JP2010013462A - ナノ粒子状フィブラート製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】薬物動態プロフィールが改善された、かつ摂食/絶食状態でのばらつきを低減させたフィブラート組成物を提供する。
【解決手段】約2000nm未満の有効平均粒径を有するフィブラート粒子とその表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤であって、該表面安定剤がＰＥＧ誘導体化ビタミンＥではないものとを含む安定なフィブラート組成物。表面安定剤は、好ましくはハイプロメロース、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどから選択される。
【選択図】なし

Description

本発明は、フィブラート(fibrate)、好ましくはフェノフィブラート(fenofibrate)、またはその塩を含む、ナノ粒子状組成物に関する。ナノ粒子状フィブラート好ましくはフェノフィブラートの粒子は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する。
A.ナノ粒子状組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号(「第'684号特許」)に初めて記載されたナノ粒子状組成物は、その表面に非架橋表面安定剤が吸着している可溶性の低い治療薬または診断薬からなる粒子である。第'684号特許は、フィブラートのナノ粒子状組成物については述べていない。
ナノ粒子状組成物を製造する方法は、例えば、どちらも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances(医薬品物質を磨砕する方法)」に関する米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances(医薬品物質を磨砕する連続法)」に関する米国特許第5,718,388号、および「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles(ナノ粒子を含有する治療用組成物の製造法)」に関する米国特許第5,510,118号に記載されている。
ナノ粒子状組成物は、例えば、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization(滅菌中の粒子凝集を防止するためのイオン性曇点調節剤の使用)」に関する米国特許第5,298,262号、「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization(凍結乾燥中の粒径成長を低減させる方法)」に関する第5,302,401号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging(医療用撮像に有用なX線造影剤組成物)」に関する第5,318,767号、「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants(高分子量非イオン性界面活性剤を使用するナノ粒子状X線血液プール造影剤用の新規な製剤)」に関する第5,326,552号、「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates(ヨウ化芳香族プロパンジオエートを使用するX線撮像方法)」に関する第5,328,404号、「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation(ナノ粒子の凝集を低減させる荷電性リン脂質の使用)」に関する第5,336,507号、「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability(粒子凝集を防ぎ安定性を増大させるためにOlin 10-Gを含む製剤)」に関する第5,340,564号、「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization(滅菌中のナノ粒子凝集を最小限に抑えるための非イオン性曇点調節剤の使用)」に関する第5,346,702号、「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles(非常に小さい磁気デキストラン粒子の調製および磁気特性)」に関する第5,349,957号、「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization(滅菌中の粒子凝集を防ぐための、精製された表面改質剤の使用)」に関する第5,352,459号、どちらも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles(表面改質された抗癌ナノ粒子)」に関する第5,399,363号および第5,494,683号、「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents(磁気共鳴増強剤としての水不溶性非磁気マンガン粒子)」に関する第5,401,492号、「Use of Tyloxapol as Nanoparticulate Stabilizer(ナノ粒子状安定剤としてのチロキサポールの使用)」に関する第5,429,824号、「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-Ionic Surfactants(高分子量非イオン性界面活性剤を使用するナノ粒子状X線血液プール造影剤の製造方法)」に関する第5,447,710号、「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging(医療用撮像に有用なX線造影剤組成物)」に関する第5,451,393号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays(製薬上許容されるクレイと組み合わせた口腔胃腸診断用X線造影剤の製剤)」に関する第5,446,440号、「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation(凝集を低減させるための、荷電性リン脂質を含有するナノ粒子状組成物の製造方法)」に関する第5,470,583号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging(血液プールおよびリンパ系撮像用のX線造影剤としての、ナノ粒子状診断混合型カルバミン酸無水物)」に関する第5,472,683号、「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging(血液プールおよびリンパ系撮像用のX線造影剤としての、ナノ粒子状診断用ダイマー)」に関する第5,500,204号、および「Nanoparticulate NSAID Formulations(ナノ粒子状NSAID製剤)」に関する第5,518,738号、Nanoparticulate Indodipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents(X線造影剤として使用されるナノ粒子状ヨードジパミド誘導体)」に関する第5,521,218号、「Nanoparticulte Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging(血液プールおよびリンパ系撮像用のナノ粒子状診断ジアトリゾキシエステルX線造影剤)」に関する第5,525,328号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles(ナノ粒子を含有するX線造影組成物の製造方法)」に関する第5,543,133号、「Surface Modified NSAID Naonoparticles(表面改質されたNSAIDナノ粒子)」に関する第5,552,160号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids(消化性の油または脂肪酸に分散させたナノ粒子分散液としての化合物の製剤)」に関する第5,560,931号、「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles(ナノ粒子の表面改質剤としてのポリアルキレンブロックコポリマー)」に関する第5,565,188号、「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions(ナノ粒子組成物の安定剤被覆としての硫酸化非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤)」に関する第5,569,448号、「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids(消化性の油または脂肪酸に分散させたナノ粒子分散液としての化合物の製剤)に関する第5,571,536号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging(血液プールおよびリンパ系撮像用のX線造影剤としてのナノ粒子状診断混合カルボン酸無水物)」に関する第5,573,749号、「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents(画像診断用X線造影剤)」に関する第5,573,750号、「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats(保護皮膜を備えた再分散可能なナノ粒子状薄膜マトリックス)」に関する第5,573,783号、「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers(高分子量線状ポリ(エチレンオキシド)ポリマーによって安定化されたナノ粒子を使用する胃腸管内の部位特異的接着)」に関する第5,580,579号、「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays(製薬上許容されるクレイと組み合わせた経口胃腸治療薬の製剤)」に関する第5,585,108号、「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions(ナノ粒子状組成物の安定剤被覆としてのブチレンオキシド-エチレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤)」に関する第5,587,143号、「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer(分散安定剤としてヒドロキシプロピルセルロースと一緒に粉砕されたナプロキセン)」に関する第5,591,456号、「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizer(非イオン性および陰イオン性の安定剤によって安定化された新規なバリウム塩製剤)」に関する第5,593,657号、「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals(ナノ結晶用の糖ベースの界面活性剤)」に関する第5,622,938号、「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents(経口胃腸診断X線造影剤および経口胃腸治療薬の改善された製剤)」に関する第5,628,981号、「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging(血液プールおよびリンパ系撮像用のX線造影剤としてのナノ粒子状診断混合カルボン酸無水物)」に関する第5,643,552号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances(医薬品物質を粉砕する連続法)」に関する第5,718,388号、「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen(イブプロフェンのR(-)鏡像異性体を含有するナノ粒子)」に関する第5,718,919号、「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions(ベクロメタゾンナノ粒子分散液を含有するエアロゾル)」に関する第5,747,001号、「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions(静脈内投与されたナノ粒子状製剤により誘発される生理学的副作用の低減)」に関する第5,834,025号、「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers(セルロース表面安定剤を使用したヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤)」に関する第6,045,829号、「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitor Using Cellulosic Surface Stabilizers(セルロース表面安定剤を使用したヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤の製造方法)」に関する第6,068,858号、「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen(ナノ粒子状ナプロキセンの注射可能な製剤)」に関する第6,153,225号、「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen(ナノ粒子状ナプロキセンの新しい固体剤型)」に関する第6,165,506号、「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors(ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤を使用した哺乳類の治療方法)」に関する第6,221,400号、「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions(ナノ粒子分散液を含有する噴霧エアロゾル)」に関する第6,264,922号、「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions(ナノ粒子組成物における結晶成長および粒子凝集の防止方法)」に関する第6,267,989号、「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions(ナノ粒子状組成物の表面安定剤としてのPEG誘導体化脂質の使用)」に関する第6,270,806号、「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form(急速崩壊性経口剤型)」に関する第6,316,029号、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate(ポリマー表面安定剤とスルホコハク酸ジオクチルナトリウムとの相乗的組合せを含む固体投与ナノ粒子状組成物)」に関する第6,375,986号、「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers(陽イオン表面安定剤を有する生体接着性ナノ粒子状組成物)」に関する第6,428,814号、「Small Scale Mill(小規模ミル)」に関する第6,431,478号、および「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract(上方および/または下方胃腸管への標的薬物送達方法)」に関する第6,432,381号にも記載されており、これらの全てを特に参照により本明細書中に取り入れるものとする。さらに、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions(制御放出性ナノ粒子状組成物)」に関する2002年1月31日公開の米国特許出願第20020012675 A1号はナノ粒子状組成物について述べており、これを特に参照により本明細書中に取り入れるものとする。
非晶質小粒子組成物については、例えば「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent(抗菌剤としての粒状組成物およびその使用)」に関する米国特許第4,783,484号、「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds(水不溶性有機化合物から均一なサイズの粒子を製造する方法)」に関する第4,826,689号、「Methods for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds(不溶性化合物から均一なサイズの粒子を製造する方法)」に関する第4,997,454号、「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods(内部に気泡を閉じ込めるたの均一サイズの超小型非凝集性多孔質粒子およびその方法)」に関する第5,741,522号、および「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter(超音波後方散乱を増強するための超小型多孔質粒子)」に関する第5,776,496号に記載されている。
B.フェノフィブラートに関する背景
本発明の組成物は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートを含む。2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸、1-メチルエチルエステルとも呼ばれるフェノフィブラートは、脂質調節剤である。この化合物は水不溶性である。The Physicians' Desk Reference、第56版、第513〜516頁(2002)を参照されたい。
フェノフィブラートは、例えば「Phenoxy-Alkyl-Carboxylic Acid Derivatives and the Preparation Thereof(フェノキシ-アルキル-カルボン酸誘導体およびその製造)」に関する米国特許第3,907,792号、「Novel Dosage Form of Fenofibrate(フェノフィブラートの新規な剤型)」に関する第4,895,726号、いずれも「Fenofibrate Pharmaceutical Composition Having High Bioavailability and Method for Preparing It(生物学的利用能の高いフェノフィブラート医薬組成物およびその製造方法)」に関する第6,074,670号および第6,277,405号に記載されている。米国特許第3,907,792号は、フェノフィブラートを包含するフェノキシ-アルキルカルボン酸化合物の1種について述べている。米国特許第4,895,726号は、微粉状にしたフェノフィブラートを含有する、高脂血症および高コレステロール血症の経口治療に有用なゼラチンカプセル治療用組成物について述べている。米国特許第6,074,670号は、微粉状にしたフェノフィブラートおよび少なくとも1種の不活性な水溶性担体を含む即放出性フェノフィブラート組成物に言及している。米国特許第4,739,101号は、フェノフィブラートを製造する方法について述べている。米国特許第6,277,405号は、特定の溶解プロフィールを有する微粉状フェノフィブラート組成物に関する。さらに、2002年3月28日公開の「Stabilised Fibrate Microparticles(安定化フィブラート微粒子)」に関する国際公開番号WO02/24193は、リン脂質を含む微粒子状フェノフィブラート組成物について述べている。最後に、2002年9月6日公開の「Fibrate-Statin Combinations with Reduced Fed-Fasted Effects(摂食-絶食効果を低下させたフィブラート-スタチンの組合せ)」に関する国際公開番号WO02/067901は、リン脂質およびヒドロキシメチルグルタリル補酵素A(HMG-CoA)レダクターゼ阻害剤またはスタチンを含む微粒子状フェノフィブラート組成物について述べている。
