JP2006508105A - ナノ粒子状フィブラート製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許第5,145,684号(「第'684号特許」)に初めて記載されたナノ粒子状組成物は、その表面に非架橋表面安定剤が吸着している可溶性の低い治療薬または診断薬からなる粒子である。第'684号特許は、フィブラートのナノ粒子状組成物については述べていない。
本発明の組成物は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートを含む。2-[4-(4-クロロベンゾイル)フェノキシ]-2-メチル-プロパン酸、1-メチルエチルエステルとも呼ばれるフェノフィブラートは、脂質調節剤である。この化合物は水不溶性である。The Physicians' Desk Reference、第56版、第513〜516頁(2002)を参照されたい。
1.生物学的利用能の増大
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの製剤は、従来技術のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの製剤と比べて、同じフィブラートの同じ用量で、増大した生物学的利用能を示し、したがってより少ない用量しか必要としない。
本発明は、哺乳動物の被験者に投与したときに所望の薬物動態プロフィールを有するフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物も提供する。フィブラート、好ましくはフェノフィブラート組成物の所望の薬物動態プロフィールには、パラメータ(1)、すなわち哺乳動物被験者の血漿でアッセイを行ったときのフィブラート、好ましくはフェノフィブラートのTmaxが、約6時間〜約8時間未満であることが含まれる。好ましくは、薬物動態プロフィールのTmaxパラメータは、投与後約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分未満である。本明細書で使用する所望の薬物動態プロフィールは、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの初期投薬後に測定された薬物動態プロフィールである。組成物は、以下に示すようにかつ当業者に知られるように、任意の方法で製剤化することができる。
本発明は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物であって、これをヒトに投与したときのフィブラートの薬物動態プロフィールが、この組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態によって実質的に影響を受けないものを包含する。これは、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を摂食状態で投与したときと絶食状態で投与したときとでは、吸収される薬物の量または薬物吸収速度に実質的な相違がないことを意味する。
本発明は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物であって、この組成物を絶食状態の被験者に投与することが、この組成物を摂食状態の被験者に投与することと生物学的に同等であるものも包含する。「生物学的同等性(bioequivalency)」は、USFDA規制指針の下でCmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間(CI)が0.80から1.25の間であること、あるいは欧州EMEA規制指針の下でAUCの90%CIが0.80から1.25の間でありCmaxの90%CIが0.70から1.43の間であることによって、確立される。
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、予想外に劇的な溶解プロフィールを有する。投与された活性剤は、一般に溶解がより速いほど作用の開始が速くなり、したがって生物学的利用能がより大きくなるので、急速に溶解することが好ましい。フィブラート、特にフェノフィブラートの溶解プロフィールおよび生物学的利用能を改善するには、100%に近いレベルが達成されるように、薬物の溶解を増大させることが有用であろう。
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラート組成物の追加の特徴は、再分散したフィブラート粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満になるように、この組成物が再分散することである。これは、投与したときに本発明のナノ粒子状フィブラート組成物が実質的にナノ粒子状の粒径にまで再分散しない場合、その剤型は、フィブラートをナノ粒子状の粒径に製剤化することによって得られる利点を失う可能性があるので、重要である。
生体接着性の本発明のフィブラート、特にフェノフィブラートの組成物は、少なくとも1種の陽イオン性表面安定剤を含み、これについて以下にさらに詳細に述べる。フィブラート、特にフェノフィブラートの生体接着性製剤は、粘膜などの生体表面に対して優れた生体接着性を示す。生体接着性という用語は、2つの生体表面同士あるいは生体表面と合成表面とを引き付ける任意の相互作用を指す。生体接着性のナノ粒子状組成物の場合、生体接着性という用語は、ナノ粒子状フィブラート、特にフェノフィブラートの組成物と生体基質(すなわち、胃腸内ムチン、肺組織、鼻粘膜など)との接着を表すのに使用する。例えば、参照により特に取り入れる「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers(陽イオン表面安定剤を有する生体接着性ナノ粒子状組成物)」に関する米国特許第6,428,814号を参照されたい。
本発明のフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物はさらに、異常脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心臓血管障害、または関連する状態を治療するのに有用な1種または複数の化合物を含み、あるいはフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、そのような化合物と組合せて投与することができる。そのような化合物の例には、スタチンまたはHMG CoAレダクターゼ阻害剤および抗高血圧症薬含まれるが、これらに限定されない。抗高血圧症薬の例には、利尿薬(「ウォーターピル」)、β遮断薬、α遮断薬、α-β遮断薬、交感神経阻害薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン受容体遮断薬(正式な医学名称はアンギオテンシン-2-受容体拮抗薬であり、略して「サルタン(sartan)」と呼ばれる)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子と少なくとも1種の表面安定剤とを含む組成物を提供する。表面安定剤は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子の表面に吸着されるかまたは結合していることが好ましい。本明細書で特に有用な表面安定剤は、ナノ粒子状フィブラート粒子の表面に物理的に接着しまたは結合しているが、フィブラート粒子とまたはそれ自身だけで化学的に反応しないことが好ましい。個々に吸着された表面安定剤の分子には、分子間架橋が本質的にない。
本明細書で使用する「フィブラート(fibrate)」という用語は、本明細書で述べる方法で有用なフィブリン酸誘導体のいずれか、例えばフェノフィブラート(fenofibrate)を意味する。フェノフィブラートはフィブラート化合物であり、その他の例として、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなどがある。米国特許第6,384,062号を参照されたい。
フィブラート用の表面安定剤の選択は重要であり、所望の製剤を実現するのに広範な実験を行う必要がある。したがって本発明は、ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を作製することができるという驚くべき発見に関する。
ndotte Corporation)、アルキルアリールポリエステルスルホネートであるTritons X-200(登録商標)(Rhom and Haas);ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-110(登録商標)(Croda Inc.);p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)であってOlin-lOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)としても知られる(Olin Chemicals、Stamford、CT);Crodestas SL-40(登録商標)(Croda,Inc.);およびC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2であるSA9OHCO(Eastman Kodak Co.);デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマーなどが含まれるが、これらに限定されない。
(i)R1〜R4のいずれもCH3ではない、
(ii)R1〜R4のうち1個がCH3であり、
(iii)R1〜R4のうち3個がCH3であり、
(iv)R1〜R4の全てがCH3であり、
(v)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が、炭素原子7個以下のアルキル鎖であり、
(vi)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が、炭素原子19個以上のアルキル鎖であり、
(vii)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個が基C6H5(CH2)nであり、ただしn>1であり、
(viii)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が少なくとも1つのヘテロ原子を含み、
(ix)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が少なくとも1つのハロゲンを含み、
