Val csoport;

A”¹· jelentése Thr, Ser, A-Me-Set vagy &~Me~Thr csoport;

Ry j elentése hidrogénatom, 1-12 szénacomos alki lesöpört (pél dául metilesöpört), 6-18 szénatomos árilesöpört (például feni!-, naftil-acetíl-csoport;, 1-12 szénatomot adlesöpört (például forrni!-, aeetii- és mirísztoilcsoport) , 7-18 szénatomos araikilesöpört (példád benzilcsoport;, vagy 7-18 szénatomos alkil-aril-csoport (például 4-metii-fenii-csoport); és

Rí jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos aikilcsoport (például metilcsoport), 6-18 szénatomos adócsoport (például fenil-, naftil-acetíl-csoport), 1-12 szénatomos acílcsoport (például forrni1-, acetíl- és mlrisztoilcsoport)> 7-18 szénatomos araikilcsoport (például benzilcsoport} / vagy 7-18 szénatomot alkí 1-a.rí 1-csoport (például 4-metil-feniI-csoport) — vagy gyogyászatiiag elfogadható sóik (lásd: 5 574 010. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A találmány szerinti eljárásban történő felhasználás szempontjából különösen előnyös agonlsta az előbbi általános képietü vegyületek körébe tartozó f/-Oí-Aia~Ser“Len~-Arg-His-Trp“Len~Asn-üeu“Vai--Thr-árg“Gln-Arg” -Tyr-NHy (255. SZ. SZERV.).

Egyéb pepiid YY agonlsták a

Rí R₃ \ /

R₂-A²Rá^k~á²ÁA^2S-á²⁵~A^1Q-á^sáa³²-Y-R₄ általános képietü vegyületek — amelyekben az 77-terminális arainosav az Ej-hez és Rj-höz kötött;

Y ö~é aminosavböl álló lánc, amelynek C-terminális ami.no savcsoportja az Rs-hoz és 84-hez kötött;

•ti jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport, 6-18 szénatomos árucsoport, 1-12 szénatomos acilesepert, 7-18 szénatomos araikilesöpört, vagy 7-18 szénatomos alkil-atil-csoport;

Ez jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkílesöpört, 6-18 szénatomos ariiosoport, 1-12 szénstomos acilcsoport, 7-18 szénatomos araikiícsoport, vagy 7-18 szénatomos alkil-ar.i.l-csoport;

A/'' jelentése Arg, Lys, homo-Arg, dietii-homo-Arg csoport, Lys-s-NH-R általános képlett csoport (ahol R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alki.1.csoport, vagy arilcsopcrt) , Orn csoport, vagy A^x'^ dsléclőval ki van iktatva;

jelentése Alá, His, Thr, 3~Ms~His, l-Me-His, β-pirozolíl-alanin, ó-Me~His, Arg, Lys, homo-Arg, dietii -homo-Arg csoport, Lys-s-Nn-R. általános képlett csoport (ahol R jelentése hidrogénatom, l-lö szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alki. lesöpört, vagy srílesöpört), Orn csoport, vagy n £ bf'^J deiéclóval ki van iktatva;

A egy aromás aminosavat jelent;

dk	jelentése	Len,	1 le.	Val, Trp,	Aló	, Ano	vagy M-Ma-Leu esc-
A.29	po r t; jelentése	Asn,	Alá,	Gin, Gly,	Trp	vagy	h-Me-Asn csoport;
A39	jelentése	Len,	He,	Val, Trp,·	Aib	, Anb	vagy M-Me-Leu cso-
	port ;
A31	jelentése	'kai.	lle,	Trp, Aib,,	Ind	vagy	áí-Me-Val csoport;
A52	jelentése	Thr,	Ser,	Aí-Me-Set,	.(t-Me	-Thr	vagy D-Irp csoport;

R3 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos aí kilcsoport., 6-18 szénatomon ári lesöpört, 1-12 szénatomos acilesöpört, 7-18 szénatomos aralkilesoport, vagy 7-18 szénatomos alkil--aril-csoport; és

R; jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos aikíicsoport, 3-13 szénatomos ar rí csoport, 1-12: szénatomos aclicsoport, 7-18 szénatomos aralkilesoport, vagy 7-13 szénatomos alkil-arí1-csoport — lő 3 vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.. Megjegyzendő, hogy amennyiben másképpen, nem jelezzük, az összes itt ismertetett peptid YY esetén valamennyi aminosavcsoport, például Len és A~ csoport egy olyan -NH-C (R) H~CO~ általános képietü csoporttal jellemezhető, amelyben R az oldailáncot jelenti. Az aminosavcsoportok közötti vonalak, az aminosavakhoz kapcsolódó amidkötéseket jelentenek. Ahol az aminosavcsoport optikailag aktív, az aminosavcsoport konfigurációja. r-formájú, kivéve azokat az eseteket, ahol kifejezetten feltüntetjük a n~formát.

Egyéb PYY agonisták az

.31

32,

-Y—— R,.

általános képietü vegyületek — amelyek képletében

X ö-ö aminosavböl állő lánc, amelynek M-tsrmináiis aminosavcsoportja az Rp-naz és Rg-höz kötött;

Y 0-4 aminosavböl álló lánc, amelynek C-terminális ami.nosavcsoportja az Ra-hoz és Pg-hez kötött;

Rí jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos aikilcsoport (például metilcsoport;, 6-18 szénatomos arilcsoport (például feni!-, naftii-acetil-csoport) , 1-12 szénatomos acilcsoport (például formál-, acetil- és mirisztoflesöpörtí, 7-18 szénatomos aralkilosoport (például banzilcsoport), vagy 7-18 szénatomos alkil-aril-csoport (például 4-metiI-fenii-csoport);

í CG ‘V

Ρ·2 jelentése hidrogénatom, 1-12 szén atomos· alkilcsoport (például metrlosoport5, 6-18 szénatomos arilcsoport (például fenil-, naftli-acet11-csoport}, 1-12 szénatomos acilcsöport (például forrni!-, acetli- és mirisztoiicsoport), 7-18 sxénatomos araikiicsoport (például fcensilcsopott), vagy 7--Γ8 szénatomos aikii-arii-csoport (például 4-metíl-fenii-csoport};

R >

A““ jelentése aromás aminosav, Ara, Aífo, Anb, b-Re-Ala csoport <? ·>

vagy A' de léc lovai ki van iktatva;

A'~' jelentése Ser, Tár, Alá, N-Me~Ser, M-be-lhr, A-Me-Ala csőport, vagy A'delécioval ki van iktatva;

-i jelentése Leu, I.le, Vai, Trp> Gly, A.ifc_z Anb, TV-Me-Leu eső94 port, vagy Al delecxöval ki van jutatva;

A⁴· jelentése Arg, Lys, homo-Arg, dietil-homo-Arg csoport, Lys-s-NH-R általános képietü csoport (ahol R jelentése hidrogénatom;, 1-10 szénatomon egyenes vagy elágazó láncú: alkilosoport, vagy ariicsoporti , Orn csoport, vagy A^As} deléctóval ki. van iktatva;

A^z'' jelentése Alá, His, Thr, 3-Me-His, l-Me-Ris, β.....pirozolil-alanin, h-Me-Hís, Arg, Lys, homo-Arg, diót ii-homo-Arq csoport, Lys-s-NE-R általános képietü csoport (ahol R jelentése hidrogénatom, 1-1Ω szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilosoport, vagy arilcsoport}, Orn csoport, vagy

H .A” délécióval ki van iktatva;

•d p

A^z'' egy Tyr csoporttól eltérő aromás aminosavat jelent;

d p.

A^v jelentése Leu, Ile, Vai, Trp, Aio, Anb vagy Ir-Me-Len csoport;

’> ö

A*' -jelentése Asn, Alá, Gin, oly, Irp vagy N-Mc-Asn csoport; A'^>v jelentése Len, Tle, Val, Tép, Nle, Sva, Alt, Anb vagy A-Me-Leu csoport;

A'^>x jelentése Val, He, Trp, Nle, Nva, Aib, Anb vagy Jy-Me-Val csoport;

A''⁴' jelentése Thr, Ser,, b-Me-Set, b-be-Thr vagy D-Trp csoport; P-3 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos «1 ki lesöpört (például betűcsoport) , 6-18 szén-atomos arílesoport (például feni!-, naftil-acetil-osoport), 1-12 szénatomos ac.il csoport. (például forrni 1-, aoetil- és rnirisztoilcsoport) , 7-13 szénatomos araikilcsoport (például benzilcsoport), vagy 7-18 szénatomos alkal-aril-csoport (például 4-m.etil-fenil~

-csoport); és

P-4 jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos a 1 ki 1 csoport (például metilesöpört) , €-13 szénatomos srilcsoport (például feni!-, naftil-acetil—csoport), 1-12 szénatomos acilesöpört (például forrni!-, aoetil- és rnirisztoilcsoport), 7-18 szénatomos araikilcsoport (például benzilcsoport;, vagy 7-13 szénatomos alkil-aril-osoport (például 4-metil-fenil-csoport; — vagy gyógyászatilag .elfogadható sóik,

G<

Az előnyös megoldásokban Ad ’ jelentése Phe, bal, Bip, Pop,

Tic, Trp, Bth, Thí vagy Dip csoport.

Az előnyös megoldásokban X jelentése Α^{Λ Í}-A^xo-Aⁱ-A“^v-A²'^Í' általános képletű csoport, amelyben ! 7

A' jelentése Cys, Len, Ide, Val, éle, Nva, Aib, Anb vagy d-Me-Leu csoport;

A^a’ jelentése Cys, Ser, Thr, S-Me-Ser vagy h-de-Thr csoport;

Ά' ' jelentése Arg, Lys, homo-Arg, dietil-homo-Arg csoport,

Lys.-e-NH~R általános· képletű csoport (amelyben R jelentése hidrogénatom, l-lö szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy 6-18 szénatomos ari-lcsoport), Cys vagy

Orn csoport;

? o , . , .

A“ jelentése aromas amrncsavescport vagy Cys csoport; es

A' jelentése aromás aminosavcsoport vagy Cys csoport;

vagy az ilyen vegyületek győgyászatiiag elfogadható sói.

·; 3 34 3S 54

Egy további előnyös megoldásban ¥ jelentőse A“-&’ -A ~A~' általános képletű csoport, amelyben > 3

A' jelentése Arg, Lys, homo-Arg, diefcil-homo-Arg csoport, Lys-s-NH-R általános képletű csoport (amelyben R jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy 6-13 szénatomos arélcsoport) , Cys vagy

Orn csoport;

A?·* jelentése Cys, Gin, Asm, Alá, Gly, h-Ms-Gin, Aib vagy Anb csoport;

<^::·

A jelentése Arg, Cys, homo-Arg, diétai-homc-Arg csoport,

Lys-e-RH-R általános képletű csoport (amelyben R jelentése hidrogénétóm, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy 6-16 szénatomos arilcsoport), Cys vagy

Orn csoport; és 3 0

A”’ jelentése aromás aminosavcsoport vagy Cys csoport; vagy az ilyen vegyületek győgyászatiiag elfogadható sói (lásd; 5 €04 203. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leli. r a s,! .

.4

Λ * V

Λ ·*γ

A különösen előnyős megoldások körébe tartoznak -..... egyebek mellett — például a következő vegyületek:

A-a-Ac-Ala-Ser-teu-Arg-His-Ehe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gin-Arg-Tyr-NHy (325. 32. SZERV,},

H-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-ők (326. SZ. S2EKV.?,

V-s-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-Thr-Arg-Gin-árg-Tyr-NHg (32 7 . SZ .

SZERV.},

W-a-Ac-íAla-Ser-Leu-Arg-His-Thi-Leu-Asri-Leu-Val-Thr-Arg-Gin'— -Arg-Tyr-NHy (328. SZ. S2EKV.5,

V-a-Ac-Tyr-Ser-Leu-Arg-Hi s-Fbe~Leu-Asn-LeU-Vai~-Thr~Arg~Gin-Arg-Tyr-NHz (322. SZ. SZERV.}, vagy gyögyászatilag elfogadható sóik.

Egyéb PYY agonzsták a (IX) általános képletü vegyületek

— amelyekben az á-terminális aminosavcsoport az Ey-hez és ág-höz kötött;

Y Q~4 aminosavböl álló lánc, amelynek C-terminális aminosavcsoportja az Eg-hoz és Hz-hez kötött;

Rí jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport (például metiiosoport}, 6-18 szénatomon arilcsoport (például fenil-, naftil-acetli-csoport?, 1~12 szénatomos acilcsoport (például forrni!-, acetii- és mirisztoilcsoport), 7-18 szénatomos aralkzicsoport (például öenzilosoport) , vagv

7--18 szánatomos aikil-aril-csoport (például 4-metíI-fenil-cscport);

űz jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomom aikilcsoport (például metilcsoport) , 6-18 szénatom.os arilcsoport (például fenil-, naftil-acetii-csoport), 1-12' szénatomom acilcmoport (például· forrni!-, acet.il- és ^Írisztőllesöpört) , 7-18 szénatomom araik!lesöpört (például ben?..!lesöpört) , vagy 7-18 szénatomom alkíl-arí 1-csoport (például 4~metíl-fenil-csoport);

ít .V'^-' jelentése Arg, Lys, horao-Arg, diát il-homo-Arg csoport,

Lym-e~AH~R általános képietű	csoport	(ahol. R	jelentése
h i d rog éna tom,	1-10 szénatomcs:	egyenes	vagy elágazó láncú
aikilcsoport,	vagy árucsoport), Orn	csoport,	vagy A*'3
deléclóval ki	van Iktatva;

A^aV jelentése Alá., His, Thr, 8-Me-His, l-hte-His, β-pirozolíl-alanin, A-Me-His, Arg, Lys., homo~Arg, diotii-homo-Arg csoport, Lys-s-RR-R általános képietű csoport (ahol R jelentése hidrogénatom, l-lö szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aikilcsoport, vagy aríicsoport), Orn csoport, vagy A*' deléoiőval ki van iktatva;

A egy aromas aminosavat gelent;

A^a jelentése Leu, Ile, Var, Trp, hle, bva, Aib, Anb vagy M-Me-Leu csoport;

A/' jelentése Asn, Ara, Gin, Gly, Trp vagy A-Me-Asn csoport;

A.'⁵' jelentése Len, Ile, Val, Trp, éle, Az.. Aib, Anb vagy A-Me-Leu csoport;

A'''^L jelentése Val, Ile, Trp, hle, hva, Aib, Anb vagy A-Me-Val ) 09 -

* *

csoport;

A⁵ jelentése Thr, Ser, .(V-be-Set, d-de-ihr vagy D-Trp csoport; Ra jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilesoport (például metiiesoport}, 6-18 szénatomos arílosoport (például feni!-, naftíl-acet í I-csoport}, 1-12 szénatomos & elles söpört (például formil-, acetil- és mirisztoilcsoport} , 7-18 szénatomos aralkilesoport (például benzilosoport), vagy 7-18 szénatomos alkil-aril-csoport (például 4-metil-fenéi-csoport); és

P.4 jelentése hidrogénatom,, 1-12 szénatomos alkilesoport (például metalcsoport), 6-18 szénatomos arilosoport (például fen.il-, naítil-aeetil-csoport}, 1-12 szénatomms acilcsoport (például forrnia-, acetil- és mirisztoilcsoport), 7-18 szénatomos aralkilesoport (például benzilosoport), vagy 7-18 szénatomos alkil-arii-csoport (például 4-metil-fen.il-csoport) — vagy gyógyászatilag elfogadható sóik (lásd: 5 604 203. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ..

... A_?

Az előnyős megoldásokban A” jelentése Phe, dal, Bip, Rop, ide, irp, Btb, ihi vagy Dip csoport.

Egy előnyős megoldásban Y jelentése A³²-A²”-A³²-A³⁶ általános képietü csoport, amelyben •33

A?''· jelentése Arg, Lys, homo-Arg, díetii-homo-Arg csoport, Lys-s-HH-P általános képietü csoport (amelyben R. jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilesoport, vagy 6-18 szénatomos arilosoport), Cys vagy Orn csoport;

* * ♦ ♦

Μ ί. V.

Cys, Gin, Asn, Alá, Gly, b-Me-Gln, Aib vagy Anb

Lys-s-NH-R általános képletü csoport (amelyben R jelentése hidrogénatom, l-lö szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alki.lcsopo.rt, vagy 6--Ϊ8 szénatomos arilcsoport), Cys vagy Orn csoport; és &'^5v jelentése aromás aminosavcsoport vagy Cys csoport; vagy az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

A különösen előnyös megoldások körébe tartozik a következő vegyülőt:

egyebek a következő vegyületek:

YPAREAPGEDASPEELSTYYASLR [ im-DNP— Hís^

S2EKV. '>

,RLVTE2RY~NRv

PYY:22-36;

ASLRHYLNLVTRQRY-NÍ

32. SZERV.) _υΑΥΑ A?,._p.._v

A[Aia)LRRYLNLV[Alá 1RQRY~NN₂ r g ViR^c' pyV ( 97 — 3

ASLRRY íGinj NLVTRQRY-NH₂

A-a-Ac-PYY(22-36) s «?«

111 ί 1Λ Π Á AI A U | A i 11 m k /u,nf MM t i

A-a-Ac-ASLRRYLELVTEOPY-EE?	(261.	62.	SZERV.
A-~«-Ac [p. CL. Phe'*) PYY A-a~Ac~ASLR(p,CL,Phe*' YLNLVTRQRY-NI-b A-a-Ac[Glü231PYY	( 2 62 .	SZ.	SZERV.
A-a-Ac-ASLRHY(Gin)NLVTRQRY-Glb	(2 63 .	33.	SZERV.
xV-a-Ac [Phe27] PYY
.A-ö-Ac-ASLRH (Phe] ERLVTRQR [N-Me-Tyr 1 -AKy	(264 .	SZ,	SZERV,
Α-α-Ac (Sh-Me-Tyr3*) PYY
A-«-Ac-ASLERYEELVTRORÍR-Me-Tyrj -RH2	(265.	S 2 .	SZERV.
Α-α-cP risatoii-PYY{2214 36)
2V-«~miríszfcoi 1-ASLRHYLNLVTRQRY-NH2	(266.	SZ,	SZERV.
A-tt~(naft11-acet11}-PYY(22-36}
.C-cí- (naf feli -acetil) -ASLRHYLELVTEQRY-NPp Α-α-Ac(Phe2'i PYY	(26? -	c? ·*? .?> VG .»	SZERV.
A-a-Ac-ASLRH(Phe}EALVYROR[E-Me-Tyr] -GAP	(268 .	SZ .	SZERV.
A-ct-Ac-PYY (22-36)
A- α-Ac- ASL RKYL NLVT EQRY-6K 2	(269,	SZ.	SZERV.
Α-α-Ac-[Bth27]PYY(22-36)
A-a-Ac-ASLRH[Bth]LRLVTRQRY-NK?	(270,	SZ.	SZERV,
Α-α-Ac-[Plp27jPYY(22-36)	(271.	SZ .	SZERV.
A-a-Ac-ASLRH[Bth]LRLvTRQRY-RHy	(272 ,	í* Y zL v	SZERV.
Α-α-Ac- [hal2 PYY (22-36:
A-a-Ac-ASLRH [Bth.] LRLVYRQRY-HH?	(273.	SZ .	szerv. :
Α-α-Ac-GTrp27]PYY(22-36)	(274 ,	SZ ,	szerv. ;
A-a-Ac-ASLRH[Trpj LALVTPQRY-hip	(275,	SZ.	SZERV, :
M-a-Ac-[Thl29 PYY(22-36)
A-a-Ac-ASLRA[Thl] LRLVTRQRY-KHg	(276.	SZ .	SZERV. ;

- 112

Α-α- Ac.~ ί Tel ' ¹ í ΡΥΥ <22-36)

A-íX-Ac-ASLRH Γ Ti c) LALVTRQRY-AH₂ Α-α-Ac-]Phe^z?]PYY(25-36)

Α-α-Ae-H íPhe]LNLVTRQRY-NHa Υ-α-Ac-[Phe²',Thí²⁷j PYY(22-36) Υ-α-Ac-ASLRH[Phe]LRLVTRQR(Thí]~NH2 A-a-Ac-; Ihz^ztY Pre^z Ί PYY (22-36) Y-a-Ac-ASLPH [Thzl [Phe 1 LALVTRQRY-NH2: Α-α-Ae- [Phe^{z 7}}PYY(22-36)

A-a-Ac-ASLRH fThz1 ( Phe ] LNIVTRQRY~NH₂ A-a-Ae-[Phe^2!]PYY(22-36)

A~a~Ac~ ; Phe 1 SEPR [Phe 1 LYLVTRQRY-NH₂ Y-a-Ac- (lyr! Phe ' 3 PYY (22-36) A-a-Ac-[Tyr]SLRH[Phe]LYLVTRQRY-NE₂

Y-a-Ac-[Trp28]PYY ¢22-36)

A-a-Ac-ASLRRY' [Trp]YLVTRQPY-RPy Y-a-Ac-[Trp²²] PYY(22-36) A-a-Ac-ASLRHYLA[Yrp]VTRQRY-RHy Y-a-Ae- [Aía^2b, Phe^{2 7}) PYY (22-36)

A-a-Ac-ASLR[Alá][Phe]LNLVTRQRY-RH? K-Ot-Ac- [Bth² Ί PYY (22-36)

A-a-Ac-ASLR[Bth]LRLVTPQRY-YHg V-a-Ac-[ Phe²⁷ ] PYY(22-36) A-a-Ac-ASLRH[Phe]LALVTPQRY-YR₂

A-a-Ac-[Phe]PYY(22-36)

A-a-Ac-ASLRH(Phe 3 LNLVTRQR[Phe]-NR₂ A-a-Ac- [Phe²⁷, D-Trp³²] PY Y (22-36) (277. SZ.

(279. SZ.

(280. SS.

(281. SZ.

(282. SZ.

(290. SZ (291.. SS.

(292. 22.

(293. SZ.

(294. SS.

(295. SS.

(296. SZ.

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

SZERV.)

113 * *

Κ-α-Ac-ASLRH;?he;LNLV(D-Trp)PQRl-Nly (317 . 32. SZEKV.) .

Egyéb PYY agonisták az alábbi általános képietü neurofil Y Y2 receptor specifikus pepiidet,

XI(-Χ2-Χ3-Χ4··Χ5-Χ6-Χ7~Χδ-Χ9-Χ1G-Xll -X12-X1 3-XI4)«-X) 5 amelyek képletében

XI	jelentése	amino-, ecet élcsoport vagy egy	vagy	két	térmé-
	szeles élt	5f ordn1á sű aainosav ?
X2	jelentése	Leu, He vagy Val?
X3	jelentése	Arg, Lys vagy Kis;
X4	jelentése	Hís, Lys vagy Arg;
X5	jelentése	Tyr vagy Phe;
X6	jelentése	Len, lle vagy Val;
X7	jelentése	Asn vagy Gin;
X3	jelentése	Len, lle vagy Val;
X'3	jelentése	Leu, He vagy Val;
XI0	j elöntése	Thr vagy Ser;
XI1	jelentése	Arg, Hís vagy Lys?
X12	jelentése	Gin vagy Asn;
X13	jelentése	Arg, His vagy Lys;
XI4	jelentése	Tyr vagy Phe?
XI5	jelentése	karfooxi-, aminoesoport vagy egy	vagy	két	ké rms-
	ssebes előfordulású amínosav, ahol a terminális	asánosav a
	normái vagy a karboxamid formában van? és
n	értéke 1,	2, 3, 4 vagy 5

(lásd: 5 69b 093. számú amerikai egyesült államokbeli szaba dalmi leírás).

Az agonlsták. példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő vegyületek:

ÜHyCO-L-R-fí-Y-L-b-L-L-T-R-Q-R-í-NHy (298. SZ. SZERV.)

CHgCO-L-R-H-Y-I-N-L-I-T-R-Q-R-Y-NHs (.299. 32. SZERV. )

NH2-L-P~H-y-L~N-L-:l-T-R-Q-R“Y-NH^;2 (300- SZ. SZERV. )

NH2-L~R~H-Y-T-N”L-I-T~-R-Q”R-Y-Nn2 <301 . SZ. SZERV.)

További PYY agonlsták az alábbi általános képletö vegyüietek vagy győgyászatilag elfogadható sóik, b-a-R[ble^z4í2S’ ³⁰/rrp²⁷,Nva^3X<^^Jbz'^í6}Pyy (22- 36) -RH₂,

». t.1 ,... 24,28 b-a-R ~i.Nie :7,30 ,, 31 35/36 * , bva ,g )Ρϊυ (zz-oto-rh₂.

b-a-R¹- ÍNle²⁴'·^23,3íb Phe² \ Nva³\g^^/3tííRYY(22~36) ~NH_2f ,1

24,28 „,,.....27 ,,....11 ...35/36b-a-R - füle ^f , bob'' , Trp~ , Sva b ψ ' b PYY (22-36) -vb_?í · 3t b-ct-R~- (Trp'b ψ ] PYY (25-36) -d:b, ; se

Awx-Pb- b'rp' V PYY (25-36) ~NH_2f b-a~RÜ- fble^{z4í 3b}tTrp’⁰,bya³b yö'^;/zb PYY(22-36)~NH2 és b-«-R¹ - (Mle^zö, Trp³⁰, Nva³¹, ψ^{35/ 3}‘b PYY (2.2-36) -NH2,

R^J' jelentése hidrogénétom, 1-12 széna, tomos aikilesoport vagy 1-12 szénatomos acilcsoport; és ψ egy, a következő csoportok közül kiválasztott psseudokötést jelent: -CE₂~NH-_f -CH₂-S-_s -Cny-CHs, -ÜH₂-O- és —CH₂—CO- képietü csoport (lásd: 6 046 162, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Az előbbi vegyületcsoport szőkébb körét alkotják azok a vegyületek, amelyekben R¹ jelentése soetiicsoport, és ψ jelentése -CH₂-bH~ képletű csoport.

A vegyületek külön csoportját alkotják az alábbi vegyületek:

tAa-Ac-Lbie^24,28'³⁰, Trp³⁷, Nva³¹, ψ^{3 73}^ PYY (22-36) ~NK₂ (302 . SZ·. SZERV.)

Υ-α-Αο---Í211o^24/2ílf Txp^{2/f 30},Eva³A g^3V3&] 3/Y (22-33) ~NH2 (303. 33. SZERV,) a 9 3 3 Ο 9 V 31 3 s / 3

Fa-Άο- [Nle ‘“^χ·' , Phe'' , Óva ’ , ψ 3 PYY(22-36)-NHg (304 . SZ.

V, 28 :7 ,,, . 30 31 . 35/36·

SZERV.)

N-a-Ac-fRle^:i'^sppbe' , Trp\ Kva^J\ ψ' 'Ί PYY (22-36) ~NK₂ (305,

SS, SZERV.·

Ρ-α-Αο-[Τζρ^3υ,ψ^;5/^] PYY (25-36)-EH2 (306. 32. SZERV. ) íV-a-Ac-(Trp'^5Ü] PYY (25-36)-EH2 (307. SZ. SZERV,) és Ν-α-Ac-ίΝΙο^^/ΪΓρ-θ,Ννο⁵¹,^·⁵³⁷³⁶! PYY(22-36) -NHz (303 . SZ. SZERV.) vagy győgyászatiiag elfogadható sóik.

Egy további konkrét vegyület az P-a-Ao- (Nle⁴'Τζρ'·'^υ, Rva . sup. “' , yr''⁷'⁵''j PYY (22-36) -NH;

(309,

S2, SZERV.) vagy egy győgyászatiiag elfogadható sója.

Egyéb peptid YY agonisták az (A) általános képletű vegyületek

R²-R^,c'-A²²-A^B-A^a-A^2sa”aVa²’-A³⁰-A³A³²-R²V8 amelyek a —LH₂—NK-, -CHy-S—, ~CH₂-CHy~, -CH₂-O~ és —CHz—COképletü csoportok közül kiválasztott agy vagy két pszeudokös test tartalmaznak, és amelyek képletében

R^xv 0-5 aminosavból álló lánc, amelynek A-termínális aminosavcsoportja az AT- terminál is aminosav oldalláncával vagy az ^-terminális aminosav aminocsoportjának nitrogénatomjával· 32 Ri~.her és Rz-höz kapcsolódik;

R. 0-4 aminosavból álló lánc, amelynek C~termináízs aminosavcsoportja a C-terminális aminosav oldalláncával vagy a C~ -terminális aminosav kartooxicsoportjának a szénatomjával az R.g-'hoz és R.p-hez kapcsolódik;

R~, R, R“ és Rⁿ jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomon alkilcsoport, 6-18 szénatomos arilcsoport, 1-12 szénatomos sciicsoport, .fenii-(1-12 szénatomos alkil) -csoport, vagy {1-12 szénatomos alkil) i ...y-fenil-csoport;

A““ jelentése aromás aminosav, Alá, Aib, Anb, .AZ-Me-Ala csoport vagy A deléelóval ki van iktatva?

a/' ' jelentése Len, Ile, Nle_f Val, Trp, Gly, Aib, Anb, b-Me-Len ? 4 csoport, vagy AT -.deléeióval. ki van. iktatva;

?