「Improved Water-Insoluble Drug Particle Process(改善された水不溶性薬物粒子プロセス)」に関するWO01/80828および「Stabilised Fibrate Microparticles(安定化フィブラート微粒子)」に関する国際公開番号WO02/24193は、水溶性に乏しい薬物の小粒子組成物を製造する方法について述べている。この方法では、薬物と1種または複数の表面活性剤との混合物の調製が必要であり、この薬物混合物を、水溶性に乏しい薬物の融点以上に加熱する。次いで加熱した懸濁液を均質化する。薬物をその融点に加熱すると薬物の結晶構造が破壊されるので、そのような加熱プロセスを使用することは望ましくない。冷却すると、薬物は非晶質になりまたは再結晶して異なるアイソフォームになり、それによって物理的かつ構造的に所望のものとは異なる組成物が生成される。そのような「異なる」組成物は、異なる薬理学的性質を有する可能性がある。このようなことは、薬物物質の米国食品医薬品局(USFDA)による承認において、薬物物質が安定であり再現可能な方法で生成されることが必要とされるので、非常に重大である。
2003年2月20日公開の「Nanoparticulate Formulations of Fenofibrate(フェノフィブラートのナノ粒子状製剤)」に関するWO03/013474は、ビタミンE TGPS(ポリエチレングリコール(PEG)誘導体化ビタミンE)を含むフィブラート組成物について述べている。この参考文献のフィブラート組成物は、平均直径が約100nmから約900nm(WO03/013474の第8頁第12〜15行)、D50が350〜750nm、D99が500〜900nm(WO03/013474の第9頁第11〜13行)である(組成物の粒子の50%が「D50」を下回り、組成物の粒子の99%が「D99」を下回る)、フィブラートとビタミンE TPGSの粒子を含む。この参考文献には、記述した組成物を絶食状態で投与した場合に比べて摂食状態で投与した場合にばらつきが最小限に抑えられるかまたはばらつきが全くないことを示すことが、教示されていない。
様々な臨床研究によれば、高レベルの総コレステロール(総C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)、およびアポリポタンパク質B(apo B)、LDL膜複合体は、ヒトアテローム性動脈硬化症に関連したものであることが実証されている。同様に、減少レベルの高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)およびその輸送複合体、アポリポタンパク質A(apo A2およびapo AII)は、アテローム性動脈硬化症の発症に関連する。疫学調査によれば、心臓血管の罹患率および死亡率は、総C、LDL-C、およびトリグリセリドのレベルに対して直接的に変化し、HDL-Cのレベルに対し逆変化することが確立された。
フェノフィブリック酸、すなわちフェノフィブラートの活性代謝産物は、治療した患者において、総コレステロール、LDLコレステロール、アポ-リポタンパク質B、総トリグリセリド、およびトリグリセリドに富むリポタンパク質(VLDL)を低下させる。さらにフェノフィブラートで治療することにより、高密度リポタンパク質(HDL)とアポリポタンパク質apoAIおよびapoAIIが増加する。The Physicians' Desk Reference、第56版、第513〜516頁(2002)を参照されたい。
フェノビブラートを含むフィブラートは水に非常に溶けにくいので、有意な生物学的利用能に問題がある。さらに、フェノフィブラートを含む従来のフィブラート製剤は、患者の摂食または絶食状態に応じて劇的に異なる効果を示す。最後に、フェノフィブラートを含む従来のフィブラート製剤は、所望の治療効果を実現するのに比較的大量の用量を必要とする。従来技術の微結晶性フィブラート製剤に関連したこれらおよびその他の問題を克服するナノ粒子状フィブラート製剤が、当技術分野で求められている。本発明は、これらのニーズを満足させるものである。
本発明は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートを含むナノ粒子状組成物に関する。組成物は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートと、このフィブラート粒子の表面に吸着された少なくとも1種の表面安定剤とを含む。ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラート、の粒子の有効平均粒径が約2000nm未満である。
本発明の好ましい剤型は固体剤型であるが、任意の製薬上許容される剤型を利用することができる。
本発明の別の態様は、本発明のナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラート、の組成物を含んだ医薬組成物に関する。医薬組成物は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートと、少なくとも1種の表面安定剤と、製薬上許容される担体と、さらに任意の所望の賦形剤を含む。
本発明の一実施形態は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を包含し、フィブラートの薬物動態プロフィールは、米国食品薬品局および対応する欧州規制機関(EMEA)によって示されたCmaxおよびAUC指針で特に定義されるように、この組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態の影響を受けない。
本発明の別の態様は、Tmax、CmaxおよびAUCなど、従来の微結晶性フィブラート製剤に比べて薬物動態プロフィールが改善されたナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラート、の組成物に関する。
さらに別の実施形態では、本発明は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物であって米国食品薬品局および対応する欧州規制機関(EMEA)によって示されたCmaxおよびAUC指針で特に定義されるように、絶食状態の被験者にこの組成物を投与することが摂食状態の被験者にこの組成物を投与することと生物学的に同等である組成物を包含する。
本発明の別の実施形態は、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物であって、異常脂肪血症(dyslipidemia)、高脂血症、高コレステロール血症、心臓血管障害、または関連する状態を治療するのに有用な1つまたは複数の化合物をさらに含む組成物に関する。
本発明のその他の実施形態には、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの製剤であって、フィブラート、特にTRICOR(登録商標)(160mg錠または200mgカプセル微結晶性フェノフィブラート製剤)などのフェノフィブラート、の従来の非ナノ粒子状製剤に比べて以下の性質の1つまたは複数を有する製剤が含まれるが、これらに限定されるものではなく、すなわち上述の性質とは、(1)錠剤またはその他の固体剤型サイズがより小さいこと、(2)同じ薬理学的効果を得るのに必要とされる薬物の用量がより少ないこと、(3)生物学的利用能が増大すること、(4)摂食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合とで、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物の薬物動態プロフィールが実質的に同様になること、(5)ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物の溶解速度が増大すること、および(6)フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物が生体接着性であることである。
本発明はさらに、本発明によるナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラート、の組成物を製造する方法を開示する。そのような方法は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを、ナノ粒子状フィブラート組成物、好ましくはフェノフィブラート組成物を提供するのに十分な時間および条件下で接触させることを含む。1種または複数の表面安定剤は、フィブラートを粉砕する前、間、または後に、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートと接触させることができる。
本発明は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患などの状態(症候性頚動脈疾患を含む)を、本発明のナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を使用して治療する方法にも関する。本発明の組成物は、原発性高コレステロール血症または混合型異常脂肪血症(フレデリクソン(Fredrickson)IIa型およびIIB型)に罹患した成人患者のLDL-C、総C、トリグリセリド、およびApo Bを低下させるために食事制限をする補助的療法として使用することができる。組成物は、高トリグリセリド血症(フレデリクソンIV型およびV型高脂血症)に罹患した成人患者を治療するための食事制限をする補助的療法としても使用することができる。血清トリグリセリドが著しく高いレベル(例えば>2000mg/dL)であると、膵臓炎を発症する危険性が高くなる可能性がある。このような方法は、治療上有効な量の本発明によるナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を被験者に投与することを含む。本発明のナノ粒子状組成物を使用するその他の治療方法は、当業者に知られている。
前述の一般的な記載と以下の詳細な記載はどちらも、例示的で説明的なものであり、特許請求の範囲に示す本発明をさらに説明することを意図している。以下の詳細な本発明の説明から、その他の目的、効果、および新規な特徴が当業者に容易に明らかにされよう。
単回用量として(a)160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を絶食している被験者に投与した場合、(b)160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を高脂肪摂食被験者に投与した場合、および(c)200mgの微結晶性(TRICOR(登録商標);Abbott Laboratories、Abbott Park、IL)カプセルを低脂肪摂食被験者に投与した場合の、120分間にわたるフェノフィブリン酸濃度(μg/ml)を示す図である。 単回用量として(a)160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を絶食している被験者に投与した場合、(b)160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を高脂肪摂食被験者に投与した場合、および(c)200mgの微結晶性(TRICOR(登録商標))カプセルを低脂肪摂食被験者に投与した場合の、24時間にわたるフェノフィブリン酸濃度(μg/ml)を示す図である。
本発明は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートを含むナノ粒子状組成物に関する。組成物は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートと、好ましくは薬物の表面に吸着された少なくとも1種の表面安定剤とを含む。ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する。
第'684号特許に教示されるように、かつ以下の実施例に例示されるように、表面安定剤と活性剤の全ての組合せが安定なナノ粒子状組成物をもたらすとは限らない。安定なナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの製剤を作製できることの発見は、驚くべきことであった。
本発明のナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラート製剤の利点には、フィブラート、特にTRICOR(登録商標)(錠剤またはカプセル微結晶性フェノフィブラート製剤)などのフェノフィブラート、の従来の非ナノ粒子状製剤に比べ、(1)錠剤またはその他の固体剤型サイズがより小さいこと、(2)同じ薬理学的効果を得るのに必要とされる薬物の用量がより少ないこと、(3)生物学的利用能が増大すること、(4)摂食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合とで、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物の薬物動態プロフィールが実質的に同様になること、(5)薬物動態プロフィールが改善されること、(6)摂食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合とで、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物が生物学的に同等になること、(7)ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物に関する溶解速度が増大すること、(8)フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物が生体接着性であること、および(9)ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を、異常脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心臓血管障害、または関連する状態の治療に有用なその他の活性剤と組み合わせて使用できることが含まれるが、これらに限定するものではない。
また本発明は、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を、1種または複数の無毒性の生理学的に許容可能な担体、補助剤、または賦形剤（ビヒクル）、すなわち総称的に担体と呼ばれるものと共に含む。組成物は、非経口注射(例えば静脈内、筋肉内、または皮下)用に、あるいは固体、液体またはエアロゾル形態の経口投与用に、あるいは膣、鼻、直腸、眼、局所(粉末、軟膏、または点滴剤)、舌下、槽内、腹腔内、または局所投与などの投与用に製剤化することができる。
本発明の好ましい剤型は固体剤型であるが、任意の製薬上許容可能な剤型を利用することができる。例示的な固体剤型には、錠剤、カプセル、サシェ剤、トローチ剤、粉末、丸薬、または顆粒が含まれるが、これらに限定するものではなく、固体剤型は例えば、速融解剤型、制御放出性剤型、凍結乾燥剤型、遅延放出性剤型、延長放出性剤型、脈動放出性(pulsatile release)剤型、即放出性と制御放出性の混合型剤型、またはこれらの組合せでよい。固体投与錠剤の剤型が好ましい。
本発明は、以下に示すようにかつ本出願全体を通して示されるように、いくつかの定義を使用して本明細書に記述する。
本明細書で使用する「約」は、当業者に理解されるものでありかつそれが使用される文脈においてある程度まで変化する。当業者に明らかではない用語を使用する場合、それが使用される文脈を考えると、「約」は最大で特定の用語の±10%を意味する。
安定なフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子に関して本明細書で使用する「安定な」には、以下のパラメータ、すなわち(1)フィブラート粒子は、粒子間引力によって認め得るほどには凝結または凝集せず、あるいは時間が経つにつれて粒径が著しく増大しないこと、(2)フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子の物理的構造は、非晶質相から結晶質相への変換などによって経時的に変化しないこと、(3)フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子は化学的に安定であること、および/または(4)フィブラートが、本発明のナノ粒子の製造においてフィブラートの融点以上の加熱ステップにかけられていないこと、の1種または複数が含まれるが、これらに限定するものではない。
A.本発明のフィブラート組成物の好ましい特徴
1.生物学的利用能の増大
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの製剤は、従来技術のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの製剤と比べて、同じフィブラートの同じ用量で、増大した生物学的利用能を示し、したがってより少ない用量しか必要としない。
例えば以下の実施例6に示すように、160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を絶食状態で投与した場合は、規定指針に従い、200mgの従来の微結晶性フェノフィブラートカプセル(TRICOR(登録商標))を摂食状態で投与した場合と生物学的に同等ではなくなる。米国FDA指針によれば、2つの生成物または方法は、AUCおよびCmaxの90%信頼区間(CI; Cofidence Interval)が0.80から1.25の間である場合、生物学的に同等である(Tmax測定は、規制のための生物学的同等性に関連していない)。欧州EMEA指針に従って2つの化合物同士または投与状態同士が生物学的に同等であることを示すには、AUCの90%CIが0.80から1.25の間でなければならず、Cmaxの90%CIは0.70から1.43の間でなければならない。
生物学的に同等でないことは重要な意味をもつが、なぜならそれは、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型が著しく大きい薬物吸収性を示すことを意味するからである。ナノ粒子フェノフィブラート剤型が従来の微結晶性フェノフィブラート剤型(例えばTRICOR(登録商標))に対して生物学的に同等であるには、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型が、著しく少ない薬物を含有しなければならなくなるだろう。すなわち、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型は、薬物の生物学的利用能を有意に増大する。
さらに、以下の実施例6に示すように、160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を摂食状態で投与した場合は、200mgの従来の微結晶性フェノフィブラートカプセル(TRICOR(登録商標))を摂食状態で投与した場合と生物学的に同等である。このためナノ粒子状フェノフィブラート剤型は、従来の微結晶性フェノフィブラート剤型(例えばTRICOR(登録商標))で観察されたのと同じ薬理学的効果を得るのに少しの薬物しか必要としない。したがってナノ粒子状フェノフィブラート剤型は、従来の微結晶性フェノフィブラート剤型(例えばTRICOR(登録商標))に比べてその生物学的利用能が増大している。