(x)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がC6H5CH2であり、R1〜R4のうち1個が少なくとも1つの環状断片を含み、
(xi)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち1個がフェニル環であり、
(xii)R1〜R4のうち2個がCH3であり、R1〜R4のうち2個が純粋に脂肪族断片である。
本発明の医薬組成物は、1種または複数の結合剤、充填剤(すなわち、増量剤)、滑沢剤、懸濁剤、甘味料、香味料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、およびその他の賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は当技術分野で知られている。
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡法、またはその他の適切な方法によって測定された有効平均粒径が約2000nm(すなわち2ミクロン)未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満であるナノ粒子状フィブラート粒子、好ましくはナノ粒子状フェノフィブラート粒子を含有する。
フィブラート、好ましくはフェノフィブラートと1種または複数の表面安定剤の相対量は、広く変化させることができる。個々の成分の最適な量は、例えば選択された特定のフィブラート、親水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などに応じて変えることができる。
本発明の、いくつかの例示的なフェノフィブラート錠剤製剤を以下に示す。これらの例は、特許請求の範囲をいかなる点においても限定するものではなく、本発明の方法で利用することのできる本発明のフェノフィブラートの例示的な錠剤製剤を提供するものである。そのような例示的な錠剤は、コーティング剤も含むことができる。
ナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物は、例えば粉砕(milling)、均質化、または沈降技術を使用して製造することができる。ナノ粒子状組成物を製造する例示的な方法は第'684号特許に記載されている。ナノ粒子状組成物を製造する方法は、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances(医薬物質の粉砕方法)」に関する米国特許第5,518,187号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances(医薬物質を粉砕する連続法)」に関する米国特許第5,718,388号、「Method of Gringing Pharmaceutical Substances(医薬物質の粉砕方法)」に関する米国特許第5,862,999号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifier(ナノ粒子状医薬剤と結晶成長改質剤との同時微量沈降法)」に関する米国特許第5,665,331号、「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifier(ナノ粒子状医薬剤と結晶成長改質剤との同時微量沈降法)」に関する米国特許第5,662,883号、「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents(ナノ粒子状医薬物質の微量沈降法)」に関する米国特許第5,560,932号、「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles(ナノ粒子を含有するX線造影剤組成物の製造法)」に関する米国特許第5,543,133号、「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles(安定な薬物ナノ粒子の製造法)」に関する米国特許第5,534,270号、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles(ナノ粒子を含有する治療用組成物の製造法)」に関する米国特許第5,510,118号、および「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation(凝集を低減させるために荷電性リン脂質を含有するナノ粒子組成物を製造法)」に関する米国特許第5,470,583号にも記載されている。その全てを参照により特に本明細書に取り入れる。
ナノ粒子状分散液を得るためのフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粉砕は、フィブラートが溶解しにくい液体分散媒体中にフィブラート粒子を分散させ、その後、粉砕用媒体の存在下で機械的手段を適用して、フィブラートの粒径を所望の有効平均粒径にまで低下させることを含む。分散媒体は、例えば水やサフラワー油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールでよい。好ましい分散媒体は水である。
所望のナノ粒子状フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの組成物を形成する別の方法は、微量沈降法による。これは、1種または複数の表面安定剤と、有毒な溶媒または可溶性の重金属不純物を少しも含まない1種または複数のコロイド安定性増強表面活性剤との存在下で、可溶性に乏しい活性剤の安定な分散液を製造する方法である。そのような方法は、例えば(1)適切な溶媒にフィブラートを溶解するステップと、(2)ステップ(1)からの配合物を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に添加するステップと、(3)適切な非溶媒を使用してステップ(2)からの配合物を沈降させるステップとを含む。この方法の後、存在する場合には形成された塩を、透析またはダイアフィルトレーションよって全て除去し、従来の手段によって分散液を濃縮することができる。
活性剤ナノ粒子状組成物を製造するための例示的な均質化法は、「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles(ナノ粒子を含有する治療用組成物の製造法)」に関する米国特許第5,510,118号に記載されている。そのような方法は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートの粒子を液体分散媒体中に分散させ、その後この分散液を均質化にかけて、フィブラートの粒径を所望の有効平均粒径にまで低下させることを含む。フィブラート粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下でそのサイズを低下することができる。あるいはフィブラート粒子を、磨砕の前または後に1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などその他の化合物は、サイズ低下工程の前、間、または後に、フェノフィブラート/表面安定剤組成物に添加することができる。分散液は、連続的にまたはバッチ式で製造することができる。
本発明は、被験者におけるフィブラート、好ましくはフェノフィブラートの血漿レベルを急速に高める方法を提供する。そのような方法は、フィブラート、好ましくはフェノフィブラートを含む有効な量の組成物を被験者に経口投与することを含む。フィブラート組成物は、標準の薬物動態学的手法に従い絶食被験者で試験をする場合、組成物の初回投薬量を投与してから約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分未満で最大血漿濃度プロフィールを生成する。
18人の被験者に対し、単回用量の3方向クロスオーバー計画試験(three way cross-over design study)を実施した。3種の治療は、
治療A:絶食条件下での160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与と、
治療B:高脂肪摂食条件下での160mgのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与と、
治療C:低脂肪摂食条件下での200mgの微粉化フェノフィブラートカプセル(TRICOR(登録商標))の投与と
からなるものであった。
図1は、治療A、治療B、および治療Cに関し、120時間にわたる血漿フェノフィブリン酸プロフィール(すなわちフェノフィブリン酸濃度(μg/ml))を示す。図2は、同様のフェノフィブリン酸プロフィールを示すが、120時間ではなく24時間にわたるものである。
表13からのデータを使用し、規制指針に従って、絶食状態でのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与が摂食状態でのナノ粒子状フェノフィブラート錠剤の投与と生物学的に同等(bioequivalent)であるか否かを決定した。表13からの関連あるデータを、90%信頼区間(CI)と共に以下の表14に示す。米国FDAの指針の下で、2つの生成物または方法は、AUCおよびCmaxの90% CIが0.80から1.25の間である場合に生物学的に同等である。以下の表14に示すように、ナノ粒子状フェノフィブラートの摂食/絶食方法での90% CIの比は、AUCに関して0.952:1.043であり、Cmaxに関して0.858:1.031である。
媒体温度:37℃
ブレード回転速度:75RPM
サンプル採取:2.5分ごと
結果を以下の表20に示す。この表は、12の異なるサンプルについて、5、10、20、および30分で溶解した固体剤型の量(%)、ならびに平均(%)および標準偏差(%)の結果を示す。
Claims (109)
- (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤であって、該表面安定剤がPEG誘導体化ビタミンEではないものと
を含む安定なフィブラート組成物。 - (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤であって、前記表面安定剤が、GRASとして米国食品医薬品局により分類されるものと
を含む安定なフィブラート組成物。 - (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
