EA012842B1 - Стабильная композиция фенофибрата для перорального введения и ее применение - Google Patents

Стабильная композиция фенофибрата для перорального введения и ее применение Download PDF

Info

Publication number
EA012842B1
EA012842B1 EA200401556A EA200401556A EA012842B1 EA 012842 B1 EA012842 B1 EA 012842B1 EA 200401556 A EA200401556 A EA 200401556A EA 200401556 A EA200401556 A EA 200401556A EA 012842 B1 EA012842 B1 EA 012842B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
less
fenofibrate
composition
fibrate
composition according
Prior art date
Application number
EA200401556A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401556A1 (ru
Inventor
Туула Райд
Ивэн И. Гастоу
Стивен Б. Радди
Рэйджив Джейн
Рэйкеш Пэйтел
Майкл Джон Уилкинс
Original Assignee
Илан Фарма Интернэшнл, Лтд.
Форньер Лэборэторис Айэлэнд Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29586821&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA012842(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Илан Фарма Интернэшнл, Лтд., Форньер Лэборэторис Айэлэнд Лтд. filed Critical Илан Фарма Интернэшнл, Лтд.
Publication of EA200401556A1 publication Critical patent/EA200401556A1/ru
Publication of EA012842B1 publication Critical patent/EA012842B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к стабильной композиции фенофибрата для перорального введения, содержащей частицы фенофибрата, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм, и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, причем эта композиция демонстрирует биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с введением человеку в состоянии натощак, где поверхностный стабилизатор выбран из комбинации диоктилсульфосукцината натрия (DOSS) с гипромеллозой и лаурилсульфатом натрия или произвольными сополимерами винилацетата и винилпирролидона. Изобретение также относится к применению указанной композиции в изготовлении лекарства.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции на основе наночастиц, содержащей фибрат, предпочтительно фенофибрат или его соль. Наночастицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм.
Предшествующий уровень техники
А. Предшествующий уровень техники, относящийся к композициям на основе наночастиц
Композиции на основе наночастиц, впервые описанные в патенте И8 5145684 (патент '684'), представляют собой частицы, состоящие из плохо растворимого терапевтического или диагностического агента, на поверхности которого адсорбирован несшитый поверхностный стабилизатор. В патенте '684' не описаны композиции на основе наночастиц фибрата.
Способы изготовления композиций на основе наночастиц описаны, например, в патентах И8 5518187 и 5862999, оба Способ измельчения фармацевтических веществ, в патенте И8 5718388 Непрерывный способ измельчения фармацевтических субстанций и в патенте И8 5510118 Способ приготовления терапевтических композиций, содержащих наночастицы.
Композиции на основе наночастиц также описаны, например, в патентах И8 5298262 Применение ионных модификаторов температуры помутнения для предотвращения агрегации частиц в процессе стерилизации, 5302401 Способ уменьшения роста размера частиц в процессе лиофилизации, 5318767 Рентгеноконтрастные композиции, полезные для медицинской визуализации, 5326552 Новый препарат рентгеноконтрастных агентов пула крови на основе наночастиц с применением высокомолекулярных неионных поверхностно-активных веществ, 5328404 Способ рентгеновской визуализации с применением йодированных ароматических пропандиоатов, 5336507 Применение заряженных фосфолипидов для уменьшения агрегации наночастиц, 5340564 Композиции, содержащие Οΐίη 10-0 для предотвращения агрегации частиц и увеличения стабильности, 5346702 Применение неионных модификаторов температуры помутнения для минимизации агрегации наночастиц в процессе стерилизации, 5349957 Приготовление и магнитные свойства очень маленьких частиц декстрана-магнетика, 5352459 Применение очищенных модификаторов поверхности для предотвращения агрегации частиц в процессе стерилизации, 5399363 и 5494683, оба Противораковые наночастицы с модифицированной поверхностью, 5401492 Нерастворимые в воде немагнитные частицы марганца в качестве агентов, усиливающих магнитный резонанс, 5429824. Применение тилоксапола в качестве стабилизатора наночастиц, 5447710 Способ изготовления рентгеноконтрастных агентов пула крови на основе наночастиц с применением высокомолекулярных неионных поверхностно-активных веществ, 5451393 Рентгеноконтрастные композиции, полезные в медицинской визуализации, 5466440 Композиции пероральных желудочнокишечных диагностических рентгеноконтрастных агентов в комбинации с фармацевтически приемлемыми глинами, 5470585 Способ приготовления композиций на основе наночастиц, содержащих заряженные фосфолипиды для уменьшения агрегации, 5472683 Диагностические смешанные карбаминовые ангидриды в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5500204 Диагностические димеры в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5518738 Композиции нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС) на основе наночастиц, 5521218 Производные йоддипамида в форме наночастиц для применения в качестве рентгеноконтрастных агентов, 5525328 Диагностические диатризоксиэфирные рентгеноконтрастные агенты в форме наночастиц для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5543133 Способ приготовления рентгеноконтрастных композиций, содержащих наночастицы, 5552160 Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) в форме наночастиц с модифицированной поверхностью , 5560931 Препараты соединений в виде дисперсий наночастиц в пригодных в пищу маслах или жирных кислотах, 5565188 Полиалкиленовые блок-сополимеры в качестве поверхностных модификаторов наночастиц, 5569448 Поверхностно-активное вещество, представляющее собой сульфатированный неионный блок-сополимер, в качестве стабилизирующих покрытий для композиций