ES2320979T3

ES2320979T3 - Pyy-36 para la reduccion o prevencion de la obesidad.

Info

Publication number: ES2320979T3
Application number: ES02768992T
Authority: ES
Inventors: Michael Cowley; Roger Cone; Malcolm Low; Andrew Butler; Stephen R. Bloom; Caroline J. Small; Rachael L Batterham; Mohammad Ali Ghatei
Original assignee: Imperial Innovations Ltd; Oregon Health Science University
Current assignee: Ip2ipo Innovations Ltd; Oregon Health Science University
Priority date: 2001-09-24
Filing date: 2002-09-24
Publication date: 2009-06-01
Anticipated expiration: 2022-09-24
Also published as: WO2003026591A2; CN100350968C; DK1499277T3; WO2003026591A3; NZ532427A; HUP0600337A2; BR0212985A; PL374270A1; IL199364A; MXPA04002751A; IL199364A0; CA2461345A1; HUP0600337A3; IL160983A; US8217001B2; JP2010111694A; HU228621B1; JP2005508324A; EP1499277A4; EP1499277A2

Abstract

PYY 3-36 para el uso como un medicamento para la reducción o prevención de la obesidad en un ser humano, dicho medicamento es administrado periféricamente al sujeto y es administrado en una dosis de 5 a 100 nmoles de PYY3-36.

Description

PYY_{3-36} para la reducción o prevención de la obesidad.

Declaración de apoyo del gobierno

Esta descripción se hizo con el apoyo del gobierno de los Estados Unidos a las concesiones RR00163; DK51730 y DK55819, de los Institutos Nacionales de la Salud. El gobierno de los Estados Unidos tiene algunos derechos sobre la descripción.

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Campo

Esta solicitud se refiere al uso de PYY_{3-36} para el uso en la reducción o prevención de la obesidad.

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Antecedentes

Según la Encuesta Nacional sobre Salud y Nutrición (NHANES III, 1988 a 1994), entre un tercio y una mitad de hombres y mujeres en los Estados Unidos tienen sobrepeso. En los Estados Unidos, el sesenta por ciento de hombres y el cincuenta y uno por ciento de las mujeres, con la edad de 20 años o más, tienen sea sobrepeso o sea obesidad. Además, un gran porcentaje de niños en los Estados Unidos tienen sobrepeso u obesidad.

La causa de la obesidad es compleja y multi-factorial. La evidencia en aumento sugiere que la obesidad no es un problema simple de autocontrol sino que es un trastorno complejo que implica la regulación del apetito y el metabolismo de la energía. Además, la obesidad está asociada con una variedad de condiciones asociadas con la morbilidad y mortalidad aumentadas en una población. Aunque la etiología de la obesidad, no está definitivamente establecida, se considera que contribuyen los factores genéticos, metabólicos, bioquímicos, culturales y psicosociales. En general, la obesidad ha sido descrita como una condición donde el exceso de grasa del cuerpo pone en riesgo la salud de un individuo.

Hay una fuerte evidencia de que la obesidad está asociada con la morbilidad y mortalidad aumentadas. El riesgo de enfermedad, tal como el riesgo de enfermedad cardiovascular y el riesgo de enfermedad de la diabetes tipo 2, aumenta independientemente con el índice de masa corporal aumentado (BMI). De hecho, este riesgo ha sido cuantificado como un aumento del cinco por ciento en el riesgo de enfermedad cardíaca para mujeres, y un aumento del siete por ciento en el riesgo de enfermedad cardíaca para hombres, para cada punto de un BMI mayor que 24.9 (véase Kenchaiah et al., N. Engl. J Med. 347:305, 2002; Massie, N. Engl. J. Med 347:358, 2002). Además, hay una evidencia sustancial de que la pérdida de peso en personas obesas reduce los factores de riesgo de enfermedades importantes, incluso una pequeña pérdida de peso, tal como el 10% de la masa corporal inicial tanto en adultos con sobrepeso como obesos ha sido asociada a una reducción en factores de riesgo tales como hipertensión, hiperlipidemia, e
hiperglicemia.

Aunque la dieta y el ejercicio proporcionan un proceso simple para reducir el aumento de peso, los individuos con sobrepeso y obesos frecuentemente no pueden controlar suficientemente estos factores para bajar de peso eficazmente. Está disponible farmacoterapia; diferentes fármacos de pérdida de peso han sido aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos que pueden ser usados como parte un programa de pérdida de peso comprensivo. No obstante, muchos de estos fármacos tienen efectos secundarios adversos serios. Cuando los métodos menos invasivos han fallado, y el paciente está en alto riesgo de obesidad relacionada con la morbilidad o la mortalidad, la cirugía para la pérdida de peso es una opción en pacientes con obesidad clínicamente severa cuidadosamente seleccionados. No obstante, estos tratamientos son de alto riesgo, y adecuados para el uso en sólo un número limitado de pacientes. No sólo son los sujetos obesos quienes desean bajar de peso. Las personas con el peso dentro de la gama recomendada, por ejemplo, en la parte superior de la gama recomendada, pueden desear reducir su peso, para acercarlo al peso ideal. Por lo tanto, permanece una necesidad para agentes que puede utilizarse para efectuar la pérdida de peso en sujetos con sobrepeso y obesos.

Varios documentos del estado de la técnica se refieren a los efectos fisiológicos de PYY y agonistas de los mismos. Por ejemplo, WO 00/47219 se refiere a los efectos de PYY en células del islote pancreático; WO 01/76631 expone PYY como siendo un agente activo para inducir la saciedad; y WO 02/47712, publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, se refiere al uso de PYY y agonistas de PYY para el tratamiento de trastornos metabólicos.

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Resumen

En la presente se describen descubrimientos sobre el hecho de que la administración periférica de PYY_{3-36} a un sujeto humano resulta en la ingesta de alimentos, ingesta calórica, y apetito reducidos, y una alteración en el metabolismo de la energía.

Por consiguiente, la presente invención proporciona PYY_{3-36} para el uso como un medicamento para la reducción o prevención de la obesidad en un sujeto humano, dicho medicamento es administrado periféricamente al sujeto y es administrado en una dosis de 5 a 100 nmoles de PYY_{3-36}. La invención proporciona también el uso de PYY_{3-36} para la producción de un medicamento para la reducción o prevención de la obesidad en un sujeto humano, dicho medicamento es administrado periféricamente al sujeto y es administrado en una dosis de 5 a 100 nmoles de PYY_{3-36}. Preferiblemente el medicamento es administrado de 10 a 120 minutos antes del momento en que se desea un efecto supresor del apetito.

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Breve descripción de las Figuras

Fig. 1 es un conjunto de diagramas e imágenes digitales que muestran la generación de ratones transgénicos que expresan EGFP en neuronas POMC del ARC. Fig. 1 a es un diagrama esquemático de la estructura del transgen POMC-EGFP. Fig. 1b es una imagen digital que muestra la identificación de una única neurona POMC (punta de flecha en el registro en la punta del electrodo) por fluorescencia por EGFP (superior) y microscopia por IR-DIC (inferior) en un corte de ARC vivo antes de los registros electrofisiológicos. Fig. 1c es una serie de imágenes digitales que muestran la colocalización (claras, a la derecha) de EGFP (izquierda) y la inmunorreactividad de \beta-endorfina (en el medio) en neuronas POMC del ARC. Escala gráfica: b & c, 50 \mum. Fig. 1d es una serie de diagramas que muestran la distribución del soma neuronal EGFP-positivo en todas partes del núcleo ARC, o = 5 células, \bullet = 10
células.

Fig. 2 es un trazado y gráficos que muestran que la activación de MOP-Rs hiperpolariza las neuronas POMC marcadas con EGFP abriendo los canales de potasio rectificadores hacia el interior acoplados a la proteína G. Fig. 2a es un trazado que muestra que la met-encefalina hiperpolariza las neuronas POMC e inhibe todos los potenciales de acción. La barra horizontal indica el tiempo en que 30 \muM de Met-Enk fue aplicado en baño al corte. Fig. 2b es un gráfico que muestra la corriente de met-encefalina y el potencial de membrana es cambiado por la concentración de K^{+} extracelular. Fig. 2c es un gráfico que muestra que la met-encefalina activa MOP-Rs en neuronas POMC. Una corriente de Met-Enk (30 \muM) fue observada y el CTAP antagonista específico de MOP-R (1 \muM) fue aplicado durante 1 minuto. Después de CTAP Met-Enk no suscitó ninguna corriente. La figura es representativa de tres
experimentos.

Fig. 3 son trazados y gráficos que demuestran que la leptina despolariza las neuronas POMC por medio de un canal catiónico inespecífico, y reduce el tono GABAérgico sobre las neuronas y aumenta la frecuencia de potenciales de acción dentro de 1 a 10 minutos de adición. La figura es un ejemplo representativo de registros formados por 77 neuronas POMC. Fig. 3b es un gráfico que muestra que la leptina provoca una despolarización dependiente de la concentración de células POMC. La despolarización provocada por la leptina fue determinada a 0,1, 1, 10, 50, y 100 nM (FIC_{50} =5,9 nM) en (8, 7, 9, 3, 45) células respectivamente. Fig. 3c es un gráfico que muestra que la leptina despolariza las células POMC activando una corriente catiónica inespecífica. La figura es representativa de la respuesta en 10 células. Fig. 3d es un gráfico que muestra que la leptina reduce la frecuencia de IPSCs en células POMC. La figura es un ejemplo de 5 células donde la leptina (100 nM) disminuyó la frecuencia de IPSCs. Fig. 3e es un trazado que demuestra que la leptina no tuvo efecto en 5 neuronas del ARC no fluorescentes adyacentes. Fig. 3f es un trazado que muestra que la leptina hiperpolarizó 5 neuronas del ARC no fluorescen-
tes.

Fig. 4 es un conjunto de imágenes que muestran que las entradas GABAérgicas para células POMC provienen de neuronas NPY que coexpresan GABA. Fig. 4a es un gráfico que muestra que NPY reduce la frecuencia de mini IPSCs en neuronas POMC. Fig. 4b es un gráfico que demuestra que D-Trp^{8}-\gammaMSH (7 nM), una dosis que activa MC3-R selectivamente, aumenta la frecuencia de IPSCs GABAérgicas en neuronas POMC. Fig. 4c es un trazado que muestra que D-Trp^{8}-\gammaMSH hiperpolariza las neuronas POMC. Figs. 4a, 4b y 4c son representativas. Fig. 4d es una serie de imágenes digitales que demuestran que la expresión de NPY en terminales nerviosas adyacentes a neuronas POMC en las ARC. Las terminales nerviosas de NPY, (puntas de flecha negras); soma neuronal de la POMC (gris). Escala gráfica, 10 \mum. Fig. 4e es una imagen digital que muestra la expresión de GABA y NPY en terminales nerviosas que hacen la sinapsis sobre las neuronas POMC en el ARC. La inmunorreactividad del GABA (10 nm de partículas doradas, flechas sin cola) y la inmunorreactividad de NPY (25 nm partículas doradas, flechas con cola) están en poblaciones de la vesícula separadas colocalizadas dentro de los botones sinápticos que hacen un contacto directo con el soma de las neuronas POMC (DAB contrastada con uranil acetato y citrato de plomo, negro difuso en el citoplasma). Escala gráfica, 1 \mum. Fig. 4f es un diagrama del modelo de neuronas NPY/GABA y POMC en el
ARC.

Fig. 5 es un conjunto de gráficos correspondientes a la respuesta a la alimentación para PYY_{3-36} en ratas. Fig. 5a es un gráfico de barras de la alimentación de fase de oscura que tabula la ingesta de alimentos después de la inyección intraperitoneal de PYY_{3-36}. Las ratas de alimentación libre fueron inyectadas con PYY_{3-36} en las dosis indicadas (\mug/100 g), o solución salina, justo antes de "apagar las luces" y se midieron 4 horas de ingesta de alimentos acumulativa. Los resultados son la media \pm s.e.m. (n = 8 por grupo), * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = < 0.001 en comparación con la solución salina. Fig. 5b es un gráfico de barras de la ingesta de alimentos después de la inyección intraperitoneal de PYY_{3-36}. Las ratas en ayunas fueron inyectadas con PYY_{3-36} en las dosis indicadas (\mug/100 g), o solución salina, y se midieron 4 horas de ingesta de alimentos acumulativa. Los resultados están mostrados como la media \pm s.e.m. (n = 8 por grupo), * = p < 0.05, ** = p < 0.01, *** = < 0.001 en comparación con la solución salina. Fig. 5c es un gráfico de barras de ingesta de alimentos acumulativa después de la inyección intraperitoneal de solución salina o PYY_{3-36}. Las ratas en ayunas fueron inyectadas bien con solución salina (barras cerradas) o PYY_{3-36} 5 \mug/100 g (barras abiertas) y la ingesta de alimentos acumulativa fue medida en los mismos puntos temporales indicados. Los resultados están expresados como media \pm s.e.m. (n = 12 por grupo), ** = p < 0.01 en comparación con la solución salina. Fig. 5d es un gráfico de líneas de ganancia de masa corporal durante el tratamiento crónico con PYY_{3-36}. Las ratas fueron inyectadas intraperitonealmente con PYY_{3-36} 5 \mug/100 g (cuadrados abiertos) o solución salina (triángulos invertidos rellenos) dos veces al día durante 7 días. La ganancia de masa corporal fue calculada cada día. Los resultados están expresados como media \pm s.e.m. (n = 12 por grupo) ** = p < 0.01 en comparación con la solución
salina.

Fig. 6 es un conjunto de imágenes digitales de expresión de c-fos en ratones Pomc-EGFP. Las Figs. 6a y 6b son imágenes digitales de secciones representativas (bregma -1.4 mm^{22}) de expresión de c-fos en el núcleo arcuato de respuesta de ratones Pomc-EGFP a la solución salina intraperitoneal (Fig. 6a) o a PYY_{3-36} (5 \mug/100 g) (Fig. 6b). Escala gráfica 100 \mum. 3 V, tercer ventrículo; ARC, núcleo arcuato. Figs. 6c y 6d son imágenes digitales de secciones representativas que muestran las neuronas POMC-EGFP (Fig. 6c) y la inmunorreactividad de c-fos (Fig. 6d) bien en colocalización (flechas claras) o solas (flechas individuales más oscuras). Escala gráfica
25 \mum.

Fig. 7 es un conjunto de gráficos de barras correspondientes a PYY_{3-36} intra-arcuato en ratas y los efectos de la alimentación de PYY_{3-36} IP en ratones nulos para y2r. Fig. 7a es un gráfico de barras de la ingesta de alimentos después de la inyección de PYY_{3-36} intra-arcuato. Ratas en ayunas fueron inyectadas con solución salina o PYY_{3-36} en el núcleo arcuato en las dosis indicadas. Se midió ingesta de alimentos de 2 horas post-inyección, ** = p < 0.01 en comparación con la solución salina. Las Figs. 7b y 7c son gráficos de barras de respuesta a la alimentación para PYY_{3-36} en ratones nulos para y2r después de la administración IP: ratones compañeros de jaula tipo salvaje (Fig. 7b) y ratones nulos para y2r (Fig. 7c), en ayunas durante 24 horas, fueron inyectados con PYY_{3-36} en las dosis indicadas (\mug/100 g), o con solución salina, y se midieron 4 horas de ingesta de alimentos acumulativa. Los resultados son la media \pm s.e.m. (n = 5 por grupo), * = p < 0.05, ** = p < 0,01 en comparación con la solución
salina.

Fig. 8 es un conjunto de imágenes correspondientes a las respuestas electrofisiológicas y neuropeptídicas a PYY_{3-36} y Y2A. Fig. 8a es un trazado que muestra el efecto de PYY_{3-36} (10 nM) en la frecuencia de potenciales de acción en las neuronas POMC (registros de configuración de célula entera; n = 22) * p< 0.05. PYY_{3-38} fue administrado en el tiempo D durante 3 minutos; línea de referencia, - 3 a 0 minuto; PYY_{3-36}, 2-5 minutos; y lavado, 8-11 minutos. El inserto muestra un registro representativo del potencial de membrana y de la frecuencia del potencial de acción. Fig. 8b es un gráfico del efecto si PYY_{3-38} (10 nM) en la frecuencia de potenciales de acción en registros de patch de pérdida de células adheridas (n=8). Los datos de células individuales fueron normalizados al nivel de activación para los 200s antes de la adición de PYY_{3-38} Fig. 8c es un trazado y un gráfico del efecto de PYY_{3-36} (50 nM) en IPSCs espontáneas sobre las neuronas POMC (n=13). El inserto muestra un registro representativo de IPSCs antes y después de PYY_{3-36} (50 nM), respectivamente. Los resultados en la Fig. 8a-8c son expresados como media \pm s.e.m. Fig. 8d y 8e son gráficos de barras que muestran NPY (Fig. 8d) y \propto-MSH (Fig. 8e) liberados de explantes hipotalámicos en respuesta a Y2A. Los cortes hipotalámicos fueron incubados con CSF artificial (aCSF), con o sin 50 nM de Y2A, durante 45 minutos. Los resultados son expresados como media \pm s.e.m. (n=40); ** = p<0.01; *** = p<0.001 en comparación con la solución salina.

Fig. 9 es un conjunto de gráficos que muestran el efecto de la infusión de PYY_{3-36} en el apetito y en la ingesta de alimentos en los seres humanos. Fig. 9a es un gráfico de la ingesta de calorías de una comida de buffet "libre" 2 horas después de la infusión con solución salina o PYY_{3-36}. Las líneas finas indican cambios individuales en la ingesta de calorías para cada sujeto entre la administración de la solución salina y de PYY_{3-36}. La línea gruesa representa el cambio medio entre las dos infusiones (n = 12). Fig. 9b es un gráfico de las 24 horas de ingesta de calorías después de la infusión con solución salina o PYY_{3-36}. La ingesta de calorías total, según se evalúa por diarios alimentarios, está mostrada para el periodo de 24 horas después de la infusión de la solución salina o de PYY_{3-36}. Los datos están dados como media \pm s.e.m. (n = 12), *** = p < 0.0001 en comparación con la solución salina. Fig. 9c es un gráfico de la puntuación del apetito (escala relativa). Puntuaciones análogas visuales (Raben et al., Br. J. Nutr. 73, 517-30, 1995) muestran el hambre que se percibe durante y después de las infusiones. Los resultados están presentados como cambio desde las puntuaciones de la línea de referencia y son la media \pm s.e.m. para los 12
sujetos.

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Listado de secuencias

Las secuencias de ácidos nucleicos y de aminoácidos catalogadas en el listado de secuencias anexo están mostradas usando abreviaturas de letras estándares para bases de nucleótidos, y códigos de tres letras para aminoácidos, tal y como se define en 37 C.F.R. 1.822. Sólo está mostrada una cadena de cada secuencia de ácidos nucleicos, pero la cadena complementaria se entiende como incluida por cualquier referencia a la cadena visualizada.

Descripción detallada I. Abreviaturas

\alpha-MSH: hormona estimulante de la alfa melanocortina

Arc: núcleo arcuato

EPSP: potencial postsináptico excitatorio

GABA: ácido yaminobutírico

PVF, EGFP: proteína verde fluorescente

IPSC: corriente postsináptica inhibitoria

kb: kilobase

kg: kilogramo

MOP-R: receptor \mu-opioide

MV: milivoltios

NPY: neuropéptido Y

pmol: picomol

POMC: proopiomelanocortina

RIA: radioinmunoanálisis

RPA: ensayo de protección de RNasa

s.e.m: error estándar de la media

T: tirosina hidroxilasa

pM: micromolar

V: voltios

Y2A: N-acetil (Leu 28, Leu^{31}) NPY (24-36)

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II. Términos

A menos que se indique lo contrario, los términos técnicos son usados según el uso convencional. Las definiciones de términos comunes en biología molecular pueden encontrarse en Benjamin Lewin, Genes V, publicada por Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9); Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9); y Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, publicada VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-
569-8).

Para facilitar una revisión de las distintas formas de realización de esta descripción, las explicaciones siguientes de términos específicos están provistas:

Potencial de acción: un mensaje eléctrico rápidamente propagado que corre velozmente a lo largo de un axón de una neurona y sobre la membrana de superficie de muchos músculos y células glandulares. En axones son breves, se desplazan a una velocidad constante, y mantienen una amplitud constante. Como todos los mensajes eléctricos del sistema nervioso central, el potencial de acción es un cambio de potencial de membrana provocado por el flujo de iones a través de los canales iónicos en la membrana. En una forma de realización, un potencial de acción es una onda regenerativa de permeabilidad al sodio.

Apetito: un deseo natural, o ansia de alimentos. En una forma de realización, el apetito es medido por una encuesta para valorar el deseo de alimentos, el apetito aumentado generalmente conduce a un comportamiento de alimentación aumentado.

Supresores del apetito: compuestos que reducen el deseo de alimentos. Supresores del apetito comercialmente disponibles incluyen, pero no se limitan a, anfepramona (dietilpropión), fentermina, mazindol, y fenilpropanolamina fenfluramina, dexfenfluramina, y fluoxetina.

Unión: una interacción específica entre dos moléculas, de manera que las dos moléculas interactúan. La unión puede ser específica y selectiva, de modo que una molécula está unida preferentemente cuando se compara con otra molécula. En una forma de realización, la unión específica es identificada por una constante de desasociación
(k_{d}).

Índice de masa corporal (BMI): una fórmula matemática para medir la masa corporal, también llamada a veces Índice de Quetelet. BMI se calcula dividiendo el peso (en kg) por la altura^{2} (en metros^{2}). Los estándares corrientes tanto para hombres como para mujeres aceptados como "normales" son un BMI de 20-24,9 kg/m^{2}. En una forma de realización, un BMI de más de 25 kg/m^{2} puede ser usado para identificar un sujeto obeso. Obesidad de grado I corresponde a un BMI de 25-29,9 kg/m^{2}. Obesidad de grado II corresponde a un BMI de 30-40 kg/m^{2}; y obesidad de grado III corresponde a un BMI de más de 40 kg/m^{2} (Jequier, Am. J Clin. Nutr. 45, 1035-47, 1987), la masa corporal ideal variará entre especies e individuos basándose en la altura, musculación corporal, estructura ósea, y
sexo.

c-fos: el homólogo celular del oncogen v-fos virico encontrado en los virus del osteosarcoma murino FBJ (Finkel-Biskis-Jinkins) y FBR (MSV). Los mapas del gen fos humano para el cromosoma 14q21-q31. Fos humano ha sido identificado como TIS-28.