(b)その表面に結合しており、ハイプロメロース、ドキュセートナトリウム、Plasdone(登録商標)S630、HPC-SL、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの組合せからなる群から選択された少なくとも1種の表面安定剤と
を含むフィブラート組成物であって、PEG誘導体化ビタミンEを含まない組成物。 - (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が、D99が約500nm未満である粒径を有するものと、
(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
を含む安定なフィブラート組成物。 - (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が、D50が約350nm未満である粒径を有するものと、
(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
を含む安定なフィブラート組成物。 - (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約100nm未満の平均粒径を有するものと、
(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
を含む安定なフィブラート組成物。 - (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤であって、前記表面安定剤がリン脂質ではないものと
を含むフィブラート組成物。 - (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
(b)その表面に結合しているスルホコハク酸ジオクチルナトリウムおよびハイプロメロースと
を含むフィブラート組成物であって、PEG誘導体化ビタミンEを含まない組成物。 - ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含む請求項8に記載の組成物。
- (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
を含むフィブラート組成物であって、生体接着性のある組成物。 - (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
を含むフィブラート組成物であって、
該組成物を投与すると、該組成物は、該フィブラート粒子が、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択された有効平均粒径を有するように、再分散する組成物。 - (a)フィブラートまたはその塩の粒子であって、該フィブラート粒子が約2000nm未満の有効平均粒径を有するものと、
(b)その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤と
を含むフィブラート組成物であって、
該組成物は、該フィブラート粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択された有効平均粒径を有するように、生物関連媒体中に再分散する組成物。 - フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、ヒトに投与したときに、該フィブラートの薬物動態プロフィールが、該組成物を摂取する被験者の摂食状態または絶食状態によって有意に影響を受けない組成物。
- フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、該組成物をヒトに投与した場合、該組成物を絶食状態の被験者に投与することが、該組成物を摂食状態の被験者に投与することと生物学的に同等である組成物。
- フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、該組成物をヒトに投与した場合、該組成物を絶食状態の被験者に投与することが、該組成物を摂食状態の被験者に投与することと生物学的に同等であり、「生物学的同等性」が、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にあることによって確立される組成物。
- フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、該組成物をヒトに投与した場合、該組成物を絶食状態の被験者に投与することが、該組成物を摂食状態の被験者に投与することと生物学的に同等であり、「生物学的同等性」が、AUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立される組成物。
- フィブラートまたはその塩を含む組成物であって、該組成物のTmaxが、絶食している被験者への投与後、約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、1時間未満、および約30分未満からなる群から選択されたものである組成物。
- 安定なフィブラート組成物であって、約5分以内で該組成物の少なくとも約20%が溶解し、溶解は、識別力のある媒体中で測定され、溶解を測定するのに回転ブレード法(欧州薬局方)が使用される組成物。
- 前記組成物の少なくとも約30%または約40%が約5分以内で溶解する請求項18に記載の組成物。
- 安定なフィブラート組成物であって、約10分以内に該組成物の少なくとも約40%が溶解し、溶解は、識別力のある媒体中で測定され、溶解を測定するのに回転ブレード法(欧州薬局方)が使用される組成物。
- 前記組成物の少なくとも約50%、約60%、約70%、または約80%が約10分以内で溶解する請求項20に記載の組成物。
- 安定なフィブラート組成物であって、約20分以内に該組成物の少なくとも約70%が溶解し、溶解は、識別力のある媒体中で測定され、溶解を測定するのに回転ブレード法(欧州薬局方)が使用される組成物。
- 前記組成物の少なくとも約80%、約90%、または約100%が約20分以内で溶解する請求項22に記載の組成物。
- 前記フィブラート粒子を再分散させると、該粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満になる請求項18から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フィブラートがフェノフィブラートまたはその塩である請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
- フェノフィブラートまたはその塩の粒子約145mgの投薬量を含むフェノフィブラート組成物であって、
(a)前記投薬量が治療上有効であり、
(b)ヒトに投与したときに、該組成物が、TRICOR(登録商標)160mg錠または200mgカプセルと生物学的に同等であり、生物学的同等性が、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にあることによって、あるいはAUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立される組成物。 - フェノフィブラートまたはその塩の粒子約48mgの投薬量を含むフェノフィブラート組成物であって、
(a)前記投薬量が治療上有効であり、
(b)ヒトに投与したときに、該組成物が、TRICOR(登録商標)54mg錠剤と生物学的に同等であり、生物学的同等性が、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にあることによって、あるいはAUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立される組成物。 - 前記フェノフィブラート粒子が、その表面に結合している少なくとも1種の表面安定剤を有する請求項26または27に記載の組成物。
- 前記フェノフィブラート粒子が、約2000nm未満の有効平均粒径を有する請求項26から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記剤型が、TRICOR(登録商標)の160mg錠または200mgカプセルよりも約10%小さい請求項26から29のいずれか一項に記載の組成物。
- 下記の物質、すなわち
(a)約50から約500g/kgのフェノフィブラートまたはその塩、
(b)約10から約70g/kgのハイプロメロース、
(c)約1から約10g/kgのドキュセートナトリウム、
(d)約100から約500g/kgのスクロース、
(e)約1から約40g/kgのラウリル硫酸ナトリウム、
(f)約50から約400g/kgのラクトース一水和物、
(g)約50から約300g/kgのケイ化微結晶性セルロース、
(h)約20から約300g/kgのクロスポビドン、および
(i)約0.5から約5g/kgのステアリン酸マグネシウム
を含むフェノフィブラート組成物。 - 下記の物質、すなわち
(a)約100から約300g/kgのフェノフィブラートまたはその塩、
(b)約30から約50g/kgのハイプロメロース、
(c)約0.5から約10g/kgのドキュセートナトリウム、
(d)約100から約300g/kgのスクロース、
(e)約1から約30g/kgのラウリル硫酸ナトリウム、
(f)約100から約300g/kgのラクトース一水和物、
(g)約50から約200g/kgのケイ化微結晶性セルロース、
(h)約50から約200g/kgのクロスポビドン、および
(i)約0.5から約5g/kgのステアリン酸マグネシウム
を含むフェノフィブラート組成物。 - 下記の物質、すなわち
(a)約200から約225g/kgのフェノフィブラートまたはその塩、
(b)約42から約46g/kgのハイプロメロース、
(c)約2から約6g/kgのドキュセートナトリウム、
(d)約200から約225g/kgのスクロース、
(e)約12から約18g/kgのラウリル硫酸ナトリウム、
(f)約200から約205g/kgのラクトース一水和物、
(g)約130から約135g/kgのケイ化微結晶性セルロース、
(h)約112から約118g/kgのクロスポビドン、および
(i)約0.5から約3g/kgのステアリン酸マグネシウム
を含むフェノフィブラート組成物。 - 下記の物質、すなわち
(a)約119から約224g/kgのフェノフィブラートまたはその塩、
(b)約42から約46g/kgのハイプロメロース、