на основе наночастиц, 5571536 Препараты соединений в виде дисперсий наночастиц в пригодных в пищу маслах или жирных кислотах, 5573749 Диагностические смешанные ангидриды карбоновых кислот в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5573750 Диагностические рентгеноконтрастные агенты для визуализации, 5573783 Повторно диспергируемые пленочные матрицы на основе наночастиц с защитными покрытиями, 5580579 Сайт-специфическая адгезия внутри желудочнокишечного тракта (ЖКТ) с применением наночастиц, стабилизированных высокомолекулярными линейными поли(этиленоксид)полимерами, 5585108 Препараты желудочно-кишечных терапевтических агентов для перорального применения в комбинации с фармацевтически приемлемыми глинами, 5587143 Поверхностно-активные вещества, представляющие собой блок-сополимеры бутиленоксидаэтиленоксида, в качестве стабилизирующих покрытий для композиций на основе наночастиц, 5591456 Измельченный напроксен с гидроксипропилцеллюлозой в качестве стабилизатора дисперсии, 5593657 Новые препараты солей бария, стабилизированные неионными и анионными стабилизаторами, 5622938 Поверхностно-активные вещества на основе сахаров для нанокристаллов, 5628981 Улучшенные препараты пероральных желудочно-кишечных диагностических рентгеноконтрастных агентов и пе
- 1 012842 роральных желудочно-кишечных терапевтических агентов, 5643552 Диагностические смешанные ангидриды угольной кислоты в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5718388 Непрерывный способ измельчения фармацевтических субстанций, 5718919 Наночастицы, включающие в себя Я(-)-энантиомер ибупрофена, 5747001 Аэрозоли, содержащие дисперсии наночастиц беклометазона, 5834025 Уменьшение неблагоприятных физиологических реакций, вызванных внутривенным введением препаратов на основе наночастиц, 6045829 Нанокристаллические препараты ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с применением целлюлозных поверхностных стабилизаторов, 6068858 Способы изготовления нанокристаллических препаратов ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с применением целлюлозных поверхностных стабилизаторов, 6153225 Инъецируемые препараты на основе наночастиц напроксена, 6165506 Новая твердая лекарственная форма на основе наночастиц напроксена, 6221400 Способы лечения млекопитающих с применением нанокристаллических препаратов ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), 6264922 Распыляемые аэрозоли, содержащие дисперсии наночастиц, 6267989 Способы предотвращения роста кристаллов и агрегации частиц в композициях на основе наночастиц, 6270806 Применение ПЭГ-производных липидов в качестве поверхностных стабилизаторов композиций на основе наночастиц, 6316029 Быстро распадающаяся твердая лекарственная форма для перорального введения, 6375986 Твердые лекарственные композиции на основе наночастиц, содержащие синергическую комбинацию полимерного поверхностного стабилизатора и сульфосукцината диоктилнатрия, 6428814 Биоадгезивные композиции на основе наночастиц, имеющие катионные поверхностные стабилизаторы, 6431478 Мелкомасштабная мельница и 6432381 Способы направленной доставки лекарства в верхний и/или нижний отделы желудочно-кишечного тракта, которые все включены здесь посредством ссылки. Кроме того, в заявке на патент υδ 20020012675 А1, опубликованной 31 января 2002 г., Композиции на основе наночастиц с контролируемым высвобождением, включенной здесь посредством ссылки, описаны композиции на основе наночастиц.
Композиции из небольших аморфных частиц описаны, например, в патентах υδ 4783484 Дисперсная композиция и ее применение в качестве антимикробного агента, 4826689 Способ изготовления частиц одинакового размера из водонерастворимых органических соединений, 4997454 Способ изготовления частиц одинакового размера из нерастворимых органических соединений; 5741522 Сверхмалые, не агрегированные пористые частицы одинакового размера для удержания пузырьков газа и способы и 5776496 Сверхмалые пористые частицы, усиливающие обратное рассеивание ультразвука.
Б. Предшествующий уровень техники, касающийся фенофибрата
Композиции по данному изобретению содержат фибрат, предпочтительно фенофибрат. Фенофибрат, известный также как 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты 1-метилэтиловый эфир, представляет собой агент, регулирующий уровень липидов. Соединение не растворимо в воде. См. 'ТНе Рйу81С1ап8' Эехк РеГегепсе. 564Ь Еб., рр. 513-516 (2002).
Фенофибрат описан, например, в патентах ϋδ 3907792 Производные феноксиалкилкарбоновой кислоты и их получение, 4895726 Новая лекарственная форма фенофибрата, 6074670 и 6277405, оба Фармацевтическая композиция фенофибрата, обладающая высокой биодоступностью, и способ ее приготовления. В патенте ϋδ 3907792 описан класс феноксиалкилкарбоновых соединений, охватывающий фенофибрат. В патенте υδ 4895726 описана терапевтическая композиция в виде желатиновой капсулы, содержащая микронизированный фенофибрат, полезная для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии путем перорального введения. Патент υδ 6074670 относится к композициям фенофибрата с немедленным высвобождением, содержащим микронизированный фенофибрат и по меньшей мере один инертный водорастворимый носитель. В патенте υδ 4739101 описан способ получения фенофибрата. Патент υδ 6277405 относится к микронизированным композициям фенофибрата, имеющим специфический профиль растворения. Кроме того, в международной заявке на патент \7О 02/24193 Стабилизированные микрочастицы фибрата, опубликованной 28 марта 2002 г., описана композиция фенофибрата на основе микрочастиц, включающая в себя фосфолипид. Наконец, в международной заявке на патент \7О 02/067901 Комбинации фибратов и статинов с уменьшенными эффектами приема после еды/натощак, опубликованной 6 сентября 2002 г., описана композиция фенофибрата на основе микрочастиц, содержащая фосфолипид и ингибитор гидроксиметилглутарилкоэнзим А (ГМГ -КоА) редуктазы, или статин.