本発明のフィブラート組成物の生物学的利用能は大きいので、固体剤型サイズをより小さくすることが可能になる。これは特に、高齢、若年、および乳児などの患者集団の場合に重要である。本発明の一実施形態では、(a)治療上有効な投薬量である145mgのフェノフィブラートまたはその塩の粒子と、(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤とを含む、安定な固体投薬フェノフィブラート組成物が開示されている。組成物の特徴には、(i)フェノフィブラート粒子の有効平均粒径が約2000nm未満であること、(ii)固体投薬量がTRICOR(登録商標)160mg錠に対して生物学的に同等であり、この生物学的同等性は、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にあり、あるいはAUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立されること、および(iii)固体投薬量がTRICOR(登録商標)錠剤よりも約10%少ないことが含まれる。本発明の別の実施形態では、(a)治療上有効な投薬量である48mgのフェノフィブラートまたはその塩の粒子と、(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と含む、安定な固体投薬フェノフィブラート組成物が開示されている。組成物の特徴には、(i)フェノフィブラート粒子の有効平均粒径が約2000nm未満であること、(ii)固体投薬量がTRICOR(登録商標)54mg錠剤に対して生物学的に同等であり、この生物学的同等性は、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にあり、あるいはAUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立されること、および(iii)固体投薬量がTRICOR(登録商標)錠剤よりも約10%少ないことが含まれる。
2.改善された薬物動態プロフィール
本発明は、哺乳動物の被験者に投与したときに所望の薬物動態プロフィールを有するフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物も提供する。フィブラート、好ましくはフェノフィブラート組成物の所望の薬物動態プロフィールには、パラメータ(1)、すなわち哺乳動物被験者の血漿でアッセイを行ったときのフィブラート、好ましくはフェノフィブラートのTmaxが、約6時間〜約8時間未満であることが含まれる。好ましくは、薬物動態プロフィールのTmaxパラメータは、投与後約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分未満である。本明細書で使用する所望の薬物動態プロフィールは、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの初期投薬後に測定された薬物動態プロフィールである。組成物は、以下に示すようにかつ当業者に知られるように、任意の方法で製剤化することができる。
現在市場に出ているフェノフィブラート製剤には、錠剤、すなわちAbbott Laboratoriesから販売されているTRICOR(登録商標)錠剤が含まれる。TRICOR(登録商標)の説明書によれば、この錠剤の薬物動態プロフィールは、中央Tmaxが6〜8時間であるなどのパラメータを含む(Physicians Desk Reference、第56版、2002)。化合物は事実上水に不溶性であるので、TRICOR(登録商標)の絶対的な生物学的利用能を決定することができない(Physicians Desk Reference、第56版、2002)。本発明の組成物は、少なくともフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの薬物動態プロフィールのTmaxパラメータを改善する。
本発明の好ましいフィブラート製剤、好ましくはフェノフィブラート製剤は、同じフィブラートの標準の市販製剤、例えばフェノフィブラートに関するAbbott Laboratories製TRICOR(登録商標)錠剤との薬物動態比較試験において、この標準的な市販のフィブラート製剤、例えばフェノフィブラートのTRICOR(登録商標)錠剤によって示されるTmaxの、約90%以下、約80以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、または約25%以下のTmaxを示す。
所望の薬物動態プロフィールを与える任意の製剤は、本発明の方法による投与に適している。そのようなプロフィールを与える製剤の例示的な種類は、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはナノ粒子状フェノフィブラートの液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、固体剤型などである。
本発明の好ましい実施形態で、本発明のフェノフィブラート組成物は、約160mgの用量でヒトに投与したときに約139μg/mL.hのAUCを示す、フェノフィブラートまたはその塩を含む。
本発明のさらに別の好ましい実施形態で、本発明のフェノフィブラート組成物はフェノフィブラートを含み、これをヒトに投与した場合、高脂肪摂食(HFF)条件下のCmaxよりも大きい摂食条件下のCmaxを有する。
3.本発明のフィブラート組成物の薬物動態プロフィールは、組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態によって影響を受けない
本発明は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物であって、これをヒトに投与したときのフィブラートの薬物動態プロフィールが、この組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態によって実質的に影響を受けないものを包含する。これは、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を摂食状態で投与したときと絶食状態で投与したときとでは、吸収される薬物の量または薬物吸収速度に実質的な相違がないことを意味する。
従来のフェノフィブラート製剤、すなわちTRICOR(登録商標)では、これを食物と共に投与した場合、フェノフィブラートの吸収が約35%増加する。従来のフェノフィブラート製剤で観察されたこの吸収の著しい相違は、望ましくない。本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラート製剤はこの問題を克服し、すなわちこの製剤をヒトに投与した場合、絶食状態で投与したときに比べて摂食状態で投与したときに、フィブラート製剤によって有意に異なる吸収レベルが低減されまたは好ましくは実質的になくなる。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のフェノフィブラート組成物は約145mgのフェノフィブラートを含み、ヒトに投与したときに食物による影響が最小限に抑えられるかまたはなくなることを示す。本発明の別の好ましい実施形態では、本発明のフェノフィブラート組成物が約48mgのフェノフィブラートを含み、ヒトに投与したときに食物の影響が最小限に抑えられるかまたはなくなることを示す。
実施例6に示すように、本発明のフェノフィブラート組成物の薬物動態学的パラメータは、この組成物をヒトに投与した場合、摂食状態で投与したときと絶食状態で投与したときとでは同じである。具体的には、フェノフィブラート組成物を摂食状態で投与したときと絶食状態で投与したときとでは、薬物吸収の速度または量に実質的な相違がない。したがって本発明のフィブラート組成物、好ましくはフェノフィブラート組成物は、これをヒトに投与した場合、フィブラートの薬物動態に食物が及ぼす影響を実質的に排除する。
食物の影響を実質的になくす剤型の利点には、被験者が1回の用量を確実に食物と共に摂取しまたは食物なしで摂取することが必ずしも必要ではないので、被験者の利便性が高まり、それによって被験者の服薬遵守が高まることが含まれる。これは、被験者の薬物遵守が不十分である場合、薬物を処方する病状、すなわち被験者によるフェノフィブラートなどのフィブラートの服薬遵守が不十分であるために生ずる心臓血管の問題に、悪化が観察される可能性があるので、重要である。
4.摂食状態と絶食状態で投与した場合の本発明のフィブラート組成物の生物学的同等性
本発明は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物であって、この組成物を絶食状態の被験者に投与することが、この組成物を摂食状態の被験者に投与することと生物学的に同等であるものも包含する。「生物学的同等性(bioequivalency)」は、USFDA規制指針の下でCmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間(CI)が0.80から1.25の間であること、あるいは欧州EMEA規制指針の下でAUCの90%CIが0.80から1.25の間でありCmaxの90%CIが0.70から1.43の間であることによって、確立される。
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を摂食状態で投与したときと絶食状態で投与したときの吸収の差は、好ましくは約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満である。
実施例6に示すように、絶食状態での本発明によるフェノフィブラート組成物の投与は、規制指針に従い、摂食状態での本発明によるフェノフィブラート組成物の投与と生物学的に同等であった。USFDAの規制指針によれば、2つの生成物または方法は、Cmax(ピーク濃度)およびAUC(濃度/時間曲線下面積)に関する90%信頼区間(CI)が0.80から1.25の間にある場合、生物学的に同等である。欧州の場合、生物学的同等性に関する試験は、2つの生成物または方法のAUCの90%CIが0.80から1.25の間にあるかどうか、さらにCmaxの90%CIが0.70から1.43の間にあるかどうかである。本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、摂食状態と絶食状態で投与した場合の生物学的同等性に関し、米国と欧州の両方の指針を満たしている。
5.本発明のフィブラート組成物の溶解プロフィール
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、予想外に劇的な溶解プロフィールを有する。投与された活性剤は、一般に溶解がより速いほど作用の開始が速くなり、したがって生物学的利用能がより大きくなるので、急速に溶解することが好ましい。フィブラート、特にフェノフィブラートの溶解プロフィールおよび生物学的利用能を改善するには、100%に近いレベルが達成されるように、薬物の溶解を増大させることが有用であろう。
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、約5分以内で組成物の少なくとも約20%が溶解する溶解プロフィールを有することが好ましい。本発明のその他の実施形態では、フィブラート、好ましくはフェノフィブラート組成物の少なくとも約30%または約40%が約5分以内で溶解する。本発明のさらに別の実施形態では、フィブラート、好ましくはフェノフィブラート組成物の、好ましくは少なくとも約40%、約50%、約60%、約70%、または約80%が約10分以内で溶解する。最後に、本発明の別の実施形態では、フィブラート、好ましくはフェノフィブラート組成物の、好ましくは少なくとも約70%、約80%、約90%、または約100%が約20分以内で溶解する。
溶解は、識別力のある媒体中で測定することが好ましい。そのような溶解媒体は、胃液において非常に異なる溶解プロフィールをもつ2つの生成物に関して2つの非常に異なる溶解曲線を生成することになり、すなわち溶解媒体は、組成物のin vivo溶解を予測するものである。例示的な溶解媒体は、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを0.025M含有する水性媒体である。溶解した量の決定は、分光学的方法により実施することができる。溶解を測定するのに回転ブレード法(欧州薬局方)を使用することができる。
6.本発明のフィブラート組成物の再分散性プロフィール
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラート組成物の追加の特徴は、再分散したフィブラート粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満になるように、この組成物が再分散することである。これは、投与したときに本発明のナノ粒子状フィブラート組成物が実質的にナノ粒子状の粒径にまで再分散しない場合、その剤型は、フィブラートをナノ粒子状の粒径に製剤化することによって得られる利点を失う可能性があるので、重要である。
これは、ナノ粒子状の活性剤組成物が、活性剤の小さい粒径から利益を得るからであり、この活性剤を投与したときに小さい粒径に再分散しない場合は、ナノ粒子系の極めて高い表面自由エネルギーおよび自由エネルギーを全体的に低下させようとする熱力学的駆動力によって、「凝集塊」または凝集した活性剤粒子が形成される。そのような凝集粒子が形成される場合、剤型の生物学的利用能は、ナノ粒子状活性剤の液体分散形態で観察される生物学的利用能よりも十分下まで低下する可能性がある。
さらに、本発明のナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、これを生物学的に関連ある水性媒体中で再構成し/再分散させると、それによって再分散されたフィブラート粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満になることから実証されるように、ナノ粒子状フィブラート粒子は、ヒトまたは動物などの哺乳類に投与した場合に劇的な再分散を示す。そのような生物学的に関連ある水性媒体は、この媒体の生物学的関連性の基盤をなす所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体でよい。所望のpHおよびイオン強度は、人体に見られる生理学的状態を表すものである。そのような生物学的に関連のある水性媒体は、例えば任意の塩、酸、または塩基の水性電解質溶液または水性溶液、あるいはこれらの組合せであって、所望のpHおよびイオン強度を示すものである。
生物学的に関連あるpHは、当技術分野で周知である。例えば胃の中では、pHはわずか2未満(しかし典型的には1より大きい)から最高で4または5の範囲である。小腸では、pHは4から6の範囲、結腸では6から8の範囲とし得る。生物学的に関連あるイオン強度も当技術分野で周知である。絶食状態にある胃液のイオン強度は約0.1Mであるが、絶食状態にある腸液のイオン強度は約0.14である。Lindahl他、「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women(男性および女性の胃および近位空腸からの流体の特徴付け)」、Pharm.Res.、14(4):497〜502(1997)を参照されたい。
試験溶液のpHおよびイオン強度は、特定の化学的内容よりも非常に重要と考えられる。したがって適切なpHおよびイオン強度の値は、強酸、強塩基、塩、単一または複数の酸-塩基結合対(すなわち弱酸とその酸の対応する塩)、一塩基性および多塩基性の電解質など、数多くの組合せから得ることができる。
代表的な電解質溶液は、濃度が約0.001から約0.1Mの範囲のHCl溶液、および濃度が約0.001から約0.1Mの範囲のNaCl溶液と、これらの混合物でよいが、これらに限定するものではない。例えば電解質溶液は、約0.1M以下のHCl、約0.01M以下のHCl、約0.001M以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物でよいが、これらに限定するものではない。これらの電解質溶液のうち、近位胃腸管のpHおよびイオン強度状態により、0.01M HClおよび/または0.1M NaClが、絶食状態にあるヒトの生理学的状態を最もよく表している。
0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClの電解質濃度は、それぞれpH3、pH2、およびpH1に対応する。このため0.01M HCl溶液は、胃の中で見られる典型的な酸性状態をシミュレートする。0.1M NaClの溶液は、胃腸液も含めた身体全体にわたって見られるイオン強度状態に適切に近づけたものであるが、0.1Mよりも高い濃度を用いて、ヒトGI管内の摂食状態をシミュレートすることができる。
塩、酸、塩基、またはこれらの組合せの例示的な溶液であって、所望のpHおよびイオン強度を示す溶液には、リン酸/リン酸塩+塩化ナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩と、酢酸/酢酸塩+塩化ナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩と、炭酸/重炭酸塩+塩化ナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩と、クエン酸/クエン酸塩+塩化ナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のその他の実施形態で、再分散した本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子(水性媒体、生物関連媒体、または任意のその他の適切な媒体に再分散させたもの)の有効平均粒径は、光散乱法、顕微鏡法、またはその他の適切な方法により測定した場合、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満である。
再分散性は、当技術分野で知られている任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate(ポリマー表面安定剤とスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗的組合せを含む固体投薬ナノ粒子状組成物)」に関する米国特許第6,375,986号の実施例のセクションを参照されたい。
7.生体接着性のフィブラート組成物
生体接着性の本発明のフィブラート、特にフェノフィブラートの組成物は、少なくとも1種の陽イオン性表面安定剤を含み、これについて以下にさらに詳細に述べる。フィブラート、特にフェノフィブラートの生体接着性製剤は、粘膜などの生体表面に対して優れた生体接着性を示す。生体接着性という用語は、2つの生体表面同士あるいは生体表面と合成表面とを引き付ける任意の相互作用を指す。生体接着性のナノ粒子状組成物の場合、生体接着性という用語は、ナノ粒子状フィブラート、特にフェノフィブラートの組成物と生体基質(すなわち、胃腸内ムチン、肺組織、鼻粘膜など)との接着を表すのに使用する。例えば、参照により特に取り入れる「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers(陽イオン表面安定剤を有する生体接着性ナノ粒子状組成物)」に関する米国特許第6,428,814号を参照されたい。