(c)約2から約6g/kgのドキュセートナトリウム、
(d)約119から約224g/kgのスクロース、
(e)約12から約18g/kgのラウリル硫酸ナトリウム、
(f)約119から約224g/kgのラクトース一水和物、
(g)約129から約134g/kgのケイ化微結晶性セルロース、
(h)約112から約118g/kgのクロスポビドン、および
(i)約0.5から約3g/kgのステアリン酸マグネシウム
を含むフェノフィブラート組成物。 - コーティング剤をさらに含む請求項31から34のいずれか一項に記載の組成物。
- フェノフィブラートまたはその塩を約145mg含み、ヒトに投与した場合、食物の影響が最小限に抑えられるか、またはなくなる、組成物。
- フェノフィブラートまたはその塩を約48mg含み、ヒトに投与した場合、食物の影響が最小限に抑えられる、またはなくなる、組成物。
- フェノフィブラートまたはその塩を含み、ヒトに投与した場合、絶食条件下のCmaxが高脂肪摂食条件下のCmaxよりも大きいものである組成物。
- フェノフィブラートまたはその塩を含む組成物であって、微結晶性フェノフィブラートの標準的な市販製剤であるTRICOR(登録商標)160mg錠または200mgカプセルとの比較薬物動態試験において、該フェノフィブラート組成物が、該標準的な市販の微結晶性フェノフィブラート製剤によって示されるTmaxの約90%未満、約80%未満、約70%未満、約50%未満、約30%未満、および約25%未満からなる群から選択されたTmaxを示す組成物。
- 約160mgの用量としてヒトに投与したときに約139μg/mL.hのAUCを示す、フェノフィブラートまたはその塩を含むフェノフィブラート組成物。
- 前記フィブラートが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項1から40のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フィブラート粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択される請求項1から41のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、口腔、肺、直腸、眼、結腸、腸管外、槽内、膣内、腹腔内、局部、舌下、鼻、および局所への投与からなる群から選択された投与用に製剤化される請求項1から42のいずれか一項に記載の組成物。
- 分散液、経口用懸濁液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、延長放出製剤、脈動放出製剤、および即時放出と制御放出の混合型製剤からなる群から選択された剤型として配合された請求項1から43のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、1種または複数の製薬上許容される賦形剤、担体、またはこれらの組合せをさらに含む請求項1から44のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フィブラートが、その他の賦形剤を含まずにフィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総重量に対して約99.5重量%から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、および約90重量%から約0.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項1から45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、その他の賦形剤を含まずにフィブラートと前記少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総乾燥重量に対して約0.5重量%から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、および約10重量%から約99.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項1から12、28、または41から46のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1種の1次表面安定剤と少なくとも1種の2次表面安定剤とを含む請求項1から12、28、または41から47のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記表面安定剤が、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項1から12、28、または41から48のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクゴロル乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ハイプロメロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電性リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される請求項49に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の陽イオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系物質、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群から選択される請求項49に記載の組成物。
- 前記表面安定剤が、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第4級アクリルアミド、メチル化第4級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項49に記載の組成物。
- 前記組成物が生体接着性である請求項49、51、または52のいずれかに記載の組成物。
- HMG CoAレダクターゼ阻害剤および抗高血圧症薬からなる群から選択された1種または複数の活性剤をさらに含む請求項1から53のいずれか一項に記載の組成物。
- 表面安定剤として、ハイプロメロース、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項1から12、28、または41から49のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、絶食している被験者への投与後、約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、および約30分未満からなる群から選択されるTmaxを示す請求項1から16、または17から55のいずれか一項に記載の組成物。
- 絶食条件下に比べ、摂食条件下で投与した場合の吸収レベルに有意な差が生じない請求項1から56のいずれか一項に記載の組成物。
- 摂食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合の本発明のフィブラート組成物の前記吸収の差が、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、および約3%未満からなる群から選択される請求項57に記載の組成物。
- フェノフィブラートまたはその塩を含む組成物であって、微結晶性フェノフィブラートの標準的な市販製剤であるTRICOR(登録商標)160mg錠または200mgカプセルとの比較薬物動態試験において、該組成物が、該TRICOR(登録商標)錠剤またはカプセルによって示されるTmaxの約90%未満、約80%未満、約70%未満、約50%未満、約30%未満、および約25%未満からなる群から選択されたTmaxを示す請求項1から38、または40から58のいずれか一項に記載の組成物。
- 有効平均粒径が約2000nm未満のフィブラート組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、フィブラート粒子を少なくとも1種の表面安定剤に接触させるステップを含むフィブラート組成物を製造する方法であって、該表面安定剤がPEG誘導体化ビタミンEではない方法。
- 有効平均粒径が約2000nm未満のフィブラート組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、フィブラート粒子を少なくとも1種の表面安定剤に接触させるステップを含むフィブラート組成物を製造する方法であって、該方法の間に熱を利用する場合、温度をフィブラートの融点または降下した融点を下回る温度に保つものである方法。
- 前記接触が磨砕することを含む請求項60または61に記載の方法。
- 前記磨砕が湿式磨砕を含む請求項62に記載の方法。
- 前記接触が均質化を含む請求項60または61に記載の方法。
- 前記接触が、
(a)前記フィブラート粒子を溶媒に溶解すること、
(b)得られたフィブラート溶液を、少なくとも1種の表面安定剤を含んだ溶液に添加すること、および
(c)その表面に吸着された少なくとも1種の表面安定剤を有する可溶化したフィブラートを、そこに非溶媒を添加することによって沈降させること