В \УО 01/80828 Улучшенное получение лекарств из водонерастворимых частиц и международной заявке на патент \7О 02/24193 Стабилизированные микрочастицы фибрата описан способ изготовления композиций из малых частиц плохо растворимых в воде лекарств. Способ требует приготовления смеси лекарства и одного или более чем одного поверхностно-активного агента с последующим нагреванием смеси лекарств до или выше температуры плавления плохо растворимого в воде лекарства. Нагретую суспензию затем гомогенизируют. Применение такого способа нагревания является нежелательным, поскольку нагревание лекарства до температуры его плавления разрушает его кристаллическую структуру. При охлаждении лекарство может стать аморфным или перекристаллизоваться в другую изоформу, давая при этом композицию, которая физически и структурно отличается от желаемой. Такая отличающаяся композиция может обладать другими фармакологическими свойствами. Это является существенным,
- 2 012842 поскольку в соответствии с рекомендацией Департамента по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (υδΕΌΑ) лекарственная субстанция должна быть такой, чтобы она была стабильной и производилась воспроизводимым способом.
В XVО 03/013474 Препараты на основе наночастиц фенофибрата, опубликованной 20 февраля 2003 г., описаны композиции фибрата, содержащие полиэтиленгликолевые (ПЭГ) производные витамина Е (ТСР8). Композиции фибрата в соответствии с этой ссылкой содержат частицы фибрата и ТСР8 витамина Е, имеющие средний диаметр от примерно 100 до примерно 900 нм (страница 8, строки 12-15, νΟ 03/013474), И50 350-750 нм и И99 500-900 нм (страница 9, строки 11-13, νθ 03/013474) (50% частиц композиции оказываются меньше И50, а 99% частиц композиции оказываются меньше Ό99). В ссылке не сообщается о том, что описанные композиции демонстрируют минимальную изменчивость или не демонстрируют никакой изменчивости при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
Ряд клинических исследований показал, что повышенный уровень в крови общего холестерина (общий Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (аро В), представляющего собой мембранный транспортный комплекс ЛПНП, способствует развитию атеросклероза. Аналогичным образом, развитию атеросклероза способствует снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и его транспортного комплекса аполипопротеина А (аро А2 и аро ΑΙΙ). В эпидемиологических исследованиях было установлено, что заболеваемость сердечнососудистыми заболеваниями и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и триглицеридов и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП.
Фенофиброевая кислота, представляющая собой активный метаболит фенофибрата, снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В, общих триглицеридов и липопротеинов, богатых триглицеридами (ЛПОНП), у пациентов, которых лечат. Кроме того, лечение фенофибратом повышает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина аро ΑΙ и аро ΑΙΙ. См. ’Тйе Рйуяаапз' Эезк РеГсгепсе. 564Ь Еб., рр. 513-516 (2002).
Поскольку фибраты, включающие фенофибраты, плохо растворяются в воде, их значимая биодоступность может оказаться проблематичной. Кроме того, стандартные препараты фибрата, включающие фенофибрат, демонстрируют чрезвычайно разные эффекты в зависимости от сытого состояния пациента или его состояния натощак. Наконец, стандартные препараты фибрата, включающие фенофибрат, должны содержать относительно большие дозы для достижения желаемых терапевтических эффектов. В области техники существует необходимость в препаратах на основе наночастиц фибрата, которые бы решили эти и другие проблемы, связанные с предшествующими препаратами, содержащими микрокристаллический фибрат. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям.
Краткое изложение сущности изобретения
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить новую композицию фенофибрата, обладающую улучшенными фармакокинетическим профилем и биодоступностью, а также биоэквивалентностью при введении в сытом состоянии и натощак.
Таким образом, настощее изобретение относится к стабильной композиции фенофибрата для перорального введения, содержащей:
(а) частицы фенофибрата, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, причем эта композиция демонстрирует биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с введением человеку в состоянии натощак; причем биоэквивалентность устанавливается по:
(1) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для АиС (площадь под кривой) и (2) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для Стах (максимальная концентрация в плазме), и где поверхностный стабилизатор выбран из комбинации диоктилсульфосукцината натрия (ΌΟ88) с гипромеллозой и лаурилсульфатом натрия или произвольными сополимерами винилацетата и винилпирролидона.
В частности, данное изобретение относится к композиции, которая не продуцирует значительно отличающиеся уровни абсорбции при введении субъекту в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
Более конкретно, данное изобретение относится к композиции, которая демонстрирует биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с введением человеку в состоянии натощак; причем биоэквивалентность устанавливается по:
(а) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для АиС и (б) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для Стах.