基本的に、この生体接着現象の原因となる2つのメカニズム、すなわち機械的または物理的な相互作用と化学的な相互作用とがある。これらのうち最初の機械的または物理的な相互作用には、良好な生体接着性表面のぬれ、生体接着性ポリマーの膨潤、生体接着性実在物の組織表面凹部への浸透、または生体接着性組成物の鎖と粘膜またはその他のそのような関連組織の鎖との相互浸透から生じる、生体接着性実在物と受容体組織との物理的な絡み合いまたは相互浸透がある。生体接着性の第2の可能なメカニズムは、イオン間引力、双極子力、ファンデルワールス相互作用、および水素結合などの力を取り入れている。この様式の生体接着性が、本発明のナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラート組成物の生体接着特性の主な原因となっている。しかし物理的および機械的な相互作用は、そのようなナノ粒子状組成物の生体接着性において2次的な役割も演じることができる。
本発明の生体接着性フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、この組成物を生体表面に付着させることが望ましいあらゆる状況で有用である。生体接着性フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、人間の肉眼では見ることのできない連続的かつ均一な被膜となって、目標とする表面を被覆する。
生体接着性フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、この組成物の運搬を遅くし、一部のフィブラート粒子は、おそらく粘膜細胞以外の組織にも接着すると十分に考えられ、したがってフィブラートに長時間曝され、それによって、投与された投薬の吸収および生物学的利用能が増大する。
8.その他の活性剤と併せて使用されるフィブラート組成物
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物はさらに、異常脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心臓血管障害、または関連する状態を治療するのに有用な1種または複数の化合物を含み、あるいはフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、そのような化合物と組合せて投与することができる。そのような化合物の例には、スタチンまたはHMG CoAレダクターゼ阻害剤および抗高血圧症薬含まれるが、これらに限定されない。抗高血圧症薬の例には、利尿薬(「ウォーターピル」)、β遮断薬、α遮断薬、α-β遮断薬、交感神経阻害薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬(正式な医学名称はアンギオテンシン-2-受容体拮抗薬であり、略して「サルタン(sartan)」と呼ばれる)が含まれるが、これらに限定されない。
スタチンまたはHMG CoAレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン;プラバスタチン;シマバスタチン;ベロスタチン;アトルバスタチン(Lipitor(登録商標))およびその他の6-[2-(置換-ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オンおよび誘導体であって米国特許第4,647,576号に開示されているもの;フルバスタチン(Lescol(登録商標));フルインドスタチン(Sandoz XU-62-320);メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体であってPCT出願WO86/03488に開示されているもの;リバスタチンおよびその他のピリジルジヒドロキシヘプテン酸であって欧州特許491226Aに開示されているもの;Searle社のSC-45355(3-置換ペンタン二酸誘導体);ジクロロアセテート;メバロノラクトンのイミダゾール類似体であってPCT出願WO86/07054に開示されているもの;3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体であって仏国特許第2,596,393号に開示されているもの;2,3-ジ-置換ピロール、フラン、およびチオフェン誘導体であって欧州特許出願第0221025号に開示されているもの;メバロノラクトンのナフチル類似体であって米国特許第4,686,237号に開示されているもの;オクタヒドロナフタレンであって米国特許第4,499,289号に開示されているようなもの;メビノリン(ロバスタチン)のケト類似体であって欧州特許出願第0,142,146 A2号に開示されているもの;ホスフィン酸化合物;ならびにその他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
B.組成物
本発明は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子と少なくとも1種の表面安定剤とを含む組成物を提供する。表面安定剤は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子の表面に吸着されるかまたは結合していることが好ましい。本明細書で特に有用な表面安定剤は、ナノ粒子状フィブラート粒子の表面に物理的に接着しまたは結合しているが、フィブラート粒子とまたはそれ自身だけで化学的に反応しないことが好ましい。個々に吸着された表面安定剤の分子には、分子間架橋が本質的にない。
本発明はまた、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を、1種または複数の無毒性の生理学的に許容可能な担体、補助剤、または賦形剤（ビヒクル）であって総称的に担体と呼ばれるものと共に含む。組成物は、腸管外注射(例えば静脈内、筋肉内、または皮下)用に、あるいは固体、液体またはエアロゾル形態の経口投与用に、あるいは膣、鼻、直腸、眼、局部(粉末、軟膏、または点滴剤)、舌下、槽内、腹膜内、または局所投与などの投与用に製剤化することができる。
1.フィブラート粒子
本明細書で使用する「フィブラート(fibrate)」という用語は、本明細書で述べる方法で有用なフィブリン酸誘導体のいずれか、例えばフェノフィブラート(fenofibrate)を意味する。フェノフィブラートはフィブラート化合物であり、その他の例として、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなどがある。米国特許第6,384,062号を参照されたい。
一般にフィブラートは、高コレステロール血症や混合型脂肪血症、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患(症候性頚動脈疾患を含む)などの症状で使用され、また膵臓炎の予防に使用される。フェノフィブラートは、血液中の高レベルのトリグリセリドによって引き起こされる膵臓炎(膵臓の炎症)の発症の予防を助けることもできる。フィブラートは、腎不全の治療に有用であることが知られている(米国特許第4,250,191号)。フィブラートは、一般に脂質調節剤が使用される場合に、その他の指標として使用することもできる。
本明細書で使用する「フェノフィブラート」という用語は、フェノフィブラート(2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸,1-メチルエチルエステル)またはその塩を示すのに使用される。
フェノフィブラートは当技術分野で周知であり、当業者に容易に認識される。これは血液中のトリグリセリド(脂肪様物質)レベルを低下させるのに使用される。具体的には、フェノフィブラートは高レベルのLDL-C、総C、トリグリセリド、およびApo-Bを低下させ、HDL-Cを増加させる。この薬物は、高トリグリセリド血症、血漿中の超低密度リポタンパク質(VLDL)が高レベルであることを特徴とする障害を治療するための補助的療法としても認可されている。
フェノフィブラートの作用機序は、人間において明確に確立されていない。フェノフィブリン酸、すなわちフェノフィブラートの活性代謝物は、トリグリセリド合成を阻害することによって血漿トリグリセリドを明らかに低下させ、その結果、循環系に放出されたVLDLが低下するが、この代謝物は、トリグリセリドに富むリポタンパク質(すなわちVLDL)の異化作用を刺激することによっても血漿トリグリセリドを低下させる。フェノフィブラートは、尿酸の尿中排泄を増加させることによって、高尿酸血症の個体および正常な個体における血清尿酸レベルも低下させる。
従来の微結晶性フェノフィブラートの絶対的な生物学的利用能は、その化合物が、注射に適した水性媒体に事実上溶けないので、決定することができない。しかしフェノフィブラートは胃腸管から十分に吸収される。健康なボランティアに経口投与した後、従来の放射標識したフェノフィブラート(すなわちTRICOR(登録商標))の単回投薬量の約60%は、尿中に主にフェノフィブリン酸およびそのグルクロン酸結合体として現れ、25%は便中に排泄された。http://www.rxlist.com/cgi/generic3/fenofibrate_cp.htmを参照されたい。
経口投与後、フェノフィブラートは、エステラーゼにより急速に加水分解されて活性代謝物、すなわちフェノフィブリン酸になり、未変化のフェノフィブラートは血漿中に検出されない。フェノフィブリン酸は、主にグルクロン酸と結合し、次いで尿中に排泄される。少量のフェノフィブリン酸は、そのカルボニル部分が還元されてベンズヒドロール代謝物になり、これがグルクロン酸と結合して尿中に排泄される(同上)。
2.表面安定剤
フィブラート用の表面安定剤の選択は重要であり、所望の製剤を実現するのに広範な実験を行う必要がある。したがって本発明は、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を作製することができるという驚くべき発見に関する。
本発明では、2以上の表面安定剤の組合せを使用することができる。本発明で用いることができる有用な表面安定剤には、既知の有機および無機医薬賦形剤が含まれるが、これらに限定するものではない。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。表面安定剤には、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、イオン性、および双性イオン界面活性剤が含まれる。
本発明に有用な表面安定剤の代表的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(現在はハイプロメロースと呼ばれる)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシナート、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクゴロル乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えばセトマクロゴル1000などのマクロゴルエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えばTween 20(登録商標)やTween 80(登録商標)など(ICI Speciality Chemicals)市販のTween(登録商標)類);ポリエチレングリコール(例えばCarbowaxs 3550(登録商標)や934(登録商標)(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ハイプロメロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとも呼ばれる)、ポロキサマー(例えばPluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)であり、これらはエチレンオキシドとプロプレンオキシドのブロックコポリマーである);ポロキサミン(例えばTetronic 908(登録商標)であり、Poloxamine 908(登録商標)としても知られる。これはエチレンジアミンにプロピレンオキシドとエチレンオキシドを順次付加することによって得られた4官能性ブロックコポリマーである(BASF Wyandotte Corporation、Parsippany、N.J.));Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wya
ndotte Corporation)、アルキルアリールポリエステルスルホネートであるTritons X-200(登録商標)(Rhom and Haas);ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-110(登録商標)(Croda Inc.);p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)であってOlin-lOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)としても知られる(Olin Chemicals、Stamford、CT);Crodestas SL-40(登録商標)(Croda,Inc.);およびC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2であるSA9OHCO(Eastman Kodak Co.);デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーなどが含まれるが、これらに限定されない。
所望により、本発明のナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、リン脂質を含まないように製剤化することができる。
有用な陽イオン性表面安定剤の例には、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系物質、アルギネート、リン脂質、および非ポリマー化合物、例えば双性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリウルピリジニウムクロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェートが含まれるが、これらに限定されない。
その他の有用な陽イオン性安定剤には、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および第4級アンモニウム化合物、例えば塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12,C15,C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムアンモニウムクロリド、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(ALIQUAT 336(商標))、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル(脂肪酸のコリンエステルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物(塩化ステアリルトリモニウムや塩化ジステアリルジモニウムなど)、臭化または塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標)(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩;アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジンなど、アミン塩、例えばラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩など、およびアミン酸化物;イミドアゾリニウム塩;プロトン化第4級アクリルアミド;メチル化第4級ポリマー、例えばポリ[ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]など;および陽イオン性グアーが含まれるが、これらに限定されない。
このような例示的な陽イオン性表面安定剤およびその他の有用な陽イオン性表面安定剤は、J.CrossおよびE.Singer、Cationic Surfactants:Analytical and Biological Evaluation(陽イオン性界面活性剤:分析的および生物学的評価)(Marcel Dekker、1994);P.およびD.Rubingh(編)、Cationic Surfactants:Physical Chemistry(陽イオン性界面活性剤:物理化学)(Marcel Dekker、1991);およびJ.Richmond、Cationic Surfactants:Organic Chemistry(陽イオン性界面活性剤:有機化学)(Marcel Dekker、1990)に記載されている。
非ポリマー表面安定剤は、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、第1級アンモニウム化合物、第2級アンモニウム化合物、第3級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4 (+)の第4級アンモニウム化合物などの任意の非ポリマー化合物である。式NR1R2R3R4 (+)の化合物について、
(i)R1〜R4のいずれもCH3ではない、
(ii)R1〜R4のうち1個がCH3であり、
(iii)R1〜R4のうち3個がCH3であり、
(iv)R1〜R4の全てがCH3であり、
(v)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が、炭素原子7個以下のアルキル鎖であり、
(vi)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が、炭素原子19個以上のアルキル鎖であり、
(vii)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個が基C6H5(CH2)nであり、ただしn>1であり、
(viii)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が少なくとも1つのヘテロ原子を含み、
(ix)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が少なくとも1つのハロゲンを含み、
(x)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が少なくとも1つの環状断片を含み、
(xi)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がフェニル環であり、
(xii)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち2個が純粋に脂肪族断片である。
そのような化合物には、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンヒドロフルオリド、塩化クロラリルメテナミン(Quaternium-15)、塩化ジステアリルジモニウム(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアミンPOE(10)オレイルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、塩化獣脂アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクォータニウム-1、プロカイン塩酸塩、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、塩化獣脂トリモニウム、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドが含まれるが、これらに限定するものではない。
本発明の一実施形態で、本発明の好ましい1つまたは複数の表面安定剤は、非イオン性化合物のPEG-誘導体化ビタミンE以外の、以下に示すような任意の適切な表面安定剤である。本発明の別の実施形態で、本発明の好ましい1つまたは複数の表面安定剤は、リン脂質以外の、以下に示すような任意の適切な表面安定剤である。最後に本発明の別の実施形態で、本発明の好ましい1つまたは複数の表面安定剤は、USFDAによりGRAS(「Generally Recognized As Safe(一般に安全であると認識される)」)として分類される任意の物質である。