Se considera que C-fos tiene un papel importante en la transducción de señales, proliferación celular, y diferenciación. Es una proteína nuclear que, en combinación con otros factores de transcripción (por ejemplo, jun) actúa como un regulador trans-activador de la expresión genética. C-fos es un gen de respuesta temprana inmediata, que se considera que juega un papel clave en la respuesta temprana de células para factores de crecimiento. C-fos está implicado también en el control de crecimiento celular y diferenciación de células embrionarias hematopoyéticas y células neuronales. Las secuencias de ácidos nucleicos y de aminoácidos que codifican c-fos humano son conocidas (p. ej., véase Verma et al., Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 51, 949, 1986; Nos. de accesión de GenBank K00650 y M16287, y está disponible en Internet).

Caquexia: desgaste físico general y desnutrición que está frecuentemente asociado a un proceso de enfermedad crónica. La caquexia se ve frecuentemente en pacientes con cáncer, SIDA, u otras enfermedades. Caquexia incluye, pero no se limita a 1) caquexia cancerígena, vista en casos de tumor maligno; 2) caquexia cardíaca, una emaciación debida a una enfermedad cardíaca, normalmente provocada por una combinación de gasto calórico aumentado e ingesta o utilización calórica disminuida; 3) caquexia fluórica, vista en fluorosis; 4) caquexia hipofisiaria; 5) caquexia hipofiseopriva, un cluster de síntomas que resultan de la privación total de función de la glándula pituitaria, incluyendo la tisis, pérdida de función sexual, atrofia de las glándulas pituitarias diana, bradicardia, hipotermia, apatía, y coma; 6) caquexia malárica, un grupo de señales físicas de una naturaleza crónica que resulta de ataques precedentes de malaria severa; 7) caquexia mercurialis, vista en envenenamiento crónico por mercurio; 8) caquexia pituitaria; 9) caquexia saturnina, vista en envenenamiento crónico por plomo; 10) caquexia suprarrenal, asociada a la enfermedad de Addison y 11) caquexia urémica, asociada a otros síntomas sistémicos de insuficiencia renal
avanzada.

Ingesta calórica o ingesta de calorías: el número de (energía) de calorías consumida por un individuo.

Caloría: una unidad de medición alimentaria. Una caloría estándar es definida como 4,184 Julios absolutos, o la cantidad de energía que necesita para elevar la temperatura de un gramo de agua de 15 a 16ºC (o 1/100º la cantidad de energía necesaria para elevar la temperatura de un gramo de agua a una presión atmosférica de 0ºC a 100ºC), las calorías de los alimentos son en realidad iguales al 1.000 calorías estándares (1 caloría alimentaria = 1 kiloca-
loría).

Variación conservadora: la sustitución de un residuo de aminoácido por otro residuo biológicamente similar. Ejemplos de variaciones conservadoras incluyen la sustitución de un residuo hidrofóbico tal como isoleucina, valina, leucina o metionina por otro, o la sustitución de un residuo polar por otro, tal como la sustitución de arginina por lisina, ácido glutámico por aspártico, o glutamina por asparragina, y similares. El término "variación conservadora" también incluye el uso de un aminoácido sustituido en lugar de un aminoácido progenitor insustituido a condición de que los anticuerpos dirigidos al polipéptido sustituido también inmunorreaccionen con el polipéptido insus-
tituido.

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Ejemplos no limitativos de sustituciones de aminoácidos conservadoras incluyen aquellas catalogadas más abajo:

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Despolarización: un aumento en el potencial de membrana de una célula. Ciertos estímulos reducen la carga a través de la membrana plasmática. Estos pueden ser estímulos eléctricos (que abren canales regulados por voltaje), estímulos mecánicos (que activan canales regulados mecánicamente) o neurotransmisores determinados (que abren canales regulados por ligandos). En cada caso, la difusión facilitada de sodio en la célula aumenta el potencial de reposo en esa mancha en la célula que crea un potencial postsináptico excitatorio (EPSP). Las despolarizaciones pueden también ser generadas reduciendo la frecuencia de corrientes postsinápticas inhibitorias (IPSCs), éstas son debidas a neurotransmisores inhibitorios que facilitan el flujo de iones cloruro en la célula, creando una IPSC. Si el potencial es aumentado hasta el voltaje de umbral (aproximadamente -50 mV en neuronas mamíferas), un potencial de acción es generado en la célula.

Diabetes: un fallo de las células para transportar la glucosa endógena a través de sus membranas bien por una deficiencia endógena de insulina y/o un defecto en la sensibilidad a la insulina. La diabetes es un síndrome crónico del metabolismo alterado de carbohidratos, proteínas, y grasas debido a la secreción insuficiente de insulina o para enfocar la resistencia a la insulina en el tejido. Ocurre en dos formas más importantes: diabetes mellitus insulino-dependiente (DMID, tipo I) y diabetes mellitus no insulinodependiente, (NIDDM tipo II) que difiere en etiología, patología, genética, edad de aparición, y tratamiento.

Las dos formas más importantes de diabetes están ambas caracterizadas por una incapacidad para entregar insulina en una cantidad y con la temporización precisa que se necesita para controlar la homeóstasis de glucosa. La diabetes tipo I, o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) es provocada por la destrucción de las células \beta, que resulta en niveles insuficientes de insulina endógena. La diabetes tipo II, o diabetes no insulinodependiente, resulta de una falta en la sensibilidad del cuerpo a la insulina, y una deficiencia relativa en la producción de insulina.

Ingesta de alimentos: la cantidad de alimentos consumidos por un individuo. La ingesta de alimentos puede ser medida en volumen o en peso. En una forma de realización, la ingesta de alimentos es la cantidad total de alimentos consumidos por un individuo. En otra forma de realización, la ingesta de alimentos es la cantidad de proteínas, grasa, carbohidratos, colesterol, vitaminas, minerales, o cualquier otro componente alimentario, del individuo. "Ingesta de proteínas" se refiere a la cantidad de proteína consumida por un individuo. De forma similar, "ingesta de grasa", "ingesta de carbohidratos", "ingesta de colesterol", " ingesta de vitaminas", e "ingesta de minerales" se refieren a la cantidad de proteínas, grasa, carbohidratos, colesterol, vitaminas, o minerales consumidos por un individuo.

Hiperpolarización: una reducción en el potencial de membrana de una célula. Los neurotransmisores inhibitorios inhiben la transmisión de impulsos nerviosos por medio de la hiperpolarización. Esta hiperpolarización es denominada potencial postsináptico inhibitorio (IPSP). Aunque el voltaje de umbral de la célula no varía, una célula hiperpolarizada requiere un estímulo excitatorio más fuerte para alcanzar el umbral.

Corriente inhibitoria postsináptica: una corriente que inhibe un parámetro electrofisiológico de una célula postsináptica. El potencial de una célula postsináptica puede ser analizado para determinar un efecto en una célula presináptica. En una forma de realización, la célula postsináptica es mantenida en modo de fijación del voltaje, y las corrientes postsinápticas son registradas. Si es necesario, antagonistas de otras clases de corriente pueden ser añadidos. En un ejemplo específico, no limitativo, para registrar IPSCs GABAérgicas, se pueden añadir bloqueantes de canales excitatorios o receptores. La frecuencia instantánea en el tiempo es luego determinada.

En una forma de realización, IPSCs dan una medida de la frecuencia de liberación de GABA de una neurona NPY. Así, como las neuronas NPY liberan GABA sobre las neuronas POMC, la medición de la frecuencia de IPSC es un calibre del tono inhibitorio que las neuronas POMC están recibiendo, y pueden utilizarse para valorar el efecto de un agonista de PYY.

Potencial de membrana: el potencial eléctrico del interior de la célula con respecto al ambiente, tal como una solución de baño externa. Un experto en la técnica puede rápidamente valorar el potencial de membrana de una célula, como por ejemplo usando técnicas de células enteras convencionales. La activación de una célula está asociada con potenciales de membrana menos negativas (por ejemplo cambios de aproximadamente -50 mV a aproximadamente -40 mV). Estos cambios en el potencial aumentan la probabilidad de potenciales de acción, y así conducen a un aumento en el nivel de los potenciales de acción.

El nivel de los potenciales de acción puede ser evaluado usando muchos enfoques, como por ejemplo usando un acceso a la célula entera convencional, o usando, por ejemplo, configuraciones de parche perforado en contacto con la célula y de célula entera. En cada evento el voltaje o corriente absoluto no se evalúa, más bien la frecuencia de las deflecciones rápidas característica de los potenciales de acción es evaluada, como función de tiempo (en consecuencia esta frecuencia es una frecuencia instantánea, proporcionada en "bins" (intervalos)). Este componente de tiempo puede ser relacionado con el tiempo en el que un compuesto, tal como un agonista de PYY, es aplicado al baño para analizar el efecto del compuesto, tal como el agonista de PYY, en nivel de activación del potencial de acción.

Neuropéptido Y (NPY): un péptido de 36 aminoácidos que es un neuropéptido identificado en el cerebro de mamíferos. NPY está considerado un regulador importante en los sistemas nerviosos central y periférico e influye en una gama diversa de parámetros fisiológicos, incluyendo efectos en la actividad psicomotriz, ingesta de alimentos, secreción central endocrina, y vasoactividad en el sistema cardiovascular. Concentraciones altas de NPY son encontradas en los nervios simpáticos que suministran la vasculatura coronaria, cerebral, y renal y han contribuido a la vasoconstricción. Los sitios de enlace de NPY han sido identificados en una variedad de tejidos, incluyendo el bazo, membranas intestinales, cerebro, músculo liso aórtico, riñón, testículo, y placenta. Además, los sitios de unión han sido proporcionados en un número de líneas celulares de rata y de humano.

El receptor del neuropéptido Y (NPY) tiene relaciones de estructura/actividad dentro de la familia del polipéptido pancreático. Esta familia incluye NPY, que es sintetizado principalmente en neuronas; péptido YY (PYY), que es sintetizado principalmente por células endocrinas en el intestino; y polipéptido pancreático (PP), que es sintetizado principalmente por células endocrinas en el páncreas. Estos péptidos de 36 aminoácidos tienen una estructura compacta helicoidal que implica una estructura de aminoácidos, denominada un "plegamiento PP" en medio del péptido.

NPY se une a diferentes receptores, incluyendo los receptores Y1, Y2, Y3, Y4 (PP), Y5, Y6, y Y7. Estos receptores son reconocidos basándose en afinidades de unión, farmacología, y secuencia (si se conocen). Muchos, si no todos estos receptores son receptores acoplados a la proteína G. El receptor Y1 está generalmente considerado para ser postsináptico y media muchas de las acciones conocidas de neuropéptidos Y en la periferia. Originalmente, este receptor fue descrito como teniendo afinidad pobre para fragmentos C-terminales del neuropéptido Y, tal como el fragmento 13-36, pero interactúa con los neuropéptido Y de longitud total y péptido YY con la misma afinidad (p. ej., véase publicación PCT WO 93/09227).

Farmacológicamente, el receptor Y2 se distingue de Y1 por presentar afinidad para fragmentos C-terminales de neuropéptidos Y. El receptor Y2 es muy a menudo diferenciado por la afinidad del neuropéptido Y(13-36), aunque el fragmento 3-36 del neuropéptido Y y péptido YY proporciona afinidad y selectividad mejoradas (véase Dumont et al., Society for Neuroscience Abstracts 19:726, 1993). La transmisión de señales a través de los receptores Y1 e Y2 se acopla a la inhibición de adenilato-ciclasa. La unión al receptor Y-2 fue también encontrada para reducir los niveles intracelulares de calcio en la sinapsis por inhibición selectiva de canales de calcio de tipo N. Además, el receptor Y-2, como los receptores Y1, presenta un acoplamiento diferencial a segundos mensajeros (véase patente U.S. nº. 6,355,478). Los receptores Y2 son encontrados en una variedad de regiones del cerebro, incluyendo el hipocampo, sustancia negra lateral, tálamo, hipotálamo, y tronco del encéfalo. Los receptores Y2 de humano, de murina, de mono y de rata han sido clonados (p. ej., véase patente U.S. nº. 6,420,352 y patente U.S. nº. 6,355,478).

Un agonista del receptor Y2 es un péptido, molécula pequeña, o compuesto químico que preferentemente se une al receptor Y2 y estimula la señalización intracelular. En una forma de realización, un agonista del receptor Y2 se enlaza al receptor con una afinidad igual o superior que NPY. En otra forma de realización, un agonista se enlaza selectivamente al receptor Y2, en comparación con la unión a otro receptor.

Un experto en la técnica puede rápidamente determinar el valor de la constante de disociación (k_{d}) de un compuesto dado. Este valor depende de la selectividad del compuesto evaluado. Por ejemplo, un compuesto con una k_{d} que es inferior a 10 nm es generalmente considerado un candidato de fármaco excelente. No obstante, un compuesto que tiene una afinidad inferior, pero que es selectivo para el receptor particular, puede también ser un buen candidato de fármaco. En un ejemplo específico, no limitativo, un ensayo, tal como un ensayo de competición, se utiliza para determinar si un compuesto de interés es un agonista del receptor Y2. Ensayos útiles para valorar antagonistas de receptores del neuropéptido Y son también bien conocidos en la técnica (véase patente U.S. nº. 5,284,839, que está incorporada aquí como referencia, y Walker et al., Journal of Neurosciences 8:2438-2446, 1988).

Dieta normal diaria: la ingesta promedio de alimentos para un individuo de una especie dada. Una dieta normal diaria puede ser expresada en cuanto a la ingesta calórica, ingesta de proteínas, ingesta de carbohidratos, y/o ingesta de grasa. Una dieta normal diaria en seres humanos generalmente comprende lo siguiente: aproximadamente 2.000, aproximadamente 2.400, o aproximadamente 2.800 hasta significativamente más calorías. Además, una dieta normal diaria en seres humanos generalmente incluye aproximadamente 12 g a aproximadamente 45 g de proteína, aproximadamente 120 g a aproximadamente 610 g de carbohidrato, y aproximadamente 11 g a aproximadamente 90 g de grasa. Una dieta baja en calorías no sería más de aproximadamente el 85%, y preferiblemente no más de aproximadamente el 70%, de la ingesta calórica normal de un individuo humano.

Obesidad: una condición donde el exceso de grasa en el cuerpo puede poner a una persona en riesgo de salud (véase Barlow y Dietz, Pediatrics 102:E29, 1998; National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), Obes. Res. 6 (suppl. 2):51 S-209S, 1998). El exceso de grasa en el cuerpo es un resultado de un desequilibrio entre la ingesta de energía y el gasto energético. En una forma de realización, el índice de masa corporal (BMI) se utiliza para valorar la obesidad. En una forma de realización, un BMI de 25,0 kg/m^{2} a 29,9 kg/m^{2} es sobrepeso, mientras que un BMI de 30 kg/m^{2} es obeso.

En otra forma de realización, se utiliza la circunferencia de la cintura para valorar la obesidad. En esta forma de realización, en hombres una circunferencia de cintura de 102 cm o más se considera obesa, mientras que en mujeres una circunferencia de cintura de 89 cm o más se considerada obesa. Una fuerte evidencia muestra que la obesidad afecta a la morbilidad y mortalidad de los individuos. Por ejemplo, un individuo obeso está en mayor riesgo para enfermedad cardíaca, diabetes no insulinodependiente (tipo 2), hipertensión, derrame cerebral, cáncer (p. ej., cáncer endométrico, de mama, de próstata, y de colon), dislipidemia, enfermedad de vesícula biliar, apnea del sueño, fertilidad reducida, y osteoartritis, entre otros (véase Lyznicki et al, Am. Fam. Phys. 63:2185,2001).

Sobrepeso: un individuo que pesa más que su masa corporal ideal. Un individuo con sobrepeso puede ser obeso, pero no es necesariamente obeso. En una forma de realización, un individuo con sobrepeso es cualquier individuo que desea reducir su peso. En otra forma de realización, un individuo con sobrepeso es un individuo con un BMI de 25,0 kg/m^{2} a 29,9 kg/m^{2} de administración intramuscular, subcutánea, por inhalación, oral, rectal, transdérmica o intranasal.

Polipéptido: un polímero donde los monómeros son residuos de aminoácidos que son unidos a través de enlaces amida. Cuando los aminoácidos son alfa-aminoácidos, bien el isómero óptico L o el isómero óptico D pueden ser usados, los isómeros L siendo preferidos. Los términos "polipéptido" o "proteína" como se utilizan en este caso están destinados a comprender cualquier secuencia de aminoácidos e incluyen secuencias modificadas tales como las glicoproteínas. El término "polipéptido" está específicamente destinado para cubrir proteínas de origen natural, al igual que los que son producidos de forma recombinante o sintéticamente. El término "fragmento polipeptídico" se refiere a una parte de un polipéptido, por ejemplo un tal fragmento que muestra al menos una secuencia útil en la unión de un receptor. El término "fragmentos funcionales de un polipéptido" se refiere a todos los fragmentos de un polipéptido que retienen una actividad del polipéptido. Los péptidos biológicamente funcionales pueden también incluir proteínas de fusión, donde el péptido de interés ha sido fusionado a otro péptido que no reduce su actividad deseada.

PYY: un polipéptido del péptido YY obtenido o derivado de cualquier especie. Así, PY'Y' incluye el polipéptido humano de longitud total (como se expone en SEC ID NO: 1) y variaciones de especies de PYY, incluyendo p. ej. PYY de murina, de hámster, de pollo, bovino, de rata, y de perro (SEC ID Nos: 5-12). Por consiguiente PYY_{3-36} debería ser interpretado.

Sustancialmente purificado: un polipéptido que está sustancialmente libre de otras proteínas, lípidos, carbohidratos u otros materiales con los cuales está naturalmente asociado. Por ejemplo, el polipéptido puede estar libre al menos en un 50%, 80% o 90% de otras proteínas, lípidos, carbohidratos u otros materiales con los cuales está naturalmente asociado.

Cantidad terapéuticamente eficaz: una dosis suficiente para prevenir el progreso, o para provocar la regresión de un trastorno, o que es capaz de aliviar un signo o síntoma de un trastorno, o que es capaz de lograr un resultado deseado.

A menos que se explique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado según se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la cual pertenece esta descripción. Los términos singulares "un","uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De forma similar, la palabra "o" se destina a incluir "y" a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Debe ser adicionalmente entendido que todos los tamaños de bases o tamaños de aminoácidos, y todos los valores de pesos moleculares o de masas moleculares, dados para ácidos nucleicos o polipéptidos son aproximados, y están provistos para la descripción. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aquí en la práctica o examen de esta descripción, los métodos y materiales adecuados están descritos más abajo. El término "comprende" significa "incluye".

Los materiales, métodos, y ejemplos son únicamente ilustrativos y no están destinados a ser limitativos.

Métodos para alterar la ingesta de alimentos, el apetito, la ingesta calórica y el gasto de energía

La presente invención puede implicar la reducción de la ingesta de alimentos, bien el peso total o el volumen total de los alimentos, o una reducción de la ingesta de un componente alimentario, tal como una reducción en la ingestión de lípidos, carbohidratos, colesterol, o proteínas.

La reducción de la ingesta calórica puede implicar la reducción total de la ingesta calórica, o la reducción de la ingesta calórica de la ingestión de un componente alimentario específico, tal como, pero sin limitarse a, la ingestión de lípidos, carbohidratos, colesterol, o proteínas.

El apetito puede ser medido por cualquier medio conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, el apetito disminuido puede ser evaluado por una valoración psicológica, donde la administración de PYY_{3-36} resulta en un cambio en la percepción de hambre, saciedad, y/o plenitud. El hambre puede ser evaluado por cualquier medio conocido por un experto en la técnica, por ejemplo, usando ensayos psicológicos, tales como por una valoración de sensaciones de hambre y percepción sensitiva usando un cuestionario, tal como, pero sin limitarse a, un cuestionario de Puntuación Visual Análoga (VAS) (véase la sección Ejemplos). En un ejemplo específico no limitativo, el hambre es evaluado respondiendo preguntas acerca del deseo de alimentos, bebida, consumo de alimentos eventual, náuseas, y percepciones acerca del olor o del sabor.

La presente invención puede también implicar alterar el metabolismo de la energía en un sujeto.

La energía es quemada en todos los procesos fisiológicos. El cuerpo puede alterar el nivel de gasto de energía directamente, modulando la eficiencia de estos procesos, o cambiando el número y naturaleza de procesos que están ocurriendo. Por ejemplo, durante la digestión el cuerpo gasta energía moviendo los alimentos a través del intestino, y digiriendo los alimentos, y dentro de las células, la eficiencia de metabolismo celular puede ser alterada para producir más o menos calor. La invención puede implicar cualquiera y todas las manipulaciones del circuito arcuato descrito en esta solicitud, que alteran la ingesta de alimentos de forma coordinada y recíprocamente alteran el gasto de energía. El gasto de energía es un resultado del metabolismo celular, síntesis de proteínas, nivel metabólico, y utilización de calorías.