A~“ jelentése Arg, .Lys, homo-Arg, dietil-homo-Arg csoport, Lys-s-NH-ű általános képletű csoport. Cm csoport, vagy > tó

A'' deléeióval ki van iktatva;

A’³ jelentése His, Thr, 3-Me-His, l-Me~His, β-pírosolil-alanin, AKke-His, Arg, Lys, homo-Arg, dietil-homo-Arg csoport, Lys-e-NH-Z általános képletű csoport, Orn csoport, vagy Ab” deléeióval ki van Iktatva;

A'¹' jelentése Len, Ile, Rle, Var, Trp, Aib, Anb vagy N-Me-Leu csoport;

•t Ct

AT’' jelentése Asn, Alá, Gin, Gly, Trp vagy T-Me-Asn csoport;

A'^?0 jelentése Len, 11«, Nie, Fia, Va.l., Trp, Aib, Anb vagy A-He“Len csoport;

A“'~ jelentése Val, Nva, He, Trp, Aib, Anb vagy A-Fíe-Val csőΐΓ.·ΌC x ·η

A'·*² jelentése Thr, Ser, A-Me-Set vagy A'-Me-Thr csoport; és 2 jelentése valamennyi előfordulási helyen egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos aikilcsoport vagy 6-18 szénatomos árilesöpört — vagy győgyászatilag elfogadható sóik Ílásdu 6 046 167. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Az előbbi vegyü1etosoportnak egy szőkébb körét alkotják azok a vegyületek, amelyekben

FV jelentése A~^/~A'“°~A^:'--A^2!'^Í-A²~ általános képletű csoport, amelyben

A^x' jelentése Cys, Len, He, Val, éle, üvs, Aib, Anb vagy A-Me-Leu csoport;

A' ‘ jelentése Cys, Ser, Thr, A-Ae-Ser vagy A-Me-Thr csoport;

A' jelentése Arg, Lys, homo-Arg, dietii-bomo-Arg csoport,

Lys-e-HH-Pt általános képletű csoport, Cys vagy Orn csoport;

A jelentése aromás aminosavosoport vagy Cys csoport; és

A jelentése aromás aminosavesoport vagy Cys csoport;

R^z!l jelentése Α^'-Α^-Λ~A^S általános képletű csoport;

A'' jelentése Arg, Lys, homo-Arg, dietíl-homo-Arg csoport, a tys-s-dH-R általános képletű csoport, Cys vagy Orn csoport;

A jelentése Cys, Gin, Asn, Alá, Gly, A-Ae-Gln, Aib vagy Anb

csoport;

A/'' jelentése Arc, Lys, homo-Arg, dietll-homo-Arg csoport, 5

Lys-s-NH-R általános képletű. csoport, Cys vagy örn csoport; és

Α~^υ jelentése aromás aminosavosoport vagy Cys csoport;

R' jelentése valamennyi előfordulási helyen egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-1G szénatomos. el kiscsoport vagy 6-13 szénatomos arílesoport.

További konkrét vegyület az b-α-Αο-ÍFia^z'd PYY (25-36)-NHv és az b-a-Ao-f Fia ' j PYYÍ22-36) -NHy fcépietü vegyület vagy a vegyületnek egy gyógyászatHeg elfogadható sója.

Egyéb PYY agonistáfc az (R^! R²>A* «Α² -A³ ~A⁴ Ά⁵ -A* -A⁷ -A⁸ ~A^S -A*⁸ -R³’³ (13 (R^!R²)-AdA²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A^s-~A⁷«Á^!ÁR^JÖ \ /

V /

A / \ (Κ·Κ²)-Α^Α²-Α³~Α⁴-Α⁵~Α^Α^?-Α⁸-Α⁹Ά^3δ«·Κ³⁰ (II) (R^J RddA^s -A⁶ -A⁷ ~á* ~A^? -A³⁰ R³'³ (XIX) általános fcépietü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében

--- az összekötve látható aminosavak közötti, adott esetben jelen lévő kötést jelent, ahol a kötés a következő cső* *·

J Í.J. *·* * portokból áll: -S-S- képletü csoport, de csak akkor, he az összekapcsolt asínosavsk Cys-Cys csoportok, valamint

-C0-NH-, -CHy-NH- és -HN-CH-CO(CH₂>4

-HN-CH-CO képletü csoportazzal a megkötéssel, hogy ha az adott esetben jelen lévő kötés

-HN-CH-CO<C%p , J- \

-HN-€H~CO~ képletü csoport, akkor ez a csoport helyettesíti azt a két ami.nosawa.fc, amelyhez az adott esetben jelen lévő kötés kapcsolódik;

értéke 1, 2, 3 vagy 4;

értéke 1, z, 3 vagy 4;

jelentése hidroxicseport vagy -O-FÚ általános képletü csőport, valamint ha éd-A' delécicval ki van iktatva, akkor FÓ'' -pH-fd általános képletü csoportot is jelenthet, ahol R’ ’ a C-termrnális azd.nosav karbozicsoportjának a szénatomjához kancsólód1k;

és R² jelentése valamennyi előfordulási helyen egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-2 szénatomos aikilcsoport, S-18 szénatomos ári.lesöpört, 1-1.2 szénatomos acilcsoport, fenil-{1-12 szénatomos alkii)-csoport, vagy (1-12 szénatörne s alkil) x-m-fenii-csoport;

delecioval ki van iktatva vagy a következő aminosavak ovagy a-formáját jelenti; Trp, Tyr, Fia, Bth, Nal, Tic,

Tic-OH, Dip, Síp vagy adott esetben szubsztituált Phe csőί * ’ΐ Μ* port, ahol a Phe csoport adott esetben legfeljebb öt 1-8 szénatomos alkiiosoporttai, halogénatommal, 1-4 szénatomos aikcxicscporttai, ami.no- és/vagy nitrocsoporttal. szubsztituh.lt;

·>

A delécióval ki van iktatva vagy a következő aminosavak ovagy t-formáját jelenti: lle, Vél, Len, Nie, Anb, Aib, Pro, Gin vagy Asn csoport;

A3	delécióval ki van	iAdatva	vagy a	következő	aminosavak a-
	vagy t-formáját jel	enti: Asn, Gin,	Glu, Asp,	Orn, Lys, Dpr
	vagy Cys csoport;
. 4 A'	delécióval ki van	iktatva	vagy a	következő	aminosavak u~
	vagy t-formájáf jelenti: lle, Val,	Leu, Nle,	Anb, Aib vagy
	Pro csoport;
??	delécióval ki van	iktatva	vagy a.	következő	aminosavak n-

vagy t-formáját jelenti: lle, Val, Len, Nie, Anb, Aib, Pro, Gin, Asp, Om, Lys, Dpr vagy Cys csoport;

A° delécióval ki van iktatva vagy a következő aminosavak rvagy r-formáját jelenti.; Thr, Ser, Trp, Tyr, Fia, Bth, NaI, Tic, Tíc-OH, Dip, Sip vagy adott esetben szub.szt.itu~ ál.t Phe csoport, ahol a Phe csoport adott esetben legfeljebb öt 1-8 szénatomos aikiicsopcrttal, halogénétómmal, 1-4 szénatomos alkozicsoporttal, amino- és/vagy nitrocsoporttai szubsztituáit;

A' delécióval ki van iktatva vagy a következő aminosavak t~ vagy t-formáját, jelenti: Arg, Lys, homo-Arg, diaiki 1 -homoT

-Arg csoport, Lys-s-NH-R' általános képletű csoport vagy

Orn csoport;

? s*

A deléc.íó-val ki van iktatva vagy a következő aminosavak tvagy t-formáját jelenti: Kva, Vei, ile, Leu, Nie, Anb, Aíb, Pro, Gin, Asn, Glu, Asp, Orn, Lys, Dpr vagy Cys csoport;

Ci

A deiecióval ki van iktatva vagy a következő and no savak ovagy t-formáját jelenti: Arg, Lys, homo-Arg, dialkíi-horao-Arg csoport, Lys-t-hH-B^? általános képietü csoport vagy Orn csoport;

A^iv deiecióval ki van iktatva vagy a következő aminosavak nvagy r-formáját jelenti: Tyr, Trp, Fia, 3th, bal, Tio, Tio-OH, Dip, Bip, tiramincsoport, adott esetben szubsztitnált Phe csoport vagy a megfelelő dekarboxílezett Phe csoport, ahol a Phe csoport adott esetben legfeljebb öt

1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatormral, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, amire- és/vagy ndtrocsoporttal sznbsztituált; és

Bt jelentése valamennyi előfordulási helyen egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilesoport vagy 6-18 szénatomos arílosoport, ' d fj azzal a megkötéssel, hogy egyidejűleg A'“-A~^,'^> mindegyike nem lehet deléciőval kiiktatva (lásd: 6 046 167. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Az előbbi vegyüietosoport konkrét példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő vegyületek:

(310. SS. S2EKV.)

H~ IB~~Asn-Pro--IIe-Tyf~”Arg-Leb~~Arg’-Tyr-OMe í ί.ϊ. V (311, SZ. SZSKV.)

H-ne-Ass-Pro-Cys—Tyg-Arg-~Leu-~Árg-TyY—Ome j

H-Ile-Ast—Pro—Cys—Tyr—Atg—Leu~-Árg«»TyT—Ome (312. 33. SZSKV.)

H-Cys-Tyr—Arg-Leu—Arg-Tyr—Öme 1

H-Cys-Tyr—Arg-l>eb“>Arg«-Tyr~-OMe (313. 33. SZSKV.)

Ή—Ile-Ása-Pro-MH-CH—Cö^-Tyr-Arg-Leu-Arg—Tyr—OMe (CH₂}₄ )

H-IIe—Asn—Pro—NH—CH—CQ—Tyr—Arg-Leu-Árg—Tyr—OMe (314. SZ. SZSKV.)

H-fTyr-'Arg-Leu-Arg-Tyrh -Ome és győgyászatilag elfogadható sóik.

A PYY-t és a PYY agonistákat jól Ismert eljárásokkal, például am.idálással, glikozilezéssel, acílezéssel (például acetilezéssel), szulfatálással, f o-szf ílezéssei, eikllzáiással, li~ pidálással és PEGilszéssel (pegylatíon; PEG; polietiléngiikoi) módosíthatjuk. A merkaptocsoporto-t (szulfhrdrilosoportot) tartalmazó vegyüietek zsirsavszármazékokksl végzett lipidáiására alkalmas eljárásokat ismertetnek — egyebek mellett — például az 5 336 032.,, a 6 093 692. és a 5 225 445. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, A merkaptocsoporttál rendelkező PYY~nak és PYY agonistáknak a diszulfidkötéses zsirsar-konjugáit termékeket. tartalmazó zsirsavszármazékalt alkalmazzuk a PYY-nak és a PYY agonistáknak a idegsejtekbe2 és

Idegszövetekhez történő eljuttatásához, A. nem konjogéit vegyületekhez képest ez a módosítás jelentősen megnöveli a vegyületek felszívódását, valamint prolongálja a vegyületek vérben levő és szöveti retenclóját. Ezenkívül a konjugátomban lévő díszülfidkötés a sejtekben elég labilis, ami elősegíti az intakt vegyüieteknek a zsirsavszármazékbol történő intracelluláris felszabadulását,

A foszfolipidek alkotórészeiként a zsírsavak építik fel a sejtmemforánok legnagyobb részét, Lipid jellegüknek köszönhetően a zsírsavak nem toxikus úton könnyen betagozódnak a sejtmembránba, illetve könnyen kölcsönhatásba lépnek a sejtmembránnal. Ily módon a zsírsavak a proteinek és peptidek bejuttatására alkalmas hordozó Ilganöokként hasznosíthatók. A proteinek és a peptidek bejuttatása során zsírsavak alkalmazását magukban foglaló stratégiák elsősorban a proteinek és a peptidek kovalens módosítására, illetve zsirsavemulziök alkalmazására irányulnak.

Az ilyen konjugátumok előállításához egy raerkaptocsoportot tartalmazó PYY-t vagy PYY agonístát reverzibilis, hiodegradálhatö kötéssel kapcsolunk hozzá egy zsírsavszármazékhoz. Egy ilyen konjugátum várhatóan egy sejtmembrán apicalis oldalához kapcsolódik, membrántranszport és átjutás (turnovez) révén eléri a Gl-epithelíum basolateralis membránját, majd a díszülfidkötés redukciójának az eredményeként az interstitlaiis folyadékban szabaddá válik a hatóanyag.

Ilyen lipídáit PYY és PYY agonista vegyületek a

COR^S ρ-----_$—

I⁵ általános képletű vegyületek, amelyek képletében

P egy PYY-ból vagy PYY agonlstáböl származó csoportot .jelent ;

jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkllcsoport vagy arilcsoport;

R^z egy lipidtartalmú. csoportot jelent; és

Pl jelentése hidroxicsoport, lipidtartalmú csoport, vagy egy egy vagy két aminosavból álló és karhoxlcsoportban vagy

-COP² általános képletű csoportban végődő aminosaviánc; (lásd; S 936 092. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Ezek a konjugátumok különösen alkalmasak a vegyületek felszívódásának a növelésére, valamint a vegyületek vérben lévő és szöveti retenoiöjának a proiongására.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok jellegzetes példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok; metil-, etil-·, propil™, ízopropii-, buti;-, izobutil-, szak-botil~, terc-but.il-, pentíl-, 2~pent.il-> 3-pentil-, neopentil-, hexil~, 2-hexil™, 3-hexil-, 2~metíl~X~pentil~, 3-metí1-l-pen~ tíl~, 4~metii~l~pentil~csoport stb.

Az előnyös árilesöpörtök 6-14 szénatomos arílesöpörtök, amelyek jellegzetes példáik közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok; feni!-, naftil-, iiuoren.il-, fenantríl- és antríicsoport.

» ♦**·*· •Λ * ^v<f £. * * **» *** * 4 >xlv * * _' * csoportok csoport

A ''iipidtartaimú csoport kifejezés önmagában egy lipid csoportot vagy egy iipi.dcsoportot tartalmazó, szénhidrogén -alapú csoportot (különösen egy vagy több aminossvafc) jelöl, iipidcsoport kifejezés 4-26 szénatomos, előnyösen 5-19 szén atomos hidrofób szubsztítuensekre vonatkozik. Alkalmas lipid — egyebek mellett — például a kővetkezők: pálmától C15H31Í , oleilesoport ÍCi5Hy§) , szteari1csopor (037()33), kólát és dezomikoiát.

A WO 00/34236, számon közzétett nemzetközi szabadalmi be jelentésben hatóanyag-hordozó konjugátumok ismertetnek, vala mint leírják a konjugátumok előállításának a szintézis straté giáját, Ezenkívül olyan előállítási eljárásokat, intermediere két és végtermékeket Is leírnak, amelyek felhasználhatók ami nocsoportokat tartalmazó, foioiógíailag aktív vegyületek felvételére és szabaddá tételére. Ezek a lapodéit PYY és PYY ag ) általános képlettel írhatók le.

ista vegyületek az (1) *c—{yj^—kx 0 $

a ahol a képletben ű jelentése hidrogén-, nalogénatom, aikíi- vagy arilcsoport ahol az alkil-- vagy az arilcsoport adott esetben egy v.ag’ több aikoxi·, alkoxi-alkil-, aikanoil-, nit.ro-, cikloai...

X ki 1-., alken.il-·, alkinil-, alkanoíi-οχϊ-, alkilcsoporttal és/vagy halegénatómmal szufosztitűéit; egy lipofil csoportot jelent;

és R'^? közöl az egyik sgy Í?YY~t vagy egy PYY agonistát jelent, míg E'^: és R”’ kötni a másik egy ~0R“ általános képletü csoportot jelent, amelyben jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy egv negatív töltés;

jelentése oxigén- vagy kénatom;

egy áthidaló természetes vagy szintetikus aaiaosavat jelent ;

értéke 0 vagy 1? és értéke ö, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy lö.

Az 1-6 szénatomos aikilcsoportok jellegzetes példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok: metil-·-, etil-, propil-, izopropii-, hutil-, izohut.il-, szek-butil-, terc-butii-, pentil-, 2-pentil-, 3-pentil-, neopentü-, hexíi-, 2-hexii-, 3-hexil-, z-metil-l-pentil-, 3-metál. ~1-pénzű-, 4-metii-l-pentil-csoport stfo.

A jellegzetes aikexiesoportok a fentiekben említett aikilcsoportok báxmelyikéval szubsztituá.lt oxiesopor tokát (-0-} (oxigénatomokat) jelent enek..

Jellegzetes a'lkoxi-alkil-csoportok — egyebek mellett — például az aikoxicsoporttal szufoszti.tuált fenti ai ki lesöpörtök, például metexi-metil-, etoxi. •-metil-, propoxi-metii-, hutoxi-metil-, (pentil-oxi)-metil-, íhexíl-oxi)-metil-, metoxi-etil-, metoxi-propil-, metoxi-butil-, metoxi-pentil-, metoxi* ♦

127

-hexil-csoport stb.

Az előnyös arílesöpörtök 6-14 szénatomos árucsoportok, amelyek, jellegzetes példáik közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok: fenil-, na.ftil~, fXuorenil-, fenantril- és antrilcsoport.

Az alkoxicsoporttal szubsztituált árucsoportok jellegzetes példái közé tartoznak azok a fenti srilcsoportok, amelyek egy vagy több fenti alkoxicsoporttal szubsztituáltak, például

3- metoxi-fenil~, 2-etoxi-f eni.i-csoport stb.

Az alkllosoporttal szubsztituált arilcsoportok jellegzetes példái köze tartoznak az .1-6 szénatomos aikilosoporttal. szubsztituált fenti árucsoportok, köztük a PhCCHyű általános képletű csoportok, amelyek képletében n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, például toli!-., orto-, séta- és para-xilil-, etíl-fenil-, (1-propil)-fenil-, (2-propii)-fenil™, (l-butíi-feni15(2-bntil;-feni1™, terc-buti.X-gen.il-, (l-pentlí) -fenil) -, (2-ponti!) -fenil-, (3-pentí1-fenii)-csoport,

A jellegzetes elkenilesöpörtok 2-6 szénatomos aikenilcsoportok, például vínil-, aI.Xi.i-, izopropení 1-, 2~buten.il-, 3— -bnteníl-, 4-pentenil~, 3-pentenil-, 2-pentenil-, 5-hexen.il-,

4- hexenil-,· 3-hexenil- és 2-hexenilesöpört stb.

A jellegzetes aikíniiesoportok 2-6 szénatomos .alkinilcsoportok, például etinil™, 2-propíni.l-, 2-butinii™, 3-b.utinil-, 4-pentinil-, 3™pentinil~, 2-pentinil-, S-hexinii-·, 4~hexin.il-, 3-hexíni.I- és 2~hexinilcsoport stb.

Az alkenil- vagy ai kinricsoporttal szubsztituált árucsoportok körébe tartoznak például a fenti 2-6 szénatomos alke,Í.Z« niicsoportok vagy 2-6 szénatomo-s aikínilcsoportok bármeiyléve szubsztituáit fenti 6-14 szénatoraos- arílesöpörtök, például vt níl-feníl-# (1-propenil}-fenil-, aliil-feníl-, (1-bntenil} -feni. 1-, (2-buten.il}-fenil--, (1-pentenil! -feni 1~, (2-pentenil) ~íenil~, (3~penten.il.}-fenil(I-bexenil)-fenil-, (2~hexen.il} -feníl-, (3-hexenii) -fenil-# etinil-ferA.il-, (l-proplnii) -feni!-, (2-propínil) ~f.ení1~, (l-butinil}-fenil-, (2-butiníl) -fe· nil~, (1-pentlni.l) -fenil-, (2-penfeinil } -fenil-, (3-penti.ni 1} -fenil-, {l-hexinil /-fenil-, (2-hexlnii)-fenil-, (3-.hexi.nil)·

-feni 1-csoport,

A jellegzetes halogénatomok körébe tartozik a fluor-, klór-, króm- és a jódatom.

A halogénétómmal szubsztituáit jellegzetes alkilesöpörte] egy vagy több fluor-# klór-, foróm- vagy jódatómmal szubsztítn· ált 1-6 szénatomos alkiicsoportok, például f luor-xaet 11-, dlf luor-roeti i~# trif íuor-metí 1-, pentafluor-etil-, 1,1-di.fluor· -etil- es t rí ki őr-®etí1-c s oport.

A jellegzetes a.lkanoílesöpörtök (1-5 szénatomos aikil}-karbonil-csoportok# például, ecet 11-, propionil-, butirii-.i pentanoil- és hexanoílesoportok, valamint aril.-alkano.il-csoportok, például a fenti arilcsoportok bármelyikével szubsztituálfc (1-5 szénatomos alki1}-kaxbonil-csoportok.

A jellegzetes cikloalkilcsoportok 3-8 szénatomos cikl.o-alkilosoportok, például ciklopropil-, ciklobutii-, ciklopentii-, cíklohexil.-, ciklohept.il- és oiklooktilosoport.

A jelen leírásban alkalmazott iípofíl csoport kifej ezé; Önmagában egy természetes előfordulású tinidet, vaov eav kő129 ζ ο η y τΠ ϊ ,<

a követke~ rülbelüi 4-26 szén-atomos, előnyösen körülbelül 5-19' szénato mos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogént,· egy zsírsava vagy zsírsavésztert, illetve egy felületaktív anyagot jelöl Alkalmas lipof.il csoportok ....... egyebek mellett hosszú láncú al kanoi.1 csoportok, amilyenek például zők: palmitílesöpört (C15H.31), oleíicsoport (C3.5H29) , sztearilcsoport ÍC17H35) , laurilcsoport (C3.1H23; , koliicsoport és mirisztilosoport (C13H27?.

A jelen leírásban alkalmazott természetes vagy mesterséges aminosav” kifejezés kiterjed a 21 természetes előfordulást amínosavra, valamint a t~formájú aminosavakra, a blokkolt, például smidálással. vagy aci le zéssel blokkolt t~ és d~formájú am.i~ nosavakra, valamint az olyan, szufesztituált (például egy szférikusán. gátolt alkilcsoportbal vagy egy cikioaikiicsoporttal, például ciklopropilcsoporttal vagy ciklofoutilcsoporttal szabsztituáit) aminosavakra, amelyekben a szubsztitúció rögzíti az aminosav konformációját. A találmány szerinti megoldásokfoar aminosavakként, illetve egy peptid vagy protein komponenseiként történő felhasználásra alkalmas, természetes előfordulási amínosavak előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: a lan in, arginin, aszparagin, asz pár ágin. sav, cítrullin, ciszteín, cisztin, y-giutamínsav, glutamin, giiein, hisztidrn, izoieucin, norienoin, leucin, lízin, metíonín, ornítin, feniialanin, prolin, hidroxiprolin, szerin, treonín, triptofán, tirozin, valón, γ-karboxí-giutamát vagy O-foszfoszerin. A találmány szerinti megoldásokban aminosavakként, illetve egy peptid vagy protein komponenseiként történő felhaszná130 látra alkalmas, mesterséges amínosavak előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: a-aianrn, γ-amino-vajsav, y-tamino-feníI)-vaj sav, a~amino~izovajsav, s-am.imo-kapronsav, 7-amino-heptánsav, amíno-benzöesav, (amino-fenii)-ecetsav, (amino~fe.n.i.l) -vajsav, tisztein (ACM), metíonin-szuifon, fenii-giicin, norvalin, ornitin, Ö~ornítin, p-nitro-fenil-alanin, 1,2,3,4-tetranidro-3-izokinolinkarbonsav és tioproA találmány kiterjed a PYY ás a PYY agonísták lipidizált konjegátumadnak az előállítási eljárásaira, a PYY és a PYY agonísták lipidizált konjugátumait tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint az aminocsoportot. tartalmazó PYY és PYY agonisták sejtbe történő bejutásának a tokozására szolgáló eljárásokra is.

A. találmány kiterjed továbbá az olyan, kémiailag módosított PYY-ra és PYY agonístakra ls_f amelyek további előnyöket, például fokozott oldhatóságot, stabilitást és keringési időt biztosítanak a polipeptidnefc, illetve csökkentik az í.mmunogeníoitást (lásd: 4 179 337. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az ilyen módosított származékok, körébe tartoznak — egyebek mellett — például a PEGilezéssei módosított PYY és PYY agonisták. A PEGilezett és a PEGílezés” kifejezés arra az eljárásra utal, amelynek során egy poiíalkilénglíkolt, előnyösen egy aktivált poilialkilénglíkolt egy segítőanyaggal ífaoiiitatorj, előnyösen egy aminosavval, például iizínnel reagáltatra egy kovalens kötést alakítunk ki. Sár a ”P£Giiezés”-t gyakran polietiiéngríkol vagy poiietiiénglikoi131 * **

-származékok, például metoxi-poiietilénglikői alkalmazásával hajtjuk végre, a kifejezés nem korlátozódik csak ezeknek a felhasználására, hanem magában foglalja más alkalmas polialkiléngiikciok, például a polipropilénglíkol alkalmazását is.

A módosításhoz kémiai részekként olyan, vízoldható polimereket is választhatunk, amilyenek például a kővetkezők: pol.ietilénglikol, etiiénglikol/propiléngíikoi kopolimerek, (karboxi~metil}-cellulóz, dexfcrán, polí (vinil.-ai peptidefcet a molekulán beiül rendem (véiet ben, illetve a molekulán belül előre megh ben módosíthatjuk. A polipeptidek a molekí.

tő, három vagy több kapcsolódó kémiai részt tartalmazhatnak.

A polimer tetszőleges molekulatömegu, valamint egye vagy elágazó láncú lehet. Az egyszerű kezelhetőség és eiöál) tás érdekében polietilénglíkol esetén a · sen körülbelül 1 kDa és körülbelül 100 í körülbelül kifejezés azt jelzi, hogy a mékekben az egyik molekula nagyobb tömegí: lekuiatömegű lehet, mint a jelzett more terápiás profiltól (például a kívánt tar' badltás időtartamától, az esetleges foioi< kezelhetőség egyszerűségétől, az antiger hiányától, valamint a poiíetilénglikolna: nekre vagy analógokra gyakorolt más ismer más méreteket is felhasználhatunk. Példái

ói) stb.	A pori-
• szerű) he	d. yzetek-
rosott he	ilyzetek-
a beiül egy, kot-
rrta Ima zha	tna k,
valamint	egyenes
tőség és	eiöállí-
kalatömeg	e.lőnyö-
közötti é	rtékü (a
etilénzíii	kol tér-
-
másik ki	sebb mo-
tömeg). j	1 kívánt
hatóanyag	-feisza-
L akt i v.i fást ő .1, a
tás fokát	.öl vagy
terápiás	proféi-
fásaitól)	függően

Idául.	a PölA.	.etilénglikol
500,	1000,	1500,	2000,
5500,	6000,	6500,	'7 Π Λ Π

132

7 5 0	0, 8	000, 8500,	9000, 950;	0,	10 000,	10 500, 11 000, 11	5	kJ \Z y
d A	v U ,	12 500,	13	000,	1 n	500, 14	OuO, 14 a00, in	0	A A V y
15	500,	16 000,	16	500;,	17	000, 17	500, 18 000, 18	5	A A v·· ;(f
IS	000,	19 500,	20	000,	25	000, 30	000, 35 000, 40	A	G0z
50	000,	55 000,	60	000,	65	000, 70	000, 75 000, 80	0	A A V V f
85	000,	90 000, 95	OOÍ	) vagy	10;	0 000 kDa	lehet.
	Am;	int azt a fent	lekben	má	r említet	tűk, a polietilén^	{ Ύ	kel
	gazö	szerkezetű	is	lehet		Elágazó láncú polietíléngli	ke	lót

.........egyebek mellett — például a következő dokumentumokban ismertetnek: 5 643 575. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Merpurgc et ad., éter. Btochkm. Bzorscsnoz. , 56,

59-72 (1996); Vorobjev et ad., Nucrzoscsss Nucleotzöes’, 18, 2745-2750 (1999)? valamint Calicetí et ai., Bzocokcug. Chem. , 10,

638-646 (1999).

A pciietíiénglikel molekuláknak (vagy más kémiai részeknek) a polipeptídekhez vagy proteinekhez történő kapcsolása során figyelembe keli venni a polipeptidek vagy proteinek funkcionális vagy antigén dóménjelre gyakorolt hatásokat. Az esen a területen jártas szakember számára számos kapcsolási eljárás ismert; ilyen eljárást ismertetnek például a 0 401 384. számú európai szabadalmi bejelentésben, ahol PEG-nek a G--CSF~hez történő kapcsolását írják le, vagy a következő közlemény, amelyben a GM-CSF trezii-klorid alkalmazásával végzett

1028-10 r- Λ tt* 7··

PSGilezését ismertetik:

(1992). Például a po például egy szabad az kapcsolódhat kovalens

Maiik et ai., Ext.	HtMATcr., 20
Lietiiéngiikcl egy	reaktív cső
inc- vagy karbexíc	seperton ke
tetesse! a molekula	;hoz. Reaktí

133 ** reaktív csoportként (merk.apt.ocs oroztok) i csoportok azok a csoportok, amelyekhez egy aktivált polietilénglikol molekula hozzá tud kötődni. A szabad amlnocsoporttal rendelkező aminosavcsoportok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a lizincsoportok és az ^-terminális aminosavcsoportok; a szabad karboxíoscporttal rendelkező aaiinosavcsoportok körébe tartóznak. ........ egyebek mellett — például az aszparagínsav-osoportok, a glutaminsavcsoportok és a C-terminális aminosavcsoportok. A polietílénglikol molekulák kapcsolásához elhasználhatok a szuifhídrilcsoportok

'.ás célokhoz a kapcsolás előnvö~n sen egy aminocsoporion történik, például az d- terminál ásnál vagy agy lizincsoportnál.

Amint azt a fentiekben már említettük, a polietilénglikol számos aminosavcsoporton keresztül kapcsolódhat a proteinekhez és a polipeptidekhez. Például a polietilénglikol lizin-, hisztiéin- , as2par.agins.av-, glutaminsav- vagy ciszteinesoporttal kialakított kovalens kötésen keresztül kapcsolódhat a proteinekhez és a polipeptidekhez. Sgy vagy több kémiai reakciót alkalmazhatunk ahhoz, hogy a polietilénglikoit hozzákapcsoljuk a polipeptidnek vagy a proteinnek egy specifikus aainosavcsoportjához (például lizín-, hisztiéin-, aszparagínsav-, glutaminsav- vagy ciszteincsoportjához), illetve a proteinnek vagy a polipeptidnek egynél több specifikus aminosavcsoporújához (például. iizin-, hisztidin-, aszparaginsav-, glutamínsav-, ciszteincsoportjához és ezek kombinációihoz) .

Bizonyos esetekben kifejezetten olyan proteinekre és polipeptídekre van szükség, amelyek, kémiailag az N-termínáiison

módosítottak. Például, ha szemléltetési célból polietíléngiíkölt alkalmazunk, a legkülönfélébb (molekuiatömegű, elágazásé stb.) polietiláng 11 kelők közül választhatunk, befolyásolhatjuk a reakcíőkeverékben a polietílénglikol molekuláknak a protein (vagy polípeptid) molekulákhoz viszonyított részarányát, megválaszthatjuk a végrehajtandó PSGilezési reakció típusát, valamint a kiválasztott Y-terminálisán PEGílezett protein kinyerésének a módszerét. Az ^-terminálisán. PEGílezett protein kinyerésének az eljárása (azaz az ilyen származéknak az egyéb monoPEGilesett származékoktól történő elválasztása) során az ó-termináiisan PEGílezett proteint például tisztítással választhatjuk el a nagyszámú egyéb PEGílezett protein molekulától. Kémiailag szelektíven az Adterminálisán módosított proteineket például reduktív alkilezéssel állíthatunk elő, amely reduktív alkíiezés azt a lehetőséget használja ki, hogy egy konkrét proteinben a derivatizálásra alkalmas, eltérő típusú primer amínocsoportok (iizln versus az ^-terminális) különböző reaktivításúak. Megfelelő reakciókörülmények között a protein lényegében szelektíven reagáítathatő, amelynek eredményeként egy, az ^-terminálisnál egy polimerrel kapcsolt karfeonílesöpör ital rendelkező származékot állíthatunk elő.