В частности, данное изобретение относится к композиции, где разница в АиС композиций фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак выбрана из группы, состоящей из менее примерно 35%, менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5% или менее примерно 3%.
- 3 012842
В частности, данное изобретение относится к композиции, которая при введении человеку в виде дозы, составляющей примерно 160 мг, дает ЛИС примерно 139 мкг/мл-ч.
В частности, данное изобретение относится к композиции, которая после введения людям в состоянии натощак проявляет Ттах (время достижения Стах), выбранное из группы, состоящей из менее примерно 6 ч, менее примерно 5 ч, менее примерно 4 ч, менее примерно 3 ч, менее примерно 2 ч, менее примерно 1 ч и менее примерно 30 мин.
В частности, данное изобретение относится к композиции, содержащей дозу примерно 145 мг фенофибрата, причем:
(а) указанная доза является терапевтически эффективной и (б) эта композиция биоэквивалентна таблетке микронизированного фенофибрата 160 мг или капсуле микронизированного фенофибрата 200 мг, причем биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС.
В частности, данное изобретение относится к композиции, содержащей дозу примерно 48 мг фенофибрата, причем:
(а) указанная доза является терапевтически эффективной и (б) эта композиция биоэквивалентна таблетке 54 мг микронизированного фенофибрата, причем биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС.
В частности, данное изобретение относится к композиции, содержащей дозу примерно 160 мг фенофибрата, причем:
(а) после введения людям в состоянии натощак уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через один час, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через два часа, по меньшей мере 7,0 мкг/мл через три часа, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через двадцать четыре часа, или их комбинацию;
(б) после введения людям в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через один час, по меньшей мере 3,0 мкг/мл через два часа, по меньшей мере 6,0 мкг/мл через четыре часа, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через пять часов, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через двадцать четыре часа, или их комбинацию; или (в) комбинация (а) и (б).
В частности, данное изобретение относится к композиции, где фенофибрат выбран из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы и их смесей.
В частности, данное изобретение относится к композиции, где эффективный средний размер частиц фенофибрата выбран из группы, состоящей из менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм.
В частности, данное изобретение относится к композиции, изготовленной в виде препарата:
(а) для введения, выбранного из группы, состоящей из перорального, легочного, ректального, глазного, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, внутривагинального, внутрибрюшинного, местного, буккального, назального и наружного введения;
(б) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, пероральных суспензий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, таблеток и капсул; или (в) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов с контролируемым высвобождением, быстрораспадающихся препаратов, лиофилизированных препаратов, препаратов с замедленным высвобождением, препаратов с пролонгированным высвобождением, препаратов с пульсирующим высвобождением и смешанных препаратов с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением; или (г) любая комбинация (а), (б) и (в).
В частности, данное изобретение относится к композиции, дополнительно содержащей один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или их комбинацию.
В частности, данное изобретение относится к композиции, где:
(а) в течение примерно 5 мин растворяется по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30% или по меньшей мере примерно 40% данной композиции;
(б) в течение примерно 10 мин растворяется по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70% или по меньшей мере примерно 80% данной композиции;
(в) в течение примерно 20 мин растворяется по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90% или по меньшей мере примерно 100% данной композиции; или
- 4 012842 (г) любая комбинация (а), (б) и (в), причем растворение измеряют в дифференциальной водной среде, содержащей лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея).
В частности, данное изобретение относится к композиции, где:
(а) после введения эта композиция повторно диспергируется таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм;
(б) эта композиция повторно диспергируется в биорелевантной среде таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; или (в) комбинация (а) и (б).
Более конкретно, данное изобретение относится к композиции, где повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли, повторно диспергированные ίη νίνο или в биорелевантной среде, имеют средний эффективный размер частиц, выбранный из группы, состоящей из менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм.
В частности, данное изобретение относится к композиции, дополнительно содержащей один или более чем один активный агент, выбранный из группы, состоящей из (1) статинов или ингибиторов ГМГКоА редуктазы (гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы) и (2) антигипертензивных средств.
Более конкретно, данное изобретение относится к композиции, где указанное дополнительное соединение представляет собой статин.
Еще более конкретно, данное изобретение относится к указанной выше композиции, где статин выбран из группы, состоящей из ловастатина; правастатина; симвастатина; велостатина; аторвастатина, 6[2-(замещенные-пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-онов и их производных; флувастатина; флуиндостатина; пиразоловых аналогов производных мевалонолактона; ривастатина и других пиридилдигидроксигептеновых кислот; 8С-45355; дихлорацетата; имидазоловых аналогов мевалонолактона; производных 3карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты; производных 2,3-двузамещенного пиррола, фурана и тиофена; нафтиловых аналогов мевалонолактона; октагидронафталинов; кетоаналогов мевинолина и соединений фосфиновой кислоты.
В частности, данное изобретение относится к композиции, содержащей гипромеллозу, диоктилсульфосукцинат натрия и лаурилсульфат натрия в качестве поверхностных стабилизаторов.
В частности, данное изобретение относится к композиции, где:
(а) фенофибрат присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от примерно 99,5 до примерно 0,001%, от примерно 95 до примерно 0,1 и от примерно 90 до примерно 0,5 мас.%, в расчете на суммарную массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты;
(б) поверхностный стабилизатор присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от примерно 0,5 до примерно 99,999 мас.%, от примерно 5,0 до примерно 99,9 мас.% и от примерно 10 до примерно 99,5 мас.%, в расчете на суммарную сухую массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты; или (в) комбинация (а) и (б).