を含む請求項60または61に記載の方法。 - 前記フィブラートが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項60から65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブラート粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1000nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択される請求項60から66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、口腔、肺、直腸、眼、結腸、腸管外、槽内、膣内、腹腔内、局部、舌下、鼻、および局所への投与からなる群から選択された投与用に製剤化される請求項60から67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、1種または複数の製薬上許容される賦形剤、担体、またはこれらの組合せをさらに含む請求項60から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブラートが、他の賦形剤を含まずに該フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総重量に対して約99.5重量%から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、および約90重量%から約0.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項60から69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まずに前記フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総乾燥重量に対して約0.5重量%から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、および約10重量%から約99.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項60から70のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種の1次表面安定剤および少なくとも1種の2次表面安定剤を含む請求項60から71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表面安定剤が、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項60から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクゴロル乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ハイプロメロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リソチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される請求項73に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の陽イオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系物質、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群から選択される請求項73に記載の方法。
- 前記表面安定剤が、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第4級アクリルアミド、メチル化第4級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項73に記載の方法。
- 前記組成物が生体接着性である請求項73、75、または76のいずれかに記載の方法。
- 前記組成物が、表面安定剤としてハイプロメロース、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項60から74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブラートがフェノフィブラートまたはその塩である請求項60から78のいずれか一項に記載の方法。
- (a)約2000nm未満の有効平均粒径を有するフィブラートまたはその塩の粒子と、
(b)該フィブラート粒子の表面に結合されている少なくとも1種の表面安定剤であって、PEG-誘導体化ビタミンEではない前記表面安定剤と
を含む有効な量の組成物を被験者に投与することを含む、治療を必要としている該被験者を治療する方法。 - 前記組成物の初回用量分を投与した後に、約6時間未満がフィブラートのTmaxである血漿濃度プロフィールを提供するように製剤化された、フィブラートまたはその塩を含む有効な量の組成物を、治療を必要としている哺乳動物の被験者に経口投与することを含む治療方法。
- (a)約2000nm未満の有効平均粒径を有するフィブラートまたはその塩の粒子と、
(b)該フィブラート粒子の表面に結合されている少なくとも1種の表面安定剤であって、米国食品医薬品局によりGRASとして分類されている表面安定剤と
を含む有効な量の組成物を被験者に投与することを含む、治療を必要としている該被験者を治療する方法。 - (a)約2000nm未満の有効平均粒径を有するフィブラートまたはその塩の粒子と、
(b)該フィブラート粒子の表面に結合されている少なくとも1種の表面安定剤と
を含む有効な量の組成物を被験者に投与することを含む、治療を必要としている該被験者を治療する方法であって、
摂食状態にあるヒトに投与する場合、該組成物は、CmaxとAUCの両方に関する90%信頼区間が0.80から1.25の間であり、あるいはAUCに関する90%信頼区間が0.80から1.25の間にありかつCmaxに関する90%信頼区間が0.70から1.43の間にあることによって確立されるように、絶食状態にあるヒトに投与する場合の組成物と生物学的に同等である方法。 - 前記フィブラートの最大血漿濃度が、絶食している被験者に投与してから約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、および約30分未満からなる群から選択された時間内で実現される請求項80から83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブラートが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項80から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブラート粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群から選択される請求項80から85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、口腔、肺、直腸、眼、結腸、腸管外、槽内、膣内、腹腔内、局部、舌下、鼻、および局所への投与からなる群から選択された投与用に製剤化される請求項80から86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、液体分散液、経口用懸濁液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、延長放出製剤、脈動放出製剤、および即時放出と制御放出の混合型製剤からなる群から選択された剤型である請求項80から87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、1種または複数の製薬上許容される賦形剤、担体、またはその組合せをさらに含む請求項80から88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブラートが、その他の賦形剤を含まずに該フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総重量に対して約99.5重量%から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、および約90重量%から約0.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項80から89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、その他の賦形剤を含まずに前記フィブラートと少なくとも1種の表面安定剤とを合わせた総乾燥重量に対して約0.5重量%から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、および約10重量%から約99.5重量%からなる群から選択された量で存在する請求項80または81から90のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種の1次表面安定剤および少なくとも1種の2次表面安定剤を含む請求項80または81から91のいずれか一項に記載の方法。
- 前記表面安定剤が、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される請求項80または81から92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクゴロル乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ハイプロメロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド;n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リソチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマーからなる群から選択される請求項93に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の陽イオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系物質、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群から選択される請求項93に記載の方法。
- 前記表面安定剤が、塩化ベンザルコニウム、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、陽イオン性脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12〜18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14〜18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12〜14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第4級アクリルアミド、メチル化第4級ポリマー、および陽イオン性グアーからなる群から選択される請求項93に記載の方法。
- 前記組成物が生体接着性である請求項93、95、または96のいずれかに記載の方法。