本発明の好ましい表面安定剤には、ハイプロメロース(hypromellose)、ドキュセートナトリウム(DOSS; docusate sodium)、Plasdone(登録商標)S630(ビニルピロリドンと酢酸ビニルの割合が60:40のランダムコポリマー)、ヒドロキシプロピルセルロースSL(HPC-SL)、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。表面安定剤の特に好ましい組合せには、ハイプロメロースおよびDOSS;Plasdone(登録商標)S630およびDOSS;HPC-SLおよびDOSS;ハイプロメロース、DOSS、およびSLSが含まれるが、これらに限定されない。
表面安定剤は市販されており、かつ/または当技術分野で知られている技法により製造することができる。これら表面安定剤のほとんどは既知の医薬賦形剤であり、参照により特に取り入れるAmerican Pharmaceutical Association(米国薬剤師協会)およびThe Pharmaceutical Society of Great Britain(英国薬学会)によって共同刊行されたHandbook of Pharmaceutical Excipients(医薬賦形剤ハンドブック) (The pharmaceutical Press、2000)に詳細に記述されている。
3.その他の医薬賦形剤
本発明の医薬組成物は、1種または複数の結合剤、充填剤（すなわち、増量剤）、滑沢剤、懸濁剤、甘味料、香味料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、およびその他の賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は当技術分野で知られている。
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および様々なデンプンであり、結合剤の例は、様々なセルロース、および架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、例えばAvicel(登録商標)PH101やAvicel(登録商標)PH102などの微結晶性セルロース、およびケイ化微結晶性セルロース(ProSolv SMCC(商標))である。
圧縮される粉末の流動性に作用する物質も含む適切な滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil(登録商標)200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルなどである。
甘味料の例は、任意の天然または人工の甘味料であり、例えばスクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、アクサルフェームなどがある。香味料の例は、Magnasweet(登録商標)(MAFCOの商標)、バブルガムフレーバー、およびフルーツフレーバーなどである。
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどパラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、あるいは塩化ベンザルコニウムなどの第4級化合物である。
適切な希釈剤には、微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライド、および/または上記化合物のいずれかの混合物など、製薬上許容される不活性充填剤が含まれる。希釈剤の例には、Avicel(登録商標)PH101やAvicel(登録商標)PH102などの微結晶性セルロース;ラクトース一水和物やラクトース無水物、Pharmatose(登録商標)DCL21などのラクトース;Emcompress(登録商標)などの二塩基性リン酸カルシウム;マンニトール;デンプン;ソルビトール;スクロース;およびグルコースが含まれる。
適切な崩壊剤には、やや架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および化工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、およびこれらの混合物が含まれる。
発泡剤の例は、有機酸と炭酸塩または重炭酸塩との発泡剤の対である。適切な有機酸には、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、その無水物および酸塩が含まれる。適切な炭酸塩および重炭酸塩には、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡剤対の重炭酸ナトリウム成分のみ存在してもよい。
4.ナノ粒子状フィブラート粒径
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡法、またはその他の適切な方法によって測定された有効平均粒径が約2000nm(すなわち2ミクロン)未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満であるナノ粒子状フィブラート粒子、好ましくはナノ粒子状フェノフィブラート粒子を含有する。
「約2000nm未満の有効平均粒径」とは、上述の技法で測定した場合、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子の少なくとも50%の粒径が重量で有効平均未満であること、すなわち2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満などであることを意味する。好ましくは、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子の少なくとも約70%、約90%、または約95%の粒径が有効平均未満であり、すなわち約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満、1700nm未満などである。
本発明の一実施形態では、フィブラート粒子の少なくとも99%(「D99」)の粒径が、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、または約100nm未満である。本発明の別の実施形態では、フィブラート粒子の少なくとも50%(「D50」)の粒径が、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、または約75nm未満である。本発明のさらに別の実施形態では、フィブラート組成物の平均粒径が約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満である。
本発明において、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラート組成物のD50の値は、重量でフィブラート粒子の50%がその値を下回る粒径である。同様にD90は、重量でフィブラート粒子の90%がその値を下回る粒径である。
5.フィブラートおよび表面安定剤の濃度
フィブラート、好ましくはフェノフィブラートと1種または複数の表面安定剤の相対量は、広く変化させることができる。個々の成分の最適な量は、例えば選択された特定のフィブラート、親水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などに応じて変えることができる。
フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの濃度は、フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた（但し、その他の賦形剤を含まない）総量に基づき、約99.5重量%から約0.001重量%まで、約95重量%から約0.1重量%まで、または約90重量%から約0.5重量%まで変えることができる。
少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた（但し、その他の賦形剤を含まない場）合計の乾燥重量に基づき、約0.5重量%から約99.999重量%まで、約5.0重量%から約99.9%まで、または約10重量%から約99.5重量%まで変えることができる。
6.例示的なナノ粒子状フェノフィブラート錠剤製剤
本発明の、いくつかの例示的なフェノフィブラート錠剤製剤を以下に示す。これらの例は、特許請求の範囲をいかなる点においても限定するものではなく、本発明の方法で利用することのできる本発明のフェノフィブラートの例示的な錠剤製剤を提供するものである。そのような例示的な錠剤は、コーティング剤も含むことができる。
Figure 2010013462
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D.ナノ粒子状フィブラート組成物を製造する方法
ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、例えば粉砕(milling)、均質化、または沈降技術を使用して製造することができる。ナノ粒子状組成物を製造する例示的な方法は第'684号特許に記載されている。ナノ粒子状組成物を製造する方法は、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances(医薬物質の粉砕方法)」に関する米国特許第5,518,187号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances(医薬物質を粉砕する連続法)」に関する米国特許第5,718,388号、「Method of Gringing Pharmaceutical Substances(医薬物質の粉砕方法)」に関する米国特許第5,862,999号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifier(ナノ粒子状医薬剤と結晶成長改質剤との同時微量沈降法)」に関する米国特許第5,665,331号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifier(ナノ粒子状医薬剤と結晶成長改質剤との同時微量沈降法)」に関する米国特許第5,662,883号、「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents(ナノ粒子状医薬物質の微量沈降法)」に関する米国特許第5,560,932号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles(ナノ粒子を含有するX線造影剤組成物の製造法)」に関する米国特許第5,543,133号、「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles(安定な薬物ナノ粒子の製造法)」に関する米国特許第5,534,270号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles(ナノ粒子を含有する治療用組成物の製造法)」に関する米国特許第5,510,118号、および「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation(凝集を低減させるために荷電性リン脂質を含有するナノ粒子組成物を製造法)」に関する米国特許第5,470,583号にも記載されている。その全てを参照により特に本明細書に取り入れる。
得られるナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物または分散液は、液体分散液や経口用懸濁液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、速融解剤型、凍結乾燥剤型、錠剤、カプセル、遅延放出性剤型、延長放出性剤型、脈動放出性剤型、即放出性と制御放出性の混合型剤型などの、固体または液体剤型として利用することができる。
本発明の一実施形態で、ナノ粒子状組成物を製造する方法の間に熱を利用する場合、その温度は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの融点以下に保たれる。
1.ナノ粒子状フィブラート分散液を得るための粉砕
ナノ粒子状分散液を得るためのフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粉砕は、フィブラートが溶解しにくい液体分散媒体中にフィブラート粒子を分散させ、その後、粉砕用媒体の存在下で機械的手段を適用して、フィブラートの粒径を所望の有効平均粒径にまで低下させることを含む。分散媒体は、例えば水やサフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールでよい。好ましい分散媒体は水である。
フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下でそのサイズを低下させることができる。あるいはフィブラート粒子は、磨砕(attrition)後に1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などのその他の化合物を、サイズ低下工程中にフィブラート/表面安定剤組成物に添加することができる。分散液は、連続的にまたはバッチ式で製造することができる。
本発明の一実施形態では、フィブラートと1種または複数の表面安定剤との混合物を、粉砕工程中に加熱する。ポリマー表面安定剤を利用する場合は、ポリマー表面安定剤の曇点(cloud point)よりも高くかつフィブラートの実際のまたは降下した融点よりも低い温度まで上昇させる。熱は、1種または複数の活性剤の可溶化を助けることができるので、熱を利用することは、粉砕工程の規模を増大させるのに重要と考えられる。
2.ナノ粒子状フィブラート組成物を得るための沈降
所望のナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を形成する別の方法は、微量沈降法による。これは、1種または複数の表面安定剤と、有毒な溶媒または可溶性の重金属不純物を少しも含まない1種または複数のコロイド安定性増強表面活性剤との存在下で、可溶性に乏しい活性剤の安定な分散液を製造する方法である。そのような方法は、例えば(1)適切な溶媒にフィブラートを溶解するステップと、(2)ステップ(1)からの配合物を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に添加するステップと、(3)適切な非溶媒を使用してステップ(2)からの配合物を沈降させるステップとを含む。この方法の後、存在する場合には形成された塩を、透析またはダイアフィルトレーションよって全て除去し、従来の手段によって分散液を濃縮することができる。
3.ナノ粒子状フィブラート組成物を得るための均質化
活性剤ナノ粒子状組成物を製造するための例示的な均質化法は、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles(ナノ粒子を含有する治療用組成物の製造法)」に関する米国特許第5,510,118号に記載されている。そのような方法は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子を液体分散媒体中に分散させ、その後この分散液を均質化にかけて、フィブラートの粒径を所望の有効平均粒径にまで低下させることを含む。フィブラート粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下でそのサイズを低下することができる。あるいはフィブラート粒子を、磨砕の前または後に1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などその他の化合物は、サイズ低下工程の前、間、または後に、フェノフィブラート/表面安定剤組成物に添加することができる。分散液は、連続的にまたはバッチ式で製造することができる。
D.本発明のフィブラート組成物を使用する方法
本発明は、被験者におけるフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの血漿レベルを急速に高める方法を提供する。そのような方法は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートを含む有効な量の組成物を被験者に経口投与することを含む。フィブラート組成物は、標準の薬物動態学的手法に従い絶食被験者で試験をする場合、組成物の初回投薬量を投与してから約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分未満で最大血漿濃度プロフィールを生成する。
本発明の組成物は、高コレステロール血症、高グリセリド血症、心臓血管障害、冠状動脈性心疾患、および末梢血管疾患(症候性頚動脈疾患を含む)などの症状を治療するのに有用である。本発明の組成物は、原発性高コレステロール血症または混合型異常脂肪血症(フレデリクソンIIa型およびIIb型)に罹患している成人患者のLDL-C、総C、トリグリセリド、およびApo Bを低下させるために食事制限をする補助的療法として使用することができる。組成物は、高トリグリセリド血症(フレデリクソンIV型およびV型高脂血症)に罹患した成人患者を治療するための食事制限をする補助的療法としても使用することができる。血清トリグリセリドが著しく高いレベル(例えば>2000mg/dL)であると、膵臓炎を発症する危険性が高くなる。本発明の組成物は、脂質調節剤が一般に使用される場合のその他の指標として使用することもできる。
本発明のフェノフィブラート組成物は、経口、経直腸、経眼、非経口(すなわち、腸管外；例えば静脈内、筋肉内、または皮下)、槽内、肺、膣内、腹腔内、局部的(例えば粉末、軟膏、または点滴剤)、あるいは頬側または鼻腔内噴霧としてなどの手段を含むがこれらに限定することのない任意の従来の手段を介して、被験者に投与することができる。本明細書で使用する「被験者(subject)」という用語は、動物、好ましくは哺乳類であって、ヒトまたは非ヒトを含めたものを指すのに使用する。患者および被験者という用語は相互交換的に使用することができる。
非経口注射剤に適した組成物は、生理学的に許容される滅菌した水溶性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、並びに、滅菌した注射可能な溶液または分散液へと再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセロールなど)、これらの適切な混合物、植物油(オリーブオイルなど)、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適正な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、さらに界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖や塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。注射可能な医薬品形態の長期にわたる吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を使用することによって、もたらすことができる。