Amint azt a fentiekben már jeleztük, a proteinek és a polipeptidek PEGíiezését sokféleképpen végrehajthatjuk. Például polietíléngiíkölt közvetlenül vagy a közbenső linketen (kötőcsoporton) keresztül kapcsolhatunk a proteinhez vagy a colipepiidhez. Polietílénglikol proteinekhez és polipeptidekhez kapcsolására alkalmas iinkermentes rendszerek Ismertetnek —

egyebek mellett ........ például a következe dokumentumokban: Delgado et ai., Című Rtv. Thbka·. Dtun Crrrxer Sys>, 9, 249-304 (1992)?

Francié et ai., Intern. J. ot Hek&tol., 63, 1-13 (1993);

002 531. és 5 349 052. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; valamint WO 95/06ÖS8. és WO 99/32466. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés),

Az egyik olyan rendszer, amely alkalmas arra, hogy a poiietiiénglikolt a proteinek és polipeptidek amlnosavcsoportjálhoz közvetlenül, közbenső linker nélkül kapcsolja, trezliezett ÖPEG-t alkalmaz, amit a mönometcxi-polietílénglíkol (MPEG) trezii-kloríd {[(2,2,2~fcrifluor-etíl)-szuifonill-klorid;

CiSüytllúCPy} alkalmazásával, végzett módosításával állítható elő. Miután a proteint, vagy poíipeptidet trezliezett MPEG-vei reagálhattuk, a polietílénglikol közvetlenül a protein vagy a poiipeptíd amínocsoportjárhoz kapcsolódik. A találmány kiterjed az olyan protein/polietilénglikoi konjugátamokra is, amelyeket proteineknek és polipeptideknek egy (2,2,2-trifluor-etil)-szulfonil-csoporttal rendelkező polietílénglikol molekulával végzett reakcióival állítunk, elő.

Rolietilénglikolt számos különböző közbenső linket alkalmazásával is hozzákapcsolhatunk proteinekhez és polipeptidekhez. Például polietílénglikol proteinekhez kapcsolásához az

612 460, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban uretán linketeket ismertetnek. Olyan protein/polietilénglíkol konjugátumokat, amelyekben a polietílénglikol egy iinkerrei kapcsolódik a proteinhez vagy poiipeptidhez, -előállíthatunk úgy is, hogy a proteineket vagy polipeptidőket olyan

vegyüle	tekkel reagáj
imídil-	szukeinát, <
MPEG, az MPEG-(2,4,
r o-reno1) -ka rbonát e
WO 98/:	)2466. számon
lésben	számos tóvá;
kémiai	reakciót isme
κοί pro	telnekhez és
Az	egyes protei
éti láng	likol részek
tozhat.	Például a Pí
san 1,	? t á R
po.l í et i	lénglíkol mól
átlagos	szubsztitűei
centid	molekulánkén;
? —S, «··	•10, 9-11, 1'
16-18,	17-19 vagy 1
A. AÍ áia ...	itűciós fok

U ζ. íXí t tcb · a i x. L — ná t - s 2 á raa z é ko k. A z afoa <ia 1 m í b e j e 1 e n 701 - s z á raa z é kot é s sak polietíléng'liiára.

hez kapcsolt pori™ íció foka) is vállipeptídek átlagolt, 20 vagy több

in	vagy	poli-
~6,	5-7,	6-8,
14-	-16,	-ί. O ~ t ! f

dV a poriétnengiiKOi -egysegek szama. A szubsztitúciós fok meghatározására alkalmas módszereket — egyebek mellett — például a következő dokumentumban ismertetnek; Delgado et ai., Cki-r. Rév. Tusa. Drog Caerzea Sys. , 9, 24 9-304 (1992).

Lényegében nem-antigén polimereket, előnyösen poliaikilénglikolokat tartalmazó proteineket és polipeptideket — egyebek mellett — például az 5 428 128., a 6 12? 355. és az 5- 880 131. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal állíthatunk elő.

A porrotírengirfcol ÍPEG) proteinekhez vagv nolioeptidekhez «* ♦♦· ♦ *

‘. -r ο. ’

X Φ

X ♦ kovalens kötéssel, történd hozzákapcsolásához először a PEG hidroxi-végcsoportj'ait át kell alakítani reaktív funkciós csoportokká. Ezt az eljárást gyakran ^wa.ktiváiás~nak nevezik, illetve a terméket aktivált EEG”-ként hivatkozzák. Gyakran alkalmazzák a disztális reaktív funkciós csoporttal rendelkező metoxi-polietilénglikoit (MPEG). Egy másik ilyen aktíváit ?EG a PEG szukcinimidil-szukcínát-származéka (SS-PSG) [lásd még: Aöuchovskí et al., Caucer Büochzü. Sto?hys>, 7, 175-186 (1984); valamint az 5 122 164. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, amelyben a poriétilénglikol-zé-szakeinímid-karbonátot, és előállítását ismertetik] .

A találmány szerinti megoldások gyakorlati megvalósításában történd felhasználásra -alkalmas lényegében nem-antigén polimerek alt-e.rnat.iv példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő anyagok: dextrán, poli(vinil-pirroiidon)-ok, poliszacharidok, keményítők, poli(viníi-alkohol)-ok, poiiakrilsmidok és más hasonló nem-immnnogén polimerek. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az előbbi felsorolások csak szemléltető jellegűek, és nem korlátozzák a találmány szerinti megoldásokban felhasználható polimer anyagok típusait.

Az egyik találmány szerinti megoldás értelmében a polimert azt követően vezetjük be a peptid vagy polipeptíd molekulába, miután a polimert funkeionalizáltuk vagy aktiváltuk az egy vagy több aminosavhoz történő kapcsoláshoz. A ezen a területen jártas szakember számára az aktiválás azt jelenti, hogy a polimer ágy funkcionál!záljak, amelynek eredményeként magában ^fX :, »« *··. . ϊ ·*:’ ·,«* »** * foglal egy kívánt reaktív csoportot (lásd például: 4 179 337. és 5 122 6X4. számú amerikai egyesült -államokbeli szabadalmi leírás). Ebben a megoldásban a polialkilénglíkosok hidroxi“Végcsoportjait konvertáljuk és aktiváljuk reaktív funkciós csopor cma.

Egy másik megoldás értelmében -a polípeptid vagy protein mikroorganizmusiába történd bevezetés előtt a polimert egy sági főanyaggal (fac.ilitatorj konjugáijak. A segitöanyag előnyösen egy aminosav, például 1.1 zín, de amnosavtől eltérő jellegű is lehet. A megoldás multifuufccionalizált szerves egységekre, például adott esetben szuhsztituált aikilcsoportokra is kiterjed, Ezeket az egységeket úgy alakítjuk ki, hogy rendelkezzenk nufcleofíl funkciós csoporttal, például amínoosoporttal, valamint egy elektrofil csoporttal, például egy savcsoporttal, továbbá egy, a kívánt polimerrel vagy polimerekkel történő konjugációra alkalmas, megfelelően funkcionaiízált régióval.

A szintézis során a segítőanyag lehetőséget nyújt arra, hogy egy polimer könnyen beépüljön a pepiid vagy protein molekulába. Például a polialkíléngilkolokat alkalmas kapcsolószerekkel kapcsolhatjuk a segítőanyag aminosavaokhoz vagy a polipeptidekben, illetve proteinekben lévő aminosavcsoportokhoz. A szakterületen ismert számos kapcsolószerre vonatkozó áttekintő összefoglalás található például a következő közleményben: Dreborg et «1., CniTtctz Revisws in Yherapeütxc Drög Carrier Systems, (4), 315-365 (1990) (különösen a 317-320. oldal).

PEGiiezett PYY peptídek és agonisták lehetnek továbbá a _i4 ..»»» »«^Λ »·♦, »’ lat

x. es χ jelentése egymástői függetlenül oxigén- vagy kénatom.

általános képletű vegyüíetek, amelyek képletében

D egy PYY pepiidből vagy agonistábol származó -csoportot jelent;

X egy elektronvonzé csoportot jelent;

y _te ~ γ í n értéke 0 vagy egy pozitív' egész szám, előnyösen 1-től körülbelül 12-lg;

R-χ és Ry, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport, arilosoport, szubsztítuált arilcsopor t, a fa 1 k ί 1 c s ©port, hetarca 1 ki 1 -cs cpo r t, s z úb-s z t i tűéit heteroaikil-csoport vagy szubsztítuált 1-6 szénatomos alkilesoport;

R3 jelentése lényegében nem-antigén polimer, adott esetben szubsztítuált 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilesoport, adott esetben szubsztítuált 5-8 szénatomos karboxi-aikil-, (alkoxi-karhonil}-al, fenil-ariicsoport vagy c 1 ki o a 1 k i I e s op o r n kil-,· ídíalkíi-amíno)-alkil-, feníi-aikil^K általános képletü csoport; valamint Pg és R*$ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilesoport, arilosoport, szubsztítuált arilcsoport, araikilcsoport, heteroaikil-csoport, szubsztituáltheteroalkii-csoport, szubsztítuált 1-6 szénatomos al14 0 ö, pezaaur torz (1-propi1)-feniI

R4 és R5 egymással kapcsolódva egy 5-7 ssánatomos gyűrűt képes (lásd: 6 127 355. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Az 1-6 szán-atomos aikilcsoportok jellegzetes példái közé tartoznak — egyebek mellett ........ a következő csoportok: metál-, etil-, propii·--, izopropii-, butái-, izobutil-, szél-buti I-, tero-butil-, pent.il-, 2-pentil-, .s-pentil-, neopent.il-, hexil-, 2-hex.il-, 3-hexil-, 2-metiI- 1-pentil-, 3-met il-l-pentíi —, 4-metíi~l-pentii~csoport stb.

Az előnyös árucsoportok 6-14 széna tom.os arí lesöpörtök, amelyek jellegzetes példáik közé tartoznak — egyebek mellett — a következő csoportok: fenil-, na.ft.il-, fluorénál-, fenantril- és antrilesöpört.

Az alkilosoporttai szubsztituált árucsoportok jellegzetes példái közé tartoznak az 1-6 szénatomos alkilosoporttai szubsztituált fenti aríiosoportok, köztük a RhíCHjín általános képlete csoportok, amelyek képletében n értéke 1, 2, 3, 4 vagy ·, orto~, ®eta~ és para-xílil-··, etíl~fenil~, (2-propil)-fenil-, (I-butil-fenil)-, (2-fout i 1} - fenil -, t erc-fout i 1 -genil -, (1-pentil) -.fenil) -, (2-pentil) -fenil-, (3-pentiI-feníl) -csoport,.

A jellegzetes eiklcalkiXcaoportok 3-8 szénatomos cikloalkiiesoportok, például ciklopropil-, cikiobutii-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptíl- és ciklooktilcsoport.

Jellegzetes elektronvonzó csoportok — egyebek mellett — például a következők: ox lesöpört (oxigénatom, -0-} , >NR·; ál141 .»ί* *“·*;.

ÜS * , ♦«* θ'

*. '** '»** >* talános képietü csoport, tiocsoport (kénatomb -3-) , szulfinil- és szuif onilesöpört, ahol R? jelentése a fentiekben méghaÚ <? c* ü >

A találmány kiterjed az Y receptor antagonisták alkalmazására is. Az ¥ receptor antagonisták olyan anyagok (jellemzően ligandok), amelyek hozsákötednek egy Y receptorhoz, és blokkolják egy Y receptor agonlsta (például PYY, NPY vagy EE (lásd az 1-3. táblázatot) > fiziológiai, hatását. Ezek az antagonisták a PYY, NPY vagy EP peptíd antsgonistái vagy nem-peptid antagónia tál lehetnek.

A találmány szerinti eljárásokban felhasználható peptid antagonisták magukban foglalják a PYY, NPY vagy EP peptidek természetes amlnosav-szekvencíájának az olyan (például deléciökkai, aminossv-szabsztitúciőfckai, ínszercíőkkal és az A?- terminál is aminocsoport és/vagy a C-termináiís karfooxícsoport módosításaival kialakított) módosításait, mutánsait, fragmentumait és/vagy variánsait, amelynek eredményeként az Y receptorok antagonistáiként funkcionáló peptidek alakulnak ki. Ezenkívül a PYY, NRY vagy EP aminosav-szekvenciák az Y receptornál antagonistákként funkcionáló fúziós vagy kiméra proteinek is lehetnek. Szakét a peptideket is módosíthatjuk például olyan eljárásokkal, amilyenek — egyebek mellett —- például a következők: lipidáiás, PEGiiezés, amidálás, glikozilezés, acilezés, szuifatáiás, foszforilálás, acetiiezés és ciklizáiás.

A szakterületen az Y receptorok számos nem-peotid antago nistája ismert, amelyeket a találmány szerinti megoldásokban is felhasználunk (lásd az 5. táblázatot). A találmány szerinti megoldásokban bármely ismert PYY, NPY vagy PP nem-peptid antagonista felhasználható.

5. TÁBLÁZAT PYY és 6/PY antagonisták Az Y receptor antagonistáinak példái köze tartoznak — egyebek mellett — az alábbiak.

BIB03304

Forrás; Be rg lund, Pb fkb , Stcchem. Fatímmcot., 60 (12),

-1822 (2000).

SR120819A

1-[2-(2~[(2-Naftii)-szoltamoii)-3-fenil}-propionamido] -3-(4- [d~{ 4- [ (dimetil-ámino) -metii)~cisz~ci-klohex.il)-amídinol -fen11)-propionil]-pirrolidin, ÍS, A) -S2tereoizomer.

Forrás; Berglnnd, Μ. M., Biochem. Prarhacol, , 60 (12), ISIS-1322 (2000).

BIIS0246 í S) -ó²- { (1- {2- [ 4 - { (,A, S) -5,11-dihidro- 6 (6d) -oxo-dibenz(b,e]azepin-ll-il)-l-plperazinii1-2-oxo-etil}-ciklopentilj -acetii}-b- {2- [1,2-bibidre-3, 5 (4.hj -dioxo-1,2-difenil-3A-1,2, 4-érisxoi~4-il j -etil}-argininamid.

Forrás; Malmstrom, tarsScT., 69 (17), 1999-2005 (2001).

143 s ♦*:· ♦ ♦ ♦ ·

BIBP 3226 (Λ) -ΛΓ- (difenil-acetil) ~.M- í (4~hiároxi-fenil} -metiij -na r g x n inaru α;

és egy közelmúltban ismertetett peptide: -FrO'“0rn“Tyr-Arg-Len“Arg-Tyr~NH2 struktúra: Ile-GluForrás: Doods, R. N. , 3. PKttxActt. Ext. Tasn. , 275 (1) ,

7 4 ·> / Ί -G-Ci-S-V

·.? O 3 'j A, ( ·<·. »z j

BIBP 3435

Forrás: Eundborg, J, PL, Módin, A., Bs.

(7), 2971-2982 (1995).

Pharmaco-x. . f 116

H 394/84

Dlmeti1-1,4~difeídro~4~{ 3-~ f{[í 3~[spíro{indán-4,1’-plperidín-l-il) ] -propil} -amino] -karbon 11}-amino] -fen.il} -2, -dímetÍi-3, 5-pirídi.ndikarfooxiláfc.

Forrás: Malmot rom, R. E., Eta, J. Pharkacgl, , 418 (1-2), 9; -104 (2001) , o—

H 409/22 (233 -5-{ [amino- (imino) -metál ] ~aminoP-2~ í (2,2-difenil-aeetil) -amino] -:V~ ( (ÍR) -1- {4-hidroxi.-fe.nil· -etil] -pentánamid.

Forrás: Malmstrom, Irts Sex. , 09 (17), 1999-2005 (2001).

.229091

Forrás: Scnooar, D. A,, Pkptioss, 19 (3), 537-542 ?1998V

144

1-152,804

Forrás: Eanatani, A., Bioches. Biotsts. Rss. Comhun., 272 ;I) ,

169-173 (20ÖÖ).

Am i no—a lki.l-szu.bs.ztituá 11 p i r a zolojl ? 5-a] -1, 5 - p i r i midinek é s pirazolo[1,5-á]1,3,5-tríazlnok

Forrás; 6 372 74.3. számú amerikai egyesült államokbeli szabadaImi leírás.

1,4-Oihráropir1din alkil- és oíkioaIkll-származékok

Például dimeti1-1,4-dihidro-2, S-dímetil-á- [4-{((3-í4-<3-xnotoxi-fenii) -plperídil] -propil}-ami.no|-karfoonil j-fontii} -3, 5— píriáínáikarfooxílát.

Forrás; 6 444 675. számú amerikai egyesült államokbeli szabadaImi ieirá s.

4-(3--Szubsztltuált-feni1)-1,4-dihidro -pi r idin-szármatékák

Forrás; 5 63S 503. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

4-Faníl-l, 4-díhidropirídínek szkvarát-származékei

Például dimetil-l, 4-díhidro~4~{ 3-H2~{ (3- [4-(3-metoxi-feni.l) -1-pipridil] -propíl)-amíno] ~3,4-díoxo~-l~eikiofoutén~Í-11}-amino]-feni!1-2,3-dimetíi-3,5-pirídindikarboxíIát.

Forrás: € 432 969. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

* ♦ 'Szubsztituált amid Y_ receptor antagonisták

Például xV~ [4- (díetil-amíno) -fenti] -2~fenil~2- (4-pirid.il) -acetamíd

2- (4-fluor-fenil) -2~ · 4-plridii) -AJ- (3, 4,5, 6~tetrahidro-2Aí'1,2¹Ibipírídin-S-ii)-acetamid?

2~fenll~2~ (4-pírídil} -AJ- (3, 4,5, 6~tetrahidrö~2u~ (1,2']bípiridin~5~il}-acetámlái

AJ- [4- (dietil-amino} -fenil}-2-fenii-2- (2-piridíi) -acetamid 27- [6- (dietil-amino) ~3~piridiit~2, 2-difen.il~acetamid;

Ad [4- ;dietil-szül famo.il} -fenil] ~2~feníi~2~ (4-piridil) acetamid;

2, 2-difen.il -AJ- [6- Π-pírralidinil} -3-pirídil] -acetamid;

2,2-difenil-Aí- (3,4, 5, ö-tetrahidro~2.íí~ (1,2* Jbipirídin-S ’ il·}· -acetamid;

AZ- [6- (2, 5-dimetíl-l-pírroiidinil} -3-piridil] -2,2~difen.ilacetamid?

N~ (4- (dietí1-szulfamoil} -fenil] -2,2-di.fenil-acetamid; és

A?~ [4- (dimetii —szulfamoll} -fenil] -2,2-dffenil-acetamid. Forrás: 6 437 120. számú amerikai egyesült államokbei sabadalmí leírás.

Karbatol Y receptor antagonisták

Például

2- (dímetil-amino) -A2- (S~etil~92t~3~karbazolí 1} -a cet amid;

3- (dietil-amino)· ~A/~ <9~etíi~9R~3~karfoazoiii) -propionamid; AJ- í 9-etii- 9H-3~karbazoIil} -2-f luor-benzamid?

iii

4- (dimet.il-am.ino) ~ü~ (9-etij.-9.H-3kerbazolil) -butiramid;

f·- <9-etíi-.9#~3-'fca rbazolii) ~2-hidroxi--2,2-difeniI-acetam.id;

b~ (9 - et i 1 - 9 ff- 3 - k a rb a z ο 1 í 1) - 2 - h i d. r o x í - 2 -ms t .1 i - p r op i ο n am í d;

$- (9-eti l-SH-3-karbaxol.i.l} -2.-hidroxi-2-metiI-but.iramid;

N-(9-e ti1 - 9B~ 3 - karba zol.il) -2 -hidroxi-2 - feni 1 -prop .ionami d;

(A) -/V- {9-e.til-9íf~3-karbazolil) -2-hidroxi-2-fen.il~prop ionamid;

2- bröm-A?- (9-etíI-9n-3-karbazoiil) -acetamid; és

3- idimefi 1-amino í -&’-·<9-etil~9ff~3~karhazoli 1) -propionamid;

2- [hisz (2-hídroxi-etil) -amino] -iV- í 3-etil-9H~3~karbazoi.il) -acetamid;

2- íbenzil-amino) -.AZ- {9-etiI~95-3~karbazolii) -acetamid;

3- (difenii-amino) ~f?~ (é-etil-SA-f-karbazolii.) -propionamid; P- (9-etiI~9H-.3-karbazo.lii) -3-(4- [ (l-piperidíl) -metll}-fenoxi)-propionamid?

d- ( 9~etí l-~9x~3~karbazolil) - 3- (H-metil-H- (1,2,3,4“tetrahidro-2-naftil)-aminoJ-propionamid;

2V- (9-et 1.1-9H~3~karbazolii) -3— [ (7-kinoiil) -oxi ] -propionamid;

2- (disz(2-hidroxí-efcil)-amino]-N- (s-etil-Sn-o-karbamoiil)-acetamid;

3- brom-f?- (9~efcíi~9H-3—karbazolii) -propionamid;

AZ- (9~efcii~9H~3~fcarbazoli.Í.) -trifluor-acetamid;

4- (drmetíT-amíno) ~Á~ (9-etii-9.íí“3-karba2Olíl) -A?-metil-but.iram.id;

ÍF (9~etil-9H~3-karbazolii)~trífluor-acetamid;

.d- (9-et 11-9H-3-karbazolii) -1-hldroxi™ ctkiopropankarboxamrcs;

2- ( (4-klór-benzll) -amino] -37- {9~eíii~9H~3~karfoazoiii} acetamid;

2- [ (4-f luor-bentil) ~ami.no] -M-- (9-etí 1-9ö~3~karbazolil}· ~ •'•.kiv'í' ütve; 4 «*· * k.-A.- o. k-κ; -..-5 f [B.\ -Λ- (9-etil~9.íí-3~fcarfea2oiil ) -2- ([ 1--fenil-etí 15 -amxno] ~ acetamid;

(R) -N- i9-'etíl-9b-3~karbazolíi) -2-{ [1- (4-fcX0r-.fen.il) -etil) ami η o}-acetamid ?

2~{ (3- (dietii-amino)-2-hidroxi-propil] -aminol-iV- (9-e.tíI~

9'3 - ka r b a z ο 1 í I) - a ce t ami d;

2- (iV-foensii-ik-izopropí 1)~ami.no] -:33- (9-eti.I-9K~3~ karbazolí1)-aoetamxd;

21- (3-bróm-9-etil~9if-3-karfeazo=l.i.l) -tríf iuor-acetamid;

N- (9~eti.l-6-formil~9^:H-3—karbazolil) -trífluor-acetamíd;

ií- í 9-etíl~6- (hidr oxi~met.il} -·9Η~3-karba zolil ] -trifluora cet amid;

N~(S-eti 1-923-3-karba zolil)-metánszulfonamid?

N- í 9 - e 111 ~ 9.H- 3 - ka r b a z o i i 1} - k 1 6 r -m e t á n a z a .1 f on ami d;

2- bróm-d-í9~etil~9d“3~karbasolil)-aoetamid;

3- (dimetíl-amino)(9~etii~9d~3-karbazolil} -pr opi onamid; 2-íbisz-(2-hidroxí-etil)-amino]-M- (9-etil~9H-3~ karbazolil)-acetamid;

2- (benzil-amíno) -d~ (S-etil-SH-3~fcatfeazol.il}'-acetamid;

3- (dlfeníl-amíno) ~d~ (9-etii-9d'-3“karbazoliÍ} -prcpionamid; b-(9~etil~9d~3-karbazolíi}-3~{4~[(1-piperiöil}-metil] .fenoxi}-propionaciíd;

tetrahidro-2-naftil) -amino] -propíonamid;

A?~.{9-etii-9H~3~ka.rbszoi.ilji-3—(Í7~kinolii)~oxi]~ propionamíd;

2- (hisz {2-h.ídroxi-eti.i} -amino] -sV- (9-etii-9H~3~karbazoiil) aeeéamíd;

3- hróm~ AJ- ( :9 - e t i 1 - 9 n- 3 - ka r ha z ο 1 i 1} - p r ο ρ 1 ο n ami d;

AZ- (9-í zopropii-ün-d-karbazoül) -acetamid;

4- (dimetil-amino) -V- (9-etil-9H-3-karbazol.il} -butiramid;

b- ; g __?α.θ t f x - a ?t- 3 - ka r b a zo 1 £ 1} -1 r i . f I uo r - a o e t ami d;

AA-- (9~etll-9R-3-karbazoiii } ~l-hidroxioi klopropánkarbozamid;

2-[(4-klőr-benzil}-amino]-AZ- (9-etil~9K-3~karbazoliI) ~acetamid;

2- í (4-fluor-benz.il) -amino] -AA- (á-etii-Sn-S-karfoazolii) acetamia;

(R)-AZ-( 9~etiI~9H~3~karbazoiil)-2aoetamid;

(R) -AZ- (9-etil~2H3-fcarb.az.O'lil}-2'amino)-acetamid;

x-rem i-etil)-amino] (1-N-klór-fenil}-etil] (R) -, (S)- vagy keverékében (R}~ és (S)-2-í (3-(díetil amino) -2~hidroxi-propil] -amino)-AZ- (9-etil-9H-3-karbazol.il) acetamid;

(S) -AZ-(n“Cero-bufiÍ-9-etii“9R~3-karbazoiii) -2-{[3-(dietil amino) -2-hidroxi-propil ] -amino} -acetamid;

2- (AZ-benzii-AZ-í zopropii) -amino] -AZ- (9-etil~9H-3karbazolil)-acetamid;

A- í 3~bróm-9-etíi-9.ff~3~karbazolil) -trifl oor-acetamid;

A- {9-et.i.l ~6~.£ormi l~9F™3~karba2olil) -trif.luor-acetamid;

A~ (hidroxi-metí 1) -92í~3~karbazoií 1] -trifiuor-acetamid;

N~t9~et11-911-3-karbazolil;-metánszulfcnamíd?

A- · 9 - e t ί I ~ 9 H-- 3 - k a r fo a z ο 1 i 1; - ktor ~me t áns z u 1 r on ami d .

Forrás; 6 399 631. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Különféle díhláropl.riáin-származékok

Forrás: 4 829 076. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

A_ (3-szubsztltuált-fenil) -1, 4-dlhidroplrldlnek clano-guaoidin-a zárma zékai

Forrás: 6 001 836. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

NPk Y5 receptor antagonista; amiászármazékok Forrás: 6 419 792. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

j

4-Fenil-1, 4—dlhídrop jridinék tiokarberniddal kapósoít | piperatín- és piperidlnszármazékai | dimetii-1,4-dihldro-4 - (3- (f {{ 3- f 4- (3-metoxi-f ení 1) :ΐ

-piperidil] -prop.il} -amino} -tiokarbon.il.? -amino} - fenil) -2 , 6- d intet. 11-3,5 - p i r i din d i k a r be x 11 á t;

dímetil.~l_? 4-di'hidro-4~ [3-( 1 { [3- (4-fen.il~piperid.il) -propii]-amino}-tiokarbonil]-amino)-feni!]-2, 6-dimetil-3,5•piridindikarfooxiiát;

dimet.il-1, 4-dihidro~i-(3-{ [{ [3- (4~ciklohe.xil~l•piperaziníl) -propii] ~ami.no}-tiokarbonil] -amino}-fenil] -2, 6-dímetii-3,5-piridindifcarboxiiát;

dímetil-l, 4-d:lhidro-4- [4-f luor-3- { í ([3~ (4-fenílpiperidil)-propii]-amino}-tiokarbonil]-amino}-fenil]-2, 6• d i me t i 1 - 3, 5 - p i r i d i n d i k a r b o x. i i á t?

dimetil-i, 4-d.i.hidro-4- [3- { [ { [ 3- (4-metil-l-piperidii) propii]-amino}-tiokarbonil}-amino}-4-fluor-fenil]-2,6•dimetil -3, 5-piridindi karboxilát;

dimetii-1,4~dihidro~4 - [3-·( I ( [3- {4-etii-l-plperidii} •propi1]-amino}-tiokarbonil]-amino}-4-fInor-fenil] -2,6•dimetil-3,5-píridindíkarboxílát;

dímetil-1, 4-dibídro-i- [3~ { [ { [3- (4-propi 1 -1 -píperidii} •propii]-amino}-tiokarbonil}-amino}-4-fluor-feníl]-2,6dí me t í 1 -3,3 -pi ri d.indi k.a rboxi 1 át;

dimetil-1,4-díhidro~4~í3~{[{[3~(4-teze~butii-l-piperidíl) propii]-amino|-tiokarbonil]™amino}-4~fluor-fenil1-2,6dimet.il-3,·5-piridindi karboxilát;

dimetxl~i,4-öíhidro~4-[3-{ [ f (3-(4~izopropxl-l~piperidil} propii]-amino(-tiokarbonil}-amino}-4-fiuor-fenii] -2,6d imet i 1 - 3, 5 -p í r i d í η d i k a r b o x i 1 a t;

dimetii~l,4-díhidro-4~(3- ([{ (3-(4-oiklohexi1-1-píperidii) propii)-amino}-tiokarbonil]-amino}-4~fluor-fenil]-2,6dimetil-3, 5-pirídindíkarboxilát.

**

Forrás: β 391 88.1. számú amerikai egyesült államokbel:

szabadalmi leírásÚj aril-szulfonamiá- és -sznlfamid-yegyületek Forrás: 6 391 877, számú amerikai egyesült államokból;

szabadalmi leírás.