Настоящее изобретение относится также к применению указанной композиции для изготовления лекарства, полезного:
(а) в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний, периферического сосудистого заболевания, снижения риска панкреатита и показаний, при которых обычно используют агенты, регулирующие уровень липидов;
(б) в качестве дополнительной терапии к диете для: (1) уменьшения уровня холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), общего холестерина, триглицеридов и аполипопротеина В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, или (2) лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией; или (в) комбинация (а) и (б).
Один из аспектов изобретения охватывает композицию фенофибрата, где на фармакокинетический профиль фибрата не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак, в частности, как определяется диапазонами Стах и АИС (агеа ипбет 111е енгсс. площадь под кривой), указанными Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США и соответствующим Европейским агентством по оценке лекарственных средств
- 5 012842 (ЕМЕА, Т11С Еигореап Адепсу Гог 1ке Еуа1иабоп οί Мебюша1 РгобисГк).
В еще одном аспекте изобретение относится к композиции на основе наночастиц фенофибрата, обладающей улучшенными по сравнению со стандартными препаратами, содержащими микрокристаллический фенофибрат, фармакокинетическими профилями, такими как Стах (максимальная концентрация в плазме), Ттах (время достижения Стах) и АИС.
В еще одном воплощении изобретение охватывает композицию фенофибрата, где введение композиции субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии, в частности, как определяют в соответствии с диапазонами Стах и АИС, указанными Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США и соответствующим Европейским агентством по оценке лекарственных средств (ЕМЕА).
В последующем общем описании, а также последующем подробном описании даны примеры и разъяснения, которые предназначены для дополнительного объяснения изобретения, заявленного в формуле изобретения. Другие задачи, преимущества и новые свойства будут легко понятны специалистам в данной области из следующего подробного описания изобретения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1: Демонстрирует концентрацию фенофиброевой кислоты (мкг/мл) в течение периода 120 мин для разовой дозы: (а) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту в состоянии натощак; (б) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту, принимающему пищу с высоким содержанием жира (НЕЕ, 1ид11 Га1 Геб); и (в) микрокристаллической капсулы 200 мг (ТК1СОК®; АЬЬоГГ Ьа ЬогаГопек, АЬЬоГГ Рагк, 1Ь), вводимой субъекту, принимающему пищу с низким содержанием жира (ЬЕЕ, 1о\г ГаГ Геб); и
Фиг. 2: Демонстрирует концентрацию фенофиброевой кислоты (мкг/мл) в течение периода 24 часа для разовой дозы: (а) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту в состоянии натощак; (б) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту, принимающему пищу с высоким содержанием жира (НЕЕ); и (в) микрокристаллической капсулы 200 мг (ТК1СОК®), вводимой субъекту, принимающему пищу с низким содержанием жира (ЬЕЕ).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям на основе наночастиц, содержащим фибрат, предпочтительно фенофибрат. Композиции содержат фибрат, предпочтительно фенофибрат, и предпочтительно по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности лекарства. Наночастицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм.
Как описано в патенте 684 и как показано в примерах ниже, не каждая комбинация поверхностного стабилизатора и активного агента дает в результате стабильную композицию на основе наночастиц. Неожиданно было обнаружено, что могут быть приготовлены стабильные препараты на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата.
Преимущества препаратов на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению, по сравнению со стандартными препаратами фибрата, в частности фенофибрата, не содержащими наночастиц, такими как ТК1СОК® (таблеточные или капсульные препараты на основе микрокристаллического фенофибрата), включают в себя, но не ограничиваются ими: 1) меньший размер таблетки или другой твердой лекарственной формы; 2) меньшие дозы лекарства, необходимые для получения такого же фармакологического эффекта; 3) повышенную биодоступность; 4) по существу одинаковые фармакокинетические профили композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак; 5) улучшенные фармакокинетические профили; 6) биоэквивалентность композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак; 7) повышенную скорость растворения композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата; и 8) биоадгезивность композиций фибрата, предпочтительно фенофибрата; и 9) то, что композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут применяться в комбинации с другими активными агентами, полезными при лечении дислипидемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний или родственных состояний.
Настоящее изобретение также включает в себя композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, вместе с одним или более чем одним нетоксичным физиологически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем, известным по общим названием носитель. Композиции могут быть приготовлены в виде препаратов для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), перорального введения в виде твердой, жидкой или аэрозольной формы, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), буккального, внутриполостного, внутрибрюшинного или наружного введения и т. п.
Предпочтительная лекарственная форма по данному изобретению представляет собой твердую лекарственную форму, хотя может применяться любая фармацевтически приемлемая лекарственная форма. Примеры твердых лекарственных форм включают в себя, но не ограничиваются ими, таблетки капсулы,
- 6 012842 саше, лепешки, порошки, пилюли или гранулы, и твердая лекарственная форма может представлять собой, например, быстро распадающуюся лекарственную форму, лекарственную форму с контролируемым высвобождением, лиофилизированную лекарственную форму, лекарственную форму с замедленным высвобождением, лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, лекарственную форму с пульсирующим высвобождением, лекарственную форму со смешанным немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением, или их комбинации. Предпочтительной является твердая таблеточная лекарственная композиция.