Por tanto, PYY_{3-36} puede ser usado para el control y tratamiento del peso, reducción o prevención de la obesidad, en particular uno o más de los siguientes: prevención y reducción del aumento de peso; inducción y promoción de la pérdida de peso; y reducción de la obesidad según ha sido medido por el índice de masa corporal. La obesidad es habitualmente un trastorno metabólico poco tratable, crónico, esencialmente intratable. Un fármaco terapéutico útil en la reducción de peso de personas obesas podría tener un efecto provechoso profundo en su salud. Por tanto, el sujeto puede ser, pero sin limitarse a, un sujeto con sobrepeso o que es obeso. El sujeto puede tener, o está en riesgo de tener, un trastorno donde la obesidad o el sobrepeso es un factor de riesgo para el trastorno. Los trastornos de interés incluyen, pero no se limitan a, enfermedad cardiovascular, (incluyendo, pero sin limitarse a, hipertensión, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca congestiva, y dislipidemia), derrame cerebral, enfermedad de la vesícula biliar, osteoartritis, apnea del sueño, trastornos reproductivos tales como, pero no limitados a, síndrome poliquístico ovárico, cánceres (p. ej., cáncer de mama, de próstata, de colon, endométrico, renal, y de esófago), venas varicosas, acantosis nigricans, eczema, intolerancia de ejercicio, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia hipertensión, colitiasis, osteoartritis, herida ortopédica, resistencia a la insulina (tal como, pero no limitada a, diabetes tipo 2 y síndrome X) y enfermedad tromboembólica (véase Kopelman, Nature 404:635-43; Rissanen et al., British Med. J. 301, 835, 1990).

Otros trastornos asociados también incluyen depresión, ansiedad, ataques de pánico, migrañas, síndrome premenstrual (PMS), estados de dolor crónico, fibromialgia, insomnio, impulsividad, trastorno obsesivo-compulsivo, y mioclonus. La obesidad es un factor de riesgo reconocido por la incidencia aumentada de complicaciones de la anestesia general. (véase p.ej., Kopelman, Nature 404, 635-43, 2000). Reduce la duración de la vida y conlleva un riesgo serio de comorbilidades indicadas arriba.

Otra enfermedades o trastornos asociados con la obesidad son defectos de nacimiento (obesidad materna asociada con la incidencia aumentada de defectos del tubo neural), síndrome del túnel carpiano (CTS), insuficiencia venosa crónica (CVI), somnolencia diurna, trombosis venosa profunda (DVT), enfermedad renal en fase terminal (ESRD), gota, trastornos por calor, respuesta inmunitaria alterada, función respiratoria alterada, infertilidad, enfermedad hepática, dolor de espalda inferior, complicaciones obstétricas y ginecológicas, pancreatititis, al igual que hernias abdominales, acantosis nigricans, anomalías endocrinas, hipoxia crónica y hipercapnia, efectos dermatológicos, elefantitis, reflujo gastroesofágico, espolones calcáneos, edema en extremidades inferiores, hipertrofia mamaria (causando problemas considerables tales como dolor de la tira del sujetador, daño de la piel, dolor cervical, olores e infecciones crónicos en los pliegues de la piel debajo de los pechos, etc.), masas grandes de la pared abdominal anterior (paniculitis abdominal con paniculitis frecuente, impidiendo caminar, provocando infecciones frecuentes, olores, dificultades con la ropa, dolor de espalda inferior), enfermedad musculoesqueletal, pseudo tumor cerebral (o hipertensión intracraneal benigna), y hernia hiatial deslizante.

Ciertas condiciones o trastornos pueden ser provocados por, complicados por, o agravados por una disponibilidad de nutrientes relativamente alta, o pueden ser aliviados reduciendo la disponibilidad calórica (o de nutrientes), por ejemplo disminuyendo la ingesta de alimentos. Los sujetos que son insulino-resistentes, intolerantes a la glucosa, o tienen cualquier forma de diabetes mellitus (p. ej., diabetes tipo 1, 2 o gestacional) pueden también beneficiarse de esta descripción.

Condiciones o trastornos asociados a la ingesta calórica aumentada, resistencia a la insulina, o intolerancia a la glucosa incluye, pero no se limita a, obesidad, diabetes, incluyendo la diabetes tipo 2, trastornos de la comida, síndromes de resistencia a la insulina, y enfermedad de Alzheimer.

El sujeto puede ser un sujeto que desea perder peso, tal como un sujeto femenino y masculino que desea un cambio en su aspecto, o que desea sentimientos disminuidos de hambre, tales como, pero no limitados a, una persona implicada en una tarea larga que requiere un nivel alto de concentración (p. ej., soldados en servicio activo, controladores de tráfico aéreo, o conductores de camión en carreteras de larga distancia, etc.).

Un formato de administración adecuado puede ser mejor determinado por el sujeto o por un profesional médico. En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas que incluyen PYY_{3-36}, preferiblemente serán formuladas en forma de dosificación unitaria, adecuadas para la administración individual de dosificaciones precisas. Una cantidad eficaz de PYY_{3-36} puede ser administrada en una dosis individual, o en dosis múltiples, por ejemplo a diario, durante el transcurso del tratamiento. En una forma de realización, PYY_{3-36} es administrado cada vez que el efecto (p. ej., supresión del apetito, ingesta de alimentos disminuida, o ingesta calórica disminuida) es deseado. En otra forma de realización, PYY_{3-36} se administra un poco antes cada vez que se desea el efecto, tal como, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 90 minutos, o aproximadamente 120 minutos, antes del momento en el que se desea el efecto. Por ejemplo, PYY_{3-36} puede ser administrado en forma de una medicación para la administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal, transdérmica o sublingual en una dosis de 45 a 135 pmol por kilogramo de masa corporal del sujeto al menos 30 minutos antes de una comida. En otra forma de realización, una formulación de liberación en el paso del tiempo puede ser utilizada.

En una forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de PYY_{3-36} es administrada como una única dosis impulsada, como una dosis en bolo, o como dosis impulsadas administradas en el paso del tiempo. Así, en dosis impulsadas, una administración en bolo de PYY_{3-36} está provista, seguida de un período de tiempo donde no se administra ninguna cantidad de YY_{3-36} al sujeto, seguido de una segunda administración en bolo. En ejemplos específicos, no limitativos, dosis impulsadas de PYY_{3-36} son administradas durante el transcurso de un día, durante el transcurso de una semana, o durante el transcurso de un mes.

La cantidad óptima terapéuticamente eficaz de PYY_{3-36} será dependiente del sujeto que es tratado, la gravedad y tipo de la aflicción, y de la forma de administración. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de PYY_{3-36} puede variar de aproximadamente 0,01 \mug por kilogramo (kg) de masa corporal a aproximadamente 1 g por kg de masa corporal, tal como aproximadamente de 1 \mug a aproximadamente 5 mg por kg de masa corporal, o aproximadamente 5 \mug a aproximadamente 1 mg por kg de masa corporal. En otra forma de realización, PYY_{3-36} es administrado a un sujeto a 0,5 a 135 picomoles (pmol) por kg de masa corporal, o aproximadamente 72 pmol por kg de masa corporal. En un ejemplo específico no limitativo, se administra aproximadamente de 5 a aproximadamente 50 nmol como una inyección subcutánea, tal como aproximadamente 2 a aproximadamente 20 nmol, o se administra aproximadamente 10 nmol como una inyección subcutánea. La dosis exacta es fácilmente determinada por experto en la técnica basándose en la edad, peso, sexo y condición fisiológica del sujeto.

Las composiciones o composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por cualquier vía, incluyendo intravenosa, intraperitoneal subcutánea, sublingual, transdérmica, intramuscular, oral, tópica, transmucosa, o por inhalación pulmonar. Composiciones útiles en la descripción puede ser proporcionada convenientemente en forma de formulaciones adecuadas para la administración parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular y, subcutánea), nasal u oral. El término "parenteral" como se utiliza en este caso se refiere a vías de administración que incluyen inyección e infusión, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular. PYY_{3-36} puede ser administrado subcutáneamente. Es bien conocido en la técnica que inyecciones subcutáneas pueden ser fácilmente autoadministradas.

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En algunos casos, será conveniente proporcionar PYY_{3-36} y otro agente reductor de la ingesta de alimentos, reductor de la glucosa en plasma o regulador de los lípidos en el plasma, en una única composición o solución para la administración conjunta. En otros casos, puede ser más ventajoso administrar el agente adicional separadamente de dicho PYY_{3-36}.

Un formato de administración adecuada puede ser mejor determinado por un profesional médico para cada paciente individualmente. Varios portadores aceptables farmacéuticamente y su formulación están descritos en tratados de formulación estándar, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W.. Martin. Véase también Wang, Y. J. y Hansom, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S, 1988.

PYY_{3-36} puede ser proporcionado como una composición parenteral, p. ej., para inyección o infusión. Preferiblemente, se suspende en un portador acuoso, por ejemplo, en una solución tamponada isotónica a un pH de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 8.0, preferiblemente a un pH de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 7.4, 3.5 a 6.0, o 3.5 a aproximadamente 5.0. Los tampones útiles incluyen tampones de citrato sódico-ácido cítrico y fosfato sódico-ácido fosfórico, y tampones de acetato sódico/ácido acético.

Puesto que el PYY_{3-36} es anfotérico, puede ser utilizado como base libre, como una sal de adición ácida o como una sal metálica. Las sales deben, por supuesto, ser aceptables farmacéuticamente, y éstas incluyen sales metálicas, particularmente sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., sales de potasio o de sodio. Una amplia variedad de sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables está disponible. Tales productos son fácilmente preparados por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Para el uso por el médico, las composiciones pueden ser proporcionadas en forma de dosificación unitaria conteniendo una cantidad de PYY_{3-36} con o sin otra sustancia activa, p. ej., un agente reductor de la ingesta de alimentos, reductor de la glucosa en el plasma o regulador de los lípidos en el plasma. La administración puede iniciarse siempre que se desee la supresión de disponibilidad de nutrientes, de la ingesta de alimentos, de peso, de glucosa en sangre o la disminución de los lípidos en el plasma, por ejemplo, en el primer signo de síntomas de un trastorno relacionado con el peso o poco después del diagnóstico de la obesidad, diabetes mellitus, o síndrome de resistencia a la insulina.

Como un medicamento farmacéutico el PYY_{3-36} puede ser administrado directamente por cualquier técnica adecuada, incluyendo por vía parenteral, por vía intranasal, oral, o por absorción a través de la piel. La forma de administración específica de cada agente dependerá, p. ej., del historial médico del sujeto.

Para la administración parenteral, en una forma de realización, PYY_{3-36} puede ser formulado generalmente mezclándolo en el grado de pureza deseado, en una forma inyectable de dosis unitaria (solución, suspensión, o emulsión), con un portador farmacéuticamente aceptable, es decir, uno que no sea tóxico para receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas y que sea compatible con otros ingredientes de la formulación. "Portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un sólido no tóxico, semisólido o con relleno líquido, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Por ejemplo, la formulación preferiblemente no incluye agentes oxidantes ni otros compuestos que son conocidos por ser deletéreos para PYY_{3-36}.

Generalmente, las formulaciones son preparadas poniendo en contacto el PYY_{3-36}, uniformemente e íntimamente con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. Luego, si es necesario, el producto se forma en la formulación deseada. Preferiblemente el portador es un portador parenteral, más preferiblemente una solución que es isotónica con la sangre del receptor. Ejemplos de vehículos portadores de este tipo incluyen agua, solución salina, solución de Ringer, y solución de dextrosa. Los vehículos no acuosos tales como aceites fijos y etil oleato son también útiles aquí, al igual que los liposomas.

PYY_{3-36} es también administrado de manera adecuada por sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de PYY_{3-36} de liberación sostenida incluyen materiales poliméricos adecuados (tales como, por ejemplo, matrices poliméricas semi-permeables en forma de artículos formados, p. ej., películas, o, mirocápsulas) materiales hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas para cambiar iones, y derivados difícilmente solubles (tal como, por ejemplo, una sal difícilmente soluble). Las composiciones de liberación sostenida pueden ser administradas por vía oral, por vía rectal, parenteral, intracistemal, intravaginal, intraperitoneal, tópicamente (como por polvos, pomadas, geles, gotas o parche transdérmico), bucalmente, o como un spray oral o nasal.

Matrices de liberación sostenida incluyen poliláctidos (patente U.S. nº. 3,773,919, EP 58,481), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolymers 22:547-556, 1983, poli(2-hidroxietil metacrilato)); (Langer et al., J. Biomed Mater. Res.15:167-277, 1981; Langer, Chem. Tech. 12:98-105, 1982, acetato de vinilo y etileno (Langer et al., Id.) o ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico (EP 133, 988).

PYY_{3-36} de liberación sostenida incluye PYY_{3-36} liposómico (véase generalmente, Langer, Science 249:1527-1533, 1990; Treat et al., en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, New York, págs. 317-327 y 353-365, 1989 ). Liposomas que contienen PYY_{3-36} son preparados por métodos conocidos per se: DE 3,218,121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. E. E. U. U.. 82:3688-3692, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 77, 4030-4034, 1980; EP 52,322; EP 36,676; EP 88,046; EP 143,949; EP 142,641; solicitud de patente japonesa nº. 83 118008; patente U.S. nº. 4,485,045, patente U.S. nº. 4,544,545; y EP 102,324. Comúnmente, los liposomas son del tipo unilamelar pequeño (aproximadamente 200-800 Angstroms) donde el contenido lipídico es mayor de aproximadamente 30 mol por ciento de colesterol, la proporción seleccionada estando ajustada al rendimiento óptimo.

Preparaciones para la administración puede ser de manera adecuada formulada para dar una liberación controlada de PYY_{3-36}. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de partículas que comprenden un polímero biodegradable y/o un gelificante polisacárido y/o un polímero bioadhesivo, un polímero anfifílico, un agente que modifica las propiedades de interfaz de las partículas y una sustancia farmacológicamente activa. Estas composiciones presentan ciertas características de biocompatibilidad que permiten una liberación controlada de la sustancia activa. Véase patente U.S. nº. 5,700,486.

En una forma de realización adicional, PYY_{3-36} es entregado por medio de una bomba (véase Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989) o por infusiones continuas subcutáneas, por ejemplo, usando una mini-bomba. Una solución de bolsa intravenosa puede también ser empleada. El factor clave en la selección de una dosis apropiada es el resultado obtenido, según ha sido medido por reducciones en la masa corporal total o la proporción de grasa para la masa magra, o por otro criterio para el control de la medición o prevención de la obesidad o prevención de condiciones relacionadas con la obesidad, como son estimados apropiados por el profesional. Otros sistemas de liberación controlada están discutidos en la revisión por Langer (Science 249:1527-1533, 1990).

En otro aspecto de la descripción, PYY_{3-36} es entregado por una bomba implantada, descrita, por ejemplo, en la patente U.S. nº. 6,436,091; patente U.S. nº. 5,939,380; patente U.S. nº. 5,993,414.

Dispositivos de infusión de medicamento implantables se utilizan para proporcionar a los pacientes una dosificación o infusión constante y a largo plazo de un fármaco o cualquier otro agente terapéutico. Esencialmente este tipo de dispositivo puede ser categorizado bien como activo o como pasivo.

Los dispositivos de fármaco activo o de infusión programable presentan una bomba o un sistema de medida para entregar el fármaco en el sistema del paciente. Un ejemplo de tal dispositivo de infusión de fármaco activo habitualmente disponible es la bomba programable Medtronic SynchroMed^{TM} Tales bombas normalmente incluyen un depósito de medicamento, una bomba peristáltica para extraer el fármaco del depósito, y un puerto de catéter para transportar el fármaco expulsado del depósito por medio de la bomba a la anatomía de un paciente. Tales dispositivos también incluyen normalmente una batería para impulsar la bomba al igual que un módulo electrónico para controlar el nivel de flujo de la bomba. La bomba Medtronic SynchroMed^{TM} adicionalmente incluye una antena para permitir la programación remota de la bomba. Los dispositivos de infusión pasiva de fármacos, por el contrario, no presentan una bomba, sino que se basan en un depósito de fármaco presurizado para entregar el fármaco. Por tanto tales dispositivos tienden a ser ambos más pequeños al igual que más baratos en comparación con dispositivos activos. Un ejemplo de tal dispositivo incluye el Medtronic IsoMed^{TM}. Este dispositivo entrega el medicamento en el paciente a través de la fuerza proporcionada por un depósito presurizado aplicado a través de una unidad de control del
flujo.

La bomba implantada puede ser completamente implantada debajo de la piel de un paciente, de ese modo negando la necesidad de un catéter percutáneo, estas bombas implantadas pueden proporcionar al paciente PYY_{3-36} a un nivel de entrega programado, p. ej., para dar dosis impulsadas en o próximamente al momento de la comida. Las bombas osmóticas pueden ser mucho más pequeñas que otras bombas, porque su nivel de infusión puede ser muy bajo. Un ejemplo de tal bomba está descrito catalogado en la patente U.S. nº. 5,728,396.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes aceptables farmacéuticamente tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); productos de relleno (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p. ej., almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes de humidificación (p. ej., lauril sulfato de sodio). Los comprimidos pueden ser revestidos por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser presentadas como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos aceptables farmacéuticamente tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (e,g., aceite de almendras, ésteres oleaginosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones pueden también contener sales tampón, agentes aromatizantes, colorantes y edulcorantes según sea apropiado.

Para administración por inhalación, PYY_{3-36} es convenientemente entregado en forma de una presentación de aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación puede ser determinada suministrando una válvula para entregar una cantidad dosificada. Cápsulas y cartuchos de p. ej., gelatina para el uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados conteniendo una mezcla en polvo de PYY_{3-36} y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

PYY_{3-36} puede también ser formulado en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., con bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones descritas previamente, PYY_{3-36} puede también ser formulado como una preparación depot. Tales formulaciones de larga actuación pueden ser administradas por implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, PYY_{3-36} puede ser formulado con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas para intercambio de iones, o como derivados difícilmente solubles, por ejemplo, como una sal difícilmente soluble.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden PYY_{3-36} como se describe en este caso como una sustancia activa normalmente serán formuladas con un portador sólido o líquido apropiado, dependiendo del modo particular de administración elegido. Los portadores y excipientes aceptables farmacéuticamente útiles en esta descripción son convencionales. Por ejemplo, formulaciones parenterales normalmente comprenden líquidos inyectables que son vehículos líquidos farmacéuticamente y fisiológicamente aceptables tales como agua, solución salina fisiológica, otras soluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol o similares. Excipientes que pueden ser incluidos son, por ejemplo, otras proteínas, tales como albúmina de suero humano o preparaciones plasmáticas. Si se desea, la composición farmacéutica para ser administrada puede también contener cantidades menores de sustancias no tóxicas auxiliares, tales como agentes de humidificación o emulsionantes, conservantes, y agentes amortiguadores del pH y similares, por ejemplo acetato sódico o monolaurato de sorbitán. Otros agentes medicinales y farmacéuticos, por ejemplo otros supresores del apetito, o inhibidores de proteasa, también pueden ser incluidos. Métodos reales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán aparentes, para los expertos en la técnica.

La dosificación unitaria de la composición farmacéutica estará determinada por el modo de administración elegido. Por ejemplo, además de fluidos inyectables, se pueden emplear formulaciones para inhalación, para supositorio, y orales. Las composiciones farmacéuticas pueden ser producidas a partir de procesos convencionales de mezcla, granulación, confección, disolución o liofilización.

Formulaciones orales pueden ser líquidas (p. ej., jarabes, soluciones o suspensiones), o sólidas (p. ej., polvos, píldoras, comprimidos, o cápsulas). Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas combinando la sustancia activa con uno o más portadores sólidos, opcionalmente granulando una mezcla resultante, y, si se desea, tratando la mezcla o gránulos, si fuera apropiado con la adición de excipientes adicionales, para formar comprimidos o núcleos de grageas.

Portadores adecuados incluyen productos de relleno, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato de tricalcio o hidrógeno fosfato de calcio, también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo maíz, trigo, arroz o almidón de patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores, tales como los almidones mencionados arriba, también almidón carboximetilo, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o un derivado de sal, tal como alginato de sodio. Excipientes adicionales incluyen acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales derivadas, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.

Para composiciones de administración parenteral incluyen soluciones acuosas adecuadas de una sustancia activa en forma hidrosoluble, por ejemplo en forma de una sal hidrosoluble, o suspensiones de inyección acuosa que contienen sustancias reguladoras de la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizadores. La sustancia activa, opcionalmente junto con excipientes, pueden también estar en forma de un liofilizado y puede hacerse en una solución previa a la administración parenteral por la adición de solventes adecuados. Soluciones tales como aquellas que son usadas, por ejemplo, para administración parenteral pueden también ser usadas como soluciones para infusión.

Para la inhalación, PYY_{3-36} es administrado como un aerosol o una dispersión en un portador. En un ejemplo específico no limitativo, se administra como un aerosol desde una válvula convencional, tal como, pero sin limitarse a, una válvula de dosis medida, a través de un adaptador de aerosol también conocido como un accionador. Un portador de fluido adecuado puede ser también incluido en la formulación, tal como, pero no limitado a, aire, un hidrocarburo, tal como n-butano, propano, isopentano, entre otros, o un propulsor, tal como, pero no limitado a un fluorocarbono. Opcionalmente, un estabilizador está también incluido, y/o partículas porosas para la entrega pulmonar profunda están incluidas (p. ej., véase patente U.S. nº. 6,447,743).

Los compuestos con solubilidad débil en sistemas acuosos requieren formulación usando agentes de solubilización tales como surfactantes iónicos, colatos, polietilenglicol PEG), etanol, u otros agentes que pueden tener efectos indeseables cuando se usa para la inhalación. Además, un tratamiento que requiere entrega exitosa en alveolos de la región pulmonar inferior pueden excluir de la formulación el uso de ciertos irritantes tales como clorofluorocarbonos y deberían implicar un número mínimo de dosis requeridas. De forma alternativa, para evitar tales limitaciones, se pueden usar liposomas o partículas hidrofóbicas. En una forma de realización, una formulación para inhalación para una liberación sostenida incluye el uso de partículas en gotas de aerosol de aproximadamente 1 - 2,1 \mum en tamaño, o inferior a 1 \mum en tamaño. Los liposomas en aerosol en pequeñas partículas y combinaciones de fármaco en liposomas para el uso médico han sido previamente descritos (p. ej., véase EP 87349854.5).

En una forma de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de PYY_{3-36} es administrada con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente, tal como, pero sin limitarse a, un supresor del apetito adicional. Ejemplos específicos no limitativos de un supresor del apetito adicional incluyen anfepramona (dietilpropión), fentermina, mazindol y fenilpropanolamina, fenfluramina, dexfenfluramina, y fluoxetina. PYY_{3-36} puede ser administrado simultáneamente con el supresor de apetito adicional, o puede ser administrado secuencialmente, Por tanto, en una forma de realización, PYY_{3-36} es formulado y administrado con un supresor de apetito como una dosis individual.