Antin- és araidé z ármazék Y re c ept or antagonisták

Például

Í2S) -2-aMino~'6“{ [ (2-f iuor-fenil) -sz.ulfonil ]'-amino} -A

-< cisz-l,2,3, 4~tetrahidro~6-metoxi~l- L (3-piridil) -metil] - na ;f t i 1} - h e xá n a mi d-di h í d r o k 1 őri d

A-{5-amino-6-[{oisz-1,2,3,4-tetrabídro-6~metoxi-l~ [ (

-piridil) -metil] -2-naftil}-amíno] -hexili -2-fluor-b e n zol s z u í f o na mi d-1 r i h i d r o k 1 o r i d;

A- { 5-ami. no-	6-í{cisz-l
-piridil) -metil]	-2-na ft.il )
-benzolszulf o nam	líd-trihídr
(29} -2- (ace	til-amino)
•amino} - A- f cisz-	1,2,3,4~te
metil] -2-naftil	}-hexánami
(25'} -2- (ace	til-amino)
•amino} -A- {cisz-	1,2,3,4-te
metil] -2-naftil	}-hexánami

2~(3- [ ffenii-szulfonii) -amin.©] -l-pi.rrolidínil} -A- { cisz2,3,4~tetrahidro~6~fluor-1-|(3-piridil)-metil]-2-naftil }-acetamid-bisz(trifiuor-aoetát)?

152

X* V** *·

2- { 4-oxo:’ feni1-1, 3, 8-tria'za-spiro'(4.5] dekán-S-i1} cisz-1,2, 3,4-tetra.hídro-.l~ [ (3-piridíi} -metill-z-naftil j -acetamíd-dihídroklorid;

transz-·?/- (2- (4-fluor-feníl) -3~ (3~píridii}-propiij -4~{ { { (2-fiuor-fenii? -szulfonil] -ami.no}~met 11 j -1-cíkiohexánamíd-hidroklorid;

transz-K-{( [2- (4-finor-feníl) -3- (3-p.iridil.) -propílj- ami no}-metil; -4- ycíkiohexil-metii) - 2~fluor-fcenzolszuif onamíd-di.hi d r o ki o r id.

Forrás: 6 38ö 224. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Alkilén-diamín-szubsztituált pírazoigll, 5-a}-l, 5-pírímídinek é,^s fiirazol.o-(l, 5~a}-1,3, 5-tríazinok

Például

2- [{2-((3-(2,6'-diklór~4-metoxi-feníl} -2, 5-dimetil-pirazoio [1, 5-a ; pírimídin-7-í1} -aminoj -etil} -amino} ~l~butan.ol;

(7-(2- [ (3- (2, 6-d.i.klór-4~metoxi-fenil} -2, 5-dimetíl—ρίzúzolo< .r, 5—a ]pirimid.in-7-il}-aad.no j -etil}-3/’-metii

-ciklohexán-1,4-dlamin;

A- {2- í { 3- (2, &~diklór~i-metoxi-fenil) -2,5-dimet.il-pirazolo ί 1,5~ajpírimídin-7-ii}-amino}-etil}-h’-etil-c.iklohexán-1, 4-diamin;

A- ( 3- (2,β-diklőr-4~mwtoxi-fenil; -2,5-dímetil-pí rázolo [ 1,5-a] pirimídin-7-ii }-37- (4-morfélinó-cd kiohexi -etán-1,2-di.amín;

4- [ {2- (( 3- (2,S-diklór-4-metoxi-fenil}-2,5-dimetí1A »· «

J * * » ♦»* * * pirazGio[1,5~ajpirimidin-7-il}~ami.no]-etil}-aminojciklohexanol;

3-((2-((3-(2, 6-dikior-4-metoxi-f en.il) ~2 , 5-dimet il~ pirazoio[1,S-a]pirimidin-7-il.}-amino}-etil}-amino]-propánf dK ο 1 <

27-(2-({3-(2, 6-diki6r~4-~metoxi-£enil i -2,5-dímetil•pirazolo(1,5-a]pirimidin-7-il}-amino}-etil} -27^?-izobutriói klohexán-l , 4-diamin;

27-(2- [(3-(2, e-dikiőr-á-metoxí-fenil) -2, 5-dímetilpirazolo [1,5-a|p.irimidin-7-il ]-amino] -etil) -27-inobut ilcifclohexán-I,4-diamin;

4~ [(2-((3-(2,6-d.i klór-4-metoxi-f enil) -2,5-dimetiipirazoicí [1,5~u jpirim.idin-7-ii > -amino]-l-metii-etii }-amino] ci kiobexanol;

2-((2-(( 3- (2, 6-dikIő:r-4-metöxi-fenils -2,5-dimetiipirazoio[ 1, 5-a}piríTsidin-7-ί1}-amino] -etil}~ami.no}cik.lohexanol;

27-{3- (2,6~díklbr~4~metoxi-íenil) -2, 5-dimetiipi r a z ο Ιο [ 1 /5 - a ] p i r írni d .1 n - 7 - i 1} - 27- (4, 4 , 4 -1 r i f 1. no r - bu t i 1) ~e t án 1,2-diamin;

A- (3- (2,6-dikÍőr~4-metoxi~fenii) -2, 5~dimef.ilpirasoio(l, 5-a}pirímidin-7-iI )-27-(2,2,2-t ri fluor-etil) -etán1,2-diamin;

22- {.3 - ( 2,6-diklőr-i-metoxi-feni1}-2,5-dímetiÍpirazoio(1,5~a]pirímidin-7-ii}[2-(trifluor-metil)ciklohexíij-etán-I,2-diamin;

32-(3-(2,6~dikibr-4-metoxi-fenil} -2,5-dimetii-pirazolo [1,5~a jpírimidín-7-il }~N~ [4- .(trif luor-metii) -cikiohex.il]-etán-l, 2-dia-min;

77-{ 3- (2, 6-díklór-4-metoxí“fenil) -2, 5—dimetil~

-pirazolo [1,5-a; pirímidin-? ~i.l} & (2, 2-dífluor-etil} -etán-1,2•diemin;

N-(3- (2, 6~díklőr~4~metoxi-fenil) -2, S-dixnetilpirazolo [1, S-a] piríiui.d.i.n-7-il} -ff- (2-f l-uor-X-metil-etil} -etán•1,2-díamin;

N-Í3- (2,6-diklór~4-metoxi-fenil) -2,.S-dimetil-p i rázol ο [ 15 -a I pir imldi n - 7 - ί 1} - N~ {2 - £ luor- c i klob ex i 1} -et.án •i, 2-diamin.;

N~{ 3- (2, &~díklör~fení1} -2,5-dimetii-pirazolo í X, 5-a]p.irimidin-7~i.l} -N- (1-etíi-piperidin•5~a]pir'iraidin-7-ilI -AZ- (2,2, 6, 6-tetra.metil-4-piperídiX} -etán•1, 2-d.iamín;

2-I3-(2,6-diklör-fenil)-2,5-dimetil•pirazolo [X, .5-a] pirimidin-7-fi} [1- (4-piperidii) -etán-1,2•diamin;

2- (3- (2,6-di kiór-feni 1) -2,5-dimetiipirazolo[1,5~a]pirimidin-7-il}-N- (i-etii-3-piperidil)-etán1,2-díamin?

N- (l-benzil~3-pirrorídrnil) -77-(3-(2,6-dik.lör-feníI) -2, 5dimetíl-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-íl.}-etán-1,2-diamin;

2-{3-(2,r-diklőr-feníl)-2,5-dimetilpirazolo [1, 5~a j pirímidin-7-il )-22- (2-pir imi dini 1) -etán-1 ,..2diamin;

K-(l-benzíi-4-piperidil}- N^r -(3-(2,4-diklór-4 ;-metoxi. *·* β·

-fenil) -2 , S-dimetil-pírazoio fi,5-a) pirii&idin~7~ii} -etá.n-2,2'{l-benz.il-4-piperidi.l) -N*~{3- (2,6-díklér-4-xaetoxi-fenil)-2,5-dímetil~pirazololl,5~a]pirimídin~7~ii}-etán-1,2~

-diamin;

27-(3- (2, 6'~diklór-4-metoxi-.fenil) -2,5-dimetii-pirazolo (1,5-« ] pirimidin-7-il} (l-metil-4-piperidi 1) -etán-1, 2-diamin;

Ai~ {3- ( 2, 6-dikiör-4 -metoxi-f enil) -2, 5-dimetll-pirazolo (1, 5-a j pirimidin-7-i 1} -77- (I-etil-i-piperidi 1).....etán— 1 _f 2~dia.min;

2V-{3- (2, 6~diklór-4-metöxi~£enii)-2,5-dimetii-pirazolo (1, 5-aj pirimidin-7-il > - .ff- f l-izopropil-4-piper.idil) -etán-l,2-diamin;

íV-{3- (2,6-diklőr-4~metoxi~fenil) -2, 5-dímetil-pirazolo(1,5-a]pirimidin-7-il} ~&~ (2,2,6,6-tétrámáti1-4-piperidil)-etán-1,2-diamin;

A- {3 - (2, S - d i k 16 r - 4 -me t ox i ~ f en i 1) -2,5 ~ <á íme t í 1 ~

-p i r a z ο 1 o (1 _f 5 - a j p i r im í d £ π - 7 - i I} - N- (1 - et í 1 - 3 - p í p e r i d i 1) - e t á n -1, 2-diamin?

2í-{.3- »2, 6~diki6r~4 -metoxi-fenil) -2,5-dimetil-pirazolo [IpS-ajpirimidin-7~i.l} ~í7^f~ (i-piperidíi) -etán-l, 2-diamin;

fi- \l~ber'zx±~i~píperidil) ~77'-(3- (2, 6—diklór-4-metoxi—

A- i 3- (2, e-öiklőr-i-metoxi-fenil) -2, 5-dimeti

- ρ i r a ζ ο 1 ο [ 1,5 - a ] ρ i r imi d i n - 7 - i 1} - 27’ - [ 1 - (3 ~p i r i d i 1} ~me t i 1 ] - e t á n •1,.2'-diamin;

3- {3- (2,6-dí klór-i-metoxí-f enil) -2 _f 5-dimetí.1pirazolo [1,5-a]pirím.idin~7-ii} -27^f ~ [ 1- (4-piridii} -metil] -etán•1,2 “diamin;

3, 5-diklór-4- (2, 5~dimetil~7~ [ (2- [ (l“fenil~3~pirrolidinil) amíno]-etil}-aminoj-pirazolo fI,5-a]pírimídin-3-i1}~fenol;

27-(3- (2, 6-dikl0r-4~metoxi~ien.il} ~2_f 5~dimet.il .zolo(1,5~a}pirimídin-?~il>~M’~{1-[(2-piridi1} -metil]-4piperédéi} -etá.n-1,2-diamin.;

3, 5-~dik!ór-4~ (2, 5-dimetll~7~{ Í2-{ [l-{2-pirimidinil>-4piperidil]-amino}-éti1} -ami.no} -pirazolo {1,5-a] pirimidin-311) ~benzon.it.ril;

27-(3- (2, 6“áikiőr-4~etoxi~fenii5 -2,5-dimetilpirazolo fi, 5-a] pi.rimidin~7~il)-Ν''- [1- (2~pirimidini.l) -4piperédéi 3-etán-1,2-diamin;

27-{3- (2, 6-diklőr-4~metoxi~fenil) -2:, 5-dimetilpirazoio(1,5-a 3 pirimidin-7-il} -27^f- [ 1- (2-pirimidini 1) - 4piperédé1j-etán-1,2-diamin;

27- (I~benzíi-4~piperidil) -27 ’- (3-(2, 6-diklór- 4 -etoxi-fenii} 2, o-dímetil-pirazolo|l_f S-a]pirimidin-7-iI}-etán-1,2-diamín;

{3-\2_f6-dikIőr-feníI)-5-etil-2~metiipirazolo (1,5~a'ipirimidín~7-il}~AT^f~ [1- {2-pirimidínil) -4piperídi.l] -etán-1,2-diamin;

27— ( 3- (2, 6—diklór-feni 1} -S-izopropii-2-metilpirazolod, 5-s] pirímidin-7-íl} -27 f 1- (2~pirimidinil} -4 oiperidiil-etán-1,2-diamin;

♦ «

Ί C.-7 .77-(3- (2, 4-d'i klór-feni1} -5-izopropil~2.-metil^

-pirazolo [1,5~«lpirimldin~7~í 1) -77’- (1- (2-pirimidinil)-4-piperidil I -etán-1,2-diamin;

ÍA~{3- (2, S-dikl6r~4~etoxi~fenii) -2, 5-dimetil-párazolo [1, 5-a]plriaa.idin-7-il) -.7/ ’ ~ Π - (2-pírimádinil) -4-piperidilI-pro.pán-1,2-diamin;

7/-(3-(2,6-dikiór-4-metoxi -fenil) ~5~ízopropii~2-metί I-pirazolo [ 1, 5-a]pirisnidín-7-il >~AT~ f i- (2-pir.i midin! 1.) -4-piperidil}-propán-1,2-diamín;

77-( 3- (2, 6-dik.lór-4-metoxi.-fenil) -5~etiX-2~metil~

-pirazolo (1,5-a] pi rimidi.n-7-il) ~A?f 1 - (2-pí rimidin.il) -4-piperidil]-etán-l,2-dismín;

77~{ 3- (2, 6-d.ikl.0r-4-metoxi-fsn.il) -2-metil-5-prop.il-pirazolo ( 1,-5-a) pi rimidí η-7-il} -77'- [1- {2-pir.imidiní 1) -4 -piperidil'j: -propán-l,2-diamin;

77- (3- (2,6~diklór~4~mstoxi“fenil) -2-metil-pirazoio (1,5~ a] pirimidin-7-ii} -Ad- fi··· (.2-pirimidinil) -4 ~piperid.il] -propán-l, 2-díamin;

77- (3- (2 _f 6-diklór-fenil) ~2~metil~5~propíi-pirazoio [I, 5-a] pirimidin~7-ii} -77’- (1- ·{ 2-pirimidinil)· - 4-piperidilj-etán-i,2-diamin;

77- < 3- (2,6-dikiór~fenil)_: -2-m.etil~5-propíl“

-pora zolo (Ί, 5-a 1 por írni din-7 - ii > -77(1- (2~pirimid.ini 1) -4 -piperidíl]-propán-l,2-diamin;

-pirazoloQ, 5-a]pirimidin-7-i 1} ~77^f~ [1- f 2-pirimidinil) -4-piperidilj-propán-l,2-dlamin;

J. O SS

A- {5~etí l-2~metii- 3- (2,4, 6-trímetil-fenil) ~p i r a z ο 1 ο {1, 5—a j p i x indái n - 7 - i 1} - A^f ~ [ 1 - (2 - p í r imi d ί η i1) -piperidil]-etán-1,2~diamin;

Ar-{5-etil~.2-metil-3~ (2,4, 6~trimeti l-.fenii} -pirazolo [ 1,5~a 1 pirimidin-7-ί 1 }~A^f~ [ 1- (2-pirimidin.il} -piperíd.i.l'J -propán-2,2-diamin;

A- {3- (2, 6~dikl6r~4~et±ni.i-~£enil} -2,5-d.imetil-pirasoio [1,5—a]pirimídin~7~il l-M’-ll- (2-pi.rimidiní.l) -piperidil] -etán-i, 2-díamin;

A- {.2-m.etil-.5~pro-pi.l~3- (2,4, S-triroetil-fenil -pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il} -A'^f~ [ 1- (2-pirimidíní 1} -piperidil]-etán-I,2-díami.n;

A~{2, 5-dímetí1-3-(2,4,6-trimetil-fenii)-pirasolo (1,5-a]pirimidin-7-Íl] (2-piximídiriil)

-piperidil]-etán-l,2-diámén;

A- [ 3- (2, 6-dím-etíl-.fen.il) -5-etil-2~metíl-pírszolo [1,5-a]pirímidin.....7~il}~A^f~ [1- (2-pirimidiniI)

-piperidil J-propán-1 ,2-d.iamin;

A~ { 3- ( 2, 6~dí.metíl~£enii) ~2~metíl~5~propii~ -pirarolo(1,5-a] pirim.idin-7-il} -A^f - [ 1- {2-pi.rimidiní 1) -piperidil] - e t á π ~ 1,2 ~ diamin;

A- {3- ( 2,6-dimetil-feniI) -2-rrse.tíl-5-propil-pirazolc· [1, S-a] pi.rind.din~?—II} ~A^f~ {1- (2-pirimidinil} -piperidil]-propán-I,2~dianún;

A- {3- (2,6-dimetil-f en.ii) -2,5-dimetil-pirazolo (1,5-a] pirimidin.-7-iI}-A^f - { 1- (2-pirimidinil) -piperidil]-propán-1,2~diamín;

•4-4-4159 h~ {3- < 2, 4-diraetii-feni .1} ~S-etiX~2-metii~

-pirazolo í 1, 5-ajpirimídin-?-il }-A^Tf- (1- (2-piriraidinil) -4-piperidil]-etán-l,2-diarain;

{3- (2, 4-dimetil-feniI) -2~raetil-5-propi 1-piraxolo [X , 5-a] pirim.idin-7-íl(1- ( 2-pirimidinii} -4-piperidí 1] -etári-1, 2-diarain;

I— L 4 — { (1-{ [ (3-<2', 6~diki6r-4-metoxi-fenil) -2,5-dimeti.l-pirazolo [1,5-a] pirin?idin~7-il ? -amino] -metíl ? -propi 1] -araino} -1 -pl peri di 1 ] - e t an on;

M-(2,'5~diraetil~3~ (2, 4, 6-triraetil-fenil) -pirazolo [ 1 ? 5-a ] p.iriraidin-7-il} -1?~ (2 - H-xaetoxí-f enil5 -etil ] -etán-l, 2-diamin;

H-{3- (2, 6~diklór~4~metoxi-£eni 1) ··£, 5-diraetil-pirazolo[1,5-a] pírimidin-7-il} -N- (2~ (4-raetoxi-f enil)· -etil} -et.án-1, ,2-dí arain ;·

S?-(3- (2,6-dikiőr-4-raetoxi-fenil) -2,5-diraetil- p í r a z q 1 o [ 15 - a} p i r írai d i n - 7 - i 1} - 3/^f - (2 - (3 - e t ox i - 4 - r?ie t o x i -fenil)-etil]-etán-1,2-diarain;

iV- {3- (2,6-diklór-4-metoxi-fenil) -2, S-dimetil-pírazolo [1, 5-a]pirími.din-7-íl} -17- [2- (4-etoxi~3-metöxi~feniI) -etil]-etán-1,2-diarain;

LM 3-<2,6~dikiór-4-raeiöxí-fenil}-2,5-diraetíi~

-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}íj,2,3,4-fetrahídro-2~ na .£ l x x > et an—χ, z — o xarttri;

II- - (3- (2, 6-diklór-4:-metoxI-.£enil} -2,5-dimetü-pirasolofl,5-a]pirimidin-7~il)-d~ [2-{2-pirídil)-etil]-etán-1,2-diamin;

.d- (3-(2,6~diklór-4-metoxi -fenil} -2,S-dímetil-pirazolo{l, 5—alpirimidin-l-ill-A*- (2~ (3~piridii; -etil] -etán·> ~ .-S ”,W ·« » , '.x.t Cv-tíi.i. i : f £/-(3-(2, 6~dikl6£~4-metoxi~fenil)-2,o~dimetii~

-pirazolo[1,5-a]pirimidin-?~il}-£/-[2-(4-piridí1}-etil]-etán-.1,2-dl. arain.

Forrás: 6 312 743. számú amerikai egyesült államokbeli ? 2. o oada zróz I.ez tás .

Spi rol sok ino linón ~sz á mz é k Y a ntagonis t ák

Például

2~ (3-kl.őr-fenil) -2-feniI-l, 3-dioxol.á.n;

2- (3-klór-fenil} -2- H-nvetoxi-fenil) -1, 3-dioxolán;

2- {3-kiőr-fení 1}-2- (4-fenoxi-fenil> -1# 3-dioxol.án.;

2- (3-k.lőr-f eni.l> -2- ( 4 -bróm-f enil} -1, 3-dioxolán;

2- (3-klőr-feniI5 -2- ( 4-kl.6r-fenil) -1,3-dioxolán;

Á- (3-klor-propi 1) -27-metü-1-feni l-eti.l~amin-hidroklorid; .V- (3-klőr-propii} -£/-benzil -l-feníl-etii-amin-hidroklorid;

.ff- (2-hid	r o.x i -e t í 1} - ff-me	vil -i-fenii-etil-amin;
klór-l- (	4-fenoxi-fen i1)
3-klőr~I·	-(4-fenoxi-feni	1j-propánon;
l’-{3-(4	-fenoxi-fenil)-	3-oxo-propí 1.J spiro F izokinoiin-l-
(233 -4 ’:-pípe	i. ΧκΑ.Ι.-ti xxii	•hidroklórid;
i « ~ rí 4 - ?. ·2 Y ·*	-brőm-feni.l > -3-	oxo-pxopíi} spiro [i zokinolin-l- (2 ff)
4.' -pi.perid.in	-3 (4ff>- o-n;

i ’ ~ 12— (i, 1 * -brfeni1-4-il) -2-oxo—etil 1 spiro [ izoki.no 1 in-1· .....(2H> -4 ^! -piperídin-3 (4 ff) ~on;

♦ * i

1 ’ - [2- /í-bróm-feníi) -2~o.xo-eti.l]^:spiro íizokinolín~l.~ (277; 4 ’ -piperi'din-3 (477) ~os;

’ - [2~ (4“fenoxi-feni1) -x-oxo-etil] spíroi izokinolin-l··· (2d) 4 ^f-píperidin-3 (477) ~on~hidrokloríd;

1' ~ (2- (dibenzil~ami.no) - etil] spíro [izokinolin-l- (277) -4 ^! piperidin-3(477)-on~dihidroklorid;

1’ -(4-fenii-4-oxo-bütil)spiro[izokinolin-l-(277)-4^!piperidin-3(477)-on-kidroklorid;

- {4 - (4-metoxi-fen11) -4-OKO-bntil] spiro [izoki.noiín-1(277) ~4 ’ ---piperldin-3 (4 77) -on-hlárokloríd;

1' - (4-- (í-fenoxi-feníl) -i-oxo-outil] spiro í izokinoiin-l(277) -4 ^! -piperidin-3 (477) ~on~hidroklorid;

I * - í 4— f i~brbm.~£enir} ~4~oxo--but.il] spiro [izokinolin-I- (277) 4 ’-piperidín-3 (4.77) -on;

1^! [ 4 — ( 4-klór-feni 1) -4~oxo“buti 1] spiro [i.zokinolín-1- (277) 4 *-piperidin-3(4 77)-on-hidrokiorrd;

I’-Í2-fi,1’bifenil-3“ii)-2-oxo-etil]spiro[izokinolin-l(271) -4 ' -piperidín-3 (471) -on-hidrokloríd;

1^!-(3-11_f1’-bifenfi-4-il)-3-oxe-propilj spiro[izofcínolin-l(277) -4 ’ -píperidin-3 (477) ~on~hidrok.lor.id;

1’-[4-(1,1’-bifenii-4-ii)-4-Qxo-bttil]spíro[izokinolin-l(277) -4 * -piperídin-3 (4H) -on-hidrokroríd;

1’~[2.....(1,1^s-foifeni1-4~i1)-2-hidroxi-etil] spiro{izokinolin1- (277) -4 ’ -píperidin-3 (477) “on-htdrofciorid;

Forrás: 6' 34 8 472. számú amerikai egyesült államokba!;

zabad&lmi leírás.

162

Triasinazármarék ¥ receptor antagonisták

Például á/-[{4-H (4- {izopropll-amáno) - 6- (metil-amino) -1,3,5t r1 a z i n-2-i1]-amino)-me t í1]-oi kiohe x i1}-metilj-Inaftaiinszulfonamid;

~ { 4~ {{ {4~ (etil---amino) -6- (izopropii-amino) -1,3,5trlazln-2-ii) -amino} -metil } -ciklohexii}-metil) -1-naftalinszulfonamid;

) -6- (izopropii-amino) -1, 3, 5-triazin-2~.il] -amino}-metil1 ciklohexii}~rset.il j -1-naftalinazulfonamid;

íT-({4-I( [4, 6-hisz (izopropii-amino) -1,3,5-t.riazin-2-il} amino}-metil]-ciklohexii}-metil]-1-naftaiinszulfonamid;

3Γ-[{4-(([4-· (izopropii-amino)-6-(propll-arsino)-1,3, 5triazin~-2-il | -amino} -metil] -ciklohexii } -metilj -lnaftalinsz u I fon ars i d;

Ad-){4-|{[4-(butil-amino)-6-(izopropii-amino)-1,3, 5triazin-2-i1j-amino}-me t i1j-c í kiohex í1)-metilj-1na f t a 1 i n s z η 1 f o na mi. d;

; P4„f{[4-(ciklobntil-amino)-6-(izopropii-amino)-1,3,5triazín-2-il)-amino}-metil]-ciklohexii}-metil]-Inaftaiinszulfonamid;

1Γ- [(4-(( [4- (clkiopropii-amino)-6- ( izopropii-amino) -1,3, 5triazin-2-iI]-amino}-metil]-ciklohexii)-metil 1 -1naftaiinszulfonamid;

[ í4-({ [4- (izopropii-amino) - 6- (ponti i-amino) -1,3,5triazln-2-ii)-amino)-metil) -ciklohexii)-metil]-1nafta Unszol fon ami d;

·* -X

Α~~{(4-{({4-{(2-ciaao-etil)-amino]-6-(izopropil-amino) -1., 3, S~triaz.in-2.-i 1] --ami.no] -metil] -ciklohexi 1 ] -metil }-l~

-na f tál i.ns-zui f onamid;

1Γ- { [4-í U 4-[ (2-hidroxi-etil.)-amino]-ő~{izopropil~amino).-l,3,5~tríázin-2 -· i 1} - am i η o ] -me t i 1) - c i k1ohexi1]-met i1]-1 ~na ft a1ínszuIf onamid.;

ΛΓ-[(4~íf{4-(izopropil-amino)-6-í(2-mefco.xi-etil)-amino] -Ι, 3,5-fcriaz.in-2-il} -amino.] -metil] -ciklohexil ] -metil} -1~-nafta!ínszülfο n a mid;

Α^Λ~[ [4-] [{ 4— (izopropil-amino) ---6- [ (S-metoxi-propil) -amino] -1,3,5-fcriazin-2-il)-amino]-metil)-ciklohexilj-metíl]-!-- na f fc a 1 í r; a z υ .1 f o nami d;

2T-Í {4- í { [4-f [2- (dímetii-amíno)-etilj -amino]-6- (ízoprppil-amino} -1,3, 5 -1 r i a z i n - 2' - i 1 ] ~ ami no ] -m e ti i} -ciklohexil] -me t í. 1 ] -1 - n a f t a 1 i n s t u I £ ο a am i d ?

kT- { (4- {{ [4-{ (3- (IH-l-imida zoIil) -prop.il] -amino] -6- (izopropil-amino) -1, 3,5~tríazin-2~íi 1 -amino] -metil }-ciklohexil]-metil] -l-na-ftalinszulfonamid;

tr---{ {4-t [ {4- (izopropil-amino)-6-((4-met.oxi-fenetíl) -amino] -1,3,5-triazin-2-i.i}-amino] -metil) -ciklohexi 1] -metil ] -1-naf'talinszulf onamid?