В настоящем изобретении описаны некоторые определения, встречающиеся ниже в пределах данной заявки.
Используемый здесь термин примерно будет понятен специалистам в данной области и до некоторой степени будет варьировать в контексте, в котором его применяют. Если применение термина не понятно специалистам в данной области в контексте, в котором его применяют, то примерно обозначает плюс или минус 10% от конкретного значения.
Используемый здесь термин стабильный со ссылкой на стабильные частицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, включает в себя один или более чем один из следующих параметров, но не ограничивается ими: (1) то, что частицы фибрата не флокулируют или не агломерируют заметно вследствие сил притяжения между частицами, или иным образом значительно не увеличиваются в размере с течением времени; (2) то, что физическая структура частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, не изменяется с течением времени, например, путем превращения из аморфной фазы в кристаллическую фазу; (3) то, что частицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, химически стабильны; и/или (4) причем фибрат не подвергают стадии нагревания при или выше температуры плавления фибрата при приготовлении наночастиц по данному изобретению.
А. Предпочтительные характеристики композиций фибрата по изобретению
1. Повышенная биодоступность
Препараты фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению демонстрируют повышенную биодоступность в той же дозе того же самого фибрата и требуют меньших доз по сравнению с предшествующими стандартными препаратами фибрата, предпочтительно фенофибрата.
Например, как показано ниже в Примере 6, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак не является биоэквивалентным введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТШСОК®) в сытом состоянии, в соответствии с нормативными рекомендациями. В соответствии с требованиями υδΕΌΆ два продукта или способа являются биоэквивалентными в том случае, если 90% доверительные интервалы (ДИ) для АиС и С^х составляют от 0,80 до 1,25 (определения Ттах не имеют отношения к биоэквивалентности в соответствии с нормативными требованиями). Для того чтобы продемонстрировать биоэквивалентность между двумя соединениями или условиями введения в соответствии с рекомендациями Европейского ЕМЕА, 90% ДИ для АиС должны составлять от 0,80 до 1,25, а 90% ДИ для Стах должны составлять от 0,70 до 1,43.
Отсутствие биоэквивалентности является значимым, поскольку оно означает, что лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата демонстрирует значительно большую абсорбцию лекарства. Для того чтобы лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата была биоэквивалентна стандартной лекарственной форме на основе микрокристаллического фенофибрата (например, ТК1СОК®), лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата должна содержать значительно меньше лекарства. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата значительно увеличивает биодоступность лекарства.
Кроме того, как показано в примере 6 ниже, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии биоэквивалентно введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТШСОК®) в сытом состоянии. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата требует меньшего количества лекарства для получения того же самого фармакологического эффекта, который наблюдается для стандартной лекарственной формы, содержащей микрокристаллический фенофибрат (например, ТК1СОК®). Следовательно, лекарственная форма, содержащая наночастицы фенофибрата, обладает повышенной биодоступностью по сравнению со стандартной лекарственной формой, содержащей микрокристаллический фенофибрат (например, ТК1СОК®).
Большая биодоступность композиций фибрата по данному изобретению позволяет уменьшить размер твердой дозы. Это особенно важно для таких групп пациентов, как пожилые, молодые и дети раннего возраста. В одном воплощении изобретения описана стабильная твердая лекарственная композиция фенофибрата, содержащая: а) терапевтически эффективную дозу 145 мг частиц фенофибрата или его соли; и б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, ассоциированный с их поверхностью. Свойства композиции включают в себя следующее: 1) частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; 2) твердая доза биоэквивалентна таблетке 160 мг ТК1СОК®, где биоэквивалентность определяется 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для АиС, или 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 для АиС и 90% доверительным интервалом от 0,70 до 1,43 для Стах; и 3) твердая доза примерно на 10% меньше, чем таблетка ТК1СОК®. В другом во
- 7 012842 площении изобретения описана стабильная твердая лекарственная композиция фенофибрата, содержащая: а) терапевтически эффективную дозу 48 мг частиц фенофибрата или его соли; и б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, ассоциированный с их поверхностью. Свойства композиции включают в себя следующее: 1) частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; 2) твердая доза биоэквивалентна таблетке 54 мг ТК1СОК®, где биоэквивалентность определяется 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для АИС, или 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 для АИС и 90% доверительным интервалом от 0,70 до 1,43 для 0^; и 3) твердая доза примерно на 10% меньше, чем таблетка ТК1СОК®.
2. Улучшенные фармакокинетические профили
В изобретении также предложены композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, обладающие желаемым фармакокинетическим профилем при введении млекопитающим. Желаемый фармакокинетический профиль композиций фибрата, предпочтительно фенофибрата, включает в себя следующие параметры: (1) Ттах фибрата, предпочтительно фенофибрата, при оценке в плазме млекопитающего составляет менее примерно 6-8 ч. Предпочтительно параметр Ттах фармакокинетического профиля составляет менее примерно 6 ч, менее примерно 5 ч, менее примерно 4 ч, менее примерно 3 ч, менее примерно 2 ч, менее примерно 1 ч, или менее примерно 30 мин после введения. Используемый здесь желаемый фармакокинетический профиль представляет собой фармакокинетический профиль, измеренный после начальной дозы фибрата, предпочтительно фенофибрата. Композиции могут быть приготовлены в виде препаратов любым путем в соответствии с тем, как описано ниже и как известно специалисту в данной области.