- 前記組成物が、表面安定剤としてハイプロメロース、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項80または81から94のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブラート組成物の投与が、ヒトに投与した場合、絶食条件下に比べて摂食条件下で投与したときの吸収レベルに有意の差が生じない請求項80から98のいずれか一項に記載の方法。
- 摂食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合の本発明のフィブラート組成物の前記吸収の差が、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、および約3%未満からなる群から選択される請求項99に記載の方法。
- 前記フィブラートのTmaxが、絶食している被験者に投与してから約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間、約1時間、および約30分未満からなる群から選択される請求項80から100のいずれか一項に記載の方法。
- HMG CoAレダクターゼ阻害剤および抗高血圧症薬からなる群から選択された1種または複数の活性剤を投与することをさらに含む請求項80から101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験者がヒトである請求項80から102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、心臓血管障害、および末梢血管疾患からなる群から選択された症状を治療するのに使用される請求項80から103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、原発性高コレステロール血症または混合型異常脂肪血症に罹患した成人患者のLDL-C、総C、トリグリセリド、またはApo Bを減少させる食事制限のための補助療法として使用される請求項80から104のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、高トリグリセリド血症に罹患した成人患者を治療する食事制限のための補助療法として使用される請求項80から105のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、膵臓炎の危険性を低下させるのに使用される請求項80から106のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、脂質調節剤が一般的に使用される適応症を治療するのに使用される請求項80から107のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブラートがフェノフィブラートまたはその塩である請求項80から108のいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (6)
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WO2010087447A1 (ja) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | 明治製菓株式会社 | 微粉砕医薬組成物 |
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CA2512899A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
EA010023B1 (ru) | 2003-07-14 | 2008-06-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма |
WO2005034920A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Lifecycle Pharma A/S | A solid dosage form comprising a fibrate |
RU2343905C2 (ru) * | 2003-10-10 | 2009-01-20 | Лайфсайкл Фарма А/С | Твердые дозированные формы, включающие фибрат и статин |
US9173847B2 (en) | 2003-10-10 | 2015-11-03 | Veloxis Pharmaceuticals A/S | Tablet comprising a fibrate |
WO2005046662A2 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Jj Pharma, Inc. | Hdl-boosting combination therapy complexes |
EP1559419A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-03 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention |
EP1621200A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-01 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate |
US20080031825A1 (en) * | 2004-08-20 | 2008-02-07 | Yisheng Chen | Pharmaceutical Compositions Comprising Effervescent Agents And Fenofibrate |
US7339015B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-03-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Multifunctional self-decontaminating surface coating |
MX2007007342A (es) * | 2004-12-15 | 2007-12-11 | Elan Pharma Int Ltd | Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas. |
US20060165806A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-27 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate candesartan formulations |
MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
EA200701751A1 (ru) * | 2005-03-30 | 2008-04-28 | Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. | Улучшенные составы фенофибрата |
US20070148233A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Lerner E I | Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability |
BRPI0607537A2 (pt) | 2005-04-12 | 2009-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de derivado de quinazolina nanoparticulado |
ES2326354B1 (es) * | 2005-04-13 | 2010-07-08 | Elan Pharma International Limited | Composiciones de liberacion controlada y nanoparticuladas que comprenden derivados de prostaglandina. |
CA2604970A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-08-17 | Lifecycle Pharma A/S | A tablet comprising a fibrate |
EP1928473A4 (en) * | 2005-09-28 | 2009-11-18 | Dnp Canada Inc | COMBINATION OF POLYCHITOSAMINE AND FIBRATE FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIA |
US20070148245A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Ilan Zalit | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same |
KR100767349B1 (ko) | 2006-08-01 | 2007-10-17 | 삼천당제약주식회사 | 페노피브레이트를 함유하는 경구용 약제 조성물 및 그의제조방법 |
US7872560B2 (en) * | 2007-03-19 | 2011-01-18 | Abc Taiwan Electronics Corp. | Independent planar transformer |
PL2200588T3 (pl) | 2007-09-25 | 2019-09-30 | Solubest Ltd. | Kompozycje zawierające lipofilowe związki aktywne i sposób ich wytwarzania |
PT2345426E (pt) * | 2008-09-19 | 2014-06-09 | Activus Pharma Co Ltd | Composto orgânico compósito em pó para utilização médica, método de produção do mesmo e suspensão do mesmo |
FR2940118B1 (fr) | 2008-12-24 | 2013-08-09 | Ethypharm Sa | Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise |
EP4148045A1 (en) | 2010-01-27 | 2023-03-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
EP2619198A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
KR101794032B1 (ko) * | 2011-09-21 | 2017-11-07 | (주)바이오시네틱스 | 나노입자 제조방법 |
CN103284952A (zh) * | 2012-02-29 | 2013-09-11 | 北京万生药业有限责任公司 | 一种含有非诺贝特的药物组合物 |
CN103211759B (zh) * | 2013-03-28 | 2015-07-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 葛根素纳米晶药用组合物及其制备方法 |
KR101344218B1 (ko) * | 2013-05-15 | 2013-12-20 | 충남대학교산학협력단 | 페노피브레이트를 함유하는 결핵 치료용 약학 조성물 |
MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
TWI773641B (zh) * | 2015-05-08 | 2022-08-11 | 日商活效製藥股份有限公司 | 含有糖皮質類固醇(glucocorticoids)之奈米微粒子之水性懸浮液劑 |
SI3310760T1 (sl) | 2015-06-22 | 2023-02-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1 |
KR101850119B1 (ko) | 2015-11-11 | 2018-04-20 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 생체이용률이 향상된 신규한 페노피브르산 전구약물 |
CN105616369A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-06-01 | 河北科技大学 | 溶出增强型非诺贝特片的制备方法 |
KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
WO2019004447A1 (ja) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
KR102081095B1 (ko) * | 2018-04-24 | 2020-02-25 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제 |
CN112236141A (zh) * | 2018-06-11 | 2021-01-15 | 大塚制药株式会社 | 包含德拉马尼的组合物 |
EP3928772B1 (en) | 2020-06-26 | 2024-06-19 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Nanoparticulate composition |
KR102369827B1 (ko) * | 2020-09-04 | 2022-03-04 | (주)피알지에스앤텍 | 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법 |
KR102489384B1 (ko) | 2020-09-29 | 2023-01-18 | 애드파마 주식회사 | 생체이용율이 개선된 페노피브레이트 입자를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2023106447A1 (ko) * | 2021-12-08 | 2023-06-15 | (주)피알지에스앤텍 | 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법 |
KR102686558B1 (ko) * | 2022-01-25 | 2024-07-22 | (주)피알지에스앤텍 | 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제 |
KR20240108664A (ko) | 2023-01-02 | 2024-07-09 | 주식회사 다산제약 | 생체 이용률이 개선된 페노피브레이트를 포함하는 약학 조성물 |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3907792A (en) * | 1969-01-31 | 1975-09-23 | Andre Mieville | Phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof |
US4250191A (en) * | 1978-11-30 | 1981-02-10 | Edwards K David | Preventing renal failure |
US4499289A (en) * | 1982-12-03 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Octahydronapthalenes |
US4826689A (en) * | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
US4686237A (en) * | 1984-07-24 | 1987-08-11 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof |
US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4783484A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-08 | University Of Rochester | Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent |
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
US5219574A (en) * | 1989-09-15 | 1993-06-15 | Cima Labs. Inc. | Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive |
US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
EP0593627A1 (en) * | 1991-07-05 | 1994-04-27 | The University Of Rochester | Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles |
AU660852B2 (en) * | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
US5349957A (en) * | 1992-12-02 | 1994-09-27 | Sterling Winthrop Inc. | Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5346702A (en) * | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5302401A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
US5340564A (en) * | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
US5352459A (en) * | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5401492A (en) * | 1992-12-17 | 1995-03-28 | Sterling Winthrop, Inc. | Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents |
US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
US5264610A (en) * | 1993-03-29 | 1993-11-23 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aromatic propanedioates |
TW384224B (en) * | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
US5718388A (en) * | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
US5525328A (en) * | 1994-06-24 | 1996-06-11 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5628981A (en) * | 1994-12-30 | 1997-05-13 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents |
US5466440A (en) * | 1994-12-30 | 1995-11-14 | Eastman Kodak Company | Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5665331A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5545628A (en) * | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5569448A (en) * | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5560931A (en) * | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5571536A (en) * | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5593657A (en) * | 1995-02-09 | 1997-01-14 | Nanosystems L.L.C. | Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers |
US5622938A (en) * | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
US5534270A (en) * | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5500204A (en) * | 1995-02-10 | 1996-03-19 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5573783A (en) * | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5565188A (en) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
AU4990696A (en) * | 1995-02-24 | 1996-09-11 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
US5472683A (en) * | 1995-03-09 | 1995-12-05 | Eastman Kodak Company | Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5643552A (en) * | 1995-03-09 | 1997-07-01 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5573749A (en) * | 1995-03-09 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging |
US5521218A (en) * | 1995-05-15 | 1996-05-28 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents |
US5573750A (en) * | 1995-05-22 | 1996-11-12 | Nanosystems L.L.C. | Diagnostic imaging x-ray contrast agents |
TW438587B (en) * | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
US5834025A (en) * | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
WO1998035666A1 (en) * | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
FR2761912B1 (fr) * | 1997-04-14 | 1999-07-02 | Capsulis | Procede destine a faire adherer un produit sur une surface |
CA2214895C (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-20 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate |
AU1809499A (en) * | 1997-12-10 | 1999-06-28 | Awadhesh K. Mishra | Self-emulsifying fenofibrate formulations |
EP1067914B1 (en) * | 1998-03-30 | 2006-02-22 | Jagotec Ag | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
AU755993C (en) * | 1998-06-19 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds |
US6153225A (en) * | 1998-08-13 | 2000-11-28 | Elan Pharma International Limited | Injectable formulations of nanoparticulate naproxen |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US6383517B1 (en) * | 1999-01-29 | 2002-05-07 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
US6180138B1 (en) * | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
US6368622B2 (en) * | 1999-01-29 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6270806B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
US6267989B1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
US6719999B2 (en) * | 1999-03-31 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US6465011B2 (en) * | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
CA2393195C (en) * | 1999-06-01 | 2007-02-20 | Elan Pharma International Limited | Small-scale mill and method thereof |
US6368620B2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-09 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US6372251B2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-16 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
IL148685A0 (en) * | 1999-09-21 | 2002-09-12 | Rtp Pharma Inc | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
AU5711501A (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Rtp Pharma Inc | Improved water-insoluble drug particle process |
ES2303527T3 (es) * | 2000-05-10 | 2008-08-16 | Jagotec Ag | Procedimiento de molienda. |
US6316029B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US6368628B1 (en) * | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
EP1313451B1 (en) * | 2000-08-31 | 2009-03-11 | Jagotec AG | Milled particles |
CA2423335C (en) * | 2000-09-20 | 2011-03-01 | Rtp Pharma Inc. | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
US7276249B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
US20030224058A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
-
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009531411A (ja) * | 2006-03-24 | 2009-09-03 | ビオアリヤンス・ファルマ | 有効成分を送達するための粘膜生物接着性遅延放出キャリア |
JP2009541362A (ja) * | 2006-06-30 | 2009-11-26 | アイスイティカ ピーティーワイ リミテッド | ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法 |
JP2009543803A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-10 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | モダフィニルのナノ粒子製剤 |
JP2011516421A (ja) * | 2008-03-28 | 2011-05-26 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | フェノフィブラート剤形 |
WO2010087447A1 (ja) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | 明治製菓株式会社 | 微粉砕医薬組成物 |
JP2012530694A (ja) * | 2009-06-19 | 2012-12-06 | サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド | 薬物のナノ分散体およびその調製のための方法 |
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