[ í 4~[ { [4- (dimetil-amino) -6- (izopropil-amino) -1,3, 5-triazi.n~2-il]>ami.no]“met:il.]-cifclohex.ii]~metil]-l~

-n a f t a1ins zui £οnamid;

jp-... ({4- ({ [4~ (A-etil-A’-metil-amino; -6- (izo.propil-amino) -1,3, 5-tria'2in~2-il] -amino)-metil]~ciklohexil}-~raetil] -1-naftalinazulfonamid;

.64

A'- [ (4-·· Π (4- (dietil-amino) -6- (1zopropil-amino) -1, 3, 5triazín-2-il] -aoz.no} -meti 1} -cíklohexil} -metil] -1•naftal ins zul fonalaid;

fT- í {4- ({ [4- (izopropii-amino} -6- (tetrahidro-lff~l•pirrol.il} -1, 3, S-triazin-2-ii] ~ami.no}-metil]-oiklohexil } metil ] -l-naftalinszuif.onamid;

iT~< [4~{[(4-(izoprcpil-amino)-6-}}2S;-2-(metoxi-metil)te.t.rahidro-lH-l~pirrolii} -1,3, 5~triazin~2~i 1} -amino] -metil} c i k i o h e x ί 1 ] -m e t i 1} -1 - n a f t a 1 i n s z u 1 ίo nami d.;

A¹- ((4-(( [4- /izopropil-amíno) -6-piperidino-l, 3, 5-triazin2 - i 1} - amino} ~me fc i I ] - c i ki o hex 11} -met i 1 ] -1 - na f t a 1 i. n s z u 1 f onard. d;

A^x-({4-f ] (4-(izopropíi-amino) -6-(2-metii-píperidino) 1,3,5-fríazin-2-il}-amino}-metil]-oiklohexil}-metil]-1naftal irts zulf onamid;

A^:'~ U 4- (( [4~(izopropii-amino) -6-morfolino-l? 3, 5-triazin-2i 1}-ami η o} ~me t i 1] ~ci k 1 ohexi 1} ~me t i 1 ] - 2 -naf t a 1 in s z al £onamid;

A¹- ( 14 -- { ((4 - [ (22, SS) -2,6-dimeti 1-1,4-oxazinán-4-í 1 ] - 6(i zopropi;.-amino} ~1,3,5-triszin~2~il}-amino]-metil}oiklohexil]-metil}-i-naffaíínsznifonamid;

2Γ-{ [4 - { í { 4- [A- (2-hidroxi-éti 1) -A-metí I-amino] - 6(izopropil-amíno)-1,3,5~tríaxin~2-iX}-amino]-metil}ciklohexil]-metil}-l-naftalinszulfonamíd;

A^: - ((4- (((4- (4-acetil~pi.psraz.ino} -6- (izopropil-amíno) 1,3,5~triazin-2~il]-amino}-metil]-oiklohexil}-metü]-1naftalinazulfonamid;

pr- ((<-({ [4- (í zopropil-amino) -6-(4-1 zopropl'l-plperazino} 1,3, 5“triazin~2~i.l}-amino} -metil] -oiklohexil} -metil] -1φ >

_ ν'. +··;· ·\ ] t íc< η uex λ. _ί\/ ”	in. s zul .£ ο n ami d; - í ( 4-(((4,6-bisz(éti1-amino)-1,3,S~trdazin~2~il]-amino)
-metil]	-c i k1oh exi1}~®sti1) ~ 4 ·- tere- btti1-1-beηzο1s zu1fοnamid;
2\T ~	- ( (4 ~ ·{( [4, 5-bisz (etil-amino) -1,3, S-trinzin-z-ilj -amino)
-metil]	oikiobexil} -metil] -4-fiuor-l-benzolszuifonamid;
aV	•ÍH-UH, 6-disz (etil-amino) -1,3,5~triatín-2~ilj -amino}
	-ciklohexii.) -metil ] -2 -metoxi -S-metii-l-

benzolszu'lf onami d;

vA_	- [ (4- ({ [4,6-biss,(etii-amino) -1, 3, o-triazin-2-il ] -amino}
»T£VS5«J 3 ·:	-ciklohex.il } -aeti 1 i -2-.fi uor-1 -ben zol szülfonamid;
A1-	- U 4-H[4,S-bisz(etil-amino}-1,3,5~triazin~2~íI1-amino}
metil ]	-ciklohexi 1} -metil] - 2-met il-X —benzol szül fon amid;
ÍV ~	- [{4-[{Γ4,6-bisz(etil-amino)-1,3,5~triazin~2-il]-amino}
metil]	-ciklohexii}-me t i1]-3 -p ir i dins zu1fonami d;
A1-	-((4-(((4,ő-biez(etil-amino)-1,3,5-triazin-2-i1]-amino)
-metil]· A'-	•ci kiohexi1}-met í1)-4-met oxi-1-benzoIs zulfonamid; [(4-({[4,6-bisz(etil-amino)-1,3,S-triazin-2-ii]-amino}
-metál j	-ciklohexii}-metil]-2,4~dimetil-l,3-oxazol-5-
szül fos	lamid;
	Π 4~ Π [4, S-bisz (etil-amino) -1,3, 5-trxazin-2-.il j -amino)
met i1]-	-ci kiohexi1}-me til]~2~tio féns zulíonami d;
A -	[(4-(([4,€-biez(etil-amino)-1,3,3~triazin-2~il)-amino}
metil] -	- o i kiohexi1}-me til]-1-met ii-1 A- 4 ~i mi da zolszulfonamid;
4 zv -	[(4-(( (4,6-feisz (etil-amino) -1,3, 5-tria.zin-2-ii] - amino}
metil]-	-ciklohexi!)-metil]~4~metii~l~henzolszui£onsmid;
ÁV —	[(4-(((4,6-foisz(etil-amino)-1,3,S~triazin~2~il]-amino}
metil}-	-cikiohexi !} -met i 1.} -2,1,3-benzotiadiazol -5-sz.u 1.f ooarnld;

* *

166 g

ΐ'/ '· K 4- ({ (4,6-foisz (éti.l~siai.no} -1, 3,5-tríazin~2~il'] ~ami.no}

-metil]-ciklohexil}-metil]-S-kinolínszulfonamid;

-il] -amino} -metil] -oik.lohex.il}-metil] -metánszuifonamid; i

AZ - { H ~ H (4- ; izopropil.-am.xno; -fc- {tetr.ahidro-1.H-lpirrol.il} -1,3, 5-triazin-z-il} -amino}--metilI -cíklohexil} •metil1-1-pi rrolidins zulfonamid;

A/ „ [ (4~ (ί. (4- {izopropi 1-a.mino} -6-morfoiino-1, 3, ő-triazirs-z•ill -amino} -metil] -ciklohexil.}-met.11]-4-morfolinszaiif onamid;

AT- ((4-< {(4- (izopropil-amino) -6-piperidino-l, 3,5-triazin2-il] -amino}-metil] -oiklohexil}-metil]-lp ip e x i d i n s z u 1 f ο n amid;

AT-[{4-({}4,6-di ítetrahidro-lH-l-pirroIil; -1, 3,5-triazin2-il)-amino}-metil]-oiklohexil}-metil]-4-terc-foutil-1benzolszulfonamid;

AZ~cikiopropíI~AA^f~ (' { 4- [ i |4- (eiklopropil-amino; -6(izopropii-amino}-1/3,S-triazin-z-ilj-amino}-metil]oiklohexil}-metil]-szül famid;

Ah- [ {4 - (í (4- (ciklopropii-aml.no· -6- (1 zopropil-amino) -1,3,3triazi.n-2-il] -amino·}-metil ] -oiklohexil} -metil] ~N, AT-dimetkiszól famid;

AZ¹-1í4·- [{(6-{izopropil-amino} -9-fclór-l, 3, 5-tríazin-2-ii] amino] -metil] -oiklohexil}-met.il] -l-naftalinszolfonamid;

A/r-l (4-f ((4,6“dimorfoiino-i,3,5~triazin-.2“i.l)-amino}metil}-oiklohexil]-metil]-Aj H-dimetíl-szoIfamid;

Ad - ({ 4- (< 16- -Cizoprop.il-amino} -4-klőr-l, 3,5-tria2in-2-.il] amino}-metil]-oiklohexil}-metil]-4-terc-butii-ibenzolszulfonamid;

a * *

ΑΓ-l {4- {{ [4- t eíklopropíl-amino} ~6~ (tetrahidro--lff-l-pirroiil} -1,3,5-fcriazin-2~il] -amino 1 -metil] -ciklohexi 1} -met ί 1] - 4 - f .1 u o r - 1 -ben z ol. s zu 1 f on ami d ?

$’-] 14-2 ( (4, 6-dikIor-l, 3, 5-triaxin-2-ii) -amino] -metil}-ciklohexii] -metil } -ff, Affdimefcil-srulfamid;

ff¹- [ Í4~H (4, 6-di : tetrahidro-lff-l-pirrolll5 -1, 3, 5-triazín-2-il j -arai.no} -met.il ] -cikiohexii} --metil] -2-metoxi-5-met 11--1-- be.n.2 ο 1 s z u i fon am id;

Ab ~ [ í 4- Π [4- icikiop.ropi.l~ami.noj -6- (2-pirldil) -1, 3, 5-1r i a 2 i n -2-11]-ami no}-m-et i1j-cikio-hexi1}~met i1 ] -4-f1uor-1-benzolszulfonamid;

AT-{ [4-(amino-metí1)-ciklohexí11-metil}-4-fluor-l-benzolszulfonamid;

.ff¹' - { [ 4- (amino-metil) -cik.lohexiij-met.il} -4-fluor-l~benzoIszolfonamld;

AT, AT-diet ii-AÁ- (5- (lff~l~pírszolil; -pentil] -1,3,5-triazín-2,4,6-triamin;

Af', A? * - di e t i .1 -AT-~ [ 3 - (1 ff-1 -plraz ol. .11} -prop 11 ] -1, 3, 5 -1 r íaz in -2,4, -6-trí amin;

# , bú-dietil-ff⁶-((2-piridil)-metil]-1,3, 5-tríazin~2,4,6-triamin.

Forrás: 6 340 633« számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Trlclklusos vegyület. ¥ receptor antagonistáfc

Például cranar-AT-{4-( {[ (dimetil-amino) -szulfoníl]-aminc)-metil] - 1 68:

J.

•ciklohexi 1} -9-fluor-5, 6~dihidro-4H~ •benzo (6, 7j ciklohepta íd] [1, 3j tiazol-2~amln;

l-aza-9-fiuor-4,5-dihldro-2- {[S-{ [ (dímetil-amino) •szulfonii]-amino}-pontii]-amino)-3-tia-benzo[e]azulén; l-aza-Ö-fiuor-4,5-dihidro-2-{[5-{[(2-fiuor-fenil)•szulfonii.]-amino)-pentil]-amino)-3-tia-benzo[e]azulén;

l-aza-9~fiuor~4,5-dihidro-2~{[5-{[(i-naftii)-szulfoniijamino}-pentil]-amino}-3-tia-benzo[a]azulén;

l-aza~9~fiuor~45~-dihidro~2~ [ (4- [ (raetil-szulfonil) -amino] buti 1}-amino]-3-tia-benzo[suazalén;

l-aza-9-fluor-4,5-dibidrc—2-((4-{[(dimetii-amino)szulfonii }-amino} -buti! ] -amino) -3-tia-benzo (e] azuiéxt;

l-az.a-9-fluor-4,5-dihídro~2-( [4- < f (2-f iuor-fesil) szüli on í 1. j -amino} -buti I ] -amino j -3-t ia-benzo [ej azulén;

l-a.za-9-f Iuor-4,5-dihidro-2- { [4- { [2 <S) - (metoxi-metil) -1p .i r r ο 1 id ϊ n i 1} - a z u 1 fon 11} - fen i1}- ami no} - 3 -1i a - be η z o [ e 1 a z u i én;

Í-aza-9-fiuor-4,5~díhidro~2~[{S~[(metil-azulfonii)-amino]pentil}-amino]-3-tia-benzo[e]azulén;

tzansz-I-aza-S-floor-d, 5-d.ihidro-2-{ [4-{ f {.metiiszulfonii.) -amino] -metii }-clklohex.il]-amino}-3-tíabenzo fe]azulén;

l-aza-9-fIuor-4,5~dihídro-2-{[S-{[(2, 4-dífluor-fenil)szulfonii]-amino}-pentíi]-amino)-3-tia-benzo[e]azulén;

l-aza-S-fiuor-4,5-dihidro-2~ f(5-f(ízopropil-szulfonii) amino]-pentfi}-amino]-3-tia-benzo[ej áruién;

l-aza-3-finox-4,5-dihidro-2~([5-{[(dietil-aroino)szulfonii]-amino}-pentil]-amino}-3-tia-benzo[ej azúrén;

2-aza-9-£iuor-4,5-dihídro-2-{[5~{((2-metoxi-5—mefcil-feníi} -szulfonll] -ami.no·} -pentil] ~ami.no} -3-tia-benzo [ ej szülén;

l-aza~9-fIuot-4,5~-dihidro-2~[(5~[(benzii-szulfonil}'ami.no·} ~pent.il} —aminol -3-tia-benzo [e] azulén;

l-aza~9-.flnor-4,5-dih.ídro-2-{ [5-{ f (3,4-dífl.uor-fenii}• s s ul .f o.n ii ] - ami η o.} - pe n t i I} - ami.no} - 3-1 i a - ben z o- [ e} a 2 u 1 én;

l~aza-2-floor~4,5-dihidro-2~{ [5--{ f (4-m.etox.i-fenii}.szulfonll3~amino)-pentil}-amin©}-3-tia-benzo] ejazulén;

-aza~9~fIuor-4_f 5~dí.nidro~2-{ [5~{ f (2-ti.enii) -azulfo;

•amino} -pentil}-ami.no·}-3-tia-foen.zo [ej áruién;

i~azs~ 9-fluor~4, S'~dibídro-2-~í [5-{ ( (2,2, 2-trifluor-etil 3 szulfonll ] -amin©} -pentil] -amin©} -3-t.ía-benzo [ej áruién;

l-aza~9~fluor-4,3-díhidr.o~2·- U 5- F (etil-szulfonii) -amin©} pentil} -amin©} -3~ti.a-benzo (©} áruién;

l-aza~9-.f.iuor-4,5—áihidro~2~ {(4-{ [ (dietii-amino.) szült on.il j -amin©}-bútil} -amino }-3--tia-benzo [ej szülén;

l-aza-9-fluor-4,5-dihidro-2-{[5-{[(l-metil-4-im.idazolíi}s zni fon il.) -amin©} -pentil} -ami női -3-t. ia-benzo {©] szülén;

l-szs-9-fluot-4,5-dihidro-2-{[5~{f(3,o-dimetil-4ízoxazolil} -szulfonll]-amin©}-pentilJ-amin©}-3-tiabenzo[ej azulén;

l-aza~9-£Iuor~4, 5-dihidro-2- [ <5- í (ami.no—szul.fonii) -amino] pentil}-amin©}-3-tia-benzo[e;azulén;

fcran,s2'-l-aza-9~flu-or-4,5~difeidro~2'~ ({4- ({ s (2-fiuor-fenil) szultoniIj-amin©}-metilj-ciklohexíi}-amino]- 3-tiabenzo (a]azulén;

fcrans.z-l-aza.—9-fl-uor-4,5~dihidro~2~ [ {4- [t [ (4-metoxiA « fenil s -szuif onil} -amino}-metii j -ciklohexii} -amino] -3-tiabenzo íe]azulén;

transz-#’^--{4- ({ [ (2,6—dí.fluor-fenil} -szültonil] -amino} metál] -ciklohexii }-9--f^-iuor-5, 6~dihidro~4Mfcenzo [6,7] ciklohepta.[dj [1,3] tiazoi-2-amxn;

transz~l-aza-9~fluor™4,5-díhidro-2-{_;[4-{ ((benziiszulfon.il} -amino] -marii} -ciklohexii] - amino} -3-tiabenzo[e]áruién?

transz-#-} 4--- ( í f (2-tienii) -szulfonil] -amino}-met.il] oiklohexi1]-9-fluor-5, ö~dihidro~4H~ benzo(6,7]ciklohepta[d] Fi,3]tíazol-2-amin?

transz-#- | 4~ { [ .(etxl-szuifonxi) -amx.no] -metx.1}-ciklohexiij ·

9-f luor-5, ö-dihidro-id-henzo (6,7 J eikiohepta [d] (1, 3] t.iazo-i-2amin;

t.raz5.sz-l-aza-9~fluor-4, S-dihidro-2- [ {4~ [ { [ (l-metil-4imídazoiil.} -szulfonil] -amino}-metii] -ciklohexii}- amino] -3tia-benzoFe]áruién;

transz-l-aza-9-f iuor-1,S-dihidro-2-{f 4-( { [ (3, -5-dim-etil-4izoxazolil} -szulfonil ] -amino}-metii]-ciklohexii} -amino] -3tia-benzo[e]azulén;

Crsnsz~i~aza~#--fiuor~4,5-dihidro-2~{ (4-{ [ (dietil-amíno) szulfonil]-amino] -cikloh.ex.il] -amino)-3-tia-benzo[e] azulén;

transz-Í-aza-9-£luor~4,S-dihidro~2~{ [4~{ ( (4-metox.i-fenil) s sül főni .1 ] - amino} -oiklohexi 1 ] ~ami.no} -3-tia-benzo [ s] ázni én;

fcransz-l-a.za-9-f iucr-4, 5-dihidro-2-{ F4~ { ( (2-tienil.) szulfonil]-amino}-ciklohexii]-amino]-3-tia-benzo[ej azulén;

transz-l-aza-S-fluor-i, 5-d.ihidro-2-{ [4- { [(2,2, 2-triíiuor* * ·.* ·* ί ; >·♦·*

-etil) -szülfonál] -aminol-oiklohexilj—amino}-3-tia•toenzoíelazulén;

(2,2,2-tr.iflaor· l~asa~9~fluor~4,5-dihidj •szu.lf onil} -amino] -fout.ii) ~ami.no}-.3-tia-foenzo {e] azulén;

tra.ns'Z'-I~aza-9~fluor~4,5-dihiáro~2-{ [4— { [ (3, 4~díflucr~ •feni!}-szulfonil j -amino} -eikiohexí1] -amino]-3-tiabenső ,{e] azülén;

transz-I~aza~-9~£luor-4, 5-di.hidro~2~ { [4-{ ( (trifiuor-metil szulfonil ] -ami.noi-ciklohexi 1} ~ami.no}-3~tia-benso(ej-szülén;

transz~l-aza-9-f'luor-4,5-dihidro-2-{ L4-{{(2~fiuor-fenil} ásni fon i 1 ] -amino} -cíkl-ohexi 1 ] -ami no} - 3~tia -benső [ e] a sálén; transz-#- [ (4- [ (metíl-ssulfoníl) -amíno].-oiklohexil} ·metil] ~9~fluor~5, 6-díhidro~4nbeazo(6, 7] ciklobepta [d] [1,3} tiazol-2-amin;

transz-#- [(4-amino-ciklo-hex.i.l}~met'il] -9-fluo.r-5, 6dihidro-4n-foenxo [6, 7] ciklobepta l'd] [I, 3] tiazol-2-aírdnhídroklorid keverék;

transz-#-1 { 4- [ (amino-ssuifonil? -araino] -oiklohexil} rae 111} - 9 - f 1 η o r - 5,6 - d í h 1 d r o - 4 Hbenzoif, 7 ] eiklohepts [d] (1,3j tiazol-2-ami.n;

transz-#-!(4-amino-ciklohexiI)-metíij-9-fluor-S,6dihídro-4H-benso {6_:, 7} ciklobepta[dj [1,3-j tiazol-2~amin;

transz-#- [ {4 - [ (amino-szulfonil}-aminoj -oiklohexil}metil] -9-f l.uor-5,6~díhidro-4H~ benső [6,7] ciklobepta [d] [ 1,3] tía.zoi-2-.amin;

9-fluor-5,6~di.hidro-4H~banso[6,7}ciklobepta[dl[1,3]tiasck

2-amin l'f ? : ·*·♦· ♦ **-

6-.bróm-3-fluor-6, 7,8,9-tetrahidro-5N-benzo [a] cíkloheptén•5~on;

ff- (S-f luor-5, €-dihidro-4H•.be-nzo(6-, 7] ciklohepta [dj (1, 3} tiazol~2~il} -5-bróm-pent.án.amid;

1-{5- ((9~fiuor-5,6-dihidro~4H~ benzoln, 7] ciklohepta [d] (.1,3|tiazol-2-il? ~ami.no] ~5~oxo~ pentil} —X,2-trIaxaáién--2-ium;

ff - (9-~f.lu.or-5, ö~dihiáro-41i~ •ben 20 (6, 71 ciklohepta [d] fi, 3 } tiazol-2~il} ~5~amino-pentsnamid; if -(9-fInor-5,6~dÍ.hidro-4N~ benzo[6,7]ciklohepta(d> (1,3]tiazoi-2~ii)-5-[(metilsznifőni!} -am.in-o] -pentánamid;

transz-.#- (4-( [ (amino--szulfon.il} -amlnoj -metil }oiklohexíi ] ~4,5--dihidro-benzo (2,3}oxepino [4,5-d] [1, 3] tiazol2-amin;

£ransx-Af~ [4-; [ (metíI-szuifonil) ~ami.no] --metil} ciklohex.il ] -4, 5-dihidro-benzo [2,3] oxepino[ 4, ö~d] [1,3]fiazol2-amin;

t.r.ansz-l-aza-4, 5-dihidro-2~ [ <4- [ {{{2-metoxi-5-metilfenil) -szulfonil ] -amíno ]: ~met.il} -ciklohexii} -ami.no] -~6-oxa~3~ tia-benz-o [ej azután;

ff-·9-fiuor~5,6-dihídro-4ffbe η z o[6,7]ci kIohspt a[d][1,3)ti a z ο1~ 2-í1}-5-{[(2 -met oxi-5 ~ metil-fen.il) -szulfonil] -amino j -pentánamid;

ff ~ (3~tiuor~5, 6-dihídro-4dfeenzo í6,7 j ciklohepta [dj (l, 3] tíaxol-2~i.l3 -S-amino-penfcánamid; transz-#- f (4- [ (metil-szulfonil} -aminol -cikiohex.il} -metál] -4,S-dihidro-benzo (2,3 ] oxepino [4 , 5~d] [1, 3] tiazo.l-.2amin;

fcransz~l-aza~4,S-dihidro-z-(((4~{((z-metoxi-o-motilf e n i 1) - s m 1 f ο n i 1 ] - am i η o} - cl k 1 o hexi 1J -me tilJ~aínino]-6~oxa-3tia-bon20 te) áruién;

transz-tT- [ (4- ( (etil-szulfonil} -amino}-cí-kloh-exíl}-metil

9-fluor-5, 6“dihidro~4H-benso [6, 7}olkiohepta (dj [1, 3] tiazol-2arcín ;

transz~l~aza-9-fiuo-r··4, 5-dihidro~2- { ( (4-f (íropropiiszulfonil) -amino] ~ciklohex.il} -metil] -amino}-3-tiabenzo [e]áruién;

transz-l-aza--9~fluo-£-4, S-dihidro-24~{{(3-pirldil} szulfon.il] -amiből-ciklobexil} -amino)-3-tia-benzo [ejazulén;

l-aza-9-.fluor-4, S-dihidro-z-( [5~{ [ (3-piridil)-szulfoníl] amino}-pentil]-amino}-3-tia-benzo(ej áruién;

l-aza-é-fiuor~4,S~dihidro~2~ { [4-{ ( (3-pxridil) -szulf.onil} amino(-bút il]-amino)-3-tia-benzo(e]áruién;

l-aza-l-fIuox-4, S-dihidro-l-{ (2-{2-[ (metil-smifonii) amino]-etoxi)-etil]-amino)-3-tia-benzo(ej áruién;

l-aza-9-fIuor-4, 5-dihidro-2- ((2-(2-( [ (2~metoxi-5~metilfenii)-szulfonil]-amino)-etoxi]-etil)-amino] -3-tiabenzo[c] amién;

52* •aza-9-fIuor-4_#5-dihidro~2-({4~{{ ((3-piridil) szül fon.1.1} -amino) -metil] -ciklobexil (-amino) ~3~t iádén zó(e]azulén;

tó transz-lT--· [(4-( (et il-.szulf.onii) -amino] -ciklobexil}-metil'. 8-metoxi-4,3-dihidro-benzo (2, 3 joxepino (4, 5-d] [1,3] tiazol-2•ί * „ ··« <*£** ♦* k i. ’

-arain;

£13/352-1-323-4,5-híhidr©~8'-mefoxi-2-{ [{4- [ (raetil-szulfon.il) --amíno] -ciklohexil }-raetil] -arain©} ~6-oxa~3~fia-benzo (e]asülén;

transz-l-aza-9-fluor-4,5-dihidro-2~[{f4-{í(3-piridi1) -ssulfon.il'1 -arai.no}-ciklohexil] -raetil) -arain©.] -3-tia-fcenso(e]szülén;

trancz-l-a2a-i , S-dlhiáro~9~raetoxi~2-} ((4- ( (raetil-szuifonil) -arain©] -ciklohexil}-metii] -amin©}-6-oxa-3-tia~

-benső(ej azulén;

transn-lb-(f 4-L(etil-szulfoniI)-araino]-ciklohexil>-raetil] -9-raet©xi-4,5-dxhídro-foenso(2, 3]oxepino (4, S-dj (1,3] tiaz©I-2~

-arain;

© tranaz-lT-(<4~í(metil-szulfonil)-amin©}-ciklohexil}-raetil] -7~raetoxi-4,5-dihidro-foenzo(2,3]oxepinofi,5~dj [I,3]tiazol-2-arain;

transz-l-aza-4,S—díhidro-9—raetoxx-2-({(4-{((diraetil- .araino.) -szulfonil] -arai no (-ciklohexil] -raetil] -arain©} -S-oxa~3~ -tia-benz©(ej szülén;

transz-A²- [{4-f {dimetil~foszfon.il} -arai.no j-ciklohexil} -raetil]—9—fluor—5,6-dihidro-4H-benzo[©,}ciklohepta[d] (.1., 3] tiazoI-2-arain;

transz-d - ({4-((etoxx-karbon!1} -araino] -ciklohexil}-raetil] · -9~iluor-5,6-dihldro-in-benzo(6,7}ciklohepta[d] [1,3j tiazci~2~ · ami n - h i d r o k 1 o r i d l-aza-9-fIuor-i, 5-dihidro~2~{ (2-{2- ((.1 zopr opi 1-szulfonil) -araino]-etoxi}-etil]-arain©)-3-tia-benz©(ej azulén;

5

2-{(4~{I<metíl~szulf©n.il>-amino]-metil}-ciklohexil]•amino) ~4H~kromeno f 4, 3-d] tiszol;

transz~l~aza~4, 5-dihidrö~8-metoxí~2~{ [ { 4~.( .(xnet.il•szulfonii) -amino] -oikiohexü} -meti}J ~ami.no} - 3-tia~ •benső [ ej azu lén;

transz~l~asa~i,S-díhidro-8~mefoxi~2-{ [4-{ f (metiissulfonii)-amino]-metii}-ciklohexil]-amino} -3-tiabenső [e] azulén;

hransx-l-asa-i, S-úihidro-b-{ M~t í (isopropil-szulíonil) amino] - met í 1) -oiklohexi 1 ] - amino} ~3~metoxi~3~t iatranax-l-asa-4,5~dihidro~7-mstoxl~2-{[4-({ (metálssülfőni!}-amino]-metii)-ciklohexíi]-amino}-3-tiabenső[elasülén;

irsnsz~l~asa~4,5~dihidro~2~{Γ4-][(stil-karbonil).....amino]metii}-ciklohexil]-amino}~9~fiuor-3-tía-benso[e]asulén;

transs~l~aza~9-floor-4,5-díhidro-2-{[4-{ í (morfolinossulfonii)-amino]-metii}-ciklohexil]-amino}-3-tiabenső[e]ásóién;

transs-l-asa-9-fIuor-4,o-díhidro-2-[(4-[.([(2-metoxietoxi} -karbon!1] - amino} -metii] -ciklohexil} -amino] -3-ti.abenso[e]ásóién;

•0- (2-metoxi-etil} -fi- [(4-( (9~fluor-5, 6'-dih,idro-4Hbenso;6_f 7]ciklohepta[d] [1,3]tiasoi-2-ii}-aminc]-cíklöhexíi}~ metii]-karbamát;

ű~ forc-butíl-d-( 14-{ [ (bensoil-amino)-tiokarbon.il] -amino}· ciklohexil1-metii}-karbamát;

d ι

i. *4' ű~ tere-butil-d- [(4-( (amino-tiokarbonil) -amino] -ciklohexil}-mefci1}-karbamát;

6-bróm-3-f luor-6, 7,8,9~tetrahidro-5h-benzo í a] cikloheptái ~ b on;

0-terc-butil-17- ({4~( < 9-fluor-S, 6-dihidro-4S-benzo [6,7] oiklohepta [d] [1,3] tiazol --2-11} -amino1 -clklohexí1}

-metál]-karbamát;

t r a n s z - tA ~ [ 4 - (am i no-met 11}-·c 1 k 1 ο h e x i I ] ~ 9 - f 1 a o r - 5, 6 - d i h i d r o- 4 7- ben z o [6, 7 ic i k 1 ο h e pt a [ d] [ 1, 3 j t1 a z ο 1 - 2 ~ ami n;

fc.ransz~l~aza-9-f luor~4,5-dihidro-2- [ (4- ({ [ (2 -metoxi-etoxi) -karbonil] -ami.no] -met ilj -ciklohexil}-aminoj-3-tia-benzo [ e] azulén;

xietoxi-etl.1) -.0- [{4- [ (9—fluor-5>6-díhidro-4Htz~met<

-benzo[6,7 j clkrohepta [dj [1, 3 J tiazol-2-il).-am.ino] -ciklo-hexíl ]

-mefci I]-karbamát;

transz-fT-{4-[ { f (l-morfolinil) -szalfonii] -ami.no> -matil]

-ciklohexil} ~8-metoxi-5, 6~d^:ihidro-4/F ~benzo{6, 7] ciklohspta. [dj [1,3] t.íaz.ol-2-amin-.h.idroklorid.;

3™ ( { 4~ ( ( 9-f.luo.r-5,· 6-dihidro-iH~

-benzo [6,7] clk'lohepta [ dj [1,3] ti.a zol-2 -í 1) -amino] -ci klohexi 1] -metál]—1,3-oxazolán-2-on;

0~ (2-klbr~etil} [ (4- ({9-f.luor~5, S-dlhidro-iP~

-benzol 6, 7'j oiklohepta [dj (1, 3] tiazoi-2~ii) -ami.no] -ciklohexil] ~met.il] - karbamát;

3-[ [4- [ (9~£.laor-5,6-dihi.dro-4H~

-benzo[6,7]ciklohepta[d] [1,3]tiazol-2-il)-aminoj-ciklohexil} -metál]—1,3~oxazolán~2~on;

λ *«*

ΛΓ- [ {4- [ (9-f J.uor-5, benzo [ 6, 7 ] ciklohepta í áj fi, 3) tiazol-2~i.l) --amino] -cifclohexí1) ®e t i 11 - 2 -me t o.x í - a c e t ami d;

2\b- í í 4- [ (9-fiuox-5, 6-dihidrö~4.í7benső f 6, 71 ciklohepta f<0 [1, 31tiazol-2~ii} -amino}-ciklohexil } metil]-acetamid;

fcransz-l-aza-S-flaor-4, S-dihidro-2- [(4-( (iV-propí 1formamido) -metil }' -ciklohexil} -amino } ~3~tia~benzo L el .szülén;

tran:sZ“l-aza-9-flU'or™4, S~dihidxo-2~ [ {4- [ (N-izopropüfoxmamido} -metál) -ciklohexil}-amino] -3-tia-benzo [e] azulén;

[4 - { [ ( 4 t 5.....dihidrohenzo [2,3}oxepino [4, 5-d) f 1,3 j tiazoi-2il}-amino 1-metil }-ciklohexil]-2-metoxi-acetamid;

O-henzii-d- (4-í ((amino ~ti.o karbon! 1) -amino] -metil} ciklohexil1-karbamát.;

O-ben z i 1 -b- (4 i[(4,5-dihidrobenzc[2,3]oxepino[4,5-d) [1,3]tiazol-2-il) amino] -metil} ~ciklohex.il] -karbamát;

·>

AT-í H-emino-oiklohexii}-metil}4, o-díhidrobenzo(2,3]oxepino[4,5-d] [1,3]tiazol-2-amin;

27- f {4- ( (i_f 5-dihidrobenzo f 2,3]oxepinof4,5-d] (1,3) tiazol~2~ il) -amino] -ciklohexill-metil] ~27~prcpil~formamíd;

[ (4-( (4, S-dihidrofoenzo [2,3] oxepino [4, 5-d] (1,3] tiazo.l ~2~ il) -amino) -ciklohexil}-metil]-propánamid; z b -<4-((propil-amino]-metil]-ciklohexil)4,5-dihidrobenzo (2,3) oxepino f4,5-d] f 1, 3]tiazol-2-amin;

A- f { 4- [ [4,S-dihidrofoenzo[2,3]oxepino [4, 5-d] f 1, -3] tiazol-2il) -amino) -ciklohexil}-metill-b-propil-íormamid;

ff-f4~{({4,t-dihidrobenzo [2,3}oxepino[4,5~d] [1,3]tiazol-2.11) -amíno] -metil 1 ~ciklohex.il ] -ff- (2~metoxi-etii) -formamid;

Af - í í 4-{ (2-metoxi-eti.l) -amino] ~cikiohex.il) -metil) 4.5- dihídrobenxo[2,3]oxepino(4,5-d] [1,3]tiazoi-2-amin?