経口投与のための固体剤型には、カプセル剤、錠剤、丸剤、および顆粒剤が含まれるが、これらに限定するものではない。そのような剤型では、活性剤を、以下の物質の少なくとも1種、すなわち(a)クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの1種または複数の不活性賦形剤(または担体)、(b)デンプンやラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤または増量剤、(c)カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムなどの結合剤、(d)グリセロールなどの保湿剤、(e)寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(f)パラフィンなどの溶液遅延剤、(g)第4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(h)セチルアルコールやモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、(i)カオリンやベントナイドなどの吸着剤、(j)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、あるいはこれらの混合物の1種と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤型は緩衝剤を含んでもよい。
経口投与のための液体剤型は、製薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。フィブラートの他に、液体剤型は、水やその他の溶媒、可溶化剤、乳化剤などの、当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含むことができる。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
そのような不活性希釈剤の他、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料、芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの投与量に関して本明細書で使用する「治療上有効な量」は、そのような治療を必要としているかなりの数の被験者にフィブラートを投与することにより引き起こされる、特定の薬理学的応答をもたらす投与量を意味するものとする。特定の例で特定の被験者に投与される「治療上有効な量」は、そのような投与量が当業者によって「治療上有効な量」であると見なされる場合であっても、特定の疾患を治療した患者の100%に必ずしも有効ではなく、本明細書に記載される疾患の治療に常に有効とは限らないことを指摘しておく。フィブラートの投与量は、特定の場合、経口用量として測定され、または血液中で測定される薬物レベルを基準にして測定されることを、さらに理解されたい。
当業者なら、フェノフィブラートなどのフィブラートの有効な量を経験的に決定することができ、それを純粋な形態で使用することができ、またはそのような形態が存在する場合には製薬上許容される塩、エステル、またはプロドラッグの形態で使用できることが理解されよう。本発明のナノ粒子状組成物中の、フェノフィブラートなどのフィブラートの実際の用量レベルは、特定の組成物および投与方法に対して所望の治療応答を得るのに有効な量のフィブラートが得られるよう、変化させることができる。したがって、選択された用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与されたフィブラートの効力、所望の治療持続期間、およびその他のファクタに応じて異なる。
投与単位の組成物は、一日用量を構成するのに使用することができるよう何分の1かに分けた量を含有することができる。しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、様々なファクタに応じて、すなわち実現される細胞または生理学的応答のタイプおよび程度;用いられる特定の薬剤または組成物の活性;用いられる特定の薬剤または組成物;患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事;薬剤の投与時間、投与経路、および排泄率;治療の持続期間;特定の薬剤と併せてまたは同時に使用される薬物;および医療分野で周知の同様のファクタに応じて異なることが理解されよう。
本発明を例示するために、以下の実施例を示す。しかし本発明は、これらの実施例で述べる特定の条件または詳細に限定されるべきではないことを理解されたい。本明細書全体を通し、米国特許を含めた公に入手可能な文書に対する任意のかつ全ての言及は、参照により特に本明細書に取り入れるものとする。
以下の実施例の製剤のいくつかについて、光学顕微鏡を使用して調査した。このとき、「安定な」ナノ粒子状分散液(均一なブラウン運動)は、「凝集」分散液(運動をしない比較的大きく不均一な粒子)と容易に区別することができた。
この実施例の目的は、フェノフィブラートのナノ粒子状分散液を調製すること、ならびに調製した組成物の水中での安定性および様々な模擬生物流体中での安定性について試験をすることであった。
フェノフィブラートの2種の製剤を、DYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A.Bachofen AG、Maschinenfabrik、Basle、スイス)において、高エネルギーミリング条件下でその組成物の成分を90分間粉砕することにより、表1に示すように粉砕処理(milling)した。
製剤1は、5%(w/w)のフェノフィブラート、1%(w/w)のハイプロメロース、および0.05%(w/w)のスルホコハク酸ジオクチルナトリウム(DOSS)を含み、製剤2は、5%(w/w)のフェノフィブラート、1%(w/w)のPluronic(登録商標)S-630(酢酸ビニルとビニルポリピロリドンのランダムコポリマー)、および0.05%(w/w)のDOSSを含んでいた。得られた組成物の粒径は、Horiba LA-910レーザ散乱粒径分布分析器(Horiba Instruments、Irvine、CA)を使用して測定した。
Figure 2010013462
次に、2種の製剤の安定性について、様々な模擬生物流体中(表2)および水中(表3)で長時間にわたり試験をした。様々な模擬生物流体中の試験では、40℃で30分間インキュベートした後に、目に見えるようなサイズの増大または凝集がない状態で粒子が分散液フォーマット中に在り続ける場合、この組成物を安定と見なした。電解質流体であることを示す流体中での試験は、そのような流体が人体で見出される生理学的条件を表しているので、有用である。
Figure 2010013462
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安定性の結果によれば、製剤2は模擬腸液でやや凝集し、時間と共に許容できない粒径になることを示したので、製剤1が製剤2よりも好ましいことを示している。
この実施例の目的は、フェノフィブラートのナノ粒子状分散液を調製し、その後、様々な模擬生物流体中での組成物の安定性を試験することであった。
フェノフィブラートの4種の製剤を、DYNO(登録商標)-Mill KDL(Willy A.Bachofen AG、Maschinenfabrik、Basle、スイス)において、その組成物の成分を90分間粉砕(milling)することによって表4に示すように調製した。
製剤3は、5%(w/w)のフェノフィブラート、1%(w/w)のヒドロキシプロピルセルロースSL(HPC-SL)、および0.01%(w/w)のDOSSを含み、製剤4は、5%(w/w)のフェノフィブラート、1%(w/w)のハイプロメロース、および0.01%(w/w)のDOSSを含み、製剤5は、5%(w/w)のフェノフィブラート、1%(w/w)のポリビニルピロリドン(PVP K29/32)、および0.01%(w/w)のDOSSを含み、製剤6は、5%(w/w)のフェノフィブラート、1%(w/w)のPluronic(登録商標)S-630、および0.01%(w/w)のDOSSを含んでいた。
得られた組成物の粒径は、Horiba LA-910レーザ散乱粒径分布分析器(Horiba Instruments、Irvine、CA)を使用して測定した。
Figure 2010013462
この結果は、フェノフィブラートおよびPVPが示された特定の濃度においてこれをDOSSと組み合わせた場合、製剤5の平均粒径が2ミクロンを超えたので、PVPはフェノフィブラートにとって満足のいく表面安定剤ではないことを示している。しかしPVPは、単独で、または別の表面安定剤と組み合わせて使用する場合、あるいは異なる濃度のPVPおよび/またはフェノフィブラートを利用する場合、フェノフィブラートの表面安定剤として有用と考えられる。
次に、製剤4および6の安定性について、様々な模擬生物流体中で試験をした(表5)。
Figure 2010013462
この結果によれば、表面安定剤としてハイプロメロースおよびDOSSを含む製剤4は、その初期粒径が利用可能な範囲内(すなわち90%<512nm)にありかつその組成物が様々な模擬生物流体中で凝集を示さないので、好ましいことを示している。
次の組の実施例は、ナノ粒子状フェノフィブラート組成物の噴霧顆粒化粉末の再分散性に関する。噴霧顆粒化粉末の再分散性を確立する目的は、本発明の固体ナノ粒子状フェノフィブラート組成物が、生体外(in vitro)または生体内(in vivo)で生物関連媒体中に導入された場合に再分散するかどうかを決定することである。
この実施例の目的は、好ましい少量の陰イオン界面活性剤であるSLSと共にまたはSLSなしでハイプロメロースおよびDOSSを含む、好ましいナノ粒子状フェノフィブラート組成物の噴霧顆粒化粉末の再分散性を、評価することであった。
ナノ粒子状フェノフィブラートの噴霧顆粒化粉末の2種の粉末形態について、その再分散性を決定したが、その結果を表6に示す。
Figure 2010013462
この結果は、ハイプロメロース、DOSS、およびSLSを有する顆粒化供給分散液から調製した粉末が、優れた再分散性を表すことを示している。
この実施例の目的は、実施例3に比べて高いレベルでDOSSおよびSLSを含んでいるナノ粒子状フェノフィブラートの噴霧顆粒化粉末の再分散性を、試験することであった。その結果を表7に示す。
Figure 2010013462
模擬生物流体中で試験をした組成物の全てに関し、優れた再分散性が観察された。
この実施例の目的は、ナノ粒子状フェノフィブラート錠剤製剤を調製することであった。
フェノフィブラートナノ粒子状分散液は、表8に列挙した物質を合わせた後に、その混合物を、Dow PolyMill(商標)500ミクロン・ミリング媒体を利用して、流速1.0±0.2LPMおよび撹拌速度3000±100RMPの粉砕チャンバを備えたNetzsch LMZ2 Media Millで粉砕処理(milling)することにより調製した。得られたナノ粒子状フェノフィブラート分散液(NCD)の平均粒径は、Horiba LA-910レーザ散乱粒径分析器(Horiba Instruments、Irvine、CA)で測定されるように、169nmであった。
Figure 2010013462
次に、ナノ粒子状フェノフィブラート分散液と、表9に特定された追加の成分とを合わせることによって、顆粒化供給分散液(GFD)を調製した。
Figure 2010013462
以下の表10に特定されるパラメータで稼動するよう設定されたVector Multi-1流動床システムを使用し、フェノフィブラートGFDをラクトース一水和物(500g)上に噴霧して噴霧顆粒化中間体(SGI)を形成した。
Figure 2010013462
得られたナノ粒子状フェノフィブラートの噴霧顆粒化中間体(SGI)を、以下の表11に記載する。
Figure 2010013462
次いでナノ粒子状フェノフィブラートSGIを、0.700×0.300"の平らな上下のカプレット形パンチを備えたKilian錠剤プレス機を使用して、錠剤にした。各錠剤は、フェノフィブラートを160mg有する。得られた錠剤製剤を、以下の表12に示す。
Figure 2010013462
この実施例の目的は、実施例5で調製したナノ粒子状フェノフィブラート錠剤製剤の生物学的利用能に食物が及ぼす影響を評価することであった。
試験計画
18人の被験者に対し、単回用量の3方向クロスオーバー計画試験(three way cross-over design study)を実施した。3種の治療は、
治療A:絶食条件下での160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与と、
治療B:高脂肪摂食条件下での160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与と、
治療C:低脂肪摂食条件下での200mgの微粉化フェノフィブラートカプセル(TRICOR(登録商標))の投与と
からなるものであった。
「低脂肪摂食」条件は30%脂肪-400Kcalと定義し、「高脂肪摂食」条件は50%-1000Kcalと定義する。この研究で、投与間の時間の長さは10日であった。
結果
図1は、治療A、治療B、および治療Cに関し、120時間にわたる血漿フェノフィブリン酸プロフィール(すなわちフェノフィブリン酸濃度(μg/ml))を示す。図2は、同様のフェノフィブリン酸プロフィールを示すが、120時間ではなく24時間にわたるものである。
驚くべきことに、3種の治療全てにおいてほぼ同じプロフィールが生成されたが、絶食条件下で投与されたナノ粒子状フェノフィブラート錠剤は、ほんのわずかに高い最大フェノフィブラート濃度を示した。これらの結果はいくつかの理由で重要である。第1に、ナノ粒子状フェノフィブラート錠剤は、従来の微結晶性フェノフィブラートカプセルの用量よりも低い用量で、すなわち200mgに対して160mgで有効である。より低い用量であると、患者にはより少ない活性剤が投与されることになるので、患者にとっては常に有益であることがわかる。
第2に、この結果は、ナノ粒子状フェノフィブラート錠剤製剤を摂食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合とで、その吸収に有意な差が生じないことを示している。これは、患者がその用量分を食物と共にまたは食物なしで確実に摂取する必要性がなくなるので、意味のあることである。したがって、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型により、患者の服薬遵守(compliance)が高まることになる。患者の服薬遵守が不十分であると、心臓血管の問題またはフェノフィブラートを処方するの他の症状が悪化する可能性がある。
3つの試験の薬物動態学的パラメータを、以下の表13に示す。
Figure 2010013462
薬物動態学的パラメータは、第1に、ナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を摂食状態と絶食状態で投与した場合、吸収される薬物の量に差がないことを実証している(AUC結果を参照;絶食条件下で投与された剤型では139.41μg/mL.hであり、摂食条件下で投与された剤型では138.55μg/mL.hであった)。第2に、これらのデータは、ナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を摂食状態と絶食状態で投与した場合、薬物吸収速度に差がなかったことを示す(Cmaxの結果を参照;絶食条件下で投与された剤型では8.30μg/mLであり、摂食条件下で投与された剤型では7.88μg/mLであった)。このため、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型によって、フェノフィブラートの薬物動態に食物が及ぼす影響がなくなる。したがって本発明は、フィブラート組成物、すなわちフィブラートの薬物動態プロフィールがこの組成物を摂取する被験者の摂食状態または絶食状態により影響を受けないフィブラート組成物を包含する。
摂食状態と絶食状態で投与された場合のナノ粒子状フェノフィブラート剤型の生物学的同等性
表13からのデータを使用し、規制指針に従って、絶食状態でのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与が摂食状態でのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与と生物学的に同等(bioequivalent)であるか否かを決定した。表13からの関連あるデータを、90%信頼区間(CI)と共に以下の表14に示す。米国FDAの指針の下で、2つの生成物または方法は、AUCおよびCmaxの90% CIが0.80から1.25の間である場合に生物学的に同等である。以下の表14に示すように、ナノ粒子状フェノフィブラートの摂食/絶食方法での90% CIの比は、AUCに関して0.952:1.043であり、Cmaxに関して0.858:1.031である。
Figure 2010013462
したがって規制指針によれば、絶食状態でのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与は、摂食状態でのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与と生物学的に同等である。このため本発明は、フィブラート組成物、すなわち絶食状態の被験者へのこの組成物の投与が摂食状態の被験者へのこの組成物の投与と生物学的に同等である、フィブラート組成物を包含する。
さらに、以下の表15のデータによって示されるように、摂食状態で160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を投与することは、摂食状態で200mgの従来の微結晶性フェノフィブラートカプセル(TRICOR(登録商標))を投与することと生物学的に同等である。これは、2つの治療におけるCI 90%が、AUCおよびCmaxに関して0.80から1.25内にあるからである。
Figure 2010013462
最後に、以下の表16のデータで示されるように、絶食状態で160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を投与することは、摂食状態で200mgの従来の微結晶性フェノフィブラートカプセル(TRICOR(登録商標))を投与することと生物学的に同等ではない。これは、2つの治療におけるCI 90%が、AUCおよびCmaxに関して0.80から1.25の範囲外にあるからである。
Figure 2010013462
生物学的に非同等であることは、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型が有意に大きい薬物吸収を示すことを意味するので、重要である。従来の微結晶性フェノフィブラート剤型(例えばTRICOR(登録商標))に対して生物学的に同等であるナノ粒子状フェノフィブラート剤型では、その剤型が、著しく少ない量の薬物を含有しなければならなくなるだろう。このため、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型は、薬物の生物学的利用能を著しく増大させる。
この実施例の目的は、上記実施例5で述べたように調製された、ナノ粒子状フェノフィブラート錠剤製剤を提供することであった。
以下の表17には、ナノ粒子状フェノフィブラート錠剤製剤を製造するのに使用されるナノ粒子状フェノフィブラート分散液について示す。
Figure 2010013462
この分散液を使用して、2個の異なる錠剤、すなわち145mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤と48mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤を作製した。
顆粒化供給分散液(GFD)は、ナノ粒子状フェノフィブラート分散液と、スクロース、ドキュセートナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムとを合わせることによって調製した。