El PYY_{3-36} puede ser administrado periféricamente, en una dosis única o dividida. Las dosis adecuadas divididas o únicas incluyen, pero no se limitan a, 1 \mug a aproximadamente 5 mg o aproximadamente 0,01 \mug/kg a aproximadamente 500 \mug/kg por dosis. El sujeto puede ser insulino-resistente o intolerante a la glucosa, o ambos. Además de ser obeso, el sujeto puede tener diabetes mellitus.

Ejemplos específicos no limitativos de dosis incluyen, pero no se limitan a, dosis que producen el efecto demostrado cuando los niveles en suero de PYY son de aproximadamente 40 pM a aproximadamente 50 pM, o de aproximadamente 40 pM a aproximadamente 45 pM, o a aproximadamente 43 pM.

La dosis de PYY_{3-36} está relacionada con los niveles fisiológicos observados post-prandialmente. Los niveles circulantes normales de PYY_{3-36} son aproximadamente 8 pmol/litro, normalmente aumentando hasta aproximadamente 40 a 60 pmol/litro después de una comida. Una dosis individual puede ser administrada al día, o se pueden usar dosis divididas (véase arriba). Como PYY_{3-36} ha sido mostrado para ser eficaz durante hasta 12 e incluso durante hasta 24 horas después de la administración, es posible administrar sólo dos o incluso sólo una dosis al
día.

Ningún efecto secundario es observado cuando se usa PYY_{3-36}. Sin ceñirse a la teoría, PYY_{3-36} no afecta a los receptores Y2 en todo el cerebro, lo que podría causar efectos secundarios. Debe ser notado, sin ser limitativo, que otra ventaja de PYY_{3-36} es que PYY_{3-36} no aumenta la presión sanguínea. Los efectos de PYY_{3-36} son de una duración tan larga como 24 horas. Los receptores afirman una reducción en el apetito tras este periodo, y una reducción de aproximadamente un tercio en la ingesta de alimentos ha sido indicada.

PYY_{3-36} es administrado en una dosis de 5 nmol a 100 nmol, por ejemplo, la dosis es 90 nmoles o menos, 80 nmoles o menos, 70 nmoles o menos, 60 nmoles o menos, 50 nmoles o menos, 40 nmoles o menos, 30 nmoles o menos, 20 nmoles o menos, 10 nmoles. Por ejemplo, una gama de dosificación puede comprender cualquier combinación de cualquiera de los límites de dosis más bajos específicos con cualquiera de los límites de dosis más altos específicos. Así, gamas de dosis no limitativas ejemplares incluyen una dosis de PYY_{3-36} de 5 nmoles a 100 moles, de 5 nmoles a 90 nmoles, de 5 nmoles a 80 nmoles etc. por ejemplo, una dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 nmol puede ser administrada. La dosis seleccionada puede ser administrada por ejemplo, por inyección, por ejemplo, como una inyección subcutánea. En una forma de realización, una dosis de PYY_{3-36} a 0.143 n moles (1/7º de un mol) es administrada por kilogramo, para conseguir una dosis que es similar al nivel postparandial de
PYY_{3-36}.

Las dosis pueden ser calculadas basándose en un sujeto, tal como un sujeto que pesa de 70 a 75 kg.

Como se describe aquí, un péptido de origen natural, PYY_{3-36} puede utilizarse para conseguir un efecto fisiológico. Esto resulta en efectos secundarios mínimos y permite el uso a largo plazo, si es necesario. La dosis de PYY_{3-36} se refiere a los niveles fisiológicos observados post-prandialmente. Los niveles circulantes normales de PYY_{3-36} son aproximadamente 8 pmol/litro, normalmente aumentando hasta aproximadamente 40 a 60 pmol/litro después de una comida.

Mutantes, fragmentos y/o variantes de PYY_{3-36} pueden ser usados. Variantes incluyen deleciones, inserciones, inversiones, repeticiones y sustituciones (p. ej., sustituciones conservadoras y sustituciones no conservadoras; véase, p. ej., Tablas 1 y 2, infra). Más de un aminoácido (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.) puede ser delecionado o insertado o sustituido con otro aminoácido. Las sustituciones normalmente conservadoras son los reemplazos, uno por otro, entre los aminoácidos alifáticos Ala, Val, Leu y Ile; intercambio de Ser y Thr conteniendo residuos de hidroxi, intercambio de los residuos acídicos Asp y Glu, intercambio entre los residuos de amida Asn y Gln, intercambio de los residuos básicos Lys y Arg, intercambio de los residuos aromáticos Phe y Tyr, e intercambio de los aminoácidos de pocas dimensiones Ala, Ser, Thr, Met y Gly. Una guía sobre cómo hacer sustituciones de aminoácidos fenotípicamente silenciosas está provista en Bowie et al., Science 247,1306-1310, 1990.

Como otro ejemplo, los fragmentos de polipéptido pueden contener una serie continua de residuos delecionados del término amino (N) o carboxilo (C), o ambos (véase, p. ej., Tablas 1 y 2, infra). Cualquier número de aminoácidos, que varía de 1 a 24, puede ser delecionado del N-terminal, el C-término o ambos.

Además, pueden ocurrir deleciones internas de las secuencias de aminoácidos para PPY_{3-36} (véase; p. ej., tabla 2, infra). Tales deleciones pueden comprender una o más deleciones de residuo de aminoácido (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho nueve, diez, etc.) y pueden empezar en cualquier posición de aminoácidos (p. ej., dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho nueve, diez, etc.). Además, los polipéptidos de esta descripción pueden contener una o más de tales deleciones internas.

También están contempladas las proteínas de fusión, por las cuales PYY_{3-36} se fusionará a otra proteína o polipéptido (el compañero de fusión) usando métodos recombinantes conocidos en la técnica. De forma alternativa, tal proteína de fusión puede ser sintéticamente sintetizada por cualquier método conocido. Cualquier péptido o proteína conocido puede ser usado como el compañero de fusión (p. ej., albúmina de suero, anhidrasa carbónica, glutationa-S-transferasa o tiorredoxina, etc.). Los compañeros de fusión preferidos no tendrán una actividad biológica adversa in vivo. Tales proteínas de fusión pueden ser diseñadas conectando el término carboxi del compañero de fusión al término amino del PYY_{3-36} o viceversa. Opcionalmente, una región de enlazador seccionable puede ser usada conectando el PYY_{3-36} al compañero de fusión, y puede ser dividida in vivo de ese modo dando como resultado la liberación de una forma activa de PYY_{3-36}. Ejemplos de tales regiones de seccionamiento incluyen, pero no se limitan a, las regiones del enlazador D-D-D-D-Y (SEC ID NO: 330), G-P-R (SEC ID NO: 331), A-G-G (SEC ID NO: 332) y H-P-F-H-L (SEC ID NO 333), que pueden ser seccionadas por enteroquinasa, trombina, enzima de seccionamiento de la ubiquitina y renina, respectivamente. Véase, p. ej., patente U.S. nº. 6,410,707.

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TABLA 1 PYY (de la que PYY_{3-36} es una versión abreviada): Variación entre especies

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2

TABLA 2 PYY_{3-36} - Humano

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3

4

TABLA 3 Ejemplos de sustitución de aminoácidos conservadores de PYY (y por lo tanto PYY_{3-36})

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5

500

6

7

8

9

10

11

1000

También se incluyen como mutaciones de PYY(24-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos tres mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(24-36) (secuencia de aminoácidos=LKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 191)) resultaría de la combinación de las mutaciones de la SEC ID NO: 36 con la SEC ID NO: 145.

13

También se incluyen como mutaciones de PYY(23-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(24-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(23-36) (secuencia de aminoácidos=SLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 192)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 148.

14

También se incluyen como mutaciones de PYY(22-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(23-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(22-36) (secuencia de aminoácidos=ASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 193)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 150.

15

También se incluyen como mutaciones de PYY(21-36) las variaciones de polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos tres mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(22-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(21-36) (secuencia de aminoácidos=YASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 194)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 152.

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16

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También se incluyen como mutaciones de PYY(20-36) variaciones de polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos tres mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(21-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(20-36) (secuencia de aminoácidos=YYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 195)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 155.

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17

\vskip1.000000\baselineskip

También se incluyen como mutaciones de PYY(19-36) las variaciones de polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(20-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(19-36) (secuencia de aminoácidos=RYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 196)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 158.

\vskip1.000000\baselineskip

18

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También se incluyen como mutaciones de PYY(18-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(19-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(18-36) (secuencia de aminoácidos=NRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 197)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 160.

\hskip0,5cm

1800

19

También se incluyen como mutaciones de PYY(17-36) las variaciones de polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos tres mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(18-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(17-36) (secuencia de aminoácidos=LNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 198)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 162.

20

También se incluyen como mutaciones de PYY(16-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(17-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(16-36) (secuencia de aminoácidos=ELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 199)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 165.

21

También se incluyen como mutaciones de PYY(15-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(16-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(15-36) (secuencia de aminoácidos=EELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 200)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 167.

22

También se incluyen como mutaciones de PYY(14-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de este mutante de PYY(14-36) con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(15-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(23-36) (secuencia de aminoácidos=PEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 201) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 169.

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23

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También se incluyen como mutaciones de PYY(13-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(14-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(13-36) (secuencia de aminoácidos=SEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 202)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 170.

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24

\vskip1.000000\baselineskip

También se incluyen como mutaciones de PYY(12-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(13-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(12-36) (secuencia de aminoácidos=ASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 203)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 172.

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25

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También se incluyen como mutaciones de PYY(12-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(12-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(11-36) (secuencia de aminoácidos=DASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 204)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 174.

\newpage

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\hskip0,3cm

26

27

También se incluyen como mutaciones de PYY(10-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(11-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(10-36) (secuencia de aminoácidos=EDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 205)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 176.

28

También se incluyen como mutaciones de PYY(9-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de este mutante PPY(9-36) con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(10-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(9-36) (secuencia de aminoácidos=GEDASPEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 206)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 178.

29

También se incluye como mutaciones de PYY(8-36) las variaciones de polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de este mutante de PPY(8-36) con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(9-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(8-36) (secuencia de aminoácidos= SEC ID NO: 207)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 179.

30

También se incluyen como mutaciones de PYY(7-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(8-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(7-36) (secuencia de aminoácidos=APGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 208)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 180.

31

También se incluyen como mutaciones de PYY(6-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos dos mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(7-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(6-36) (secuencia de aminoácidos=EAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 209)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 182.

32

También se incluyen como mutaciones PYY(5-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de este mutante PPY(5-36) con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(6-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(5-36) (secuencia de aminoácidos=PEAPGEDASPEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 210)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 184.

33

34

También se incluyen como mutaciones de PYY(4-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos cuatro mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(5-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(4-36) (secuencia de aminoácidos=KPEAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 211)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 185.

35

También se incluyen como mutaciones de PYY(3-36) las variaciones del polipéptido (variaciones de la secuencia de aminoácidos) que resultan de la combinación de cualquiera de estos tres mutantes con cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(25-36), y/o cualquiera de los mutantes arriba catalogados para PYY(4-36), p. ej., [Lys^{25}]PPY(3-36) (secuencia de aminoácidos=IKPEAPGEDASEELNRYYASLKHYLNLVTRQRY (SEC ID NO: 212)) resultaría de la combinación de las mutaciones de SEC ID NO: 36 con SEC ID NO: 1.

36

PYY_{3-36} puede ser modificado por procesos bien conocidos tales como amidación, glicosilación, acilación (p. ej. acetilación), sulfación, fosfilación, ciclización, lipidación y pegilación. Métodos para lipidación con derivados de ácidos grasos de compuestos con sulfhidrilo están descritos en la patente U.S. nº. 5,936,092; patente U.S. nº. 6,093,692; y patente U.S. nº. 6,225,445. Derivados de ácido graso de PYY_{3-36} conteniendo sulfhidrilo comprendiendo productos conjugados de ácidos grasos con una conexión bisulfuro son empleados para la entrega del PYY_{3-36} a las células y tejidos neuronales. Esta modificación aumenta marcadamente la absorción de los compuestos con respecto al nivel de absorción del compuesto no conjugado, así como prolonga la sangre y retención tisular de los compuestos. Además, la conexión bisulfuro en el conjugado es bastante lábil en las células y por tanto facilita la liberación intracelular de los compuestos intactos de las fracciones de ácido graso.

Los ácidos grasos, como ingredientes de fosfolípidos, componen la mayoría de las membranas celulares. Debido a su naturaleza lipídica, los ácidos grasos pueden fácilmente ser repartidos en su interior e interactuar con la membrana celular de un modo no tóxico. En consecuencia, los ácidos grasos representan de forma potencial un ligando portador útil para la entrega de PYY_{3-36}. Estrategias que pueden usar ácidos grasos en la entrega de PYY_{3-36} incluyen la modificación covalente de PYY_{3-36} y el uso de emulsiones de ácidos grasos.

Para preparar tales conjugados, un PYY_{3-36} conteniendo sulfhidrilo es fijado a un derivado de ácido graso por medio de un enlace bisulfuro reversible y biodegradable. Se espera que el conjugado se enlace con el lado apical de una membrana celular, que alcance la membrana basolateral del epitelio GI como resultado del transporte de membrana y cambio, y se vuelven liberados en el fluido intersticial como resultado de la reducción del enlace bisulfuro.

\global\parskip1.000000\baselineskip

Tales compuestos lipidizados tienen la fórmula general

37

donde P es un residuo de PYY_{3-36}; R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior o arito; R^{2} es una fracción conteniendo lípidos y R^{3} es - -OH, una fracción conteniendo lípidos o una cadena de aminoácidos comprendiendo uno o 2 aminoácidos y terminando en -CO_{2}H o -COR^{2}. Véase la patente U.S. nº. 5,936,092. Estos conjugados son particularmente útiles para aumentar la absorción y prolongar la retención en la sangre y en el tejido de PYY_{3-36}.

Grupos alquilo típicos incluyen grupos C_{1-6} alquilo incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, seg butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4 metil-1-pentilo, y similares.

Grupos de arilo preferidos son grupos C_{6-14} arilo y normalmente incluyen grupos fenilo, naftilo, fluorenilo, fenantrilo, y antracilo.

El término "fracción conteniendo lípidos" se refiere bien a un grupo lipídico per se o un grupo basado en hidrocarburos (en particular, uno o más aminoácidos) que comprenden un grupo lipídico. Mediante el término "grupo lipídico" se entiende un sustituyente hidrofóbico que consiste en 4 a 26 átomos de carbono, preferiblemente 5 a 19 átomos de carbono. Grupos lipídicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: palmitilo (C_{15}H_{31})), oleilo (C_{15}H_{29}), estearilo (C_{17}H_{35}), colato; y desoxicolato.

La solicitud de PCT Nº. WO 00/34236 describe conjugados de portadores de fármacos y estrategias sintéticas para su producción, al igual que métodos sintéticos, productos intermedios, y productos finales útiles para la absorción y liberación de compuestos biológicamente activos que contienen el grupo amino. Tales compuestos lipidizados tienen la fórmula general I

38

donde

R^{2} es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, o arilo, donde los grupos alquilo o arilo son opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de alcoxi, alcoxialquilo, alcanoilo, nitro, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcanoiloxi, alquilo o halógeno;

R^{3} es un grupo lipofílico; uno de R^{4} y R^{5} es un PYY_{3-36} y el otro de R^{4} y R^{5} es

OR^{6} dónde R^{6} es hidrógeno, un metal alcalino o una carga negativa;

X es oxígeno o azufre;

Y es un aminoácido puente natural o innatural; n es cero o 1; y m es un número entero de cero a 10.

Grupos alquilo típicos incluyen grupos C_{1-6} alquilo incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, seg butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, y similares.

Grupos alcoxi típicos incluyen oxígeno sustituido por cualquiera de los grupos alquilo mencionados arriba.

Grupos alcoxialquilo típicos incluyen cualquiera de los grupos alquilo anteriores sustituidos por un grupo alcoxi, tal como metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, butoximetilo, pentoximetilo, hexoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, y similares.

Grupos arilo preferidos son grupos C_{6-14} arilo y normalmente incluyen grupos fenilo, naftilo, fluorenilo, fenantrilo, y antracilo.

Grupos arilo alcoxi sustituidos típicos incluyen los grupos arilo anteriores sustituidos por uno o más de los grupos alcoxi anteriores, p. ej., 3-metoxifenil, 2-etoxifenil, y similares.

Grupos arilo sustituidos por alquilo típicos incluyen cualquiera de los grupos arilo anteriores sustituidos por cualquiera de los grupos C_{1-6} alquilo, incluyendo el grupo Ph(CH_{2})n, donde n es 1-6, por ejemplo, tolilo, o-, m, y p-xililo, etilfenilo, 1-propilfenilo, 2-propilfenilo, 1-butilfenilo, 2-butilfenilo, t-butilfenilo, 1-pentilfenilo, 2-pentilfenilo, 3-pentilfenilo.

Grupos alquenilo típicos incluyen grupos C_{2-6} alquenilo, p. ej. grupos etenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3 butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-pentenilo, 5-hexenilo, 4-hexenilo, 3-hexenilo, y 2-hexenilo.

Grupos alquinilo típicos incluyen grupos C_{2-6} alquenilo p. ej. grupos entinilo, 2-propenilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-pentinilo, 5-hexinilo, 4-hexinilo, 3-hexinilo, y 2-hexinilo.

Grupos arilo sustituidos por alquenilo o alquinilo típicos incluyen cualquiera de los grupos C_{6-14} arilo anteriores sustituidos por cualquiera de los grupos C_{2-6} alquenilo o C_{2-6} alquinilo anteriores, p. ej., grupos etenilfenilo, 1-propenilfenilo, 2-propenilfenilo, 1-butenilfenilo, 2-butenilfenilo, 1-pentenilfenilo, 2-pentenilfenilo, 3-pentenilfenilo, 1-hexenilfenilo, 2-hexenilfenilo, 3-hexenilfenilo, etinilfenilo, 1-propinilfenilo, 2-propinilfenilo, 1-butinilfenilo, 2-butinilfenilo, 1-pentinilfenilo, 2-pentinilfenilo, 3-pentinilfenilo, 1-hexenilfenilo, 2-hexinilfenilo, 3-hexinilfenilo.

Grupos halo típicos incluyen fluorina, clorina, bromina, y yodina.

Grupos alquilo halo sustituidos típicos incluyen C_{1-6} grupos alquilo sustituidos por uno o más átomos de fluorina, clorina, bromina, o yodina, p. ej., grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, y triclorometilo.

Grupos alcanoilo típicos incluyen grupos C_{1-5} C(=O)- alcanoilo, p. ej., grupos acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo, y hexanoilo, o por un grupo arilalcanoilo, p. ej., un grupo C_{1-5} C(=O)- alcanoilo sustituido por cualquiera de los grupos arilo anteriores.

Grupos cicloalquilo típicos incluyen grupos C_{3-8} cicloalquilo incluyendo grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "grupo lipofílico" como se utiliza en este caso se refiere bien a un lípido de origen natural per se, un hidrocarburo hidrofóbico de cadena ramificada o no ramificada comprendiendo aproximadamente 4 a aproximadamente 26 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 19 átomos de carbono, un ácido graso o éster del mismo, o un tensioactivo. Grupos adecuados lipofílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos alcanoilo de cadena larga incluyendo: palmitilo (C_{15}H_{31}), oleilo (C_{15}H_{29}), estearilo (C_{17}H_{35}), laurilo (C_{11}H_{23}), colilo, y miristilo (C_{13}H_{27}).

El término "aminoácido natural o innatural" como se utiliza en este caso se refiere a cualquiera de los 21 aminoácidos de origen natural al igual que a aminoácidos en forma D, aminoácidos bloqueados en forma L y D tales como estos bloqueados por amidación o acilación, aminoácidos sustituidos (p. ej., estos sustituidos con un grupo alquilo estéricamente impedido o un grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo o ciclobutilo) donde la sustitución introduce una restricción conformacional en el aminoácido. Los aminoácidos de origen natural preferidos para el uso en la descripción presente como aminoácidos o componentes de un péptido o proteína son alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, citrulina, cisteína, cistina, ácido y-glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, norleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, fenilalanina, prolina, hidroxiprolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, \gamma-carboxiglutamato, o O-fosfoserina. Los aminoácidos de origen no natural preferidos para el uso en la descripción presente como aminoácidos o componentes de péptidos o proteínas son cualquiera de los \beta-amino ácidos, p. ej., \alpha-alanina, ácido \gamma-amino butírico, ácido \gamma-amino butírico, ácido \gamma-(aminofenil)butírico, ácido \alpha-amino isobutírico, ácido \varepsilon-amino caproico, ácido 7-amino heptanoico, ácido amino benzoico, ácido aminofenil acético, ácido aminofenil butírico, cisteína (ACM), metionina sulfona, fenilglicina, norvalina, ornitina, \delta-ornitina, pnitrofenilalanina, ácido 1,2,3,4-terahidroisoquinolina-3-carboxílico y tioprolina.

El uso de derivados químicamente modificados de PYY y agonistas de PYY que pueden proporcionar ventajas adicionales tales como mayor solubilidad, estabilidad y tiempo de circulación del polipéptido, o inmunogenicidad disminuida (véase la patente U.S. nº. 4,179,337). Tales derivados modificados incluyen PYY_{3-36} modificados por pegilación. Los términos "pegilado" y "pegilación" se refieren al proceso de reacción de un poli(alquilenglicol), preferiblemente un poli(alquilenglicol) activado, con un mediador tal como un aminoácido, p. ej. lisina, para formar un enlace covalente. Aunque la "pegilación" es frecuentemente realizada usando poli(etilenglicol) o derivados del mismo, tal como metoxi poli(etilenglicol), el n-terminalo está destinado a estar tan limitado aquí, pero se destina a incluir cualquier otro poli(alquilenglicol) útil, tal como, por ejemplo poli(propilenglicol).