Имеющиеся в настоящее время в продаже препараты фенофибрата включают в себя таблетки, т.е. таблетки ТК1СОК®, поставляемые на рынок фирмой АЬЬоН ЬаЬогаЮпс5. В соответствии с описанием ТК1СОК®, фармакокинетический профиль таблеток включает такие параметры, как среднее Ттах, составляющее 6-8 ч (Рйуяс1аи8 Иекк КеГегепсе, 56'1' Еб., 2002). Так как это соединение практически не растворяется в воде, то абсолютная биодоступность ТК1СОК® не может быть определена (РИукШапк Иекк КеГсгепсе, 564Ь Еб., 2002). Композиции по данному изобретению улучшают по меньшей мере параметр Ттах фармакокинетического профиля фибрата, предпочтительно фенофибрата.
Предпочтительный препарат фибрата, предпочтительно препарат фенофибрата, по данному изобретению демонстрирует в сравнительном фармакокинетическом тестировании со стандартным, имеющимся в продаже, препаратом того же самого фибрата, например таблетками фенофибрата ТШСОК®, выпускаемыми фирмой АЬЬоН ЕаЬога!опе8, Ттах не больше, чем примерно 90%, не больше, чем примерно 80%, не больше, чем примерно 70%, не больше, чем примерно 60%, не больше, чем примерно 50%, не больше, чем примерно 30%, или не больше, чем примерно 25% от Ттах, демонстрируемого стандартным, имеющимся в продаже, препаратом фибрата, например таблетками фенофибрата ТК1СОК®.
Любой препарат, обеспечивающий желаемый фармакокинетический профиль, пригоден для введения в соответствии с настоящими способами. Примеры типов препаратов, обеспечивающих такие профили, представляют собой жидкие дисперсии, гели, аэрозоли, мази, кремы, твердые лекарственные формы и т.д. на основе наночастиц фибрата, предпочтительно наночастиц фенофибрата.
В предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит фенофибрат или его соль, которые при введении человеку в виде дозы, составляющей примерно 160 мг, дают АИС примерно 139 мкг/мл.ч.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит фенофибрат и имеет Стах при введении человеку в состоянии натощак больше, чем Стах в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира (НЕЕ, Ыдй Га! Геб).
3. На фармакокинетические профили композиций фибрата по данному изобретению не влияет сытое состояние субъекта, принимающего эти композиции, или его состояние натощак
Данное изобретение охватывает композицию фибрата, предпочтительно фенофибрата, где на фармакокинетический профиль фибрата, при введении его человеку, по существу не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак. Это означает, что не существует значительной разницы в количестве абсорбированного лекарства или скорости абсорбции лекарства при введении композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
Для стандартных препаратов фенофибрата, т.е. ТК1СОК®, абсорбция фенофибрата увеличивается примерно на 35% при введении с пищей. Это существенное различие в абсорбции, которое наблюдается для стандартных препаратов фенофибрата, является нежелательным. Препараты фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению преодолевают эту проблему, поскольку препараты фибрата уменьшают или предпочтительно по существу устраняют значительно различающиеся уровни абсорбции при введении человеку, находящемуся в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
В предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит примерно 145 мг фенофибрата и демонстрирует при введении человеку минимальную зависимость от питания или отсутствие такой зависимости. В еще одном предпочтительном воплощении изо
- 8 012842 бретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит примерно 48 мг фенофибрата и демонстрирует при введении человеку минимальную зависимость от питания или отсутствие такой зависимости.
Как показано в примере 6, фармакокинетические параметры композиций фенофибрата по данному изобретению являются одинаковыми при введении композиции человеку в сытом состоянии или состоянии натощак. Конкретно, не существовало значительного различия в скорости или количестве абсорбции лекарства при введении композиции фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Таким образом, композиции фибрата и предпочтительно композиции фенофибрата по данному изобретению по существу устраняют зависимость фармакокинетики фибрата от питания при введении их человеку.
Преимущества лекарственной формы, которая по существу устраняют зависимость от питания, включают в себя увеличение предрасположенности пациента к соблюдению режима и схемы лечения, поскольку нет необходимости убеждаться в том, принимает ли субъект дозу с пищей или без нее Это является важным, так при несоблюдении пациентом режима и схемы лечения сердечно-сосудистые проблемы, для которых прописан фибрат, например фенофибрат, могут увеличиться или могут возникнуть другие состояния.
4. Биоэквивалентность композиций фибрата по изобретению при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак
Данное изобретение охватывает также композицию фибрата, предпочтительно фенофибрата, введение которой субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии. Биоэквивалентность устанавливается по 90% доверительному интервалу (ДИ) от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС, в соответствии с нормативными рекомендациями ИБРЭА, или по 90% ДИ от 0,80 до 1,25 для ЛИС и по 90% ДИ от 0,70 до 1,43 для Стах, в соответствии с нормативными рекомендациями ЕМЕА.
Разница в абсорбции композиций фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак составляет предпочтительно менее примерно 35%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5% или менее примерно 3%.