フェノフィブラートGFDを処理し、ラクトース一水和物と共に流動床カラム(Vector Multi-1流動床システム)内で乾燥した。得られた噴霧顆粒化粉末(SGI)をコーンミルに通して処理し、その後、(1)ケイ化微結晶性セルロースおよびクロスポビドンを用いてビン型混合器(bin blender)内で処理し、(2)ステアリン酸マグネシウムを用いてビン型混合器内で処理した。得られた粉末を、ロータリ式錠剤プレス機で錠剤にし、その後、パンコータを使用してOpadry(登録商標)AMBでコーティングした。
表18は、145mgのフェノフィブラート錠剤の組成を示し、表19は、48mgのフェノフィブラート錠剤の組成を示す。
Figure 2010013462
Figure 2010013462
この実施例の目的は、本発明のナノ粒子状145mgフェノフィブラート剤型と従来の微結晶性形態のフェノフィブラート(TRICOR(登録商標))の、生体内条件を表す溶解媒体への溶解を比較することであった。
実施例7で調製した145mgナノ粒子状フィブラート錠剤の溶解について、識別力のある溶解媒体中で試験をした。そのような溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロフィールを有する2つの生成物に関し、2つの非常に異なる溶解曲線を生成することになり、すなわちこの溶解媒体は、組成物の生体内での溶解を予測できるものである。
用いた溶解媒体は、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを0.025M含有する水性媒体であった。溶解した量の決定は分光測光法によって実施し、その試験を12回繰り返した。回転ブレード法(欧州薬局方)は、以下の条件下で使用した。
媒体の体積:1000ml
媒体温度:37℃
ブレード回転速度:75RPM
サンプル採取:2.5分ごと
結果を以下の表20に示す。この表は、12の異なるサンプルについて、5、10、20、および30分で溶解した固体剤型の量(%)、ならびに平均(%)および標準偏差(%)の結果を示す。
Figure 2010013462
「Fenofibrate Pharmaceutical Composition Having High Bioavailability and Method for Preparing It(高い生物学的利用能を有するフェノフィブラート医薬組成物およびその製造方法)」に関する米国特許第6,277,405号は、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型に関して述べた上記方法と同じ方法(実施例2、第8〜9欄)を使用する、従来の微結晶性160mgフェノフィブラート剤型、例えばTRICOR(登録商標)の溶解について記載している。その結果は、従来のフェノフィブラート剤型が、5分で10%、10分で20%、20分で50%、および30分で75%の溶解プロフィールを有することを示している。
結果は、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型が、従来の微結晶性形態のフェノフィブラートに比べて劇的にさらに迅速に溶解することを示す。例えば5分以内では、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型の約41.7%が溶解したが、TRICOR(登録商標)剤型の場合10%しか溶解しなかった。同様に10分では、ナノ粒子状フェノフィブラート剤型の約82.6%が溶解したが、TRICOR(登録商標)剤型の場合、同じ時間で約20%しか溶解しなかった。最後に30分では、基本的にナノ粒子状剤型の100%が溶解したが、従来のフェノフィブラート剤型の場合、同じ時間で約75%しか溶解しなかった。
このため本発明のナノ粒子状フェノフィブラート剤型は、劇的に改善された溶解速度を示す。
本発明の思想または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成物に様々な変形および変更を行うことができることは、当業者には明らかであろう。したがって本発明は、本発明の変形例および変更例が添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内に包含されるならば、そのような本発明の変形例および変更例を含むものとする。

Claims (109)

  1. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤であって、該表面安定剤がPEG誘導体化ビタミンEではないものと
    を含む安定なフィブラート組成物。
  2. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤であって、前記表面安定剤が、GRASとして米国食品医薬品局により分類されるものと
    を含む安定なフィブラート組成物。
  3. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合しており、ハイプロメロース、ドキュセートナトリウム、Plasdone(登録商標)S630、HPC-SL、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの組合せからなる群から選択された少なくとも1種の表面安定剤と
    を含むフィブラート組成物であって、PEG誘導体化ビタミンEを含まない組成物。
  4. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が、D99が約500nm未満である粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
    を含む安定なフィブラート組成物。
  5. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が、D50が約350nm未満である粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
    を含む安定なフィブラート組成物。
  6. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約100nm未満の平均粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
    を含む安定なフィブラート組成物。
  7. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤であって、前記表面安定剤がリン脂質ではないものと
    を含むフィブラート組成物。
  8. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合しているスルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびハイプロメロースと
    を含むフィブラート組成物であって、PEG誘導体化ビタミンEを含まない組成物。
  9. ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む請求項8に記載の組成物。
  10. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
    を含むフィブラート組成物であって、生体接着性のある組成物。
  11. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
    を含むフィブラート組成物であって、
    該組成物を投与すると、該組成物は、該フィブラート粒子が、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択された有効平均粒径を有するように、再分散する組成物。
  12. (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
    (b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
    を含むフィブラート組成物であって、
    該組成物は、該フィブラート粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択された有効平均粒径を有するように、生物関連媒体中に再分散する組成物。
  13. フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、ヒトに投与したときに、該フィブラートの薬物動態プロフィールが、該組成物を摂取する被験者の摂食状態または絶食状態によって有意に影響を受けない組成物。
  14. フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、該組成物をヒトに投与した場合、該組成物を絶食状態の被験者に投与することが、該組成物を摂食状態の被験者に投与することと生物学的に同等である組成物。
  15. フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、該組成物をヒトに投与した場合、該組成物を絶食状態の被験者に投与することが、該組成物を摂食状態の被験者に投与することと生物学的に同等であり、「生物学的同等性」が、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にあることによって確立される組成物。
  16. フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、該組成物をヒトに投与した場合、該組成物を絶食状態の被験者に投与することが、該組成物を摂食状態の被験者に投与することと生物学的に同等であり、「生物学的同等性」が、AUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立される組成物。
  17. フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、該組成物のTmaxが、絶食している被験者への投与後、約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、1時間未満、および約30分未満からなる群から選択されたものである組成物。
  18. 安定なフィブラート組成物であって、約5分以内で該組成物の少なくとも約20%が溶解し、溶解は、識別力のある媒体中で測定され、溶解を測定するのに回転ブレード法(欧州薬局方)が使用される組成物。
  19. 前記組成物の少なくとも約30%または約40%が約5分以内で溶解する請求項18に記載の組成物。
  20. 安定なフィブラート組成物であって、約10分以内に該組成物の少なくとも約40%が溶解し、溶解は、識別力のある媒体中で測定され、溶解を測定するのに回転ブレード法(欧州薬局方)が使用される組成物。
  21. 前記組成物の少なくとも約50%、約60%、約70%、または約80%が約10分以内で溶解する請求項20に記載の組成物。
  22. 安定なフィブラート組成物であって、約20分以内に該組成物の少なくとも約70%が溶解し、溶解は、識別力のある媒体中で測定され、溶解を測定するのに回転ブレード法(欧州薬局方)が使用される組成物。
  23. 前記組成物の少なくとも約80%、約90%、または約100%が約20分以内で溶解する請求項22に記載の組成物。
  24. 前記フィブラート粒子を再分散させると、該粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満になる請求項18から23のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記フィブラートがフェノフィブラートまたはその塩である請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
  26. フェノフィブラートまたはその塩の粒子約145mgの投薬量を含むフェノフィブラート組成物であって、
    (a)前記投薬量が治療上有効であり、
    (b)ヒトに投与したときに、該組成物が、TRICOR(登録商標)160mg錠または200mgカプセルと生物学的に同等であり、生物学的同等性が、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にあることによって、あるいはAUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立される組成物。
  27. フェノフィブラートまたはその塩の粒子約48mgの投薬量を含むフェノフィブラート組成物であって、
    (a)前記投薬量が治療上有効であり、
    (b)ヒトに投与したときに、該組成物が、TRICOR(登録商標)54mg錠剤と生物学的に同等であり、生物学的同等性が、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にあることによって、あるいはAUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立される組成物。
  28. 前記フェノフィブラート粒子が、その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤を有する請求項26または27に記載の組成物。
  29. 前記フェノフィブラート粒子が、約2000nm未満の有効平均粒径を有する請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 前記剤型が、TRICOR(登録商標)の160mg錠または200mgカプセルよりも約10%小さい請求項26から29のいずれか一項に記載の組成物。
  31. 下記の物質、すなわち
    (a)約50から約500g/kgのフェノフィブラートまたはその塩、
    (b)約10から約70g/kgのハイプロメロース、
    (c)約1から約10g/kgのドキュセートナトリウム、
    (d)約100から約500g/kgのスクロース、
    (e)約1から約40g/kgのラウリル硫酸ナトリウム、
    (f)約50から約400g/kgのラクトース一水和物、
    (g)約50から約300g/kgのケイ化微結晶性セルロース、
    (h)約20から約300g/kgのクロスポビドン、および
    (i)約0.5から約5g/kgのステアリン酸マグネシウム
    を含むフェノフィブラート組成物。
  32. 下記の物質、すなわち
    (a)約100から約300g/kgのフェノフィブラートまたはその塩、
    (b)約30から約50g/kgのハイプロメロース、
    (c)約0.5から約10g/kgのドキュセートナトリウム、
    (d)約100から約300g/kgのスクロース、
    (e)約1から約30g/kgのラウリル硫酸ナトリウム、
    (f)約100から約300g/kgのラクトース一水和物、
    (g)約50から約200g/kgのケイ化微結晶性セルロース、
    (h)約50から約200g/kgのクロスポビドン、および
    (i)約0.5から約5g/kgのステアリン酸マグネシウム
    を含むフェノフィブラート組成物。
  33. 下記の物質、すなわち
    (a)約200から約225g/kgのフェノフィブラートまたはその塩、
    (b)約42から約46g/kgのハイプロメロース、
    (c)約2から約6g/kgのドキュセートナトリウム、
    (d)約200から約225g/kgのスクロース、
    (e)約12から約18g/kgのラウリル硫酸ナトリウム、
    (f)約200から約205g/kgのラクトース一水和物、
    (g)約130から約135g/kgのケイ化微結晶性セルロース、
    (h)約112から約118g/kgのクロスポビドン、および
    (i)約0.5から約3g/kgのステアリン酸マグネシウム
    を含むフェノフィブラート組成物。
  34. 下記の物質、すなわち
    (a)約119から約224g/kgのフェノフィブラートまたはその塩、
    (b)約42から約46g/kgのハイプロメロース、
    (c)約2から約6g/kgのドキュセートナトリウム、
    (d)約119から約224g/kgのスクロース、
    (e)約12から約18g/kgのラウリル硫酸ナトリウム、
    (f)約119から約224g/kgのラクトース一水和物、
    (g)約129から約134g/kgのケイ化微結晶性セルロース、
    (h)約112から約118g/kgのクロスポビドン、および
    (i)約0.5から約3g/kgのステアリン酸マグネシウム
    を含むフェノフィブラート組成物。
  35. コーティング剤をさらに含む請求項31から34のいずれか一項に記載の組成物。
  36. フェノフィブラートまたはその塩を約145mg含み、ヒトに投与した場合、食物の影響が最小限に抑えられるか、またはなくなる、組成物。
  37. フェノフィブラートまたはその塩を約48mg含み、ヒトに投与した場合、食物の影響が最小限に抑えられる、またはなくなる、組成物。
  38. フェノフィブラートまたはその塩を含み、ヒトに投与した場合、絶食条件下のCmaxが高脂肪摂食条件下のCmaxよりも大きいものである組成物。
  39. フェノフィブラートまたはその塩を含む組成物であって、微結晶性フェノフィブラートの標準的な市販製剤であるTRICOR(登録商標)160mg錠または200mgカプセルとの比較薬物動態試験において、該フェノフィブラート組成物が、該標準的な市販の微結晶性フェノフィブラート製剤によって示されるTmaxの約90%未満、約80%未満、約70%未満、約50%未満、約30%未満、および約25%未満からなる群から選択されたTmaxを示す組成物。
  40. 約160mgの用量としてヒトに投与したときに約139μg/mL.hのAUCを示す、フェノフィブラートまたはその塩を含むフェノフィブラート組成物。
  41. 前記フィブラートが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項1から40のいずれか一項に記載の組成物。
  42. 前記フィブラート粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択される請求項1から41のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 前記組成物が、口腔、肺、直腸、眼、結腸、腸管外、槽内、膣内、腹腔内、局部、舌下、鼻、および局所への投与からなる群から選択された投与用に製剤化される請求項1から42のいずれか一項に記載の組成物。
  44. 分散液、経口用懸濁液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、延長放出製剤、脈動放出製剤、および即時放出と制御放出の混合型製剤からなる群から選択された剤型として配合された請求項1から43のいずれか一項に記載の組成物。
  45. 前記組成物が、1種または複数の製薬上許容される賦形剤、担体、またはこれらの組合せをさらに含む請求項1から44のいずれか一項に記載の組成物。
  46. 前記フィブラートが、その他の賦形剤を含まずにフィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総重量に対して約99.5重量%から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、および約90重量%から約0.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項1から45のいずれか一項に記載の組成物。
  47. 前記少なくとも1種の表面安定剤が、その他の賦形剤を含まずにフィブラートと前記少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総乾燥重量に対して約0.5重量%から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、および約10重量%から約99.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項1から12、28、または41から46のいずれか一項に記載の組成物。