.ff-[4 —{{C4<5-dihidrobenzo[2,3)oxepino[4, 5-dl (1,3]tiazol-2~ íi)-amino]-metil1-cíklohexil]-ff~ (2-metoxi-etil)-formamid;

transz-l-asa-2-[ í H~ (ff-etil-forraamido)-cíklohexil]'-metil) ami no] -4, s5-d.ihldro~6-ox.a~ 3-tia-benco [e] azulén;

trauax-2-( [ H-acetamido-cíklohexíI) -metil] -amíno) -i-aza4.5- díhidro-6~oxa-3~tia-benzo- [el asülén;

O-benzii-ff-< 4- [ {{(benzoil-amino)-tiokarbonii]-amino]metil)-cíklohexil)-karbamát;

O-foe.nziI~M- [4 — { ( (amíno-tiokarboní2) -amíno] -met il) ci kiohexii]-karbamát;

ö-benzil-N- [4{ Π4, 5-dihidrobenzo-(2, 3]oxepino[4, 5~d] [1, 3] tiaxoI-2-íi) amino)-metil}-cíklohexil]-karbamát;

'Y ff'·· [ (4~amin.o~cíkiohexii} -metil 14, 5“dihidrobeozo (2,-3]oxepin.o[4,5-d] [1,3] tiazoI-2-amin;

X-[4~{ [ (4,5-dihidrobenzo [2, 3] oxepino [4, 5-d] [1, 3 ] ciazol-f··

11)-amino)-metil)~cikiohexii]-acetamid;

p²-;[4-;e~il-amino)-cíklohexil]-metil}4.5- dihidrobenzo[2,3)oxepino[4,5-d] [1,3ftlazol-2-amin; ff~[4~{ [ (4,.5-dlhidrobe.nzo [2, 3] oxepino [4,5-d] [1, 3)tiazol-2íl} -amino] -metil} -clkiohexii] -ff-etíi-formamid;

ff- [4 - { t < 4,5-díhidrobenzo· [2, 3]oxepino [4, 5-d) [1,3] t la zol-2ii)-amíno]-metil}-cíklohexilj-ff-prcpíi-formamid;

A; ”{ [4- (propil-aminc) -cíkioftexii] -metí.'l? -4,5-díhldrobenzo (2, 3}oxepino [4,5-d'J (.1, 3]tiazol-z-amin;

14-{í(4,5-dihidrobenzo[2, 3]orepíno(4 ,5-d] {1,3}fia zoi-2-11) -amino] -metil) -cíklohexii) -A?-propíl-formamid;

AT*-} 4- ( f9-.flu.or-5, 6-dihidro~4H-benzo [6, 7} ciklohepta [d] [1,3] t.ia.zol-2-i 1) -amino] -benzii} -2-metoxi-acetamid;

Aí- {4-[ (9-fIuor-5, 6-dÍhidro-4H-benzo(S, 7}ciklohepta [d] [1,3] tiazo.l~.2~iX) -amino] -benzii) -metánszzsifonajnid;

AT- (4- (amino-meti 1) -fenil}-9-f Luor-5, 6-dihidro-4)?-benso [6, 7] ciklohepta (d) [1, 3} tiazoi-2-amln.

Forrás: 6 225 330. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Siciklusos vegyület Y receptor antagonisták

Például

2- i {3~ ] [ (dietil-amino)~szulfon.il] -amino] -pont il] -amino)-4- (2 - p i r i d i .1) -1 i a z o 1 - h i d r o k i o r i d;

4-(2-pirídil)-3-{í5-<((2-tienil)-szülfonti]-ami no]-pentil] ~emi.no·} -tiazol-hidroklorid;

2-1 (5-(. [ (2-fluor-fenil) -szulfonil] -aminoj-pentil} ~ami.no}-4- (2-píri.dii) -tiazoi-hidrokloríd;

-1 [5-{ [ (4-metoxi-fen.il} -szolfon 11 ] ~·and.no) -pentil] -amino)--4 - (£ -p ir i dl 1) -1 i a z ο I-hidro klórid;

2- í Í5~ t [ (-3, S-dimetiI-4~.izoxazol.il} -szülfőni 1] -amino} -pentíij -ami.no)-4- (2-pirídil) -tíazoi-hidroklorid;

„ - .ί. *'** *:“** ··*

-i. V

2-( [5-{ [ (3, 4-dif iuor-fenil) -szulfonil j -amino} -pentil] amino}-4- (2-pirid.il.} -tiazol-hidroklorid.;

2-{ [5~{ [ (2-metoxi-5-metil-feniI.I-szulfon.il] -amino}-·

pentil	I-amino} -4-(2-piridil)-tiazol-hidroklorid;
2~	[ {5- [ (benzii-sznlfonil) -ami.no3 -pentil} -amino 1 -4- (2-
... ... ..	1)-tiazol-hidroklorid; {{5- ( (et i.l-szulfoni 1) -amino] -pontii] -amino} -4- (2-
•píridi.'	!)-tiazol-hidroklorid;
z ~· ·	í[5-|I(trifiuor-metil)-szulfonil]-amino}-pentil]-amino}

4- (2-piridi.l) -tiazol-hidroklorid;

	[{5-í(amino-szulfonil)-aminoj-pentii}-amino]-4- (2-
pirídi.'	í.) -tiazol-hidroklorid;
2-o	; (5-< (<2-fluor-feni 1}-szulfonil] -amino}-pentil] -amino}-

4- (3~pi.rid.il) -tiazol-hidroklorid;

2 — j	(5- { í (3, 5~dimetil-4~izoxazolil) ~szulfon.il} -amino) -
ponti 1' 2-i	ΐ -amino} -4- (3~piridil) ~tIazol-hidroklorid; ([5-{[(2-metoxi~5-metii“fenii)-szulfonil]-amino}-
pentil]	[ -amino} -4- (3-piríd.I.Í} -tiazol-hidroklorid;

2-{ [5-([(2-fluor-feníl)-azulfonilj-amino)-pentil}-amino 4-(4-piridil}-tiazol-hidroklorid?

2~{ [S~{ [ (3, 5~dimetii~4~izoxazoiil) -szulfoni.13-ami.no}-

pentil]	-amino]-4-<4-p.iri.dil) -tiazol-hidroklorid;
2 - (	] f 5-{ [ (2-metoxi-5-;metil-feníl}.-szulfonil] -amino}-
pentil]	í-amino)-4-(4-piridil)—tiazol-hidroklorid;

A^r- [ 5- { [4 - (benzo ld] t iofén-2~.í.l). -1 _f 3-tia2o2.-2.~i 1} -amino } -

p u Ϋ- .i. '

i - 2 -me t ox i - 5-met i1-1-benzo1s su1fonamid; (5- { (4- (5~kiór~3-metil~henz.o [b] tiof.én-2-il) -1,3-t iazol

- 2 - i 1 ] '-· amino} - pen t i 1 ] - 2 -~met ox i - 5 -me t i 1. -1 -ben zol szül fon ami d;

Λ²- [4-( [4- (S-fenil-S-izoxazo!il) -1, 3~tiazol~2~il]-amino}~

- pen t i I] ~ 2-me t o x.i - 5 -me t11 -1 -ben z e l s z u 1 f cn ami. d;

.Λ/¹- í 5-{ (4- (3-tieniI) -1,3—tiazoi-2-il)-amino}-pentil] -2~me t ox i - 5 -me t i .1 -1 -c enz ο I s z η I f o nami d;

M' - { 5- ({4-[ 1- (fenil-szulf oni.1) -12/-3-pirro3.il ] -1,3-tiazoi-2-11}-amino] -pentil)~2-metoxi.”5-metiI~l“benzoIszulfonamid;

trassz-/-] M-í 14~ [3-£eniI--5~izoxazoIil) -1, 3-tiazol-.2~ll]

-amino]-ciklohexii]-metil}-8-kinoiinszulfonamid;

1/, /V-dimetil-l?^f- [5~{ [4- (3-tienii) ~l/3~tiaxoi-2~í 1J -amino}-pentil] -szulfaraid?

transz-2-Π(4-{((2-metoxi-o-metil-fenii)-szulfonil]-amino}-ciklohexii]-metil}-amino]-4-{2-pirídil}-tiazol- dihidroklorid;

trőnsK-2™l { [4-··{ É · 2~f laor-fenü; -szulfonil j -amino}-ci'klöhexí.l] -metil}-amino]-4- (2-piridil; -fciazoi-dihidroklcrid; transz-2-( ( [4-{((3, 5-dimetii~4.~i.zoxazo.lil)-szulfonil] -amino}-ciklohexii];-metil}- amino]-4~ {2-piridil}-tiaxol-dihidroklorid;

tranex-2-[( (4-{ (<2-f'iuor-f.enll)-szulfonil]-amino)-

•ciklohexii	]-metil}-amino]-4-{	3-piridi	1}-tiaz	ol	-dididreklór
transz·	-2-[{[4 —{[(2-metoxi	-5-metil	-fenil)	—s	zulfo.nl!} -
•amino}-cik	lohexil]-metil)-ami	no]-4- (4	-piridi	1)	-t íazol-

-dihidroklorid;

3T~5-{ [4- (1 _f 3-tíazol~2~il). -1,3-tiazol~2-ii] -amino}-pentilj-2-metoxi-5-met iI-1-ben z ols zulfonamid;

fcra.naz-N¹-] [4-{ [4-(2,5-dimetii-l, 3-tiazoi-l-il) -1,3:32 ί * * * *, * ” * ·. *

-tiazol-2-il] -ami.no} -oiklohexil] -metil} -2-metoxi-5—metil-1 be n z ol s z u 1 f on am i d;

transz-N,Ai-dimetii~ff^!~{ [4-{ [4- (2, 5-dirnetil-l, 3~tiazol-411} -I, 3-t iszol-2-11} -aminoi-oiklohexil] -metil} - szül f amid;

AT, ff-dimetil~ff ^f-út-{ (4- (2-tienil} -1, 3-tiazol~2-i 1} -amino}· pentil] -szu.1 tanúd;

#-5- { (4- <2-t iení.1 )· -1, 3-tiazoX~2~ilj -amino}-pentil} -2•me tox 1-5 -met 1.1 -1 -ben zo 1 s ζυ 1 f'onami d;

?.i_„ / -> c {14™(2,5~dímetil~l, 3-tiazol-4-il)-1,3-1iszol-2-i amino} -pentil} -2~metoxi-5~met il-l-ber;zol.szulf onamid;

ff^x-5-((4-(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4-il)-1,3-tiazol~2-il]am i no} -p ént i 1 ] - 4 - fi uo r -1 - ben zolszulf onamí d;

AT-S-f (4- ól, 3~tíazol~2~ii) -1, 3-tiazol~2-il| -aml.no} ·pen. 111] - 4 - £ 1 uo r -1 - be η z ο 1 s z u 1 f o namid;

ff ^f~5~ { [4- (2, S-dimetíl-l, 3-tiazol-4-ii5 ~1, 3-tiazol~2-iI] amino}-pentil}-ff, ff-dimetil-szuifamíd;

transz-AT-{[4-<(4-(2,5-dímetii-l,3-tiazol-4-il}-1,3fciazol-2-11] -amino.) -clklohexi 1 ] -metil}-4-tluor-1benzolszulfonamld;

transz-AP-{ [4-{ (4- (2, 5-dimetil-l, 3~tiazol~4-iX) -1,3tiazol-2-il'l -amino}-eíklobexil]-metil}-ff,ff-dímetil-szulfamid;

transz-#’-[ {4- U <5-(2,5-dimetil-l,3-tiazol-4~í1}-1,3t i a z ol - 2 - il} - ami no} -me t i .1} - ci kiohexi.1} -met i 1 ] - ff, ff- dime t i 1 szulfamid?

transz—ff(* 4—}{[4—(z,5—dimettl—i,3-tiazoi~4—ii)—1,3— tíazol-2-ílj-amino}-metil]-ciklohexil]-metil]-4mo rfóliázzu1fonamíd;

.88 transz-AM 4~( { [4- (2, 5~d.ixnet.ii~l, 3~tx.azol~4~ilj -1, 3~ti.a.zoj •2-il] -amino]-metii] -ciklohexi I} -IP- (2-metoxi-etil) -formamíd;

transz-H- {4-1 { [4- (2, 3-dímetíi-l, 3-txa2Ol-4~xl) ~1,3-tiazo3 - 2-i1]~amiηo}-maf i1]-ci k1ohex iI)-N~izoprop í1-fo rmamí d.

Forrás: 6 218 408. számú amerikai egyesült államokbe) szabadalmi. leírás,.

N-CAraiké1-amino)-tétra1ín Y receptor antaoonisták

Pe r aáu.·.

:· en z x 1 - 6 -me t ox 1 - 12 - (3, 4 -diniét ox .1 - f en i I etil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-2~naft.il} -amin;

rac-cisx-{l~benz.il-ö-metoxi-M- (2- (3-indolil) -etil] 1,2, 3, 4-tetrahidro-2-naftil} ~am.in~hem.if amarát;

rae-cxcz~{ l-benzil-.A?- [ (4-f luro-feníl) -metii] -1,2, 3,4tatrehidro-2~neftii}-amin-monohidrobromid;

rac-cíar-(l-benzíi-H- {(2-metoxi-fenil)-metii]-1,2,3,4t e t rahidro-2-naf t í1}-amin;

rac-cisz-{l-benzil-fP-{í2~metoxi~fenil> -metél ] -1,2, 3, 4tetrahidro-2-naftí1)-amxn-monohfdrobromid;

rác-cisz-{1- ((4-fluor-feniI) -metii] -ΔΡ- [ {2~metoxi~fen.il) metii] -1,2,3, 4-tetra.hidro-2-naftilf-amin~monohidrotoromid;

rac-traasz-( 1~[ (4-fluor-fenil) -metii ] ~.M- [ (2-metoxí-fenilf metii]—1,2,3,4-tetrahidro-2-naftii)-amin-monooxalát;

rac-ci'sz-< l-benzil-ih- ((4-fluor-feni 1) -metél)~1,2,3,4tetrahidro-2-na.f t ii ] -ami.n-monohidroPromid;

rác-cisz- {.l-benzé 1-7-metoxi-/7- í (2-metoxi-feníl) -metii} 1,2,3,4-tetrahidro~.2~naft.il)-amín-monohídrobromid;

184 rác-cisz-] 1-·[ <4~fiuor~feniI} -metil]-27-[2- (3-indolil) -etil j -1,2:, 3, 4-tetrahidro-2-naftí1} -amin-monooxaiát;

rac-cisz- (l-benzil-xV- [ (2-metoxi-fenii) -2—cxo-met il] -1,2,3,4-tetrahidro-2“naftil}-amin-monohidrobromid;

rác-cisz-{l~bsnziI~?~mstQxi~A2~ (2- (3-indolil) -etil ] -1,.2, 3, á-tetrahídro-z-naftil} -amin- (ö, 8 f-.marat)- (0, 8 metanol) - (0^:, 2 hidrát};

rác-cisz-{l-benzil-ú-metoxl-AT- [2- (3-índoli.l 5 -etil] -1,2,3, 4~tetrahidro~2~na£til} -amin-monooxalát;

rac-eisz-í I~( (2-naft.il} -metil]-8/-(2- (3-indoiil) -etil}-1, 2,3,4-1et rahiár o-2-naft i1}-amin-hemi£urnar át -me t a η ο 1;

rác-transz-{1- [ (2-naftil) -metil} -27- (2- (3-indoiil} -etil] -1,2_f 3, 4-tatrahidro-2-na.f'til} -amin-monooxalát;

rac-cisz-I I~{ (2-naftíl) -metil] -27- [ (2-metoxi-fenii) -metil] -1,2,3, 4-tet.rahidro-.2~naftil} -amin-monohidroforomid;

rac-cisz- {1-benzil-27- f (2-metoxi-feni!) -2~oxc~et.il ]

-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil}-amin;

rác-cisz-(i~((4-fiuor-fenil}-wetil]-^(3-feniX-propil)-1,2, 3, 4-tetrahidrp-2-naftil}-amin-monohidrobromid;

rac-cí52-{ 1- [ (3-piridill -metil] -27- (2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etili~l, 2, 3,4 -tetrahidro-2-naftil}-amin-monohidrobromid.

Forrás; S 201 025. számú amerikai egyesült -államokbel szabadalmi leírás.

Amldszármazék ¥ receptor aniágonista Forrás; 6 043 SOÍb számú amerikai egyesült államokbel szabadalmi leírás.

A-Szubsztltuált aminop tatra1ín Y receptor antagonisták

Például rác-Γla,2«(transz) ]-A-( (4-f í (1,2, 3, 4-tetrahidro~6-rseto.xi1-ben z i1-2-naft i1}-amino]-met11}-ciklohexii 3-me t i 1} - 2 naftálinszulfonamid;

rác- (la, 2a (transz)} -A- {5- ((1,2,3, 4-téttahidra-δ-met oxi-1benzil~2-naft.il) -amino] -pentil} -2-naftalinszulfonsmid;

rác- [Ια, 2α (transz) ] (í-{ [{1,2, 3, á-tetrahidro-S-metoxí1-((3-pirídii)-metil]-2-naftil} -amino]-metil}-ciklohexii ]me t i1}-2-naftsIínézni fonamid;

rác-(la, 2a (transz) ] ~A~{ (4-{ ((1, 2, 3,4-tetrahidro-6-fluor1-benzil-2-naftil)-amino]-metál)-ciklohexii]-metil}-2-finorbenzolszülfonamid;

rác- (la, 2a (transz) ] -A- {[4-(((1,2,3,4-tetrah.idro-6-f luor1-feni1-2-naftái)-amino]-metil}-ciklohexii]-metil}-2nafta!inszulfonamid;

rác- [ led 2a {transz) ] -A- [ { 4- [ { [1,2, 3,4-tetrahidro-á-metoxi1- (l-propén-3-i!)-2-naftil]-amino]-metil]-ciklohexii} -metil]2- n a fta1in s zηIfοnami d;

rác- [ la, 2a (transz) ] -A- ({4 - U (1,2,3,4-tétrahidro~S—metoxi1-(3-hidroxi-propil)-2-naftil]-amino}-metil]-ciklohexii}me t i .1 ] - 2 ~ n a f t a I in a z u 1 f ο n ami d;

rác- [la, 2a (transz) ] ~A~{ [4 - { [(1,2,3,4-cet tahi dro-6~metoxil-propii-2-naftil)-amino]-metil)-ciklohexii}-metilrakna ftal ins zni fonémád.

Forrás: S 14 0 354. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

* * » ♦

4-Fenll-l,4-diáidro-pirimídinon-származék Y receptor antagonista

Forrás: 5 889 016, számú amerikai egyesült államokbeli s z afoadaImi 1©írás.

Prperia i o-d íh1drop íriaín-származék Y receptor antagonista dimetil-1, <-dihídro-4~{ 3- [ { Π 3- í 4- (3-metöxí-fenil) ~1~

-piperid.il] -prop.il}-amino]-karfoonil}-amino] -fenil i -2,6-dimeti 1-3, 5-p.i ridindika rboxi lát;

dimetil-1, i-dihídro-4- {3- [ { [ {3·- [4-hidroxi -4- (3-metoxi-fenil)“1-píperidii]-propii} -amino)-karfoonil}-amino]-feni! }-2,6-dimet íI-3,5-pi r1din d ika rboxi iát;

dimetii-1,4-dinidro-4~{3- [ í(I3-[4-(2-metoxí-feni1)-1-píperidiij-propiI}-amino]-karbon!i)-amino]-feni1} -2,6-dimetil-3,5-piridindi.karboxi'lát;

dimetil-1,4-dihidro-4-(3-{[]í 3-(4-fenil-l-piperidil)-propii]-amino}-karbonil1-amino}-fenil]-2,6-dimefciI-3,5-piridindi karfooxilát ;

dimetil-1,4-dibidro-i-{3-{[{[3-(i-nidroxi-4~íenil~l-piperidíi} -propii] -amino}-karfoonil.]-amino}- fenil] - 2,6-dímetii-3,5-piridindikarboxilát;

dimetil-1,4~díhidro~4~}3-{ |{{3-{4-[3-(2-propinii-oxi)-feni!]~l~piperidii]-propii]-amino}-karfoonil]-amino}-fenil] -2, 6“dimet.ii“3, 5-piridindíkarfooxilát;

dimeti 1 -1,4-dihídro-i- f 3- ( ( f í 3 - (4-eiano-i-f enii-1 --píperidii)-propii]-amino]-karfoonil]-amino}-fenil]-2,€-dímet í 1 - 3,5 -p i r i d in d i ka r fo oxi 1 á t;

dimetil -1, i~dihidro~4~ { 3- [ { [ { 3- (4- (3-hidroxi-fenil} -I-piperidíi]-propil}-amino] -karbon!1}-amino]-fenil}-2,6-dimetil-3,5-píridindikarboxílát;

dimetí1-1,4~díhidro-4- {3- [ H < 3- (4~ (i-naftil} -1 -piperidil] -propil}-amino]-karbon!!}-amino]-fenil}~2,6-dimetil-3,5~piridíndikarboxilát;

dimetil-l, 4-dihidro-4-{ 3- U [ ] 3- f 4 ··] 1,1' -bifenii~3-.il} -I-piperidil]-propil}-aminoJ-karbon!1}-amino]-fenil}-2,6-dímetíl-3, 5-pi.rídindí karboxilát;

dimetii-1,i-dihidro-4-[3~{[i[3-(4-ben.riI-4-fenil~l~ -piperidil.) -propil] -amino} - karbon ί I] -amino) -f enii] -2,6- d ime t i 1 - 3,5 - pl. r i di n d i karboxi 1 a t;

dimetil-l,4-dihidro~4~ (3-} ({ (3- (4-ciklohexi.l~l-piperxdiI) -propil]~amino}~karbon!1}-amino]-fenil]-2, 6~dímetil~3,5•pirídindíkarboni 1 át;

dimetil-l, 4~dihiáro~4~ ( 3- [ { (<3- (4-h.idroxi.-4~ (2-fenoxi-fenii 5 -1 -piperidil] -propil ) -aai.no ] - karbon! i ] -amino] - fenil} -2,6-dimeti!-3,5-piriáindíkarboxilát;

etil/meti1-1,i-díhidro-4-[3-{[|(3-í4-fenil-l-piperidil} -propil] - amino] --karboni.l] -amino} -fenil] -2,6-di.metil-3,5-píridindikarboxilát;

etil/metíi~l, 4-dihidro~4-í3-< H [3- (4-benzí 1-1-piperldil > -propi 1]-amino)-ksrbonii]-amino}·-fenil] -2, S~dimeti.l~3, 5-piridindikarboxilát;

etil/metI.1-1,4-dihidrc-4~ {3- [ { ({3- [4-hídroxi-4- (2-metoxi-f ení 1} -.1 -piperidil] -propil)-amino] - karbon il} --amino] - fenil} -2,6-dimetíI~3,3-piridindikarboxíiát;

« φ s

ΗΚ etil/met il-.l , 4~dihidro-4~ (3 - {{[·.{ 3- [4-hidrox.i- 4- {3-me.toxi -feni!; -1-piperidil] -propil} -amino] -kar.borul } -amino] fan.il} ~2,6-áimetil.~3, 5-pi.ridindikarboxí iát.;

dimetil-1, 4-dihidro-4-(3- [ ( [(3-(4-(3-izopropoxi-fenil}-1· -piperidil] -propil}-amino] -karbonii}-amino} -feni!} -2,6-dimeti 1 - 3,S-piridindikarboxilát;

di.metil-1, 4-dihi.dro-4- {3-[{{{2 - (4- (3-metoxi-fen.il).....1-piperídiij -etil} -amino] -karbon.il}-amino]-fenti }~2, 6-di.metil-3,5-piridindikarboxiIát-hidroklorid;

dimetil-I,4-dihidro-l- {3- [ { [ {4- [4- <3-metoxi-fenil> -1-piperidil] -butil}-amino] -karbonil.}-armino'j -fen.il}-2, β-dimetii· -3,5-piridindikarboxilát-hidroklorid?

dimetii-1,4-dihidro-4-(3- [ ({$-(3-(4-<3-metoxi-fenil}-I-piperidil]-propil}-M-metli-amino]-karbon!!}-amino]-feni1}-2, 6-d.i.metil~3, 5-pi.ri.dindikarboxilát-hidroklori.d;

dímetil~l, 4~dihídro-4-{3-((((3-(1,2,3,6~tet.rahidro-4- (3-metox1-feni1}-1-p áriái1}-propi1}-amino]-ka rboni1}-amino]-fenti 1-2,6~dimetil~3, 5-píridindikartooxilát;

dimetil-1,4-diáidra-4~ [3 - ( {{ (3-(1,2, 3,€-tstrahidro-i~ -feni 1-1-piridil} -propil] -amino}- ka rboni 1} -amino}-fenil] -.2, 6-d.irne t i 1 - 3,5 - pi r iá i ndi. ka rfoo.x i Iá t dimetil-1,4-dihidro-4-{ 3- ( { [(3-(1,2,3, S-tet.rahidro-4- (3- h i d r o x i - f en i 1} -1 -p i r i d i 1 ] - p r op i 1} - ami η o ] ~ ka r bo n i 1} - ami η o ] -fenil}-2,6~álmetiI-3,5-piridindik.arboxÍlát;

dimetil-1,4-dihidro-4-{3-[{[(3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-(1-naftái} -1-piridii] -propil}-amino] -karfoonil} -amino]-feni! } -2, S-dimet.11-3,5-piriáináikarboxilát;

Χ·Λ Μ * »'*'* dimetil-1,4-díh.ídro-4- (3-([ί ί 3- ί 4~£eni1-1-piperidil ΐ -1-oxo-propil ]-amino)-karbonii]-amino)-feni'l]-2,6-dimetí1-3,5~ •pi r Ídíndi karboxilát;

dimetil-1,4-dihIdro-4“ [3 - { [ f H ~ (4-feni1-1-piperidil) -1-oxo-butil] -aminol-karbonii] -amino]-feni!] -2, :6-dimetil~3, S~ pirídíndikarboxí lát;

dimetíl-X, 4-dihidro~4- [3-{ [ { [5- (4-feníl~l-piperidil) -1•oxo-pent il} -amino ] - karbon 11) -ami no} -f eni 1 ] -2, 6 -dimet i 1 - 3, 5 piridíndíkarboxilát;

dinteti.!-1,4-dÍhidro-i- [ 3- { Π [6- (4~feni.l-l-piperídil; -1•oxo-hexil} —amino ) - karbonil] -amino·] -fenil)-2, β-dimetil-3, 5•pirídindikarboxí lát;

dímetíl-1, 4-dihidro~4-{3-{ [ { [5- (4-hid.roxi-4~fenil~lpiperidil)-1-oxo-pentí1]-amino]-karbon!11-amino]-feni1j-2,6d i me t i1-3,5-pi r 1 dindi.karboxilát ;

dimetil-1,i-dihídro-4-[3- {Π[5-(4-ciano-4-feni1-1piperídil) -1-oxo-ponti1] -amino ]-karbonil]-amino).....fenil'j.-2,6.....

dime tί1-3, 5-pi r idi nd i.ka rboxi lát;

dímetil-l, i-díhidro-á-í 3- U Π 4- [4- (3~metoxi~ien.il)-!piper.idíi] -fontil}-ami.no] -karbon! 1} -amino] -fenil} -2, 6-dímetil~

3.5- pirídindikarboxilát;

dimetil-1,4-dihidro-4-{3- UH 3- [4 - {3-metoxi-fenil)-lpiperidil] -propíl) -o-xi] -karbon.il} -amino] -feni!}-2,6-dimet.il3.5- piridindikarboxíiát-hidroklorid-hldroklorid; dimetil-1,i-dihidro-4-{3-[{U3-[4-(3-metoxÍ-fenii}-1piperidil] -propil)-amino]-karbonil.]-amino}-fenti}-2,6dime t il. - 3, 5 - p .1 ri dl. nd i kar box ί 1 á t. ?

dimetii-1, 4-dihidro-4-i3- [ < [ <3- (4- (2~metoxi-.fen.il) -1-piperidíi] -propii]-amino}-karbonil)-amino] -feni!}~2, 6-di me t i1-3,5-pí ridindikarboxiIát;

dinéti1-1,4-dihidro-9-{3-] { H 3-[4-O-hidroxí-fenil) -1-piperidil j -propii} -amino] -karbonéi} ~smi.no] -fenil.}~2, 6-dimetil-3,5-piridindikarboxilát;

dim.et.ii~l, 4-d.ihidro~4- [3-{ [ { [3-(4-naftil-l-piperid.il).....

-propii]-amino]-karbonil)-amino]-feníl]-2, 6-dimetil-3,5—píridindíkarboxilát ?

dimetii-I, 4~dihidro~4~ [3-f [ ] [3- (4-ciklohexil-l-p-ip-eridil) -propii]-amino]-karbon11}-amino?-feníl]-2, 6~dimetíl~3,5-pírídindíkarboxilát;

dimetil-1, 4-dihidro-4-{3- í {' ([3- [1,-2, 3, 6~tetrahidro~4- (3-metoxi-fenil) -.1 -piridil] -propii }- amino] -karbon!1} -amino] -feníl]-2, 6-dimetiI~3, 5-piridíndiksrboxiIát;

dimetil-1, 4-dihidro-i- {3- Π Γ {3- [1,2,3, 6-tetrahidro~4- (1 -naftil;-1-piridil]-propii]-amino]-karbonil>-amino]-feni! ] -2,6 -dime t i1-3,5 -pi rídi ndi karboxilát

Forrás: 5 663 131. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Amint azt a fentiekben ismertetettük, humán alanyoknak történő beadás esetén azt tapasztaltuk, hogy a PYY csökkentette az étvágyat. Humán alanyokba a fiziológiás étkezés utáni szinteknek megfelelő dózisban infúzióval beadva -a PYYs-jg szignifikáns mértékben, 12 érán át mintegy egyharmaddal, sőt még 24 órán keresztül is egyharmaddal mérsékelte az étvágyat és

191 .ϊ .{ ·♦.« ί“ * * W csökkentette a táplálékfelvételt. Önmagában a hatás és a hatástartsm is meglepő és előre nem .'látható eredmény, mível mindkettő még órákkal azt követően is fennáll, hogy a hormon már kiürült a keringésből. A peptid fiziológiás mennyiségei által kifejtett ezen hatások egyértelműen azt jelzik, hogy a PYY in vivő szabályozza a táplálkozási magatartást.