Las fracciones químicas para derivatización pueden también ser seleccionadas de polímeros solubles en agua tales como polietilenglicol, copolímeros de etilenglicol/propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico y similares. El polipéptido puede ser modificado en posiciones al azar dentro de la molécula, o en posiciones predeterminadas dentro de la molécula y pueden incluir uno, dos, tres o más fracciones químicas unidas.

El polímero puede ser de cualquier peso molecular, y pueden ser de cadena ramificada o no ramificada. Para polietilenglicol, el peso molecular preferido está entre aproximadamente 1 kDa y aproximadamente 100 kDa (el término "aproximadamente" indicando que en preparaciones de polietilenglicol, algunas moléculas pesan más, algunas menos, que el peso molecular indicado) para una fácil manipulación y fabricación. Otros tamaños pueden ser usados, dependiendo del perfil terapéutico deseado (p. ej., la duración de la liberación sostenida deseada, los efectos, si los hay en la actividad biológica, la facilidad en manipulación, el grado o ausencia de antigenicidad y otros efectos conocidos del polietilenglicol para una proteína terapéutica o análogo). Por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 200, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10,000, 10,500, 11,000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 25,000, 30,000, 35,000, 40,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, o 100,000 kDa.

Como se ha indicado arriba, el polietilenglicol puede tener una estructura ramificada. Los politilenglicoles ramificados están descritos, por ejemplo, en la patente U.S. nº. 5,643,575; Morpurgo et al., Appl. Biochem. Biotechnol. 56:59-72, 1996; Vorobjev et al., Nucleosides Nucleotides 18:2745-2750, 1999; y Caliceti et al., Bioconjug. Chem. 10:638-646, 1999.

Las moléculas de polietilenglicol (u otras fracciones químicas) deberían ser fijadas a los polipéptidos con consideración de efectos en los dominios funcionales o antigénicos del polipéptido. Hay varios métodos de fijación disponibles para los expertos en la técnica, p. ej., EP 0 401 384 (acoplando PEG a G-CSF), véase también Malik et al., Exp. Hematol. 20, 1028-1035, 1992 (que informa de la pegilación de GM-CSF usando tresil cloruro). Por ejemplo, el polietilenglicol puede ser enlazado de manera covalente a través de residuos aminoácidos por medio de un grupo reactivo, tal como, un grupo amino libre o carboxilo. Los grupos reactivos son aquellos a los que una molécula de polietilenglicol activado puede ser unida. Los residuos aminoácidos que tienen un grupo amino libre pueden incluir residuos de lisina y los residuos de aminoácidos N-terminales; aquellos que tienen un grupo carboxilo libre pueden incluir residuos de ácido glutámico de residuos de ácido aspártico y el residuo de aminoácido C-terminal. Los grupos sulfihidrilo pueden también ser usados como un grupo reactivo para unir las moléculas de polietilenglicol. Para objetivos terapéuticos se prefiere la fijación a un grupo amino, como la fijación en el N-terminal o grupo lisina.

Como se sugiere arriba, el polietilenglicol puede ser unido por medio de conexión a cualquier número de residuos de aminoácidos. Por ejemplo, el polietilenglicol puede ser enlazado por medio de enlaces covalentes a residuos de lisina, de histidina, de ácido aspártico, de ácido glutámico, o de cisteína. Una o más reacciones químicas pueden ser empleadas para unir el polietilenglicol a residuos de aminoácidos específicos (p. ej., lisina, histidina, ácido aspártico, ácido glutámico, o cisteína) del PYY_{3-36} o a más de un tipo de residuo de aminoácido (p. ej., lisina, histidina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteína y combinaciones de los mismos) del PYY_{3-36}.

Se puede desear específicamente PYY_{3-36} químicamente modificado en el N-terminal. Con el uso de polietilenglicol como una ilustración, se puede seleccionar entre una variedad de moléculas de polietilenglicol (por peso molecular, ramificación, etc.), la proporción de moléculas de polietilenglicol para PYY_{3-36} en la mezcla de reacción, el tipo de reacción de pegilación para ser realizada, y el método de obtención del producto seleccionado pegilado N-terminalmente. El método de obtención de la preparación pegilada N-terminalmente (es decir, separación de esta fracción de otras fracciones monopegiladas si es necesario) puede ser por purificación del material pegilado N-terminal de una población de moléculas pegiladas. La modificación selectiva químicamente en el N-terminal puede ser realizada por alquilación reductiva que aprovecha la reactividad diferencial de diferentes tipos de grupos amino primarios (lisina contra el N-terminal) disponible para derivatización. Según las condiciones de reacción apropiadas, se consigue la derivatización sustancialmente selectiva en el N-terminal con un grupo carbonílico que contiene el polímero.

Como se ha indicado anteriormente, la pegilación de PYY_{3-36} puede ser realizada por varios medios cualquiera. Por ejemplo, el polietilenglicol puede ser unido bien directamente o por un enlazador de intervención. Sistemas sin enlazador para unir polietilenglicol a proteínas y polipéptidos están descritos en Delgado et al., Crit. Rev. Thera. Drug Carrier Sys. 9: 249-304, 1992; Francis et al., Intern. J. of Hematol. 68:1-18, 1998; patente U.S. nº. 4,002,531; patente U.S. nº. 5,349,052; WO 95/06058; y WO 98/32466.

Un sistema para unir el polietilenglicol directamente a residuos de aminoácidos sin un enlazador interviniente emplea MPEG tresilado, que es producido por la modificación de monometoxi polietilenglicol (MPEG) usando tresilcloruro (ClSO_{2}CH_{2}CF_{3}). Tras la reacción del PYY_{3-36} con MPEG tresilado, el polietilenglicol está directamente fijado a los grupos amina del polipéptido.

El polietilenglicol puede también ser fijado a PYY_{3-36} usando varios enlazadores intervinientes diferentes. Por ejemplo, la patente U.S. nº. 5,612,460 presenta enlazadores de uretano para conectar el polietilenglicol a las proteínas. Conjugados donde el polietilenglicol es fijado al polipéptido por un enlazador pueden también ser producidos por reacción con compuestos tales como MPEG-succinimidilsuccinato, MPEG activado con 1,1'-carbonildiimidazol, MPEG-2,4,5-tricloropenilcarbonato, MPEG-\rho-nitrofenolcarbonato, y varios derivados de MPEG-succinato. Varios derivados de polietilenglicol adicionales y químicas de reacción para unir el polietilenglicol a las proteínas y los polipéptidos están descritos en WO 98/32466.

El número de fracciones de polietilenglicol fijadas a cada proteína o polipéptido (es decir, el grado de sustitución) puede también variar. Por ejemplo, el polipéptido pegilado puede ser enlazado, de media, a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, o más moléculas de polietilenglicol. De forma similar, el grado promedio de sustitución dentro de gamas tales como 1-3, 2-4, 3-5, 4-6, 5-7, 6-8, 7-9, 8-10, 9-11, 10-12, 11-13, 12-14, 13-15, 14-16, 15-17, 16-18, 17-19, o 18-20 fracciones de polietilenglicol por molécula de polipéptido. Los métodos para determinar el grado de sustitución están discutidos, por ejemplo, en Delgado et al., Crit. Rev. Thera. Drug Carrier Sys. 9:249-304, 1992.

Conjugados que contienen polímeros sustancialmente no antigénicos, preferiblemente poli(alquilenglicoles) pueden ser preparados, por ejemplo, como se describe en la patente U.S. nº. 5,428,128; patente U.S. nº. 6,127,355; y patente U.S. nº. 5,880,131.

Para efectuar una fijación covalente de poli(etilenglicol) (PEG) a PYY_{3-36}, los grupos terminales de hidróxilo del PEG deben primero ser convertidos en grupos reactivos funcionales. Este proceso es frecuentemente referido como "activación" y el producto es llamado metoxi "PEG activado". Metoxi poli(etilenglicol) (mPEG), cubierto distalmente con un grupo reactivo funcional es frecuentemente usado. Tal PEG activado es succinimidil succinato derivado de PEG (SS-PEG). Véase también Abuchowski et al., Cancer Biochem. Biophys. 7:175-186, 1984; y la patente U.S. nº. 5,122,614 que expone poli(etilenglicol)-N-succinimida carbonato y su preparación.

Polímeros alternativos sustancialmente no antigénicos que pueden ser empleados en la práctica de la presente descripción incluyen materiales tales como dextrano, polivinil pirrolidonas, polisacáridos, almidones, alcoholes de polivinilo, poliacrilamidas, u otros polímeros similares no inmunogénicos. Aquellos expertos en la técnica constatarán que lo anterior es meramente ilustrativo y no está destinado a restringir el tipo de sustancias poliméricas adecuadas para el uso aquí.

En un aspecto de la descripción, el polímero es introducido en la molécula peptídica después de ser funcionalizado o activado para reacción y fijación a uno o más aminoácidos por activación, se entiende por aquellos expertos en la técnica que el polímero es funcionalizado para incluir un grupo reactivo deseado. Véase, por ejemplo, patente U.S. nº. 4,179,337 y patente U.S. nº. 5,122,614. En esta forma de realización, los grupos hidróxilo terminales de poli(alquilenglicoles) son convertidos y activados en grupos reactivos funcionales.

En otro aspecto de la descripción, el polímero es conjugado a una fracción de mediador antes de ser introducido en la molécula del polipéptido. La fracción del facilitador es preferiblemente un aminoácido tal como lisina, no obstante, las fracciones sin aminoácido están también contempladas. Dentro del aspecto, están incluidas fracciones multifuncionalizadas orgánicas tales como alquilos o alquilos sustituidos. Tales fracciones pueden ser preparadas para tener un grupo nucleofílico funcional tal como una amina y un grupo electrofílico tal como un ácido al igual que una región funcionalizada de manera adecuada para conjugarse con el polímero o polímeros deseado(s).

Las fracciones del facilitador permiten una inclusión más fácil de un polímero en la molécula peptídica durante la síntesis. Por ejemplo, los poli(alquilenglicoles) acoplados a los aminoácidos facilitadores o residuos de aminoácidos en polipéptidos o proteínas por medio de agentes de acoplamiento adecuados son ilustrativos. Una revisión útil de varios agentes de acoplamiento conocidos en la técnica aparece en Dreborg et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6(4):315-165, 1990, véase especialmente, págs. 317-320. PYY_{3-36} pegilado puede también ser de la fórmula general

39

donde:

D es un residuo de PYY_{3-36};

X es un grupo de retirada de electrones;

Y y Y' son independientemente O o S;

(n) es cero (0) o un número entero positivo, preferiblemente de 1 a aproximadamente 12;

R_{1} y R_{2} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, C_{1-6} alquilos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos, heteroalquilos sustituidos, y C_{1-6} alquilos sustituidos;

R_{3} es un polímero sustancialmente no antigénico, C_{1-12} alquilo recto o ramificado o alquilo sustituido, C_{5-8} cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, carboxialquilo, carboalcoxi alquilo, dialquilaminoalquilo, fenilalquilo, fenilarilo o y

40

R_{4} y R_{5} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, C_{1-6} alquilos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos, heteroalquilos sustituidos y C_{1-6} alquilos sustituidos o juntos forman un anillo C_{5}-C_{7} cíclico. Véase la patente U.S. nº. 6,127,355.

Grupos alquilo típicos incluyen grupos C_{1-6} alquilo incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, seg- butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, y similares.

Los grupos arilo preferidos son grupos C_{6-4} arilo y normalmente incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo, fenantrilo, y antracilo.

Los grupos arilo sustituidos por alquilo típicos incluyen cualquiera de los grupos arilo anteriores sustituidos por cualquiera de los grupos C_{1-6} alquilo, incluyendo el grupo F(CH_{2})n, donde n es 1-6, por ejemplo, tolilo, o-, m-, y p-xililo, etilfenilo, 1-propilfenilo, 2-propilfenilo, 1-butilfenilo, 2-butilfenilo, t-butilfenilo, 1-pentilfenilo, 2-pentilfenilo, 3-pentilfenilo.

Los grupos cicloalquilo típicos incluyen grupos C_{3-8} cicloalquilo incluyendo grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Los grupos de retirada de electrones típicos incluyen O, NR_{1}, S, SO y SO_{2}, donde R_{1} está definido más arriba.

Dimetil éster del ácido 1,4-dihidro-4-[3-[[[4-[4-(3-metoxifenil)-1-piperidinil]butil]carbonil]amino]fenil]-2,6-dimetil-3,5- piridinadicarboxílico.

Como se describe aquí, cuando se infunde en seres humanos a niveles fisiológicos post-prandiales, PYY_{3-36} significativamente disminuye el apetito y la ingesta de alimentos reducida por un tercero tras 12 horas, e incluso por un tercero tras 24 horas. El mismo efecto y la duración del efecto son sorprendentes e imprevisibles, como ocurre durante muchas horas después de que la hormona haya sido eliminada de la circulación. Los efectos, que son producidos a niveles fisiológicos del péptido, son indicaciones fuertes de que PYY_{3-36} actúa in vivo para regular el comportamiento alimentario.

Como se describe aquí, la administración periférica de PYY_{3-36} en la rata provocó un aumento de inmunorreactividad de c-fos en el núcleo arcuato hipotalámico y una reducción en ARNm de neuropéptidos hipotalámicos Y (NPY). Además, estudios electrofisiológicos demostraron que PYY_{3-36} inhibe la actividad sináptica de los terminales nerviosos de NPY y

\hbox{por lo
tanto activa  neuronas POMC, que son conocidas por recibir entradas
sinápticas de NPY  inhibitorias.}

Sin ceñirse a la teoría, estos resultados demuestran que la hormona intestinal PYY_{3-36} puede actuar por medio del receptor Y2 del neuropéptido Y. Esta hipótesis es soportada por la observación de que cuando PYY_{3-36} fue administrado a ratones nulos para el receptor Y2 del neuropéptido Y (ratones con el gen Y2R noqueado), no se observó ninguna inhibición de la alimentación. La administración de PYY_{3-36} a compañeros de jaula de tipo salvaje de los ratones nulos para Y2R fue completamente eficaz en la inhibición de la alimentación.

Por tanto, se describe una nueva ruta cerebro-intestinal que inhibe la alimentación después de las comidas. Sin ceñirse a la teoría, la ruta natural implica la liberación de PYY del intestino, su conversión en PYY_{3-36}, que actúa como un agonista en el receptor Y2 del neuropéptido Y (receptor Y2 de NPY) en el cerebro. El receptor Y2 de NPY actúa como un receptor presináptico inhibitorio que reduce la liberación del neuropéptido Y, que es un estimulador más potente de la alimentación, y que también actúa en los sistemas de melanocortina anorexigénica, el resultado de la actividad del receptor Y2 de NPY siendo suprimir el apetito y reducir la ingesta de alimentos. La acción de PYY_{3-36} puede ocurrir en el núcleo arcuato hipotalámico, pero otras áreas pueden también estar implicadas.

Los resultados obtenidos muestran que PYX_{3-36}, una hormona intestinal que circula en la sangre, inhibe el apetito en concentraciones fisiológicas, y que el efecto inhibitorio es observado incluso durante algunas horas después de que la hormona haya sido eliminada de la sangre. Este efecto ha sido observado en todas las especies evaluadas, es decir en ratón, rata y humano. La hormona intestinal circulante resulta que actúa por medio de los circuitos hipotalámicos. La reducción de

La descripción está ilustrada por los ejemplos siguientes no limitativos.

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Ejemplos

Ejemplo 1

Material y métodos

Generación de ratones POMC-EGFP: el casete EGFP contiene su propio sito de iniciación de la traducción de la secuencia de consenso Kozak junto con señales de poliadenilación SV40 en dirección descendente de las secuencias de codificación de EGFP que dirigen el tratamiento apropiado del extremo 3' del ARNm de EGFP. El casete de EGFP fue introducido por técnicas estándares en la región 5' no codificante del exón 2 de un clon genómico del ratón Pomc que contiene secuencias flanqueantes 5' de 13 kb y 3' de 2 kb (Young et al., J Neurosci 18, 6631-40, 1998). El transgen fue microinyectado en pronucleos de embriones de fase monocelular de ratones C57BL/6J (Jackson Laboratories) como está descrito (Young et al., J Neurosci 18, 6631-40, 1998). Un fundador fue generado y criado hasta dar C57BL/6J tipo salvaje para producir ratones N_{1} hemicigotos. Además, N_{2} y generaciones posteriores de ratones homocigotos para el transgen fueron también generados. Los ratones son fértiles y tienen un crecimiento y desarrollo normales.

Inmunofluorescencia y colocalización de GFP: ratones anestesiados fueron perfundidos transcardialmente con el 4% de paraformaldehido y secciones cerebrales flotantes libres preparadas con un vibratome. Las secciones fueron procesadas para inmunofluorescencia y colocalización de fluorescencia de GFP usando técnicas estándares. Antisueros primarios y sus diluciones finales fueron anti-\beta-endorfina de conejo, 1:2500 v/v; anti-NPY de conejo, 1:25,000 v/v (Alanex Corp.); anti-ACTH de conejo, 1:2000 v/v; y anti-TH de ratón, 1:1000 v/v (Incstar). Después del aclarado, las secciones fueron incubadas con 10 mg/ml de IgG anti-ratón/conejo de caballo marcada con biotina (Vector Laboratories) seguidos de estreptavidina conjugada Cy-3, 1:500 v/v (Jackson Immunoresearch Laboratories). Microfotografías fueron tomadas en un Zeiss Axioscop usando conjuntos de filtros FITC y RITC (Chroma Technology Corp.).

Electrofisiología (Ejemplo 2): rebanadas coronales gruesas de 200 \mum fueron cortadas del ARC de ratones POMC-EGFP macho de cuatro semanas de edad. Las rebanadas fueron mantenidas en (en mM) [NaCl, 126; KCl, 2.5; MgCl_{2}, 1.2; CaCl_{2}\cdot2H_{2} O, 2.4; NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O, 1.2; NaHCO_{3}, 21. 4; glucosa, 11. 1] (Krebs) a 35ºC y saturadas con 95% de O_{2} 5% de CO_{2} durante 1 hora(hr) antes de sus registros. Los registros fueron hechos en Krebs a 35ºC. Las rebanadas fueron visualizadas en un Axioskop FS2 (Zeiss) a través de óptica por inforrojos estándar y usando epifluoresencia a través de un conjunto de filtros FITC (véase Fig. 1c). Los registros celulares completos fueron hechos a partir de neuronas fluorescentes usando un amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments) y Clampex 7 (Axon Instruments). Los potenciales de membrana restantes fueron determinados usando un protocolo de detección de eventos en un sistema PowerLab (AD Instruments, Mountain View, CA) para averiguar el promedio de trazas expandidas del potencial de membrana. Los fármacos fueron aplicados al baño en los tiempos indicados. El potencial de membrana sobrante fue estable durante hasta una hora en células tratadas con Krebs solo. Las relaciones I-V para las corrientes Met-Enk fueron establecidas usando un protocolo de fase; potencial de retención de (-60 mV, impulsado secuencialmente (40 ms) de -120 a -50 mV, las células fueron devueltas a -60 mV durante 2 s entre las fases de voltaje). El protocolo fue repetido después de la adición de Met Enk. La corriente neta fue la diferencia entre las dos relaciones I-V. Este protocolo fue repetido en Krebs con 6,5 mM de K^{+}. Las relaciones I-V para identificar la corriente de leptina postsináptica fueron realizadas de forma similar con rampas de voltaje lentas (5 mV/s de -100 a -20 mV) antes y 10 minutos después de la adición de leptina (100 nM). IPSCs GABAérgicas fueron registradas usando una solución de electrodo interno de CsCl (en mM) [CsCl, 140; HEPES, 10; MgCl_{2}, 5; Bapta, 1; (Mg)-ATP, 5; (Na)GTP, 0.3]. Tanto mini IPSCs e IPSCs de gran amplitud (supuestamente multisinápticas) fueron observadas en las rebanadas no tratadas. TTX (1 \muM) anuló las IPSCs grandes. Los datos fueron adquiridos antes y después de la adición de fármaco para los tiempos indicados en las figuras a un potencial de retención de -50 mV en barridos de 2 s. cada 4 s. Las corrientes mini postsinápticas fueron analizadas usando Axograph 4 (Axon Instruments). IPSCs y corrientes excitadoras postsinápticas (EPSCs) fueron distinguidas basándose en sus constantes de deterioro; adicionalmente la picrotoxina (100 \muM) bloqueó todas las IPSCs. Las neuronas POMC reciben un bajo tono de EPSC y la frecuencia no fue modulada por ninguno de los tratamientos descritos aquí.

La inmunocoloración para microscopía óptica y electrónica: inmunocitoquímica doble para NPY y POMC usando diferentes cromógenos de diaminobenzidina(DAB) de color se efectuó en hipotalamos de ratón fijo según protocolos publicados (Horvath et al., Neuroscience 51, 391-9, 1992). Para la microscopía electrónica, la inmunocoloración preimbibición para \beta-endorfina fue usando un kit ABC Elite (Vector Laboratories) y una reacción DAB seguida de marcado post-imbibición de GABA y NPY usando anti-GABA de conejo, 1:1000 v/v y oro conjugado (10 nm) anticonejo IgG de cabra o anti-NPY de oveja e IgG anti-cabra de oveja conjugada con oro (25 nm). Finalmente, las secciones fueron contrastadas con uranil acetato saturado (10 minutos) y citrato de plomo (20-30 s) y examinadas usando un microscopio electrónico Philips CM-10.