  48. 少なくとも1種の1次表面安定剤と少なくとも1種の2次表面安定剤とを含む請求項1から12、28、または41から47のいずれか一項に記載の組成物。
  49. 前記表面安定剤が、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項1から12、28、または41から48のいずれか一項に記載の組成物。
  50. 前記少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクゴロル乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ハイプロメロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電性リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される請求項49に記載の組成物。
  51. 前記少なくとも1種の陽イオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系物質、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群から選択される請求項49に記載の組成物。
  52. 前記表面安定剤が、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第4級アクリルアミド、メチル化第4級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項49に記載の組成物。
  53. 前記組成物が生体接着性である請求項49、51、または52のいずれかに記載の組成物。
  54. HMG CoAレダクターゼ阻害剤および抗高血圧症薬からなる群から選択された1種または複数の活性剤をさらに含む請求項1から53のいずれか一項に記載の組成物。
  55. 表面安定剤として、ハイプロメロース、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項1から12、28、または41から49のいずれか一項に記載の組成物。
  56. 前記組成物が、絶食している被験者への投与後、約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、および約30分未満からなる群から選択されるTmaxを示す請求項1から16、または17から55のいずれか一項に記載の組成物。
  57. 絶食条件下に比べ、摂食条件下で投与した場合の吸収レベルに有意な差が生じない請求項1から56のいずれか一項に記載の組成物。
  58. 摂食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合の本発明のフィブラート組成物の前記吸収の差が、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、および約3%未満からなる群から選択される請求項57に記載の組成物。
  59. フェノフィブラートまたはその塩を含む組成物であって、微結晶性フェノフィブラートの標準的な市販製剤であるTRICOR(登録商標)160mg錠または200mgカプセルとの比較薬物動態試験において、該組成物が、該TRICOR(登録商標)錠剤またはカプセルによって示されるTmaxの約90%未満、約80%未満、約70%未満、約50%未満、約30%未満、および約25%未満からなる群から選択されたTmaxを示す請求項1から38、または40から58のいずれか一項に記載の組成物。
  60. 有効平均粒径が約2000nm未満のフィブラート組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、フィブラート粒子を少なくとも1種の表面安定剤に接触させるステップを含むフィブラート組成物を製造する方法であって、該表面安定剤がPEG誘導体化ビタミンEではない方法。
  61. 有効平均粒径が約2000nm未満のフィブラート組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、フィブラート粒子を少なくとも1種の表面安定剤に接触させるステップを含むフィブラート組成物を製造する方法であって、該方法の間に熱を利用する場合、温度をフィブラートの融点または降下した融点を下回る温度に保つものである方法。
  62. 前記接触が磨砕することを含む請求項60または61に記載の方法。
  63. 前記磨砕が湿式磨砕を含む請求項62に記載の方法。
  64. 前記接触が均質化を含む請求項60または61に記載の方法。
  65. 前記接触が、
    (a)前記フィブラート粒子を溶媒に溶解すること、
    (b)得られたフィブラート溶液を、少なくとも1種の表面安定剤を含んだ溶液に添加すること、および
    (c)その表面に吸着された少なくとも1種の表面安定剤を有する可溶化したフィブラートを、そこに非溶媒を添加することによって沈降させること
    を含む請求項60または61に記載の方法。
  66. 前記フィブラートが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項60から65のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記フィブラート粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1000nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択される請求項60から66のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記組成物が、口腔、肺、直腸、眼、結腸、腸管外、槽内、膣内、腹腔内、局部、舌下、鼻、および局所への投与からなる群から選択された投与用に製剤化される請求項60から67のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記組成物が、1種または複数の製薬上許容される賦形剤、担体、またはこれらの組合せをさらに含む請求項60から68のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記フィブラートが、他の賦形剤を含まずに該フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総重量に対して約99.5重量%から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、および約90重量%から約0.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項60から69のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まずに前記フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総乾燥重量に対して約0.5重量%から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、および約10重量%から約99.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項60から70のいずれか一項に記載の方法。
  72. 少なくとも1種の1次表面安定剤および少なくとも1種の2次表面安定剤を含む請求項60から71のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記表面安定剤が、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項60から72のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクゴロル乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ハイプロメロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リソチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される請求項73に記載の方法。
  75. 前記少なくとも1種の陽イオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系物質、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群から選択される請求項73に記載の方法。
  76. 前記表面安定剤が、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第4級アクリルアミド、メチル化第4級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項73に記載の方法。
  77. 前記組成物が生体接着性である請求項73、75、または76のいずれかに記載の方法。
  78. 前記組成物が、表面安定剤としてハイプロメロース、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項60から74のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記フィブラートがフェノフィブラートまたはその塩である請求項60から78のいずれか一項に記載の方法。
  80. (a)約2000nm未満の有効平均粒径を有するフィブラートまたはその塩の粒子と、
    (b)該フィブラート粒子の表面に結合されている少なくとも1種の表面安定剤であって、PEG-誘導体化ビタミンEではない前記表面安定剤と
    を含む有効な量の組成物を被験者に投与することを含む、治療を必要としている該被験者を治療する方法。
  81. 前記組成物の初回用量分を投与した後に、約6時間未満がフィブラートのTmaxである血漿濃度プロフィールを提供するように製剤化された、フィブラートまたはその塩を含む有効な量の組成物を、治療を必要としている哺乳動物の被験者に経口投与することを含む治療方法。
  82. (a)約2000nm未満の有効平均粒径を有するフィブラートまたはその塩の粒子と、
    (b)該フィブラート粒子の表面に結合されている少なくとも1種の表面安定剤であって、米国食品医薬品局によりGRASとして分類されている表面安定剤と
    を含む有効な量の組成物を被験者に投与することを含む、治療を必要としている該被験者を治療する方法。
  83. (a)約2000nm未満の有効平均粒径を有するフィブラートまたはその塩の粒子と、
    (b)該フィブラート粒子の表面に結合されている少なくとも1種の表面安定剤と
    を含む有効な量の組成物を被験者に投与することを含む、治療を必要としている該被験者を治療する方法であって、
    摂食状態にあるヒトに投与する場合、該組成物は、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間であり、あるいはAUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立されるように、絶食状態にあるヒトに投与する場合の組成物と生物学的に同等である方法。
  84. 前記フィブラートの最大血漿濃度が、絶食している被験者に投与してから約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、および約30分未満からなる群から選択された時間内で実現される請求項80から83のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記フィブラートが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項80から84のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記フィブラート粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択される請求項80から85のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記組成物が、口腔、肺、直腸、眼、結腸、腸管外、槽内、膣内、腹腔内、局部、舌下、鼻、および局所への投与からなる群から選択された投与用に製剤化される請求項80から86のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記組成物が、液体分散液、経口用懸濁液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、延長放出製剤、脈動放出製剤、および即時放出と制御放出の混合型製剤からなる群から選択された剤型である請求項80から87のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記組成物が、1種または複数の製薬上許容される賦形剤、担体、またはその組合せをさらに含む請求項80から88のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記フィブラートが、その他の賦形剤を含まずに該フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総重量に対して約99.5重量%から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、および約90重量%から約0.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項80から89のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記少なくとも1種の表面安定剤が、その他の賦形剤を含まずに前記フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総乾燥重量に対して約0.5重量%から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、および約10重量%から約99.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項80または81から90のいずれか一項に記載の方法。
  92. 少なくとも1種の1次表面安定剤および少なくとも1種の2次表面安定剤を含む請求項80または81から91のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記表面安定剤が、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項80または81から92のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクゴロル乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ハイプロメロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リソチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される請求項93に記載の方法。
  95. 前記少なくとも1種の陽イオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系物質、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群から選択される請求項93に記載の方法。
  96. 前記表面安定剤が、塩化ベンザルコニウム、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、陽イオン性脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第4級アクリルアミド、メチル化第4級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項93に記載の方法。
  97. 前記組成物が生体接着性である請求項93、95、または96のいずれかに記載の方法。
  98. 前記組成物が、表面安定剤としてハイプロメロース、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項80または81から94のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記フィブラート組成物の投与が、ヒトに投与した場合、絶食条件下に比べて摂食条件下で投与したときの吸収レベルに有意の差が生じない請求項80から98のいずれか一項に記載の方法。
  100. 摂食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合の本発明のフィブラート組成物の前記吸収の差が、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、および約3%未満からなる群から選択される請求項99に記載の方法。
  101. 前記フィブラートのTmaxが、絶食している被験者に投与してから約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間、約1時間、および約30分未満からなる群から選択される請求項80から100のいずれか一項に記載の方法。
  102. HMG CoAレダクターゼ阻害剤および抗高血圧症薬からなる群から選択された1種または複数の活性剤を投与することをさらに含む請求項80から101のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記被験者がヒトである請求項80から102のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記方法が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、心臓血管障害、および末梢血管疾患からなる群から選択された症状を治療するのに使用される請求項80から103のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記方法が、原発性高コレステロール血症または混合型異常脂肪血症に罹患した成人患者のLDL-C、総C、トリグリセリド、またはApo Bを減少させる食事制限のための補助療法として使用される請求項80から104のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記方法が、高トリグリセリド血症に罹患した成人患者を治療する食事制限のための補助療法として使用される請求項80から105のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記方法が、膵臓炎の危険性を低下させるのに使用される請求項80から106のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記方法が、脂質調節剤が一般的に使用される適応症を治療するのに使用される請求項80から107のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記フィブラートがフェノフィブラートまたはその塩である請求項80から108のいずれか一項に記載の方法。
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