Patkányokban a. PYY3...3G perifériális beadása a hypothalamus uucleus arouaturnában a o-fos immunoreaktívitás növekedését okozta, valamint csökkentette a hypothaiamícus neuropeptid Y NPY mPNS-t. Ezenkívül az elefct rofiriolőgiai vizsgálatok azt bizonyították, hogy a PYY3-.3S gátolja az dPY idegvégződések szinoptikus aktivitását, és így aktiválja a POMC neuronokat, amelyekről ismert, hogy ezek fogadják be a gátló NPY szinoptikus inputokat.

Anélkül, hogy bármely teóriához mereven ragaszkodnánk, feltételezzük, hogy ezek az eredmények egyértelműen bizonyítják, hogy a bél hormon PYY3...36 a neuropeptid Y ¥2 receptoron keresztül képes kifejteni a hatását. Ezt a hipotézist alátámasztja az a megfigyelés is, hogy amikor PYlg-gg-ot neuropeptid Y Y2 receptor null egereknek (Y2R gén knock-outolt egereknek) adtunk be, semmiféle táplálkozási gátlást nem észleltünk. Az Yzr null egerek vad típusú atomjának beadva a PYY3...36 teljesen hatásosan gátolta a táplálkozást.

A jelen leírásban tehát egy olyan, ó.j bél./agy folyamatot (pathway) ismertetünk, amely gátolja az étkezés imeals) utáni táplálkozást (feeding). Anélkül, hogy bármely teóriához mereven ragaszkodnánk, feltételezzük, hogy a természetes folyamat során a bélből PYY szabadul fel, majd átalakul FYYu-gg-tá, ami agonista hatást gyakorol az agyban lévő neuropeptid Y Y2 receptorra (KPY Y2 receptorraj . Az h?Y Y2 receptor egy olyan, prészinaptikus receptorként működik, amely gátolja annak a neuropeptid Y-nak a felszabadulását, ami a táplálkozás leghatásosabb szimulátora, valamint hatást gyakorol az anorexigenicus meianocorfin rendszerre is, Az Y?Y Y2 receptor aktivitás eredményeként az étvágy mérséklődik, valamint csökken a táplálékfelvétel. A PYY 3-3.5 hatása a hypothaiamus nucleus arcú a t urnában jelentkezhet, bár más területeken is szerepet játszhat.

Az így nyert eredmények azt mutatják, hogy a vérben keringd PYY3..3S bél hormon fiziológiás koncentrációkban gátolja az étvágyat, valamint hogy a gátló hatás mag néhány órával azt követően is megfigyelhető, hogy a hormon már kiürült a vérből. Szt az effektust valamennyi tesztelt speciesben, például egerekben, patkányokban és emberekben is megfigyeltük. Az agy étvágyszabályoző hormonjainak szintéziséhez szükséges messenger ARS, különösen a hypofhalamicas NPY má'HS csökkenése jelentheti az egyik olyan lehetséges mechanizmust, amely magyarázatot ad a. PYY3-36 hosszú hat ás tartamára.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.

η ϊ Λ Η'

♦ ·» ϊ*

Anyagok és módszerek

Αο3ό7-.Ε6ΆΑ egér generáció

Az EGEP kazetta az EGEP mANS 3' végének a megfelelő folyamatát irányító EGEP kódoló szekvenciák utáni (downsfcream) 3V40 poiiadenilezési szignálok mellett a saját Kozák konszenzus transzlációs iniciáciős helyét tartalmazza. Az AGAA kazettát standard módszerekkel bevezettük egy 13 kb 5’ és 2 kb 3’ oldal (flankíng) szekvenciát tartalmazó egér Anno genom klón exon 2~ jének az 5’ transzlálatlan régiójába [Young et al,, J. Nsvmosc.r., 16, 6631-6640 (1998)1. A transzgént ismert módon (Young et ai., J. Nsusösci., 18, 6631-6640 (1996)] C578-L/6J egerek egység tes állapot embrióinak (Jackson Laboratories) pronucieusaifca mikroinjektáltuk. Egy alapitó (founder) jött létre, amit az Ni hemizigöta egerek előállításához vad típusú C57öL./6J-vé szaporítottunk. Ezenkívül kifejlesztettük a transzgénre homozigóta egerek Ne és ezt követő generációit is. Az egerek termékenyek, valamint normális növekedésetek és normális fejlődésnek.

Immunorivoresrceacia és GÉP ko-iokalizáciő

Anesztetizált egerek transcardialisan 4 %-os paraformaidéhíd transzfúzíőt kaptak, majd vibratome alkalmazásával szabadon lebegő {.£ ree-f loating) agyi metszeteket készítettünk. A metszeteket standard módszerekkel készítettük elő az immunofluoreszcenciához és a GFA fluoreszcencia ko-lokalírációjához. A primer antiszérumok és végső hígításaik a következők voltak: nyúl anti-p-endorfin, 1 : 2580 térfogatarány; nyúl anti-NPY, .: 25 000 térfogatarány ÍAianex Corp.}; nyűi anti-ACTK, 1 : 2000 térfogatarány; és egér anti~TH, 1 : 1000 térfogatarány (Inestar) . Öblítés után a metszeteket 10 mg/ml blotinilezett ló anti~-egér/nyűl IgG-vsl (Vector Laboratories), majd 1:500 térfogataxányú Cy~3 konjógáit sztreptavidinnel ídaekson Immunoreseareh Laboratories) inkubáltuk. A fotonul kxográfiákat egy Zeiss Axioscop-on, FITC és R1TC szűrőkéseletek (Chroma Technology Corp.} alkalmazásával vettük fel.

Siektrofizioiőgia íz. példa/

Négyhetes hím POMC-EGFF egerek ARC-jéből 200 μηι. vastagságú szeleteket vágtunk ki. A mérések (recordings) előtti egy érában a metszeteket Krebs-oldatban (mM-foan: NaCl, 126; KC1, 2,5; MgCÍ2, 1,2; CaClg . lEyO, 2,4; NaH₂POú .H₂C, 1,2; NaHCOg, 21,4; glükóz, 11,1} tartottuk 35 °C-on és 95 % 0₂, 5 % CO₂ keverékkel szaturáltuk. A méréseket Kxebs-oldatban 35 ’C-on végeztük. A metszeteket Axiskop FS2 (Zeiss) készüléken standard infravörös optikákon keresztül és FI TC filterkészl-eten keresztül epifluoreszcencia alkalmazásával vizualizáltuk (lásd az 1c. ábrát) . A teljes sejt méréseket fluoreszcens neuronokbái, .Axopat-ch 1D erősítő (Axon Instruments) és Clampez 7 (Azon Instruments) alkalmazásával végeztük, A nyugalmi membrán potenciálokat egy esemény detektáló protokoll alkslmazásval, PowerLab rendszeren (AD Instruments, Mountaín Vi.ew, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok) határoztak mag a membrán potenciál kiterjedt nyomainak az átlagolásához. A hatóanyagokat a jelzett időtartamokban adtuk a fürdőhöz. Az önmagában Krebs-oidattal kezelt sejtekben a nyugalmi membrán potenciál akár egy órán keresztül stabil volt. .A Met-Enk áramok, esetén 32 I-V összefüggést egy lépésenként í protokoll, alkalmazásával állapítottuk meg; (---60 mV tartó potenciál, folyamatos impuzusok -120 mV-töl -50 mV~ig, a feszültség lépések között a sejtek 2 másodperc alatt visszatértek -60 mV-ra). A protokollt a Met-Enk hozzáadás után megismételtük. A nettó áram a két I-V összefüggés közötti különbség volt. A protokollt megismételtük 6,5 mM K' koncentrációjó Krebs-oldatban is. A posztszinaptikus leptin áram azonosításához az I-V összefüggést hasonló módon vizsgáltuk lassú fe~ szültségváltozással 25 mV/mp -100 mV-töl -20 mV-igj a leptin (lüö nMl hozzáadása előtt és a leptin hozzáadása után 10 perccel. A GASAerg IBSC-kef egy CsCl belső elektród oldat [mM-ban: CsCl, 140; Hepes, 10; MgCl;?, 5; Bapta, 1; (Mg)-ATP, 5; (Na)-GIF, 0,3j alkalmazásával mértük. A nem kezeit metszetekben mini IPSC-ket és nagy amplitúdójú (valószínűleg műi ti szinoptikus) .TFSC-ket egyaránt megfigyeltünk. A TTX (1 μΜ) megszüntette a nagy IPSC-ket. Az adatokat a hatóanyag hozzáadása előtt és után a feltüntetett időpontokban, négy másodpercenként 2 másodperces -50 mV tartó feszültségnél nyertük. A mini posztszinoptikus áramokat Axograph 4 (Azon Instruments) alkalmazásával analizáltuk. Az IPSC-ket és a gerjesztő posztszinaptikus áramokat. a bomlási állandóik alapján különböztettük meg egymástól; ezenkívül a pikrotoxin (10Q μΜ) blokkolta az összes IPSC-t. A fentiekben ismertetett kezelések eseten a POMC neu — ronok alacsony EPSC tónust kaptak, és a frekvenciát a kezelések nem befolyásolták.

Immarorestén fiwmmostaialngj fény- és elebtronmíkroszkópíá.ho.z

Az KPY-nek és a POMC-nek az -eltérő színű diamino-henzidin (BAB) kromogének alkalmazásával végzett kettős ímmunocitokémiaí vizsgálatát fixált egér hipotaiamüszokon, ismert protokolloknak [Horváth et ai., Neürosoie^ce, 51, 391-393 C 1992) ] megfelelően. hajtottuk végre. Az elektronmikroszkópiához a β-endorfin esetén az előzetes immunofestést egy ABC Elité kit {Vector Laboratories) és egy BAB reakció alkalmazásával végeztük, majd. a GABA és az HPY utólagos, jelzését 1:1000 tériogatarányú nyál anti-GASA és arannyal (10 nm) korongéit kecske anti-nyúl IgG vagy juh anti-NPY és arannyal (25 nm) kongugáit kecske anti~juh IgG alkalmazásával hajtottuk végre. Végül a metszeteket telített nraníi-acetáttal (10 perc) és ólom-nitráttal (20-30 másodperc) kontrasztosítottok és Philips 03-10 elektronmikroszkóp alkalmazásával vizsgáltuk.

Állatok

7-S hetes, 20Ö-250 grammos hím Wistar patkányokat (Charles kiver Laboratories, Egyesült Királyság) szabályozott hőmérsékletű (21-23 °C) és megvilágítási (világos 07:00 és 19:00 óra között) körülmények között tartottunk ad Ilbitvm víz és táplálék (BM1 táplálék; SDS Léd,, ditham, Egyesült Királyság) hozzáférés meiiett (kivéve, ahol konkrétan más körülményeket jelölünk meg) . Az arcuatum és a paraventríeularís nucieusokat a korábbiakban ismertetetteknek (Glaum et ai., bor. Pharmacöl. , 50, 230-235 (1996); Lee et alt, u. Parsror (Lonu) ·, 515, 439-452 (1999); Shiraishi et ai., NtTRtttoü, 15, 576-579 {19.93}} megfelelően kanüiöztük és injekcióztuk. A korrekt intranukieárís kanül elhelyezést minden egyes vizsgálati periódus vegén hisztologiai úton igazoltuk [Glaum et al., Mot, Ph&pmacg.l., 50, 23Ö~ oroz {Less}, 515, 439-4.52 <19:99} ;

235 ' 19 9 6} ; L e e e	t a 1 , , 3 .
Shiraishí &£ ai.f	dUTRUTIOU, 1
latkísérletet a Bj	zitísh Home
deres) Aot, 1986	előírásain;;
hatott állatokon	végzett v;

576-579 (1999)j. Valamennyi ál· ímennyí injekciós vizsgálatot a korai világos fázisban (08:00-09:00} hajtottuk végre. A sötét fázisú tápllfcozásl vizsgálatok esetén az injekciók beadását közvetlenül a fény kioltása után hajtottuk végre.

A hím Pömc-SGFP egereket a fentieknek megfelelően tenyésztettük ki, majd az állatokat 5-6 hetes korukban vizsgálatuk. Az Yfr-null egereket Cre-lox P médiáit rekombináció alkalmazásával hoztuk létre, amely az Y2 receptor teljes kódoló régiójának a csíravonal (germline? deiécioját eredményezi, Vala-

iOr-nul 1	egeret eg	y vegyes C57/Bl6-129Svj.
8-12 h«	:fce.s és 2(	)~30 grammos testtömegű
:zott hő:	fiér sé kié tű	(2:1-23 ’C) és meg világi
s 18:00	óra köz öt	;.t) körülmények között
víz és	táplálék	(Gordon's Speciaiity St

.ozzáférés mellett (kivéve, ahol konkrétan más körülményeket elölünk meg), Valamennyi vizsgálatot a korai világos fázisban 07:00-08:00} hajtottuk végre, int rétperi tonea11s Ϊn i ek eiők

Az ii? injekcióhoz a patkányokat a vizsgálat előtti két natúr beadott 0,5 ml fiziológiás sóoldat (fiziológiás nátriumkloríd-oldat, salin) irnekeiókkai szoktattuk

L ^Σ*:* * nyi vizsgálatban az állatok IP injekcióval vagy PYYs-gg-ot vagy fiziológiás sóoldatc-t kaptak., patkányok esetén 500 ul., egereknél 100 μί térfogatban.

Elektrof i ziológiá

A teljes sejt tapasz, kapocs (patch clampS) .felvételeket Pom.c-E'GFP egerekből származó 180 μη vastagságú coronaiis metszetek hipotalamu-szaiban lévő POMC neuronokból, a korábbiakban ismertetetteknek [Cowley et ai,, Natüre, 411, 480-484 (2001) J megfelelően vettük fel. A lőcse ceil-attached” méréseket az elektród-oldatban lévő extracellulár.ís puufer alkalmazásával végeztük, miközben a mérés teljes ideje alatt 3-5 M.ohm. védőéilenállást fseal resistance) tartottunk fenn. A tüzelési sebességeket (firing rates) mini-analízis protokoll (MíníAnalysis, Jaejln Software, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazásával elemeztük. A neuropeptidek eiektrofiziológiai hatásaira nézve eiő-zetesen jóváhagyott vivőanyag kontrol lókat alkalmaztunk a rendszerben ÍCovley et el., Nátüss, 411, 480-4 84 (2001)1. Az adatokat AHOVA, Meuman-Kéuls posthoo összehasonlítás és Sfilcoxon Sígned Ránk Test alkalmazásával analizáltuk. Hypcihá 1 aziicus expiantatu®ok

Hím Wlstar patkányokat dekapitáoiöval leéltünk, majd azonnal eltávolítottük a teljes agyat. Az agyat a ventralis felületével felfelé egy vibráló metszőgépre (Biorad, Microfie'id Soientific Ltd., Devon, Egyesült Királyság) helyeztük. Az agyalapból a PVh-t és az AR.C-t magában foglaló 1,7 mm-es metszeteket vettünk, majd a metszeteket 95 % oxigénnel és 5 % széndioxiddal ekvilíhrált mesterséges cerehrospinalis folyadék (aCSF) [Kim et al., J, Cua. Ikvsst., 105, 1005-1.011 (2000)] 1 ml-ében 37 C-on tartottuk. Egy kezdeti kétórás, 60 percenkénti aCSF cserét magában foglaló ekvilíbrációs periódus után a hipotaiamuszokat 45 percen keresztül 600 μΐ aCSF-ben inkubaitűk (alapperiédus), mielőtt a mintákat 600 μΐ aCSF-ben kitettük

giii a szövet	életképe	a®égét
45 perces kéz	eléssel	erősi-
K' helyettesi	tessel t	i>. V d- g- ™ ŐR L. v t-
esek végén az	6 f—e x.	eitá-

volitoftok, majd az Nőt és az aMSH izotópos immunológiai vizsgálattal (radíoimmunoasssy, RIA) történő méréséig -20 ’C-on fagyasztvs táróita r«

C-tos expresszié

A c-fos expreasziöt kifejlett Wistar patkányokban és PomcEGFF egerekben két órával a fiziológiás sóoldat vagy PYY3-36 (5 ug./iOO g) intraperítoneaiis beadása után 2 órával, standard im~ munohísztokémiaí módszerek [Koffnsm et al., Front . NeüroenooCRTKQL,, 14, 173-213 (1993)] alkalmazásával mértük. Az adatokat minden egyes csoport esetén 3 patkányból és 5 egérből nyertük. A Fomc-EGFP egerek esetén 5 anatómiailag azonos nucieus arénatűm metszetet [Franklin et al., The Mouse Brarn in Stereocaxic Coordinates, Acadersic Press, San Siego (1997)1 vettünk számba, és a felvételeket Le.Ica TSC konfokáils mikroszkóppal (Grove et al., Nsyacstrstcz, 100, 731-740 (2000)1 készítettük el.

RNáz prct-sktiv vizsgálat [APA.í

Hipotalamuszokból (Trizol, Gibeo) teljes RNS-t extraháltunk. Az RPA-kat (PPAIII kit, Ambion) 5 μα RNS, valamint N?Y, agg »# és β-akt.in (belső standard) specifikus minták alkalmazásával hajtottuk végre. Minden egyes neuropeptid esetén kiszámítottuk a neuropeptid mRNS sáv optikai sűrűségének a β-aktin optikai sűrűségére vonatkoztatott arányát. A neuropeptid m.RHS expressziós .szinteket a fiziológiás sóoldat kontrolihoz viszonyítva fejelezzük ki (átlag ± s.e.m.; csoportonként n. ~ 4). Az alkalmazott statisztikai analízis Sonferoni post hoc analízissel végzett AHOVA volt.

Plazma vizsgálatok

A humán lépt int egy kereskedelmi forgalomban kapha tó izotópos immunológiai vizsgálat ÍRIA) készlet (Linco Research, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazásával mértük. Az összes többi plazma hormon szintjét bevált saját RlA-k [Tarling et al., Iuzeusjvz Caas Mtt., 23, 256-260 (1997)1 alkalmazásával mértük. A giükózkoncentrációkat YS'I 23OÖSTAT analizátor' (Yellow Springs Instruments Inc., Qhio, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazásával mértük. A plazma paracetamol koncentrációkat egy enzimes kolorimetriás vizsgálattal (Oiympos AU600 analizátor) mértük.

Utasán v i z s gá.i a t ok

A PiY3-35“Ot a következő helyről szereztük be: Bachexá (California, Amerikai Egyesült Államok), A pírogénekre vonatkozó Limulus Amoebocyte Lysate vizsgálati teszt negatívnak bizonyult, és a peptid a tenyésztés során steril volt. A vizsgálatokat etikailag jóváhagyta a Local Research 'Ethi.cs Commíttee (projeci regisztráció: 2001/6094) . A vizsgálatokat a Helsinki Nyilatkozat (Helsinki Deeiaration) alapelveinek megfele< * # :öl végeztük, A tájékoztatott alanyok Írásos beleegyezést adna r.

Minden egyes alanyt két alkalommal vizsgáltunk, ahol az egye» vizsgálatok között legalább egy hét telt el. Az egyes •infúziók előtti három napon, majd az infúzió után. 24 keresztül az önkéntesek egy étkezési naplót vezettek, A vizsgálat előtti este 20:00 érától az alanyok koolaltak és csak vizet ittak. Az alanyok a fák, majd a vizsgálati protokoll megkezdése előtt 30 percen, keresztül relaxálhattak. Harminc percenként vérmintákat vettünk aprotinin 5 000 Kallikrein inhibitor egységet (0,2 ml) tartalmazó heparinizált csövekbe, majd. a mintákat centrifugáltak. A plazmát elkülönítettük, majd az elemzésig -70 °C~on tároltuk, Egy kettős vak, randomízált crossover program során az alanyok 90 percen keresztül vagy fiziológiás sóoldat infúziót, vagy pedig 0,8 pmcl. kg'd perc ~ (a teljes infúzióval körülbelül 72 pmoi) PYY3_36-~ot kaptak.

Az infúzió befejezése után két órával az alanyokat szabad választású, bőséges büfé választékkal [Bdwards et al., An. J, Physiöl. Ennecsznoz. Merte, , 281, B155-S166 (2001) j kínáltuk, amellyel mindenki kielégíthette az étvágyát. Az étkezés előtt és után lemértük a táplálék és a víz tömegét, majd kiszámítottuk a kalória-felvételt, Az étvágy értékelését egy 100 mm-es v i z u a 1 i s a n a 10 g pon t o zás s a 1 (v i s u a). a n a 1 o g ve s c o rés, V AS; vé geztük, ahol a legpozitívabb és a legnegatívabb érték tartozik a skála két végéhez (Rabén et ad,, Br. J. Kotr., 73, 517-530 (1995}]. A VAS-t alkalmaztuk az éhség, a jóllakottság, a teltség, a várható táplálékfogyasztás és az émelygés/csömör értékelésére. A fiziológiás sóoldat és a PYYy-gg utáni kalória—felvételt egy páros t-teszt alkalmazásával hasonlítottuk össze. Az étkezés után válaszgörbéket, ismételt páros mérések alkalmazásával végzett AROVA-vsl -hasonlítottuk össze, ahol tényezőkként az időt és a kezelést vettük figyelembe.

Az energiafelhasználása mérése

A RYY energiafelhasználásra gyakorolt hatásának a meghatározásához a rágcsálókkal végzett 0X1MAX rendszert használjuk, azt követően, hogy a kezelt csapatnak Injekcióval PYY-t adunk be. A rendszerben fiziológiás söoldat injekciót kapott rágcsálókat is alkalmazunk (kontroll csapat) . A készülék méri az oxigénfogyasztást és a szén-dioxíd-termelést; az a hatékonyság, amellyel a test az oxigénből ssén-dioxidot állít elő, a kalorikus vagy a métábólikus hatékonyság megbízható mutatójának tekinthető.

2. példa

Neuralis hálózat a nucleus arcuatuxaban

A -13 fcb és -2 kb között elhelyezkedő, a pontos ne u rónai is expressziéhez szükséges régiót magukban foglaló egér Aomc genom szekvenciák transzkripció kontrollja alatt zöld fluoreszcens proteint (SGFB Ciontecfb exprssszáló transzgenikus egórtörzset hoztunk létre: (Young efc al,, J. Nsüro-sci., 18, 66316640 (1938)] (la, ábra).Ragyogó zöld fluoreszcencia (509 nm;

volt látható abban a két központi idegrendszeri régióban, ahol PGMC képződik; az ARC-ban és a sclitarius tractus nncieusában.

iöu

Ultraibolya (450-480 nsi) gerjesztés alatt a POMC neuronokat egyértelműen meg lehetett különböztetnie a szomszédos, infravörös optikák alatt vizualizált nem-fluoreszcens neuronoktól (1b. ábra) . A kettős .immunofluoreszcencia az A9.C-.ban lévő EGFP és PORC peptidek > 99 S-os ko-iokalízácíóját mutatta ki (1c.

ábra) . Az EGFP-oxoresszál6 POPfC neuronokon a tirozin-hidrozi-

láz- ;	TH)	és az	NPY-f
voltak	? a 2	; ónban	d. ó Üí 2
vitás	ko-l	o r a 1 i. z	Ο · .b \2 j Cl,
póthal	arnic	us me	tsz ebei
számla	iás	azt mu	tatfa
iag ±	SEM;	t>. A	) POPiC
He £&	JUSS	Svain	m Sí

sejt

San Diego (1997)] (id. ábra). .Az egérben a FOMC neuronok medialisan és ventralisan helyezkednek el a POMC neuronok, ellentétben a patkány .ARC-vei, ahol a POMC neuronok túlnyomórészt laterális helyzetben vannak,

A hypothsiamicus metszetekben a 90MC-SGFP neuronok -40 mV és -45 mV közötti nyugalmi membrán poten.icállal rendelkeztek és gyakori spontán akciós potenciált mutattak. A nem-szelektív opioíd agonista met-enkafalin (Met-Snk; 30 pM; S^:igma> a PülkC sejtek (n - 10) membránpotenciáljának gyors (35-40 s)·, reverzibilis hiperpola.rizáciéját (10-20 mV) okozta, valamint meoa spontán akciós potenciál kialakulását (2a. ábra). Normál Krebs-oldatban (2,5 mM K) a. befelé rektifikáló opioid áram reverzáló potenciálja körülbelül -90 mV volt, míg o₍ mM K^T Krebs-oldatban a reverrálö potenciái hozzávetőleg -60

04 <·*»>

raV-ra tolódott el (n - 3; 2b. ábra:. PöMC sejtekben a μ o-pioid receptor (MOP-R) antagonísta CTAP (1 μΗ; Phoenix Pharmaceuticals) teljesen megakadályozta a M-et-Enk által indukált áram kialakulását (n ~ 3; 2c, ábra) . Szex a jellemzők azt jelzik,

hogy az	opioi-d áram -a M<	7P-R	aktivá	iclójának és a ©-protein.
cselt, fc	séf elé refctífiká	Ό k	álíumc	satomákon (G1RK) keres
fokozott	ί οι ο ve z e t é s ne r	vei '	t túl,	ajdonithatö (Kelly et
Ne ü e.uee no c	nxaowGY, 52, 263·	-275	(1990)	]. Az SGrP-jeizett POMC
rónokban	hasonló opioid	ve,.·, a	.szreak	:.ciók. lépnek fel a tenge
lacokban	(Kelly et ál.,	Ne sec	íENOOCnXÍ	mos'/, 52, 263-275 (1990

'•euaz egerekben (Slug-g et ah, Nbu-rqeköqcriwlogz, 72, 203-217 (2000)]. A post-recording ímmunohísztokémiával azonosított

PÖMC sejtek arra utalnak, hogy a-z EGFP transzgén expressziöja nincs összefüggésben sem a receptorok expressziójával, sem pedig a POMC neuronokbán levő második messen-ger rendszerekkel történő kapcsolódásukkal.

Ezt követően a lépt innék a metszet preparátumokban lévő azonosított ROMC sejtekre gyakorolt közvetlen hatását vizsgáltuk. A leptin koncentrációtól függő· módon (3b. ábra: 2-10 percen .belül 3-30 mV-ta-1 a 77 pomc sejt közül 72-t deporalizált 100 nM leptinn-él átlag r SEM depolarizáció =« 9,7 ± - 45) . A depolarizációhoz két komponens tartozott, amelyek egyike sem volt 40 percen belül teljesen, visszafordítható.. Először, a depolarizáció egy körülbelül -20 mV-nál visz(3a. afora;

j? m77 szafor-dult kis belső áram következménve volt.

i '5 ábra), ami egy nem-specifikus kationcsatorna részvételére utal (Powís- et ad., Am. <j . Pzysiol., 274, R1468-81.472 (1998)1 . Másodszor, a s

•tléptin kezelés csökkentette a POMC sejteken a GABAerg tónust. A POMC sejtekben. GABAerg gátló posztszinaptikus áramokat (IPSC-ket) figyeltünk meg, és a lépt in (100 nM) 15. sejtből 5ben. 25 %-kai csökkentette az IPSC-k frekvenciáját (3ö> ábra) , ami arra utal, hogy a leptin a hatását preszinaptikusan kifejtve csökkenti a GABA felszabadulást (a lépt innék 15 POMC neurónból lö-ben nem volt hatása az IPSO-kro). Az 1.PSC frekvenciára gyakorolt hatás hasonló késéssel <lag) lép fel, mint a membrán, potenciálra -gyakorolt hatás. A leptin tehát nem csak közvetlenül depolarizáija a POMC neuronokat, hanem a GABAerg ídegvégződéseknéi hatva- csökkenti a POMC neuronokra történő GABA felszabadulást, is, lehetővé téve számukra több depolarizált nyugalmi potenicál adoptálását. A POMC sejtek léptin. általi konzisztens depolarizációja specifikus, mivel a leptinnek a tesztelt 13 szomszédos nem-fluoreszcens sejt közül 5— re nincs hatása (3e. ábra), míg 5-öt hip-erpolarizál (3f. ábra) és az ARC-ban 3 .másik nem-POMC sejtet depolarizái. A leptin itt leírt eiektrofizíológiai hatásai összhangban állnak a leptin biológiai hatásaival? a leptin valószínűleg a POMC neuronok. aktiválásával patkány hipotalamuszokból gyorsan kiváltja az a-MSH felszabadulást [Kim et ai., J. Clisí. Iwest., 105, 1005-1011 (2000)].

A leptin általi neu-ronalis hiperpolarizáclóról közölt korábbi beszámolók (Glaum et al., hot. Pkarxxcol .> , 50, 230-235 (1096); Spansw-ick et ai., N&tüss, 39Ό-, 521-525 (1997)], valamint az ARC neuronok szubpopulácíóiban bizonyított GABA és NPY kolokalizáció- (Horváth et el., Braik Rgs., 756, 263-206 (1997);

í S.

alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a leptin hiperpolarizál.ja az NBY/GABA sejteket, ami közvetlenül stimulálja a FOMC neuronokat, és így csökkenti a POMC sejtekre gyakorolt GABAerg befolyást. Az AHC-foen lévő BPY nenronokon leptin és HPY Y2 receptorok egyaránt expresszálődnak [Hakanoson et al, , J. Ksnsosoi., 18, 559-572 (1998); Broberger et al., NsuröendöCRanowgy, 66, 393-408 (1997)] « Ezenkívül az Y2 receptorok aktiválása gátolja az GPY neuronokbái történő NP¥ felszabadulást (Kinn et al., J. teöcm,, 73, 641-646 (1999)1, és valószínűleg csökkenti az NFY/GABA termináiisokböi történő GABA felszabadulást is. Ez egy léptintői független, alternatív farmakológia! megközelítés, amellyel tesztelhető a PöMC neuro•no-knak a GABAerg GEY neuronok általi feltételezett innervációja. Valóban, az NPY (100 nM; Bacham) mind a 12 tesztelt PQMC sejtben 3 percen beiül 55 %-kal csökkentette a GABAerg lESC-k frekvenciáját (4a. ábra). Mind az NFY, mind pedig a leptin még tetrodotoxin (TTX) jelenlétében is gátolta az IPSC-ket (az előbbi sorrendnek megfelelően hatból hatban, illetve ötből háromban), ami azt jelzi, hogy az IFSC~k gátlása közül néhány a preszinaptikus idegvégződéseknél történő közvetlen hatások következtében lép fel. A PGMC neuronok expresszálják az NPY Y1 receptorokat [Broberger et el., hzüRösttocKixoLosz, 66, 393-408 (1997)], és az NPY valamennyi tesztelt PGMC neuront átlagosan 9 ± 6 rnv-tal (n - 3) hiperpolarizáita.