Animales: ratas macho alistar (200-250 g), 7-8 semanas de edad (Charles River Laboratories, Reino Unido) fueron mantenidas bajo temperatura controlada (21-23ºC) y condiciones de luz (luces en 07:00-19:00) con acceso ad libitum al agua y a los alimentos (dieta RM1; SDS Ltd., Witham, Reino Unido) excepto cuando se indica. Las canulaciones de núcleos arcuatos y paraventriculares e inyecciones fueron realizadas tal y como se describe anteriormente (Glaum et al., Mol. Pharmacol. 50, 230-5, 1996; Lee et al., J. Physiol (Lond) 515, 439-52, 1999; Shiraishi et al., Nutrition 15, 576-9, 1999). La colocación de la cánula intranuclear correcta fue confirmada histológicamente al final de cada periodo de estudio (Glaum et al., Mol. Pharmacol 50, 230-5, 1996; Lee et al., J. Physiol (Lond) 515, 439-52, 1999; Shiraishi et al., Nutrition 15, 576-9, 1999 ). Todos los procedimientos animales fueron aprobados por la British Home Office Animals (Scientific Procedures) Act, 1986. Todos los estudios de inyección en la realización de ayuno de animales fueron realizados en la fase de luz temprana (0800-0900). En todos los estudios de alimentación de fase oscura las inyecciones fueron realizadas justo antes de apagar las luces.

Los ratones macho Pomc-EGFP fueron estudiados a 5-6 semanas de edad y fueron generados como se ha descrito anteriormente. Los ratones nulos para Y2r fueron generados usando recombinación mediada por Cre-lox P, que resulta en la eliminación de la línea germinal de la región de codificación entera del receptor Y2. Todos los ratones nulos para Y2r fueron mantenidos en un fondo de C57/B16-129SvJ mezclado. Ratones macho de 8-12 semanas de edad y entre 20-30 g de peso corporal fueron mantenidos bajo temperatura controlada (21-23ºC) y condiciones de luz (luces en 06:00-18:00) con acceso ad libitum al agua y a los alimentos (piensos Gordon's Speciality Stock) excepto cuando se indica. Todos los estudios fueron realizados en la fase de luz temprana (0700-0800).

Inyecciones intraperitoneales: las ratas fueron acostumbradas a inyección IP por inyecciones de 0,5 ml de solución salina en los dos días antes del estudio. Para todos los estudios, los animales recibieron una inyección IP bien de PYY_{3-36} o de solución salina en 500 \mul (para ratas) o 100 \mul (para ratones).

Electrofisiología: los registros de patch clamp de la célula completa fueron hechos a partir de neuronas POMC en el hipotálamo de rebanadas coronales gruesas de 180 \mum de ratones Pomc-EGFP, como se había indicado previamente (Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001)). Los registros "pérdida de células adheridas" fueron hechos usando un tampón extracelular en la solución de electrodo, y manteniendo la resistencia de sellado entre 3-5 Mohmios en todo el registro. Los índices de activación fueron analizados usando protocolos de mini-análisis (MiniAnalysis, Jaejin Software, NJ). Controles de vehículo fueron usados en este sistema, previamente validados para las acciones electrofisiológicas de neuropéptidos (Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001). Los datos fueron analizados por ANOVA, comparación posthoc de Neuman-Keuls, y Wilcoxon Signed Rank Test.

Explantes hipotalámicos: ratas macho alistar fueron matadas por decapitación y el cerebro entero inmediatamente eliminado, montado con la superficie ventral más alta y colocado en un micrótomo vibrante (Biorad, Microfield Scientific Ltd., Devon, UK). Una rebanada de 1,7 mm fue tomada de la base del cerebro para incluir el PVN y el ARC e inmediatamente transferida a 1 ml de CSF artificial (aCSF) (Kim et al., J. Clin. Invest. 105, 1005-11, 2000) equilibrada con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2} y mantenida a 37ºC. Después de un periodo inicial de equilibrado de 2 horas, con aCSF sustituido cada 60 minutos, los hipotalamos fueron luego incubados durante 45 minutos en 600 \mul de aCSF (periodo basal) antes de ser expuestos al Y2A (50 nM) en 600 \mul de aCSF. Finalmente, la viabilidad del tejido fue verificada por una exposición de 45 minutos a 56 mM de KCl; la isotonicidad fue mantenida sustituyendo K^{+} por Na^{+}. Al final de cada periodo, el aCSF fue eliminado y congelado a -20ºC hasta ser evaluado para NPY y MSH por radioinmunoanálisis.

Expresión de c-fos: la expresión de c-fos fue medida en ratas alistar adultas y ratones Pomc-EGFP 2 horas después de la administración IP de solución salina o PYY_{3-36} (5 \mug/100 g) usando técnicas inmunohistoquímicas estándares (Hoffman et al., Front. Neuroendocrinol. 14, 173-213, 1993). Los datos fueron obtenidos de 3 ratas y 5 ratones en cada grupo. Para los ratones Pomc-EGFP 5 secciones de núcleo arcuato unidas anatómicamente (Franklin et al., The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, San Diego, 1997) fueron contadas de cada animal, y las imágenes fueron adquiridas usando un microscopio confocal Leica TSC (Grove et al., Neuroscience 100, 731-40, 2000).

Ensayo de protección de RNasa (RPA): ARN total fue extraído de los hipotalamos (Trizol, Gibco). RPAs fueron realizados (kit RPAIII, Ambion) usando 5 \mug de ARN y sondas específicas para NPY, \alphaMSH y actina \beta (interno estándar). Para cada neuropéptido, la proporción de la densidad óptica de la banda de ARNm de neuropéptidos a aquella de actina \beta fue calculada. Los niveles de expresión de ARNm de neuropéptidos son expresados con respecto al control de solución salina (media \pm s.e.m. n = 4 por grupo). El análisis estadístico usado fue ANOVA, con análisis post hoc de Bonferroni.

Ensayos de plasma: leptina humana fue medida usando un radioinmunoanálisis comercialmente disponible (RIA) (Linco Research, EEUU). Todos los demás niveles de hormonas del plasma fueron medidos usando RIAs establecidos internos (Tarling et al., Intensive Care Med. 23, 256-260, 1997). Las concentraciones de glucosa fueron medidas usando un analizador YSI 2300STAT (Yellow Springs Instruments Inc., Ohio, EEUU). Los niveles de paracetamol en el plasma fueron medidos usando un ensayo enzimático colorimétrico (analizador Olympus AU600).

Estudios humanos: PYY_{3-36} fue comprado a Bachem (California, EEUU). La prueba de ensayo de lisado de amebocitos del Limulus para el pirógeno fue negativa y el péptido fue estéril en cultivo. La aprobación ética se obtuvo del Local Research Ethics Committee (registro de proyecto 2001/6094) y el estudio fue realizado conforme a los principios de la Declaración de Helsinki. Los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito.

Cada sujeto fue estudiado en dos ocasiones con al menos 1 semana entre cada estudio. Los voluntarios completaron una alimentación diaria de tres días antes de cada infusión, y durante las 24 horas siguientes. Todos los sujetos estaban ayunados y bebieron sólo agua desde las 20:00 de la noche antes de cada estudio. Los sujetos que llegaron a las 08:30 en cada día de estudio, fueron cateterizados y luego dejados relajar durante 30 minutos antes de la aparición del protocolo de estudio. Se tomaron muestras de sangre cada 30 minutos en tubos heparinizados que contenían 5.000 unidades de inhibidor de calicreína (0,2 ml) de aprotinina (Bayer) y se centrifugaron. El plasma fue separado y luego almacenado a -70ºC hasta el análisis. Los sujetos fueron infundidos sea con la solución salina o 0,8 pmol.kg^{1}.min^{-1} PYY_{3-36} durante 90 minutos (aproximadamente una infusión total de 72 pmol), en un diseño cruzado doble ciego aleatorizado.

Dos horas después de la finalización de la infusión, se ofreció a los sujetos una comida de buffet de elección libre en exceso (Edwards et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281, E155-E166, 2001), de manera que el apetito fuera satisfecho. Alimentos y agua fueron pesados pre- y postprandialmente y se calculó la ingesta calórica. Las valoraciones del apetito fueron hechas en escalas visuales análogas (VAS) de 100 mm con el texto que expresa la valoración más positiva y negativa unida a cada extremo (Raben et al., Br. J. Nutr. 73, 517-30, 1995). VAS fueron usadas para valorar el hambre, saciedad, plenitud, consumo de alimentos prospectivo y náuseas. La ingesta calórica después de la solución salina y PYY_{3-36} fueron comparadas usando una prueba T pareada. Las curvas de la respuesta posprandial fueron comparadas por ANOVA usando medidas repetidas pareadas, con tiempo y tratamiento como factores.

Mediciones del gasto de energía: para determinar las acciones de PYY en el gasto de energía el sistema OXYMAX es utilizado con roedores después de la inyección PYY en una cohorte de tratamiento. Este sistema es también utilizado con roedores después de una inyección de solución salina (cohorte de control). El equipamiento mide el consumo de O_{2} y la producción de CO_{2}; la eficiencia con la cual el cuerpo produce CO_{2} de O_{2} da un índice fiable de eficiencia calórica o metabólica. Un sistema similar se usa con voluntarios humanos.

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Ejemplo 2

Red neuronal en el núcleo arcuato

Se generó una cepa de ratones transgénicos que expresaba proteína verde fluorescente (EGFP Clontech), bajo el control transcripcional de secuencias genómicas de ratón Pomc que incluyen una región localizada entre -13 kb y -2 kb requerida para la expresión neuronal precisa (Young et al., J Neurosci 18, 6631-40, 1998) (Fig. 1a). Fluorescencia verde luminosa (509 nm) fue vista en las dos regiones de CNS donde POMC es producida: el ARC y el núcleo del tracto solitario. Bajo excitación ultravioleta (450-480 nm) las neuronas POMC fueron claramente distinguidas de neuronas adyacentes, no fluorescentes (Fig. 1b) visualizadas bajo óptica infrarroja. Una inmunofluorescencia doble reveló >99% de colocalización celular de EGFP y péptidos POMC dentro del ARC (Fig. 1c). Allí hubo una aposición cercana de terminales manchados con tirosina hidroxilasa (TH) y con NPY en neuronas POMC que expresaban EGFP, pero ninguna evidencia de colocalización de la inmunorreactividad de TH o de NPY con EGFP. Las cuentas celulares fluorescentes totales realizadas en secciones hipotalámicas coronales revelaron 3148 \pm 62 (media \pm SEM: n=3) neuronas POMC-EGFP distribuidas a través del ARC entero (Franklin et al., The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, Academic Press, San Diego, 1997) (Fig. 1d). Las neuronas POMC en el ratón están localizadas tanto medialmente como ventralmente dentro del ARC, a diferencia de una posición predominantemente lateral en el ARC de rata.

Neuronas POMC-EGFP en rebanadas hipotalámicas tienen un potencial de membrana en reposo de -40 a -45 mV y exhibió potenciales de acción espontáneos frecuentes. El agonista metencefalina opioide no selectivo (Met-Enk: 30 \muM; Sigma) provocó una hiperpolarización rápida (35-40 S), reversible (10-20 mV) del potencial de membrana de células POMC (n=10) y evitó la generación potencial de acción espontánea (Fig. 2a). En tampón de Krebs normal (2,5 mM de K^{+}), el potencial de inversión de la corriente opioide de rectificación hacia el interior fue aproximadamente -90 mV, mientras que en 6,5 mM de K^{+} de Krebs el potencial de inversión fue cambiado a aproximadamente -60 mV (n=3: Fig. 2b). El antagonista CTAP (1 \muM; Phoenix Pharmaceuticals) del \mu receptor opioide (MOP-R) evitó completamente la corriente inducida por Met-Enk en células POMC (n=3: Fig. 2c). Estas características indican que la corriente opioide fue debida a la activación de MOP-R y aumentaron la conductancia de iones a través de canales de potasio de rectificación interna acoplados a la proteína G, (GIRK) (Kelly et al., Neuroendocrinology 52, 268-75, 1990). Las respuestas opioides en neuronas POMC marcadas con EGFP similares a aquellas de una cobaya (Kelly et al., Neuroendocrinology 52, 268-75, 1990) o ratón (Slugg et al., Neuroendocrinology 72, 208-17, 2000). Las células POMC, identificadas por post-registro inmunohistoquímico, sugieren que la expresión del transgen EGFP no compromete ni la expresión de receptores ni su acoplamiento a sistemas de segundos mensajeros en neuronas POMC.

Después, los efectos directos de la leptina en células POMC identificadas en preparaciones de rebanadas fueron investigados. La leptina (0,1 -100 nM) despolarizó 72 de 77 células POMC por 3-30 mV (Fig. 3a; media \pm SEM despolarización a 100 nM de leptina = 9.7 \pm 1.2 mV, n= 45) en 2-10 minutos, en una manera sensible a la concentración (Fig. 3b). Había dos componentes para la despolarización y tampoco fueron completamente reversibles dentro de 40 minutos. En primer lugar, la despolarización fue debida a una pequeña corriente interna que se invirtió a aproximadamente -20 mV (Fig. 3c), sugiriendo la involucración de un canal de cationes no específico (Powis et al., Am J Physiol 274, R1468-72,1998). En segundo lugar, el tratamiento con leptina disminuyó el tono GABAérgico sobre las células POMC. Las corrientes inhibitorias GABAérgicas (IPSCs) postsinápticas fueron observadas en células POMC y la leptina (100 nm) disminuyó su frecuencia en un 25% (Fig. 3d) en 5 de 15 células sugiriendo que actuó presinápticamente para reducir la liberación de GABA (la leptina no tuvo efecto en IPSCs en 10 de 15 neuronas POMC). El efecto en la frecuencia IPSC ocurrió con un lapso similar al efecto en el potencial de membrana. Por lo tanto, la leptina no sólo despolariza directamente neuronas POMC sino que también actúa en terminales nerviosas GABAérgicas para reducir la liberación de GABA sobre neuronas POMC, permitiéndoles adoptar un potencial de reposo más despolarizado. La despolarización consistente de células POMC por la leptina fue específica porque la leptina no tuvo ningún efecto en 5 de 13 células no fluorescentes adyacentes evaluadas (Fig. 3e), mientras que hiperpolarizó 5 (Fig. 3f) y despolarizó otras 3 neuronas no secretoras de POMC en el ARC. Los efectos electrofisiológicos de la leptina indicados aquí son consistentes con las acciones biológicas de la leptina; la leptina causa rápidamente liberación de \alpha-MSH de hipotalamos de rata (Kim et al., J Clin Invest 105, 1005-11, 2000), supuestamente activando neuronas POMC.

Informes precedentes de hiperpolarización neuronal por leptina (Glaum et al., Mol Pharmacol 50, 230-5, 1996; Spanswick et al., Nature 390, 521-5, 1997), y demostró la colocalización de GABA y NPY (Horvath et al., Brain Res 756, 283-6, 1997) dentro de subpoblaciones de neuronas ARC, nos llevaron a especular que la leptina hiperpolariza células NPY/GABA que directamente inervan las neuronas POMC, y por lo tanto reduce el impulso GABAérgico sobre las células POMC. La leptina y receptores Y2 de NPY son expresados en neuronas NPY en el ARC (Hakansson et al., J Neurosci 18, 559-72, 1998; Broberger et al., Neuroendocrinology 66, 393-408, 1997). Además, la activación de receptores Y2 inhibe la liberación de NPY de neuronas NPY (King et al., J Neurochem 73, 641-6, 1999), y supuestamente también disminuye la liberación de GABA de terminales NPY/GABA. Éste es un enfoque farmacológico alternativo, independiente de la leptina, para evaluar la inervación supuesta de neuronas POMO por neuronas NPY GABAérgicas. De hecho, NPY (100 nM; Bachem) disminuyó la frecuencia de IPSCs GABAérgicas un 55% en 3 minutos, en las 12 células POMC evaluadas (Fig. 4a). Tanto NPY como la leptina continuaron inhibiendo IPSCs en presencia de tetrodotoxina (TTX) (6 de 6 y 3 de 5 células respectivamente), indicando que alguna inhibición de IPSCs fue ocurriendo a través de efectos directos en terminales nerviosas presinápticas. Las neuronas POMC expresan el receptor Y1 de NPY (Broberger et al., Neuroendocrinology 66, 393-408, 1997) y NPY también hiperpolarizó todas las neuronas POMC evaluadas, por un promedio de 9\pm6 mV (n=3).

Otra prueba farmacológica para confirmar el origen de la inervación GABAérgica en neuronas POMC de terminales NPY/GABA fue evaluar el efecto del agonista D-Trp^{8}-\gammaMSH de MC3-R recientemente caracterizado y altamente selectivo (Grieco et al., J Med Chem 43, 4998-5002, 2000) en la liberación local de GABA. D-Trp^{8}-\gammaMSH (7 nM) aumentó la frecuencia de IPSCs GABAérgicas (280 \pm 90%) registradas en 3 de 4 neuronas POMO (Fig. 4b). No tuvo ningún efecto en una célula. El efecto positivo de la activación de MC3-R, con los efectos negativos de NPY y leptina, demuestran la gama dinámica de la sinapsis de NPY/GABA sobre neuronas POMC y señalan el papel importante de esta sinapsis en la modulación del flujo de señales dentro del ARC. D-Trp^{8}-\gammaMSH (7 nM) también hiperpolarizó (-5,5 \pm 2,4 mV) 9 de 15 neuronas POMC evaluadas y disminuyó la frecuencia de potenciales de acción (Fig 4c); las células restantes no mostraron respuesta significante a D-Trp^{8}-\gammaMSH. Estos efectos podrían ser debidos en su totalidad a una liberación de GABA aumentada sobre las células POMC, o podrían ser debidos a una acción adicional postsináptica de D-Trp^{8}-\gammaMSH en neuronas POMC, aproximadamente la mitad que también expresan el MC3-R (Bagnol et al., J Neurosci (Online) 19, RC26, 1999). Así, MC3-R actúa de una manera similar como autoreceptor para MOP-Rs en neuronas POMO, disminuyendo la actividad neuronal de POMC en respuesta a elevados péptidos de POMC.

Para determinar adicionalmente que las IPSCs en neuronas POMO fueron debidas a la inervación local por células de NPY/GABA, la inmunohistoquímica del multi-marcador fue realizada usando microscopía óptica y electrónica. Aunque la inervación independiente de NPY (Csiffary et al., Brain Res 506, 215-22, 1990) y GABA (Horvath et al., Neuroscience 51, 391-9, 1992) de células POMC ha sido indicada, la colocalización de NPY y GABA en terminales nerviosas formando sinópsis sobre las células POMC no ha sido mostrada. Similar a la rata (Csiffary et al., Brain Res 506, 215-22, 1990), una inervación densa de células POMC por terminales de axones de NPY fue detectada en el ratón (Fig. 4d). La microscopia electrónica confirmó la coexpresión de NPY y GABA en terminales de axones y reveló que estos botones establecieron sinapsis en los somas de las 15 neuronas POMC de ARC analizadas (ejemplo representativo, Fig. 4e).

Un modelo detallado de regulación de este circuito muestra mecanismos dobles de acción de leptina en el ARC, interacciones entre NPY/GABA y neuronas POMC, y retroacción autorreguladora de péptidos opioides y de melanocortina al igual que NPY (Fig. 4f). En este modelo, la leptina directamente despolariza las neuronas POMC y simultáneamente hiperpolariza los somas de neuronas NPY/GABA, y disminuye la liberación de terminales de NPY/GABA. Esta liberación de GABA disminuida disinhibe las neuronas POMC, y resulta en una activación de neuronas POMC y una frecuencia aumentada de potenciales de acción.

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Ejemplo 3

Administración de PYY inhibe la ingesta de alimentos

El NPY orexigénico y los sistemas anorexigénicos de hormonas estimulantes de la alfa melanocortina (\alpha-MSH) del núcleo arcuato hipotalámico están implicados en la regulación central del apetito (Schwartz et al., Nature 404, 661-671, 2000). No obstante, los mecanismos potenciales que indican la ingestión de comida directamente a estos circuitos de alimentación hipotalámica no están claros. PYY_{3-36} es una hormona derivada del intestino que está liberada posprandialmente proporcionalmente con las calorías ingeridas (Pedersen-Bjergaard et al., Scand. J Clin. Lab. Invest. 56, 497-503, 1996). Los efectos de la administración periférica de PYY3-36 en la alimentación fueron investigados.

Una inyección intraperitoneal (IP) de PYY_{3-36} para alimentar ratas libremente, antes de la aparición de la fase oscura, significativamente disminuyó la ingesta de alimentos posterior (Fig. 5a). Una inhibición similar de alimentación fue vista después de la inyección IP en ratas ayunadas durante 24 horas (Fig. 5b). Un transcurso de tiempo de los niveles de PYY_{3-36} en el plasma conseguido después de la inyección IP de PYY_{3-36} demostró una concentración máxima en 15 minutos post inyección, que estaba dentro de la gama normal posprandial (niveles de PYY_{3-36} máximos 15 minutos post inyección IP de 0,3 \mug/100 g = 99,3 \pm 10,4 \mumol/L vs. nivel posprandial máximo = 112,1 \pm 7,8 pmol/L, n = 8-10 por grupo), sugiriendo que las concentraciones fisiológicas de PYY_{3-36} inhiben la alimentación. PYY_{3-36} no afectó al vaciado gástrico (porcentaje de alimentos ingeridos que permanecen en el estómago en 3 horas: PYY_{3-36} = 36 \pm 1.9%, solución salina = 37,4 \pm 1,0% n = 12) (Barrachina et al., Am. J. Physiol. 272; R1007-11, 1997). PYY_{3-36} administrado IP dos veces al día durante 7 días redujo la ingesta de alimentos acumulativa (ingesta de alimentos acumulativa de 7 días: PYY_{3-36} = 187.6 \pm 2.7 g vs. solución salina = D 206,8 \pm 2,3, n = 8 por grupo, P < 0.0001) y la ganancia de masa corporal disminuyó (Fig. 5d) (PYY_{3-36} = 48.2 \pm 1.3 g vs. solución salina = 58.7 \pm 1.9, n = 8 por grupo, P < 0.002).