Egy másik farmakológia! teszt során, amely igazolja az NBY/GABA terminállsekből származó AGMC neuronokra gyakorolt GABAerg ínnerváció eredetét, a közelmúltban karakter!zált és

s nagymértékben szelektív MC3-R agonista D-Trp -yMSH-na-k íGrieco et al., J. Med, Czsek , 4 3, 4993-5002 (2000)] a lokális GA3A felszabadulásra gyakorolt hatását teszteltük. A D~Trp'“-vMSH (7 nM) 4 POMC neuron közül 3 esetében növelte a mért GABAerg IPSC-k frekvenciáját (280 ± 90 %), Egyetlen sejt esetében volt hatástalan., Az MC3-E aktivációnak a pozitív hatása, együtt az NPY és a. léptin negatív effektusaival, az NPY/GABA szinapszisnak a POMC neuronokra kifejtett dinamikus tartományát igazolja, valamint rámutat arra, hogy a szinapszis fontos szerepet játszik az ARC-n belüli jeláram modulálásában. A. D-Trp^-yMSH (7 n.M) a tesztelt 15 neuron közül 9-et hiperpolarisált is (-5,5 ± 2,4 mV), és csökkentette az akciós potenciálok frekvenciáját <4c.

í>

ábra) f a maradék sejtek a D-Trp^v'~yMSH-ra nem adtak szignifikáns válaszreakciót, Szék a hatások összességükben fokozhatják a PÖMC sejtekre történő GABA felszabadulást, illetve a D-Trp^SyMSH további posztszinaptikus hatást gyakorolhat a PGMC neuronokra, amelyek hozzávetőleg fele az MC3~R~t is expresszálja. [Bagnol et al., J. Neüxosci, (öuliíosí , 19, RC26 -(1999} }. Tehát, az

MC3-R a POMC neuronokon levő láOB-R-ekhez hasonló autoreceptor hatást fejt ki, a fokozott mennyiségű PÖMC peptidekre adott, válaszreakcióban csökkentve a PöMC neuronalis aktivitást.

Annak a további eldöntéséhez, hogy a POMC neuronokbán az IPSC-fc az NPY/G&B& sejtek lokális ínnervácíőjának tulaj donithatók-e, fény- és elektronmikroszkópia alkalmazásával, többszörösen jelzett (műit i-labei) imunohisztokémiát végeztünk. Jóllehet a korábbiakban a PGM€ sejtek független NPY (Csiffary et al,, 8?tiV Ars., 506, 215-222 (1990)] és GABA (Horváth et

203 al·., Neurosczencs, 51, 301--399 (1992)1 innervációjárói számoltak be, az i.degvégződésekben még nem mutatták ki az NPY-nak és a. GASA-nak a POMC sejtekre szinapszist kialakító ko-lokalizseléjét. A patkányhoz [Csíffary et al., Barrt Rés., 506, 215-222 (1990}] hasonlóan, egérben is a POMC sejtek NFY azon terminálisok általi sűrű innerváoiőját detektáltak Í4d. ábra). Az elektronmikroszkópia megerősítette az NPY-nak és a GABA-nak az azon terminálisokban lévő ko-expresszíóját, és kimutatta, hogy ezek a bonton”-ok az analizált 15 ARC PGMC neuron mindegyikének a perikaryonjain szinapszisokat, alakítottak ki (reprezentatív példa, áe. ábra),

A körfolyamat regulációjának egy részletes modellje az A.RC-ben lévő lépt in hatás, az NPY/GABA és a RöMC neuronok közötti kölcsönhatások, valamint az opioid és melanokorfin péptídekbői,· valamint az hPY-bol származó önszabályozó visszacsatolás (autoregulatory feedback) kettős (duális) mechanizmusát mutatja ki (4f. ábra) ·. Ebben a modellben a lépt in közvetlenül depolarizáija a POMC neuronokat és ezzel egyidejűleg hiperpolarizáija az YPY/GA.BA neuronok somatomja.lt, valamint csökkenti az NBY/GABA terminálisokból történő felszabadulást. A csökkentett GABA felszabadulás dezínhihíálja a POMC neuronokat, amelynek eredményeként a POMC neuronok aktiválódnak és növekszik az akciós potenciálok frekvenciája.

- 209 A PYY beadása gátolja a táplálékfelvételt

Az orexigenicus dPY és a hypöthaiamieus nucleus arcuatuanak az anorectieus alfa-meianokortin stimuláló hormon (a-MSH) rendszerek jelentős szerepet játszanak az étvágy központi szabályozásában [Schwartz et el,, üatore, 4 04, 661-671 (2000)]. Azonban még ma sem tisztázott, hogy milyen mechanizmusok juttatják el a táplálékfogyasztás jelet közvetlenül a hypotha'laraious táplálkozási körfolyamatokhoz., A PYYr-js egy bél-eredetű hormon, ami a táplálkozás után az elfogyasztott kalóriával arányos mennyiségben szabadul fel [Pedersen-Bjergaard et sL, Sra© J. Czaa. Láb. InvEsr. , 56, 497-503 (1996)]. Megvizsgáltuk, hogy a PYY3„3g perifériális beadása milyen hatásokat gyakorol, a táplálkozásra.

A korlátozás nélkül táplálkozó patkányoknak a sötét fázis megkezdődése előtt intraperifconéalis (IP) injekcióval beadott PYY3-36 szignifikáns mértékben csökkentette az ezt követő tápláiékfelvételt (5 a. ábra). Hasonló táplálkozási gátlást figyeltünk meg a 24 órán át koplalhatott patkányoknak beadott IP injekció után is (5 b. ábra). A PYY3-36 IP injekciója után elért plazma P'YYs-sg szintek időbeli lefutása az injekció után 15 perccel mutatott egy csúcsot, ami a normál étkezés utáni tartományon beiül, volt (csúcs PYYi-sg koncentrációk 15 perccel, a 0,3 pg/lOO g IP injekció után = 99,3 t 10,4 pmci/1 verses étkezés utáni csúcs koncentráció 112,1 ± 7,8 pmol/l, n S10/csoport); ez arra utal, hogy a ΡΥΥ3„_3δ fiziológiás koncentrációi gátolják a táplálkozást. A PYY3...3;· nem befolyásolta a %**♦··* #

gye	mór kiürülését	(az	elfogyaszt	' Ot		táplálékra	k 3 óra eltelte-
vei	a gyomorban v)	.32	amardt	szá	2 a	X £ re	kos aránya	; PYYrms - 36 ±
1 n 4.	%, fiziológiás	sót	ddat —	t f	4	±	.1., a * , u	• 12) ί B a. r r a eh ί n a
	al,, An. J. Pay	siót.	·' 272 /	El*	21	7—i	8.10.11 (199'	?)). A hét napon
kér	észtül naponta		dli.	onro	:1	V	P beadott	P Y Y3 -.3 § cső k ken -
tat	te a kumulatív	táp]	. 3 J- θ k££-	<? <;> j	el	t*	(hétnapos	kumulatív tápiá-
lékfelvétel; PYlg-sg -	1.S7,6	± 2,	•V	g	VeuTSUS £X/	doiőgiás sőoidat

- 206,7 ± 2,3, n = 8/osoport, P < 0,0001), és csökkentette a testsúlynövekedést. (Sd. ábra) (PYY3-3§ ~ 48,2 ± 1,3 g verses fiziológiás sóoldat ~ 38,7 ± 1,9, n ^::: O/csoport, P < 0,002).

A PYY beadása befolyásolja a c-fos expressziét Annak eldöntéséhez, hogy a táplélékfelvétel ezen gátlása macában foglal-e egy hypothaiamícus folyamatot (pathway.) , a táplálkozási kontroll egyik fontos centrumában, a nucleus ar~ cuafumban (Schwartz et ad., Emuké, 404, 661-671 (2000); Cowley et el,.., Emure, 411, 480-484 (2001)] egyetlen PYY3-36 IP injekció után megvizsgáltuk a e-fcs expressziét. A patkány laterális arouatumáben kétszeresére nőtt a c-fos-ra pozitív sejtek száma {ΡΎΥ3--36 ^:::: 168 ± 2, fiziológiás sóoldat - 82,7 ± 5, n 3, P < 0,0001). Hasonlóképpen Pomc-EGFP-transzgenikus egerekben fCowley et. al., Natúré, 4Π, 480-484 (2001)1 a PYY3-.3S Ip beadása a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll állatokéhoz képest 1,'8-szeresére növelte a c-fos-ra pozitív arcuatum .sejtek számát (6a. ábra) (FYYs-ss - 250 ± 40, fiziológiás söoldat - 137 ± 15, n « 5, p < 0,0-5). Az IP PYY3--36 a

211 η ~ 5, Ρ < 0,006) Í6c expresszáló 80MC neuronok részarányában. 2,6-szoros növekedést okozott (8883-3$ ~ 20,4 ± 2,9 %, fiziológiás sőoidat ^::: 8 + 1,4 és 6d. ábra).

Szék a megfigyelések arra utalnak, hogy a 8883-3$ 3 nucleu.s arcuatum útján fejtheti ki a hatását. Megvizsgáltuk a PYY3_3g működését, valamint a hipctalamuszban lévő NPY és POMC folyamatokra gyakorolt hatásait, A 8883-3$ perifériális beadása utáni tartós táplálékfelyétel.-gátlás és a súlynövekedésre gyakorolt. hatások miatt RNáz protektiv vizsgálatok, alkalmazásával mértük a Pornc és az ffcy hypot'halamicus messenger P.bS-t (mRI4S) . Az IP injekció után 6 órával a PYYg-yg-ra adott válaszreakcióban — a fiziológiás sőoidattal kezelt áriatokhoz képest —· szignifikáns mértékben csökkent az Apy mRNS (fiziológiás só-oldat === .17,3 ± 2,0, 8883-3$ δ,θ £ 1/0, relatív optikai sűrűség egységek, P < 0,02). Nem szignifikáns mértékű növekedés történt a Posc mPhS szintekben.

receptorok

A 8883-3$ amínosav-szekvenciája 70 %~os azonosságot mutat az NPY aminosav-szekvenciájával, és a 8883-3$ «ζ NP8 receptorokon keresztül fejti ki a hatásait [Soderherg et al., u. Neürochek., 75, 908-918 {2000)1. a.z 82R egy valószínűsített inhibitor preszinaptikus receptor, amely nagymértékben expresszálódik az arcuatum NP8 neuronokon (Brofeerger et al., bsoROtttoctiuotoGY, 66, 393-408 (1997} ],, de nem expresszalódik a szomszédos 8ÖMC neuronokon. A 8883-3$ nagy affinitása aoonista az 82 re212 ceptornál (Gránát, eb ai., Regül, Fsat. , 53., 151-159 (1994)].

Feltételezték, hogy a perifériális PYY3-3S a nucleus árcuatunban lévő Y2R utján gátolja a táplálékfelvételt, amely területről ismert, hogy közvetlenül elérhető a keringésben lévő hormonok számára (Kaira et al., Endccr. Rév,, 20, 68-100 (1999)].

Ennek a hipotézisnek a vizsgálatához PYYs-ag-ot injekcióztunk közvetlenül a nucleus arcuatumba (Kim et ai., DtAttTSS, 49, 177-182 (2000)]. A 24 órán keresztül koplaltatott patkányokban még az olyan alacsony dózis, mint a 100 fmol is szignifikáns mértékben csökkentette a táplálékfeivéteit ('7a. ábra), hasonló gátlást eredményezve, mint amilyet az IP beadás után tapasztaltunk. Annak eldöntésére, hogy ezek az effektusok az Y2R útján léptek-e fel, egy Y2R szelektív agonístát [Potter et el.,

Eür, J. PttroítcoL., 2:67, 253-262 (1994) alkalmaztunk, nevezetesen az ff-acetil (Leu” , Leu j hPY (24-36) (Y2AJ -t használtuk. Ennek az affinitását az RPY Yl, Y2 és Y5 receptorokat expresszálő sejtvonalakon végzett receptorkötési vizsgálatokkal igazoltuk (Small et al., Prcc. Kait. Acau.

Ü.S.A., 94, 11686-11693.

{1997)3 (Y2 XC_5n - 1,3

0,2 nM, Yl. IC₅₀ > 5000 nM, 15 IC_S0 > 5000 nM) . Az előzetesen 24 órán át koplalhatott pat kányákban az Y2A íntrs-nueleus arcuatum injekciója dőzísfüggő módon (100 fmol - 1 nmei) gátolta a táplálékfeivéteit (az injekció után 2 órával elfogyasztott táplálék, 0,1 nmol Υ2Ά - 6,2 ± 0,5 g, fiziológiás sőoidat = 8,2 ± 0,6 g, n « 8/cscport, P < 0,05).

A hatás anatómiai specifitásának az alátámasztása érdekében 24 órán át koplaltatott patkányok paraventricuiaris nucleusába (PVN) (Kim. et k Cm. 105, 1005-1011 ♦ ♦ ♦ « >

(2000)1 Y2A~t (200 fmol - 1 nmei) injekcióztunk. Azt tapasztaltuk, hogy az injekció nem változtatta meg a táplálékfelvételt -{injekció után 2 órával fiziológiás sőoldat ~ 8,3 + 0,4 g, 0,1 nmei Y2A ~ 8,0 ± 0,6 g, n - 8/csoport), Annak a további vizsgálata érdekében, hogy az Y2R milyen szerepet játszik a

perifériális	PY13-38 által ö;	kozott	tápiáik
megvízsgáiatuk	hogy a PYY 3--3 8	milyen	hatást
nu 11 e g erekre	és a kontroll ;	alomtárs	aikra.
reszponzív ®óc	Ion gátolta a nap)	közbeni	tápiáik

tott hím egerekben, de nem gátolta a táplálékfelvételt a koplalhatott hím y2r-nu.ll egerekben (7fo. és 7c. ábra) . A koplaltatásra adott válaszreakcióban mért táplálékfelvétél azt mutatta., hogy a hím Ür-null egerek 2, 4 és 24 óránál szignifikánsan többet esznek, mint az alomtárs kontrolijaik (24 órás kumulatív táplálékfelvétel, Yzr-null egerek - 7,1 ± 0,48 g versus vad típus - 5,3 ± 0,7 g, n ~ 8/csoport, ? < 0,05) .

Megvizsgáltuk, hogy a hypothalamicus POMC neurornok milyen elektródiziológiai választ adnak a PYYs-ny és az Y2A beadására.

Ezeket a neurönöket olyan egerek alkalmazásával határoztuk meg, amelyek a PQMC neuronokbán célzottan zöld fluoreszcens proteint expresszálnak [Cowley et al>, N&turb, 411, 480-484 (2001)]. A PYY3-3S dezinihidiálta a POMC neuronokat, amelynek eredményeként a tesztelt 22 POMC neuronbói 19 esetén szignifikáns depolarizációt észleltünk (8a. ábra belső grafikon) (10,3 ± 2,1. mV űepoiarizácló, n — 22, P < 0,0003). Hasonló depolarizációt tapasztaltunk az Y2A esetében is (8,7 ± l_f7 my depoiarlzőciő, n = 9, P 0,002}. A PYY3„₃§ által okozott depóin* * * rizáciö szignifikáns növekedést stimulált a POMC neuronok akciós potenciáljának a frekvenciájában (8a. ábra), (a kontrolihoz képest 93 %-os növekedés, P < 0,05, n - 22) . A teljes sejt módban a ΡΫΥ3-35 hatása a kimosást követően esetenként visszafordult, de csak hosszú (30 perces) látencia után. A 1eptinnék ezekre a neuronokra gyakorolt hatásainál hasonló kimosási effektusokat figyeltünk meg.

A eeliuiáris elhasználódásból vagy a tömítés (sealj tönkremeneteléből származó effektusok kizárása érdekében a loose oell-attached (vagy entraceiluláris koiaf igurációban is megvizsgáltuk a PYY3-3-6 hatásait. A POPIC neuronok lőcse cell-attached” mérése során a PYY3~3g ötszörös reverzibilis növekedést okozott az akciós potenciálok frekvenciájában (8b. ábra). Ez a növekedés a tüzelési értékben (firing rate) ugyanolyan látenciává! fordult elő, mint ahogy a PYY3-3$ az inhibitor posztszínaptikus áramok (IPSC~k) frekvenciáját csökkentette mind a 13 tesztelt POMC neuronban (8c. ábra) (51,9 ± 9,2 % csökkenés, n - 13, P < 0,0001), ami azt jelzi, hogy csökken a POMC aearonokra történő GABA felszabadulás frekvenciája. Érdekes módon, a PQsdC neuronok tüzelési értéke az IPSC~k folytatódó gátlása ellenére is visszatért az alapértékre. Hasonló hatást észleltünk az 1PSC frekvencia esetén az YOR-rel is (44,4 ± 9,3 % csökkenés, n B_f P < 0, 004), ami arra utal, hogy az effektus az YzR-en keresztül lép fel. A PYbó-zg (25 nM) a nncleus areuatumban lévő azonosítatlan, de feltehetően NPY-tartalmú, nem-POMC neuronok hiperpoiarizácíőját okozta (5,2 ± 1,16 mV, P < 0,004, n = 5). A POMC neuronok erősítő (főnie) ♦ « ziö

GABAerg gátlását eredményezik az ΝΡΎ neuronok fCowley et a.Z., hmruxz, 411, 480-484 (2001)], és ezek az eredmények arra utalnak, hogy a PYY3-36 az KBY neuronck gátlása révén fejti ki a hatását, és igy csökkenti ezt a GABAerg tónust, és ebbé következően öezinhibiálja a POHC neuronckat. Hypothaiamicus explantatumok alkalmazásával megvizsgáltuk az Y2A-nak a peptidszekrécióra gyakorolt ezen hatását is [Kim et ai., J. Clin. Invsst., 105, 1005-1011 (2000}]. Az Y.2A szignifikáns mértékben csökkentette az MPY felszabadulást, miközben ezzel egyidejűleg növelte a hypothaiamicus explantatumokbői történő α-MSH felszabadulást (Öd. és 4e. ábra) . összességében esek a megfigyelések arra utalnak, hogy a BYY3-3& & nucleus arcnatumhan lévő

NBY és melanokortin rendszereket egyaránt modulálja.

vi

A melanokortin rendszernek az emberi szervezetben betöltött jelentős szerepe [Barsh et ai.., Natsre, 404, 644-651 {2000}] miatt, továbbá a BYYa-ojs-nak a rágcsálók táplálkozására és testsűlyváltozására gyakorolt Ismert hatásai alapján humán alanyokban is megvizsgáltuk, hogy a PYY3.-3g-nak milyen hatásai vannak az étvágyra és a táplálékfelvételre, Egy kettős vak, placeho kontrollált orossover vizsgálatban tizenkét egészséges, nem elhízott önkéntesnek (hat férfi és hat nő, átlagos életkor 26,7 ± 0,7 év, BM1 - 24,6 i 0,94 kg·®⁴) 90 perces infúzióval PYYs^yg-ot (0,8 pmol-kg Yperc¹) vagy fiziológiás sóoldatot adtunk be.

* 4

A ΡΥΥ3-.36 infúzió ideje alatt a FOjj-sg plazma koncentrációk a 8,3 í 1,0 átlagos alapértékről 43,5 ± 3 pM-ra növekedtek, és ezzel mintegy az étkezés utáni koncentrációkat utánozták [Pedersen-Bjergaard et al., Scann J. Cián. Láb. Invsst., 56, 497-503 {1996}; Adrián et ai., GtszKorntsRorooz, 89, 1070-1077 (1985) j. Az infúzió után a PYys-yg koncentrációk 30 percen belül visszatértek az alapértékre.. A 2Yy3-3s infúzió szignifikáns mértékben csökkentette az éhség pontértékeket [Rabén et al.,

Br. J. Nütr,, 73, 517-530 (1995)] (9 c. ábra), de nem változtatta meg az álmosság és az émelygés pontértékét. Az infúzió befejezése után két órával kínált svédasztalos (szabad választású) büfé (Tarling et al., Imronvs Ctas -Mso., 23, 256-260 (1997}} ideje alatti kalória-felvétel a fiziológiás sóoldattal kezelt csoporthoz képest több mint egyharmaddal csökkent (36 ±

7,4 %, p < 0,0901} (9a. ábra). A kezelés ne® befolyásolta a folyadékfelvételt, valamint az önkéntesek beszámolói szerint az alanyok nem észleltek változást a teltségérzetben, illetve a bánylngerérzetben.. A paraeetamcl abszorpciós eljárás megállapítása szerint a 2113...3^, beadásának semmilyen hatása nem volt a gyomorkiürülésre [Sdwards ét el., Ax. J. Physüol, Sndgcrinqí,.

Metab., 281, E155-B166 (2091); Tarling et ai,, Xntensive Cabe

Mse·., 23, 256-260 (1.397)·]:, valamint a plazmáéin kórra, a palzmale.pténre, a GLű-l-re, Illetve az inzulinra. Az étkezési naplók elemzése kimutatta, hogy a PYY3.-.36 infúziót követő 12 órás periódusban a tápiálékfelvétel szignifikáns mértékben gátolt volt (fiziológiás sóoldat = 2205 1 243 kcal, PYY3__3g « 1474 ± 207 kcal) , Azonban, a 12 órától 24 óráig terjedő idő* « ♦♦ szakban a két csoport tápiálékfelvétele gyakorlatilag azonos volt. összességében a PYY3-.36 infúziót követő 24 órás periódusban a kuxnulativ elles kaióriafogyasztás 33 %-kal csökkent. Ezek a megfigyelések azt bizonyítják, hogy emberekben. az étkezés utáni szinteknek megfelelő PYY3-36 infúzió egyértelműen gátolta az étvágyat és a táplálékfelvételt.

Egy további vizsgálatban két alkalommal, az egyes vizsgálatok között legalább egyhetes szünetet tartva egészséges alanyok két csoportját ín - i2/csoport, 6 férfi és 6 nő) vizsgáltuk, ahol ez egyik csoport tagjai, viszonylag nagy testtömegindexűek (BM1) voltak (átlag - 32,73 1 0, 93 kg-m '} , mig a másik csoport tagjai viszonylag kis BMl-vei (átlag - 20,49 ± 2,05 -2 kgom b rendelkeztek, Az egyes vizsgálatok előtti este 20:00 órától valamennyi alany koplalt és csak vizet ihatott. Az alanyok a vizsgálat napon 3:30~kor érkeztek meg, kanéit kaptak, majd a vizsgálati protokoll megkezdése előtt 30 percen keresztül rslaxálhattak. Egy kettős vak, randomizáit crossover program során az alanyok 90 percen keresztül vagy fiziológiás sóoldat infúziót, vagy pedig 0,8 omol. kg¹ ..perc”^A PYYg-ss-ot kaptak. Az infúzió befejezése után két órával az alanyokat szabad választású, bőséges büfé választékkal kínáltuk, amellyel mindenki kielégíthette az étvágyát. Az étkezés előtt és után lemértük a táplálék és a víz tömegét, majd kiszámítottuk a kalória-felvételt. A fiziológiás só-oldat és a PYY3-36 utáni kálópáros t-teszt alkalmazásával hasonlítottuk össze (p < 0,001) . A PYY3-3^5 beadása után elfogyasztott kaiérfamennyiség mind a túlsúlyos csoportban, mind pedio a sovány

a.....felvételt egy

* X * csoportban jelentős mértékben eltért a fiziológiás söoldat beadása után elfogyasztott kalöriamennyiségtői. A túlsúlyos csoport 28,8 ± 4,3 l-os csökkenést, míg a sovány csoport 31,1 1

4,4 8-os csökkenést mutatott. Azonban a túlsúlyos csoport esetén a csökkenés mértéke nem tért el szignifikáns mértékben attól a csökkenéstől, amit a sovány csoport esetén tapasztal'-

tünk. Ezek a a	?eg figyelések azt	bizonyítják, hogy	a z ét}	rezes
utáni szintekne	k megfelelő RYY3..3	g infúzió az étvág	yat és	táp-
iálékielvételt	egyaránt jelentős	mértékben gátolta	mind a	i so-

vány, mind pedig a túlsúlyos alanyokban.

Anélkül, hogy bármely teóriához mereven ragaszkodnánk, feltételezhető, hogy a nucleus araiad® belsejében Ivéö sejtek detektálni képesek a keringésben lévő perifériális jóllakottsági (satíetyj jeleket, és ezeket a szignálokat továbbítják az agy egyéb régióihoz [Butler et al., Natürs Nstaoscrsncs, -4, 605611 {2-001}]. Ezt alátámasztja az a megfigyelés is, amely szerint a lepton a PÖMC és NPY ar-cuati® nearonok mindegyikének az aktivitását módosítja Cowley et al., Natúré, 411, 480-484 (2ΌΌ1)3. Az ismertetett eredmények az elektrofizíoiógiai és a hypothaiamícns explnatatum vizsgálatok eredményeivel kombinálva azt bizonyítják, hogy a ΡΥΪ3~3β bél-hormon közvetlenül képes befolyásolni a hypothaiaraícus körfolyamatot, és ezáltal koordinált változásokat idéz elő a POMC és az NPY. működésében. A bemutatott eredmények azt bizonyítják, hogy az .ARC-ben lévő NRY neuronokat nem védi a vér-líguor gát, így ezek a neuronok elérhetők a keringésben lévő molekulák számára. Ezenkívül a közvetlenül ebbe az agyi régióba beadott ΡΥΪ3-36 csökkenti a

219 táplálékfeivételt.

Az ismertetett adatok azt bizonyítják, hogy a PYY3-35 étkezés utáni koncentrációi egynél több emlős speciesben (például rágcsálókban és humán alanyokban) akár 12 órán keresztül gátolják a táplálék!elvételt, ami azt igazolja, hogy a PYY3-3S szerepet játszik a táplálékfelvétel szabályozásában. Ez a szerep egy hosszá időtartamú, például többórás (például legalább kettő, négy, nyolc vagy tizenkét órán át, vagy körülbelül két órától körülbelül 15 óráig terjedő időn keresztüli) szerepként irhatő le. Ez ellentétes a korábbiakban karakterizálf béleredtű ^Mrövid idejű jóllakottság! szignálokkal; például a ko~ lecisstokinin (Schwartz et al., Naturz, 404, 661-671 (2000);

Borán, Nyzaztioa, 16, 858-665 (2000) ] hatásai viszonylag rövid (például körülbelül 1-4 órás) időtartamúak.

Az a tény, hogy a PYYa-yg az Y2r-nuii egerekben nem gátolja st táplálékfeivételt, azt bizonyítja, hogy a PYY3-35 egy Y2R függő mechanizmuson keresztül csökkenti a táplálék!elvételt. Az itt ismertetett eredmények arra utalnak, hogy a táplálkozás szabályozásában van egy új bél-hypothslamicus folyamat (pathway), amely magában foglalja az étkezés utáni RYla-zgnak az arcuatum Y2R~néi kifejtett hatását. Ily módon tehát a PYY és analógjai, például a PYY3-36 az albizottság kezelésének az új terápiás szerei lehetnek.

Nyilvánvaló, hogy az eljárások és kompozíciók itt ismertetett pontos részletei megváltoztathatók, illetve módosíthatok anélkül, hogy ezzel eltérnénk a találmány lényegétől. Valamennyi ilyen változat a találmánynak az igénypontok által meghatározott oltalmi körébe tartozik.

Claims (16)

1. PYY3.3S gyógyszerként való alkalmazásra humán elhízottság csökkentésére vagy megelőzésére, mely gyógyszer az alanynak történő- perifériális beadásra alkalmas formában van, 5-100 nmoi PYY3.3© dózisban való adagolásban,

2. Az 1, Igénypont szerinti PYY3-3& ahol a. gyógyszer 10-120 perccel az előtt az időpont előtt adandó he, amikor az étvágycsökkentő hatás kívánt.

3. A 2, Igénypont szerinti PYYs-se, ahol a gyógyszer 10-120 perccel az étkezés előtt adandó be,

4. A 2 vagy 3, igénypont szerinti PYY<Mg, ahol a gyógyszer 15 perccel ez étkezés előtt adandó be.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti PYY-^e, ahol a PYY₂.₃§amidáiássai_; glikozilálással, aciiezéssel, szuifatálássai, foszfonlezéssei, cikiizálássai, lipidáiással vagy peglláiássai modifikálva van,

6. Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti PYYms». ahol a PYY3-3S egy további étvágy-szuppresszánssai együtt történő adagolásra szolgál,

7. A 6. igénypont szerinti PYY3-3S, ahol a további étvégy-szuppresszáns amfepramon (diefiipropion), fentermln, mazíndol, fenil-propanol-amin, fenfluoramin, dexfrenfluoramin vagy íiuoxeün,

8. Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti PYY^, ahol a PYY3.-3Sorális-, rekfáils szubkután, intravénás, íntramuszkuiáris, íntranazálís, transzdermalls, intraperitoneális, topikáiis, transzmukozálls, szoblinguálls formában van, vagy pulmonálie inbaiáciöra alkalmas.

9. PYY3.3S alkalmazása humán albizottság csökkentésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására, mely gyógyszer az alanynak történő perifériális beadásra alkalmas formában van, 5-100 nmoi PYY3.36 dózisban való adaoolásban.

221

10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer 10-120 perccel az étkezés előtt adandó be.

11. A 10. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer 10-120 perccel ez étkezés előtt adandó be,

12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer 15 perccel az étkezés előtt adandó be.

13, A 9-12, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a PYY₃._3S amidálással, giikozilátással, adlezéssel, szulfatálással, foszforilezéssel, ciklizálássai, lipidálással vagy pegilálássai modifikálva van.

14. A 9-13. iqé k bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer szuppresszánst tartalmaz.

15. A 14, Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a további étvégy-szuppresszáns fenfiooramln, dexfreníiooramin vagy fiuoxetin.

16. A 9-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer orális, rektális, szubketán, intravénás, inframuszkuláris, intranazáiis, transzdermális, intraperiteneáiis, topikális, transzmukozális, szoblinguális formában, vagy pelmonáiis inhaláclóra alkalmas formában van.