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Ejemplo 4

La administración de PYY afecta a la expresión de c-fos

Para investigar si esta inhibición de ingesta de alimentos implicaba una ruta hipotalámica, la expresión de c-fos fue examinada en el núcleo arcuato, un importante centro de control de la alimentación (Schwartz et al., Nature 404, 661-671, 2000; Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001), después de una única inyección IP de PYY_{3-36}. Allí hubo un aumento doble en el número de células positivas para c-fos en el arcuato lateral de la rata (PYY_{3-36} 2, solución salina = 82,7 \pm 5, n = 3, P < 0,0001). Asimismo en ratones Pomc-EGFP-transgénicos (Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001) la administración IP de PYY_{3-36} resultó en un aumento de 1,8 veces en el número de células arqueadas positivas para c-fos (Fig. 6b), comparado con animales de control de solución salina (Fig. 6a) (PYY_{3-36} = 250 \pm 40, solución salina = 137 \pm 15, n = 5, P < 0,05). PYY_{3-36} IP provocó un aumento de 2,6 veces en la proporción de neuronas POMC que expresan c-fos (PYY_{3-36} = 20.4 \pm 2.9%, solución salina = 8 \pm 1.4%, n = 5, P < 0,006) (figs. 6c y d).

Estas observaciones sugirieron que PYY_{3-36} pueden actuar por medio del núcleo arcuato. Así, las acciones de PYY_{3-36}, y sus efectos sobre circuitos NPY y POMC en el hipotálamo, fueron estudiados. Vista la inhibición sostenida de la ingesta de alimentos y los efectos en el aumento de peso después de la administración periférica de PYY_{3-36} tanto Pomc y Npy (ARNm) de ARN mensajero hipotalámico fueron medidos usando ensayos de protección de RNasa. Una reducción significante en ARNm de Npy en respuesta a PYY_{3-36} fue observada 6 horas post inyección IP, comparándose con animales tratados con solución salina (solución salina = 17,3 \pm 2,0; PYY_{3-36} = 8.8 \pm 1.0, unidades de densidad óptica relativa, P < 0,02). Un aumento insignificante ocurrió en los niveles de ARNm de Pomc.

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Ejemplo 5

Receptores Y2

PYY_{3-36} muestra una identidad del 70% de la secuencia de aminoácidos a NPY y actúa a través de receptores de NPY (Soderberg et al., J. Neurochem. 75, 908-18, 2000). El Y2R es un receptor putativo inhibitorio presináptico y está altamente expresado en las neuronas NPY del arcuato (Broberger et al., Neuroendocrinology 66, 393-408, 1997), aunque no en las neuronas POMC limítrofes. PYY_{3-36} es un agonista de gran afinidad en el receptor Y2 (Grandt et al., Regul. Pept. 51, 151-159, 1994). Se supuso que PYY_{3-36} periférico inhibe la ingesta de alimentos vía el Y2R en el núcleo arcuato, un área conocida para ser directamente accesible para las hormonas circulantes (Kalra et al., Endocr. Rev. 20, 68-100, 1999).

Para investigar esta hipótesis, PYY_{3-36} fue inyectada directamente en el núcleo arcuato (Kim et al., Diabetes 49, 177-82, 2000). En ratas ayunadas durante 24 horas, la ingesta de alimentos fue significativamente disminuida por dosis tan bajas como 100 fmol (Fig. 7a), dando como resultado una inhibición similar a aquella vista después de la administración IP. Para establecer si estos efectos fueron por medio del Y2R, se usó el agonista aY2R selectivo (Potter et al., Eur. J. Pharmacol. 267, 253-262, 1994), N-acetil (Leu^{28}, Leu^{31}) NPY (24-36) [Y2A]. Su afinidad fue confirmada usando estudios de unión al receptor (Small et al., Proc. Natl. Acad. Sci. E.E.U.U.. 94, 11686-91, 1997) en líneas celulares que expresaban los receptores Y1, Y2 y Y5 de NPY (IC_{50} de Y2 = 1,3 \pm 0,2 nM, IC_{50} de Y1 > 5000 nM, IC_{50} de Y5 > 5000 nM). La inyección en el núcleo intra-arcuato de Y2A en ratas previamente ayunadas durante 24 horas dependientemente de la dosis (100 fmol -1 nmol) inhibió la ingesta de alimentos (perro chino ingerió 2 horas post-inyección, 0,1 nmol Y2A = 6,2 \pm 0,5 g, solución salina = 8,2 \pm 0,6 g, n = 8 por grupo, P < 0,05).

Para confirmar la especificidad anatómica de este efecto Y2A (100 Fmol - 1 nmol) fue inyectado en el núcleo paraventricular (PVN) (Kim et al., J. Clin. Invest. 105, 1005-11, 2000) de ratas ayunadas durante 24 horas y no se encontró ninguna alteración en la ingesta de alimentos (2 horas post-inyección de solución salina = 8,3 \pm 0,4 g, 0,1 nmol Y2A = 8,0 \pm 0,6 g, n = 8 por grupo). Para determinar además el papel del Y2R en la inhibición de la alimentación provocada por PYY_{3-36} periférico, el efecto de PYY_{3-36} en ratones nulos para y2r y controles en los compañeros de jaula fue examinado. PYY_{3-36} inhibió la alimentación diurna de una manera sensible a la dosis en ratones macho tipo salvaje en ayunas pero no inhibió la ingesta de alimentos en ratones macho nulos para y2r en ayunas (figs. 7b y 7c). La ingesta de alimentos medida en respuesta a un ayuno demostró que los ratones macho nulos para y2r comen significativamente más en 2, 4 y 24 horas comparado con sus controles de compañero de jaula (ingesta de alimentos acumulativa de 24 horas; ratones nulos para y2r = 7,1 \pm 0,48 g vs. tipo salvaje = 5,3 \pm 0,7 g, n = 8 por grupo, P < 0,05).

Se examinó la respuesta electrofisiológica de neuronas POMC hipotalámicas a la administración tanto de PYY_{3-36} como Y2A. Estas neuronas fueron identificadas usando ratones con expresión específica de proteína verde fluorescente en neuronas POMC (Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001). PYY_{3-36} desinhibió las neuronas POMC, dando como resultado una despolarización significante de 19 de las 22 neuronas POMC evaluadas (inserto Fig. 8a) (10,3 \pm 2,1 mV despolarización, N = 22, P < 0,0003). una despolarización similar fue vista con Y2A (8,7 \pm1,8 mV despolarización, n = 9, P < 0,002). La despolarización provocada por PYY_{3-36} estimuló un aumento significante en la frecuencia de potenciales de acción en neuronas POMC (Fig 8a) (93% de aumento sobre el control, P < 0,05, n = 22). En el modo de célula completa el efecto de PYY_{3-36} fue a veces invertido tras la eliminación, pero sólo después de una latencia larga (30 minutos). Una eliminación similar de los efectos de la leptina sobre estas neuronas fue observada.

Para excluir los efectos de la parada celular, o deterioro del sellado, los efectos de PYY_{3-36} en la configuración "pérdida de células adheridas" (o extracelular) fueron examinados. PYY_{3-36} provocó un aumento reversible de 5 veces en la frecuencia de potenciales de acción en los registros de pérdida de células adheridas de neuronas POMC (Fig. 8b). Este aumento en el nivel de activación ocurrió con la misma latencia que PYY_{3-36} redujo la frecuencia de corrientes postsinápticas inhibitorias (IPSCs) sobre las 13 neuronas POMC evaluadas (Fig. 8c) (51,9 \pm 9,2% reducción, n = 13, P < 0,0001), indicando una frecuencia reducida de liberación de GABA sobre las neuronas POMC. De manera interesante, el nivel de activación de neuronas POMC volvió al nivel basal, a pesar de la inhibición continua de IPSCs. Un efecto similar sobre la frecuencia de IPSC fue visto con Y2A (44,4 \pm 9,3% reducción, n = 8, P < 0,004) sugiriendo que este efecto era por medio de Y2R. PYY_{3-36} (25 nM) provocó una hiperpolarización (5,2 \pm 1,16 mV, P < 0,004, n = 5) de neuronas sin identificar, pero supuestamente con NPY, no secretoras de POMC, en el núcleo arcuato. Hay una inhibición GABAérgica tónica de neuronas POMC por neuronas NPY (Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001) y estos resultados sugieren que PYY_{3-36} actúa inhibiendo neuronas NPY, reduciendo por lo tanto este tono GABAérgico y consecuencialmente desinhibiendo neuronas POMC. El efecto de Y2A en la secreción peptídica fue también examinado usando explantes hipotalámicos (Kim et al., J. Clin. Invest. 105, 1005-11, 2000). Y2A redujo significativamente la liberación de NPY, con un aumento concomitante en la liberación de \alpha-MSH a partir de explantes hipotalámicos (figs. 8d y 4e). Tomadas juntas, estas observaciones sugieren que PYY_{3-36} modula tanto los sistemas de NPY como de la melanocortina en el núcleo arcuato.

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Ejemplo 6

Estudios humanos

Debido a la importancia del sistema de la melanocortina en el hombre (Barsh et al., Nature 404, 644-651, 2000) y los efectos profundos de PYY_{3-36} en tanto la alimentación como en el cambio de peso visto en roedores, los efectos de PYY_{3-36} en el apetito y en la ingesta de alimentos fueron investigados en sujetos humanos. Doce voluntarios saludables ayunados no obesos (seis hombres y seis mujeres, media de edad 26,7 \pm 0,7 años, BMI = 24,6 \pm 0,94 kg.m^{-2}) fueron infundidos con PYY_{3-36} (0,8 pmol.kg^{-1}.min^{-1}) o solución salina durante 90 minutos en un estudio cruzado controlado con placebo doble ciego.

Las concentraciones de PYY_{3-36} en el plasma aumentaron a partir de la media de concentración basal de 8,3 \pm 1,0 pM a 43,5 \pm 3 pM durante la infusión de PYY_{3-36} e imitó los niveles posprandiales (Pedersen-Bjergaard et al., Scand J. Clin. Lab. Invest. 56, 497-503, 1996; Adrian et al., Gastroenterology 89, 1070-1077, 1985). Las concentraciones de PYY_{3-36} post-infusión volvieron al nivel basal en 30 minutos. La infusión de PYY_{3-36} resultó en una reducción significante en los niveles de hambre (Raben et Al., Br. J. Nutr. 73, 517-30, 1995) (Fig. 9c), pero no en los niveles de somnolencia o náuseas. La ingesta de calorías durante una comida de buffet libre (Tarling et al., Intensive Care Med. 23, 256-260, 1997) dos horas después de la terminación de la infusión fue reducida de un tercio en comparación con la solución salina (36 \pm 7,4%, P < 0,0001) (Fig. 9a). No hubo ningún efecto tras la ingesta de líquidos ni ninguna diferencia en las sensaciones de plenitud o náuseas indicada por los voluntarios. La administración de PYY_{3-36} no tuvo efecto en el vaciado gástrico, según fue estimado por el método de absorción de paracetamol (Edwards et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281; E155-E166, 2001; Tarling et al., Intensive Care Med 23, 256-260, 1997), o en glucosa en sangre, leptina en plasma, GLP-1, o insulina. El análisis de los diarios alimentarios reveló una inhibición significante de la ingesta de alimentos en el periodo de 12 horas después de la infusión de PYY_{3-36} (solución salina = 2205 \pm 243 kcal, PYY_{3-36} =1474 \pm 207 kcal). No obstante, la ingesta de alimentos durante un periodo de 12 a 24 horas entre los dos grupos fue prácticamente idéntica. En general hubo una reducción del 33% en el consumo acumulativo de calorías total en el periodo de 24 horas después de la infusión de PYY_{3-36} (Fig. 9b). Estas conclusiones demuestran que la infusión de PYY_{3-36}, correspondiendo con los niveles posprandiales, provocó una inhibición marcada tanto del apetito como de la ingesta de alimentos en el hombre.

En un estudio adicional, dos grupos de sujetos saludables (n = 12 por grupo, 6 hombres y 6 mujeres), uno con un Indice de masa corporal aumentado (BMI) (media = 32,73 +1- 0,93 kg/m^{2}) y otro grupo con bajo BMI (media = 20,49 +/- 2,05 kg/m^{2}), fueron estudiados en dos ocasiones con al menos 1 semana entre cada estudio. Todos los sujetos ayunaron y bebieron sólo agua a partir de las 20:00 horas de la noche antes de cada estudio. Los sujetos que llegaron a las 08:30 en cada día de estudio, fueron cateterizados y luego dejados relajarse durante 30 minutos antes de la aparición del protocolo de estudio. Los sujetos fueron infundidos bien con solución salina o 0,8 pmol.kg1.min^{-1} PYY_{3-36} durante 90 minutos, en un diseño cruzado doble ciego aleatorizado. Dos horas después de la terminación de la infusión, se ofreció a los sujetos una comida de buffet libre en exceso, de manera que todos los apetitos pudieran ser satisfechos. Alimentos y agua fueron pesados pre- y postprandialmente y se calculó la ingesta calórica. La ingesta calórica después de la solución salina y PYY_{3-36} fueron comparadas usando una prueba T pareada (p<0.001). El número de calorías ingerido después de la administración de PYY_{3-36} difirió significativamente del número de calorías ingerido después de la administración de solución salina para tanto el grupo con sobrepeso como el grupo delgado. El grupo con sobrepeso mostró una reducción 28,8 +/- 4,3% y el grupo delgado una reducción 31,1 +/- 4,4%. No obstante, la reducción para el grupo con sobrepeso no difirió significativamente de la reducción para el grupo delgado. Estas conclusiones demuestran que la infusión de PYY_{3-36} correspondiendo a niveles posprandiales, provocó una inhibición marcada tanto del apetito como de la ingesta de alimentos tanto en sujetos delgados como en aquellos con sobrepeso.

Sin ceñirse a la teoría, las células dentro del núcleo arcuato podrían detectar señales de saciedad periféricas circulantes y transmitir estas señales a otras regiones del cerebro (Butler et al., Nature Neuroscience 4, 605-611, 2001). Esto es soportado por la observación de que la leptina modifica la actividad de las neuronas POMC y NPY del arcuato (Cowley et al., Nature 411, 480-484, 2001). Los resultados descritos aquí demuestran, a través de una combinación de estudios de explantes electrofisiológicos e hipotalámicos, que la hormona intestinal, PYY_{3-36}, puede directamente influenciar los circuitos hipotalámicos, dando como resultado cambios de coordenadas en la acción de POMC y NPY. Los resultados presentados aquí demuestran que las neuronas NPY en el el ARC no están protegidas por la barrera de sangre/cerebro, y por lo tanto son accesibles para moléculas circulantes. Además, YY_{3-36} administrado directamente en esta región del cerebro reduce la ingesta de alimentos.

Los datos descritos aquí demuestran que los niveles post-prandiales de PYY_{3-36} inhiben la ingesta de alimentos con más de una especie mamífera (p. ej. roedores y seres humanos) durante hasta 12 horas, de ese modo demostrando un papel en la regulación de la ingesta de alimentos. Este papel puede ser descrito como un papel a largo plazo, tal como sobre un periodo de diferentes horas (p. ej. al menos dos, tres, cuatro, ocho, o doce horas, o de aproximadamente dos a aproximadamente quince horas). Esto se opone a las señales de saciedad previamente caracterizadas derivadas del intestino "a corto plazo", p. ej. colecistoquinina (Schwartz et al., Nature 404, 661-671, 2000; Moran, Nutrition 16, 858- 865, 2000), los efectos siendo relativamente poco duraderos (p. ej., de aproximadamente 1-4 horas).

El fallo de PYY_{3-36} para inhibir la ingesta de alimentos en los ratones nulos para y2r proporciona evidencia que PYY_{3-36} reduce la ingesta de alimentos por medio de un mecanismo dependiente de Y2R. Los resultados descritos aquí sugieren la existencia de una nueva ruta hipotalámico-intestinal en la regulación de la alimentación, que implica PYY_{3-36} posprandial que actúa en el Y2R arcuato. Por lo tanto, PYY, y análogos del mismo, tal como PYY_{3-36} proporcionan agentes terapéuticos nuevos para el tratamiento de la obesidad.

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones. Documentos de Patentes citados en la descripción

\bullet DK 51730 [0001]

\bullet DK 55819 [0001]

\bullet WO 0047219 A [0007]

\bullet WO 0176631 A [0007]

\bullet WO 0247712 A [0007]

\bullet WO 9309227 A [0038]

\bullet US 6355478 B [0039] [0039]

\bullet US 6420352 B [0039]

\bullet US 5284839 A [0041]

\bullet US 3773919 A [0074]

\bullet EP 58481 A [0074]

\bullet EP 133988 A [0074]

\bullet DE 3218121 [0075]

\bullet EP 52322 A [0075]

\bullet EP 36676 A [0075]

\bullet EP 88046 A [0075]

\bullet EP 143949 A [0075]

\bullet EP 142641 A [0075]

\bullet JP 58118008 A [0075]

\bullet US 4485045 A [0075]

\bullet US 4544545 A [0075]

\bullet EP 102324 A [0075]

\bullet US 5700486 A [0076]

\bullet US 6436091 B [0078]

\bullet US 5939380 A [0078]

\bullet US 5993414 A [0078]

\bullet US 5728396 A [0081]

\bullet US 6447743 B [0091]

\bullet EP 87349854 A [0092]

\bullet US 6410707 B [0104]

\bullet US 5936092 A [0149] [0152]

\bullet US 6093692 A [0149]

\bullet US 6225445 B [0149]

\bullet WO 0034236 A [0156]

\bullet US 4179337 A [0172] [0186]

\bullet US 5643575 A [0175]

\bullet EP 0401384 A [0176]

\bullet US 4002531 A [0179]

\bullet US 5349052 A [0179]

\bullet WO 9506058 A [0179]

\bullet WO 9832466 A [0179] [0181]

\bullet US 5612460 A [0181]

\bullet US 5428128 A [0183]

\bullet US 6127355 A [0183] [0188]

\bullet US 5880131 A [0183]

\bullet US 5122614 A [0184] [0186]

\bullet US 60324406 B, 2001 [0239]

\bullet US 60392109 B, 2002 [0239]

\vskip1.000000\baselineskip

Bibliografía distinta de Patentes citada en la descripción

\bulletKENCHAIAH et al. N. Engl. J Med., 2002, vol. 347, 305- [0005]

\bulletMASSIE N. Engl. J. Med, 2002, vol. 347, 358- [0005]

\bulletRABEN et al. Br. J. Nutr., 1995, vol. 73, 517-30 [0010] [0215] [0234]

\bulletBENJAMIN LEWIN Genes V Oxford University Press 1994. [0013]

\bulletThe Encyclopedia of Molecular Biology Blackwell Science Ltd. 1994. [0013]

\bullet Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference VCH Publishers, Inc. 1995. [0013]

\bulletJEQUIER Am. J Clin. Nutr., 1987, vol. 45, 1035-47 [0019]

\bulletVERMA et al. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1986, vol. 51, 949- [0021]

\bulletDUMONT et al. Society for Neuroscience Abstracts, 1993, vol. 19, 726- [0039]

\bulletWALKER et al. Journal of Neurosciences, 1988, vol. 8, 2438-2446 [0041]

\bulletBARLOW DIETZ Pediatrics, 1998, vol. 102, E29- [0043]

\bulletObes. Res., 1998, vol. 6, no. 2. 51 S-209S [0043]

\bulletLYZNICKI et al. Am. Fam. Phys., 2001, vol. 63, 2185- [0044]

\bulletKOPELMAN Nature, vol. 404, 635-43 [0055]

\bulletRISSANEN et al. British Med. J., 1990, vol. 301, 835- [0055]

\bulletKOPELMAN Nature, 2000, vol. 404, 635-43 [0056]

\bullet E. W. MARTIN Remington's Pharmaceutical Sciences, [0066]

\bulletWANG, Y. J. HANSOM, M. A. Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report, 1988, vol. 42, no. 10. 2S- [0066]

\bulletSIDMAN et al. Biopolymers, 1983, vol. 22, 547-556 [0074]

\bulletLANGER et al. J. Biomed Mater. Res., 1981, vol. 15, 167-277 [0074]

\bulletLANGER Chem. Tech., 1982, vol. 12, 98-105 [0074]

\bulletLANGER Science, 1990, vol. 249, 1527-1533 [0075] [0077]

\bulletTREAT et al. Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer Liss 1989. 317-327 353-365 [0075]

\bulletEPSTEIN et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, vol. 82, 3688-3692 [0075]

\bulletHWANG et al. Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A., 1980, vol. 77, 4030-4034 [0075]

\bulletSEFTON CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, vol. 14, 201- [0077]

\bulletBUCHWALD et al. Surgery, 1980, vol. 88, 507- [0077]

\bulletSAUDEK et al. N. Engl. J. Med., 1989, vol. 321, 574- [0077]

\bulletBOWIE et al. Science, 1990, vol. 247, 1306-1310 [0101]

\bulletBALASUBRAMANIAM et al. Pept Res, 1998, vol. 1, no. 1. 32-5 [0104]

\bulletLIU et al. J Gastrointest Surg, 2001, vol. 5, no. 2. 147-52 [0104]

\bulletMORPURGO et al. Appl. Biochem. Biotechnol., 1996, vol. 56, 59-72 [0175]

\bulletVOROBJEV et al. Nucleosides Nucleotides, 1999, vol. 18, 2745-2750 [0175]

\bulletCALICETI et al. Bioconjug. Chem., 1999, vol. 10, 638-646 [0175]

\bulletMALIK et al. Exp. Hematol., 1992, vol. 20, 1028-1035 [0176]

\bulletDELGADO et al. Crit. Rev. Thera. Drug Carrier Sys., 1992, vol. 9, 249-304 [0179] [0182]

\bulletFRANCIS et al. Intern. J. of Hematol., 1998, vol. 68, 1-18 [0179]

\bulletABUCHOWSKI et al. Cancer Biochem. Biophys., 1984, vol. 7, 175-186 [0184]

\bulletDREBORG et al. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, vol. 6, no. 4. 315-165 [0188]

\bulletYOUNG et al. J Neurosci, 1998, vol. 18, 6631-40 [0201] [0201] [0217]

\bulletHORVATH et al. Neuroscience, 1992, vol. 51, 391-9 [0204] [0222]

\bulletGLAUM et al. Mol. Pharmacol., 1996, vol. 50, 230-5 [0205]

\bulletLEE et al. J. Physiol (Lond), 1999, vol. 515, 439-52 [0205] [0205]

\bulletSHIRAISHI et al. Nutrition, 1999, vol. 15, 576-9 [0205] [0205]

\bulletGLAUM et al. Mol. Pharmacol, 1996, vol. 50, 230-5 [0205]

\bulletCOWLEY et al. Nature, 2001, vol. 411, 480-484 [0208] [0208] [0226] [0226] [0231] [0232] [0236]

\bulletKIM et al. J. Clin. Invest., 2000, vol. 105, 1005-11 [0209] [0230] [0232]

\bulletHOFFMAN et al. Front. Neuroendocrinol., 1993, vol. 14, 173-213 [0210]

\bulletFRANKLIN et al. The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates Academic Press 1997. [0210] [0217]

\bulletGROVE et al. Neuroscience, 2000, vol. 100, 731-40 [0210]

\bulletTARLING et al. Intensive Care Med., 1997, vol. 23, 256-260 [0212] [0234]

\bulletEDWARDS et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2001, vol. 281, E155-E166 [0215] [0234]

\bulletKELLY et al. Neuroendocrinology, 1990, vol. 52, 268-75 [0218] [0218]

\bulletSLUGG et al. Neuroendocrinology, 2000, vol. 72, 208-17 [0218]

\bulletPOWIS et al. Am J Physiol, 1998, vol. 274, 1468-72 [0219]

\bulletKIM et al. J Clin Invest, 2000, vol. 105, 1005-11 [0219]

\bulletGLAUM et al. Mol Pharmacol, 1996, vol. 50, 230-5 [0220]

\bulletSPANSWICK et al. Nature, 1997, vol. 390, 521-5 [0220]

\bulletHORVATH et al. Brain Res, 1997, vol. 756, 283-6 [0220]

\bulletHAKANSSON et al. J Neurosci, 1998, vol. 18, 559-72 [0220]

\bulletBROBERGER et al. Neuroendocrinology, 1997, vol. 66, 393-408 [0220] [0220] [0228]

\bulletKING et al. J Neurochem, 1999, vol. 73, 641-6 [0220]

\bulletGRIECO et al. J Med Chem, 2000, vol. 43, 4998-5002 [0221]

\bulletBAGNOL et al. J Neurosci, 1999, vol. 19, RC26- [0221]

\bulletCSIFFARY et al. Brain Res, 1990, vol. 506, 215-22 [0222] [0222]

\bulletSCHWARTZ et al. Nature, 2000, vol. 404, 661-671 [0224] [0226] [0237]

\bulletPEDERSEN-BJERGAARD et al. Scand. J Clin. Lab. Invest., 1996, vol. 56, 497-503 [0224]

\bulletBARRACHINA et al. Am. J. Physiol., 1997, vol. 272, 1007-11 [0225]

\bulletSODERBERG et al. J. Neurochem., 2000, vol. 75, 908-18 [0228]

\bulletGRANDT et al. Regul. Pept., 1994, vol. 51, 151-159 [0228]

\bulletKALRA et al. Endocr. Rev., 1999, vol. 20, 68-100 [0228]

\bulletKIM et al. Diabetes, 2000, vol. 49, 177-82 [0229]

\bulletPOTTER et al. Eur. J. Pharmacol., 1994, vol. 267, 253-262 [0229]

\bulletSMALL et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1997, vol. 94, 11686-91 [0229]

\bulletBARSH et al. Nature, 2000, vol. 404, 644-651 [0233]

\bulletPEDERSEN-BJERGAARD et al. Scand J. Clin. Lab. Invest., 1996, vol. 56, 497-503 [0234]

\bulletADRIAN et al. Gastroenterology, 1985, vol. 89, 1070-1077 [0234]

\bulletTARLING et al. Intensive Care Med, 1997, vol. 23, 256-260 [0234]

\bulletBUTLER et al. Nature Neuroscience, 2001, vol. 4, 605-611 [0236]

\bulletMORAN Nutrition, 2000, vol. 16, 858-865 [0237]

\global\parskip0.000000\baselineskip

<110> Cowley, Michael

{}\hskip1cm Cone, Roger

{}\hskip1cm Low, Malcolm

{}\hskip1cm Bulter, Andrew

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<120> Estimulación de neuronas en el núcleo arcuato para modificar el comportamiento alimentario

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\vskip0.400000\baselineskip

<130> 0899-63727

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\vskip0.400000\baselineskip

<150> 60/324,406

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<151> 2001-09-24

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<150> 60/392,109

\vskip0.400000\baselineskip

<151> 2002-06-28

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<160> 335

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\vskip0.400000\baselineskip

<170> PatentIn version 3.1

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 1

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

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<213> Homo sapiens

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<400> 1

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\hskip0,8cm

41

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<210> 2

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 2

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\hskip0,8cm

42

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<210> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Homo sapiens

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<400> 3

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\hskip0,8cm

43

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<210> 4

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<211> 3

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<212> PRT

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<213> Homo sapiens

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<400> 4

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\hskip0,9cm

000

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\hskip0,9cm

1

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<210> 5

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Rattus sp.

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<400> 5

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\hskip0,8cm

44

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<210> 6

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Sus sp.

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<400> 6

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\hskip0,8cm

45

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<210> 7

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Cavia porcellus

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<400> 7

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

46

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<210> 8

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Rana sp.

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<400> 8

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

47

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 9

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Raja sp.

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 9

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

48

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<210> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Dogfish sp.

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<400> 10

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

49

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 11

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Lampetra sp.

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<400> 11

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

50

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\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Petromyzontidae gen. sp.

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<400> 12

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

51

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\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Rattus sp.

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<400> 13

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

52

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<210> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Oryctolagus cuniculus

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<400> 14

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

53

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<210> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Canis familiaris

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<400> 15

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

54

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<210> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Sus sp.

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<400> 16

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\hskip0,8cm

55

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<210> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Bos taurus

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<400> 17

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\hskip0,8cm

56

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<210>18

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Ovis aries

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<400> 18

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\hskip0,8cm

57

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<210> 19

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Cavia porcellus

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<400> 19

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\hskip0,8cm

58

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<210> 20

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Aviar

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<400> 20

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\hskip0,8cm

59

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<210> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Rana sp.

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<400> 21

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\hskip0,8cm

60

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<210> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Carassius auratus

\newpage

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<400> 22

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\hskip0,8cm

61

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<210> 23

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Dogfish sp.

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<400> 23

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\hskip0,8cm

62

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<210> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Lampetra sp.

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<400> 24

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\hskip0,8cm

63

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<210> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Ovis aries

\newpage

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<400> 25

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

64

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

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<212> PRT

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<213> Sus sp.

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<400> 26

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\hskip0,8cm

65

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<210> 27

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Canis familiaris

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<400> 27

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

66

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\vskip1.000000\baselineskip

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<210> 28

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Felis catus

\newpage

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<400> 28

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

67

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<210> 29

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<211> 36

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<212> PRT

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<213> Bos taurus

\vskip1.000000\baselineskip

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<400> 29

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\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

68

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<210> 30

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<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Rattus sp.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 30

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

69

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 31

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Mus musculus

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 31

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

70

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 32

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 37

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Cavia porcellus

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 32

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

71

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Gallus gallus

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 33

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

72

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Alligator sp.

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 34

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

73

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 35

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Rana catesbeiana

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 35

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

74

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 36

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

75

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 37

\vskip0.400000\baselineskip

<211>12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 37

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

76

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 38

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

77

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 39

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 39

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

78

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<211>12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 40

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

79

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 41

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 41

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

80

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 42

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 42

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

81

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 43

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 43

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

82

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 44

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 44

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

83

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 45

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 45

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

84

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 46

\vskip0.400000\baselineskip

<211>12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 46

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

85

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 47

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 47

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

86

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 48

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 48

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

87

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 49

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 49

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

88

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 50

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 50

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

89

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 51

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 51

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

90

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 52

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 52

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

91

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 53

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 53

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

92

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 54

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 54

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

93

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 55

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 55

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

94

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 56

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 56

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

95

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 57

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 57

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

96

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 58

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 58

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

97

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 59

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400>59

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

98

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 60

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 60

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

99

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 61

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 61

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

100

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 62

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 62

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

101

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 63

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 63

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

102

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 64

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 64

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

103

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 65

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 65

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

104

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 66

\vskip0.400000\baselineskip

<211>12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 66

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

105

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 67

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 67

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

106

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 68

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 68

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

107

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 69

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 69

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

108

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 70

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

109

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 71

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 71

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

110

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 72

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 72

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

111

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 73

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 73

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

112

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 74

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

113

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 75

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 75

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

114

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 76

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

115

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 77

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 77

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

116

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 78

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 78

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

117

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 79

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 79

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

118

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 80

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 80

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

119

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 81

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 81

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

120

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 82

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 82

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

121

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 83

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 83

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

122

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 84

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 84

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

123

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 85

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 85

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

124

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 86

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 86

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

125

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 87

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 87

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

126

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 88

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 88

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

127

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 89

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 89

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

128

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 90

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 90

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

129

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 91

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 91

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

130

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 92

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 92

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

131

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 93

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 93

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

132

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 94

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 94

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

133

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 95

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 95

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

134

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 96

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 96

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

135

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 97

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 97

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

136

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 98

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 98

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

137

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 99

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 99

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

138

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 100

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 100

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

139

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 101

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 101

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

140

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 102

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 102

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

141

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 103

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 103

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

142

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 104

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 104

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

143

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 105

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 105

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

144

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 106

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 106

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

145

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 107

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 107

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

146

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 108

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 108

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

147

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 109

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 109

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

148

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 110

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 110

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

149

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 111

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 111

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

150

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 112

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 112

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

151

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 113

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 113

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

152

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 114

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 114

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

153

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 115

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 115

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

154

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 116

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 116

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

155

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 117

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 117

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

156

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 118

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 118

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

157

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 119

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 119

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

158

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 120

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 120

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

159

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 121

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 121

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

160

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 122

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 122

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

161

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 123

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 123

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

162

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 124

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 124

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

163

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 125

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 125

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

164

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 126

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 126

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

165

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 127

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 127

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

166

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 128

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 128

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

167

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 129

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 129

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

168

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 130

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 130

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

169

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 131

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 131

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

170

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 132

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 132

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

171

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 133

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 133

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

172

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 134

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 134

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

173

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 135

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 135

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

174

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 136

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 136

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

175

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 137

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 137

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

176

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 138

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 138

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

177

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 139

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 139

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

178

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 140

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 140

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

179

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 141

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 141

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

180

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 142

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 142

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

181

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 143

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 143

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

182

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 144

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 144

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

183

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 145

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 145

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

184

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 146

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 146

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

185

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 147

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 147

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

186

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 148

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 148

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

187

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 149

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 149

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

188

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 150

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 150

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

189

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 151

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 151

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

190

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 152

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 152

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

191

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 153

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 153

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

192

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 154

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 154

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

193

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 155

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 155

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

194

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 156

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 156

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

195

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 157

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 157

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

196

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 158

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 158

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

197

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 159

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 159

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

198

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 160

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 160

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

199

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 161

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 161

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

200

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 162

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 162

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

201

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 163

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 163

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

202

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 164

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 164

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

203

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 165

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 165

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

204

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 166

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 166

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

205

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 167

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 167

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

206

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 168

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 168

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

207

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 169

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 169

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

208

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 170

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 170

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

209

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 171

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 171

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

210

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 172

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 172

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

211

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 173

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 173

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

212

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 174

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 174

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

213

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 175

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 175

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

214

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 176

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 27

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 176

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

215

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 177

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 27

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 177

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

216

\hskip0,8cm

217

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 178

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 28

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 178

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

218

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 179

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 29

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 179

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

219

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 180

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 30

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 180

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

220

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 181

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 30

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 181

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

221

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 182

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 31

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 182

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

222

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 183

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 31

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 183

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

223

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 184

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 32

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 184

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

224

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 185

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 185

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

225

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 186

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 186

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

226

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 187

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 187

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

227

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 188

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 188

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

228

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 189

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 189

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

229

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 190

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 190

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

230

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 191

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 191

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

231

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 192

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 192

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

232

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 193

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 193

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

233

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 194

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 194

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

234

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 195

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 195

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

235

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 196

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 196

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

236

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 197

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 197

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

237

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 198

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 198

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

238

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 199

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 199

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

239

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 200

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 200

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

240

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 201

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 201

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

241

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 202

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 202

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

242

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 203

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 203

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

243

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 204

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 204

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

244

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 205

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 205

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

245

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 206

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 28

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 206

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

246

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 207

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 29

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 207

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

247

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 208

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 29

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 208

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

248

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 209

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 30

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 209

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

249

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 210

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 32

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 210

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

250

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 211

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 32

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 211

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

251

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 212

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 212

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

252

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 213

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 213

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

253

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 214

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 214

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

254

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 215

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 215

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

255

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 216

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 216

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

256

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 217

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 217

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

257

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 218

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 218

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

258

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 219

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 219

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

259

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 220

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> D Ala

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> > ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 220

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

260

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 221

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (18)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 221

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

261

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 222

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Nle

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 222

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

262

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 223

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> D Ser

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 223

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

263

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 224

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 224

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

264

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 225

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> D Ile

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 225

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

265

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 226

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 226

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

266

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 227

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (18)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 227

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

267

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 228

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 228

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

268

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 229

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> MeLeu

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 229

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

269

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 230

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> METILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 230

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

270

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 231

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> desamino

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 231

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

271

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 232

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> FORMILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 232

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

272

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 233

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Nva

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 233

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

273

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 234

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 234

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

274

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 235

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> desamino

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 235

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

275

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 236

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 236

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

276

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 237

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 237

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

277

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 238

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 238

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

278

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 239

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (18)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 239

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

279

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 240

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 240

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

280

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 241

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 241

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

281

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 242

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Nle

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 242

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

282

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 243

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Isómero D de Ala

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 243

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

283

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 244

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (21)..(21)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Bz

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 244

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

284

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 245

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERISTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 245

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

285

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 246

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> D Ala

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 246

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

286

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 247

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> MeSer

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (18)..(18)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 247

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

287

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 248

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 248

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

288

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 249

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 249

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

289

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 250

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es Melle

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 250

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

290

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 251

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> D Ser

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 251

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

291

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 252

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

292

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 253

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (19)..(19)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 253

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

293

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 254

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> D Ala

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (20)..(20)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 254

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

294

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 255

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 255

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

295

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 256

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 35

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (25)..(25)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> im DNP HIS; 2,2 difenilalanina Hisitidina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (35)..(35)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 256

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

296

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 257

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 257

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

297

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 258

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 258

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

298

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 259

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 259

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

299

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 260

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 260

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

300

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 261

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es ornitina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 261

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

301

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 262

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5)..(5)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es p.Cl.Pro; 4 clorofenilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 262

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

302

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 263

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 263

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

303

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 264

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es N Me Tyr

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 264

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

304

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 265

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es ornitina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es N Me Tyr

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 265

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

305

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 266

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> LÍPIDO

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa miristoilo

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 266

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

306

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 267

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa naftatenoacetilo

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 267

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

307

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 268

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es N Me Tyr

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es ornitina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 268

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

308

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 269

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 269

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

309

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 270

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 3 benzotienialanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (7)..(7)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 270

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

310

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 271

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 4,4' bifenilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (16)..(16)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 271

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

311

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 272

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 3 benzotienialanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 272

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

312

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 273

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERISTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 3 benzotienialanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 273

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

313

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 274

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 274

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

314

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 275

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 275

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

315

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 276

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 2 tienilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 276

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

316

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 277

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es tetrahidroisoquinolina

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 277

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

317

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 278

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 278

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

000

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 279

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 11

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11)..(11)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 279

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

318

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 280

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 2 tienilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 280

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

319

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 281

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (16)..(16)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 4 Tiazolilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 281

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

320

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 282

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (16)..(16)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 4 Tiazolilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 282

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

321

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 283

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<212>PTR

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 283

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

000

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 284

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 284

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

000

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 285

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 285

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

000

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 286

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 286

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

000

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 287

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 287

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

000

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 288

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Horno sapiens

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 288

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

000

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

1

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 289

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 289

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

322

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 290

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 290

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

323

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 291

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 291

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

324

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 292

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 292

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

325

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 293

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 293

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

326

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 294

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5)..(5)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 3' benzotienialanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 294

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

327

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 295

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 295

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

328

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 296

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 296

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

329

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 297

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11)..(11)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es forma D de Trp

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11)..(11)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (11)..(11)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 297

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

330

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 298

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a CH3CO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 298

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

331

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 299

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (13)..(13)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a CH3CO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 299

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

332

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 300

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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\hskip0,8cm

333

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<220>

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<223> Variación de polipéptido

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<220>

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<221> MOD_RES

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<223> AMIDACIÓN

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<212> PRT

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<223> Variación de polipéptido

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<221> MOD_RES

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<223> N alfa ACETILACIÓN

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<221> MISC_CARACTERÍSTICA

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<223> Xaa es un enlace pseudopeptídico que consiste en CH2 NH

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<220>

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<221> MISC_CARACTERÍSTICA

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<223> Xaa es un enlace pseudopeptídico que consiste en CH2 NH

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<220>

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<221> MISC_CARACTERÍSTICA

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<221> MISC_CARACTERÍSTICA

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<223> Xaa es norleucina

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<211> 15

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<212> PRT

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<223> Variación de polipéptido

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<223> Xaa es un enlace pseudopeptídico que consiste en CH2 NH

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<221> MISC_CARACTERÍSTICA

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<221> MOD_RES

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<223> N alfa ACETILACIÓN

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<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (14)..(14)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es un enlace pseudopeptídico que consiste en CH2 NH2

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (3)..(3)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es norleucina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (7)..(7)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es norleucina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (10)..(10)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es norvalina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 309

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

342

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 310

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 9

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> unido a OCH3

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 310

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

343

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 311

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 9

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> DISULFURO

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (4)..(4)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Secuencia está unida a secuencia idéntica por un enlace bisulfuro

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Término C está unido a NH2

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 311

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

344

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 312

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 6

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Término C está unido a OCH3

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> DISULFURO

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Secuencia está unida a una secuencia idéntica

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 312

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

345

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 313

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 8

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (3)..(4)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> unido por NH CH CO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (3)..(4)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> cadenas peptídicas idénticas están unidas por (CH2)4 en el CH de NH CH CO

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 313

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

346

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 314

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5)..(5)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Término C está unido a OCH3

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 314

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

347

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 315

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> DISULFURO

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (18)..(22)

\vskip0.400000\baselineskip

<223>

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 315

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

348

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 316

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 316

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

349

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 317

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (3)..(7)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 317

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

350

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 318

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 318

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

351

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 319

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 11

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 319

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

352

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 320

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 320

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

353

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 321

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 10

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 321

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

354

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 322

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (5)..(5)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 6 amino ácido hexanoico

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 322

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

355

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 323

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 9

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 323

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

356

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 324

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (12)..(12)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 324

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

357

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 325

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 325

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

358

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 326

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N-terminal está unido a H

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\newpage

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 326

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

359

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 327

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 9

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (9)..(9)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 327

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

360

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 328

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MISC_CARACTERÍSTICA

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (6)..(6)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Xaa es 2 tienilalanina

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACIÓN

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 328

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

361

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 329

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(1)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> N alfa ACETILACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> MOD_RES

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (15)..(15)

\vskip0.400000\baselineskip

<223> AMIDACION

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 329

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

362

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 330

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 330

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

363

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 331

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 331

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

364

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 332

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 3

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 332

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

365

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 333

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 5

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 333

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

366

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 334

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Homo sapiens

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 334

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

367

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 335

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<212> PRT

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Variación de polipéptido

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 335

\vskip1.000000\baselineskip

\hskip0,8cm

368

Claims

1. PYY_{3-36} para el uso como un medicamento para la reducción o prevención de la obesidad en un ser humano, dicho medicamento es administrado periféricamente al sujeto y es administrado en una dosis de 5 a 100 nmoles de PYY_{3-36}.

2. PYY_{3-36} según la reivindicación 1 donde el medicamento es administrado de 10 a 120 minutos antes del momento en que se desea un efecto supresor del apetito.

3. PYY_{3-36} según la reivindicación 2 donde el medicamento es administrado de 10 a 120 minutos antes de una comida.

4. PYY_{3-36} según la reivindicación 2 o reivindicación 3 donde el medicamento es administrado 15 minutos antes de una comida.

5. PYY_{3-36} según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el PYY_{3-36} es modificado por amidación, glicosilación, acilación, sulfación, fosforilación, ciclización, lipidización o pegilación.

6. PYY_{3-36} según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el PYY_{3-36} es para la administración con una cantidad terapéutica de un supresor del apetito adicional.

7. PYY_{3-36} según la reivindicación 6, donde el supresor del apetito adicional. es anfepramona (dietilpropión), fentermina, mazindol, fenilpropanolamina, fenfluramina, dexfenfluramina, o fluoxetina.

8. PYY_{3-36} según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el PYY_{3-36} es para la administración por administración oral, rectal subcutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal, transdérmica, intraperitoneal, tópica, transmucosa o sublingual, o por inhalación pulmonar.

9. Uso de PYY_{3-36} para la producción de un medicamento para la reducción o prevención de la obesidad en un ser humano, dicho medicamento es administrado periféricamente al sujeto y es administrado en una dosis de 5 a 100 nmoles de PYY_{3-36}.

10. Uso según la reivindicación 9 donde el medicamento es administrado de 10 a 120 minutos antes del momento en que se desea un efecto supresor del apetito.

11. Uso según la reivindicación 10 donde el medicamento es administrado de 10 a 120 minutos antes de una comida.

12. Uso según la reivindicación 10 o la reivindicación 11 donde el medicamento es administrado 15 minutos antes de una comida.

13. Uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde el PYY_{3-36} es modificado por amidación, glicosilación, acilación, sulfación, fosforilación, ciclización, lipidización o pegilación.

14. Uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, donde el medicamento comprende un supresor del apetito adicional.

15. Uso según la reivindicación 14, donde el supresor del apetito adicional. es anfepramona (dietilpropión), fentermina, mazindol, fenilpropanolamina, fenfluramina, dexfenfluramina, o fluoxetina.

16. Uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, donde el medicamento está en una forma adecuada para la administración oral, rectal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal, transdérmica, intraperitoneal, tópica, transmucosa o sublingual, o por inhalación pulmonar.