Как показано в примере 6, в соответствии с нормативными рекомендациями, введение композиции фенофибрата по данному изобретению в состоянии натощак биоэквивалентно введению композиции фенофибрата по данному изобретению в сытом состоянии. В соответствии с нормативными рекомендациями ИБРЭА, два продукта или способа являются биоэквивалентными в том случае, если 90% доверительные интервалы (ДИ) для Стах (максимальная концентрация) и АИС (площадь под кривой) составляют от 0,80 до 1,25. Для Европы тест на биоэквивалентность является положительным, если два продукта или способа имеют 90% ДИ от 0,80 до 1,25 для АИС и 90% ДИ от 0,70 до 1,43 для Стах. Композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению удовлетворяют и американским, и европейским нормативным рекомендациям в отношении биоэквивалентности для введения в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
5. Профили растворения композиций фибрата по данному изобретению
Композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению обладают неожиданно выраженными профилями растворения. Быстрое растворение вводимого активного агента является предпочтительным, поскольку более быстрое растворение, как правило, приводит к более быстрому появлению эффекта и большей биодоступности. Для улучшения профиля растворения и биологической активности фибратов, в частности фенофибрата, может быть полезным увеличить растворение лекарства таким образом, чтобы достичь уровня, близкого к 100%.
Композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению предпочтительно обладают профилем растворения, при котором по меньшей мере примерно 20% композиции растворяется в течение 5 мин. В других воплощениях изобретения по меньшей мере примерно 30% или примерно 40% композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, растворяется в течение примерно 5 мин. В других воплощениях изобретения предпочтительно по меньшей мере примерно 40%, примерно 50%, примерно 60%, примерно 70% или примерно 80% композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, растворяется в течение примерно 10 мин. Наконец, в еще одном воплощении изобретения предпочтительно по меньшей мере примерно 70%, примерно 80%, примерно 90% или примерно 100% композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, растворяется в течение примерно 20 мин.
Растворение предпочтительно измеряют в среде, которая является дифференциальной. Такая среда для растворения позволит получить две значительно различающиеся кривые растворения для двух продуктов, обладающих значительно различающимися профилями растворения в желудочном соке; т.е. среда для растворения позволяет предсказать растворение композиции ίη νίνο. Примером среды для растворения является водная среда, содержащая поверхностно-активное вещество лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М. Определение количества растворенного вещества может быть осуществлено путем спектрофотометрии. Для измерения растворения можно использовать способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея).
- 9 012842
6. Профили повторной диспергируемости композиций фибрата по изобретению
Дополнительное свойство композиций фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению заключается в том, что композиции повторно диспергируются таким образом, что средний эффективный размер повторно диспергированных частиц фибрата составляет менее примерно 2 мкм. Это является важным, так как если композиции на основе наночастиц фибрата по данному изобретению при введении не диспергируются повторно до частиц, имеющих по существу размер наночастиц, лекарственная форма может утратить преимущества, предоставляемые приготовлением фибрата в виде частиц, имеющих размер наночастиц.
Это является следствием того, что композиции, содержащие активный агент в форме наночастиц, обладают преимуществами благодаря малому размеру частиц активного агента; если активный агент при введении не диспергируется повторно до частиц малого размера, то образуются комочки или агломерированные частицы активного агента, благодаря чрезвычайно высокой поверхностной свободной энергии системы наночастиц и термодинамической движущей силы для достижения общего уменьшения свободной энергии. При образовании таких агломерированных частиц биодоступность лекарственной формы может оказаться гораздо ниже той, которая наблюдается для жидкой дисперсной формы на основе наночастиц активного агента.
Кроме того, композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению демонстрируют выраженную повторную дисперсию наночастиц фибрата при введении млекопитающему, такому как человек или животное, как показано перерастворением/повторным диспергированием в биорелевантных водных средах, так что средний эффективный размер повторно диспергированных частиц фибрата составляет менее примерно 2 мкм. Такие биорелевантные водные среды могут представлять собой любые водные среды, которые демонстрируют желаемую ионную силу и рН, являющиеся основой биорелевантности сред. Желаемыми значениями рН и ионной силы являются значения, которые представляют собой типичные физиологические условия, обнаруженные в организме человека. Такие биорелевантные водные среды могут представлять собой, например, водные растворы электролитов или водные растворы какой-либо соли, кислоты или основания, или их комбинацию, которые демонстрируют желаемые значения рН и ионной силы.
Биорелевантное значение рН известно из уровня техники. Например, в желудке значения рН находятся в диапазоне от чуть менее 2 (но, как правило, более чем 1) до 4 или 5. В тонком кишечнике значение рН может находиться в диапазоне от 4 до 6, и в толстой кишке оно может находиться в диапазоне от 6 до 8. Биорелевантная ионная сила также хорошо известна из уровня техники. Желудочный сок в состоянии натощак имеет ионную силу, составляющую примерно 0,1 М, тогда как сок тонкого кишечника в состоянии натощак имеет ионную силу примерно 0,14. См., например, в ЫпбаЫ е1 а1., С11агас1епха1юп о£ Р1шбк 1гош 1йе 81ошасй апб Ргох1ша1 Щипиш ίη Меп апб Аотеп Рйагт. Кек., 14(4): 497-502 (1997).
Полагают, что значение рН и ионная сила тестируемого раствора являются более значимыми, чем специфическое химическое содержимое. Соответственно, подходящие значения рН и ионной силы могут быть получены путем многочисленных комбинаций сильных кислот, сильных оснований, солей, одиночных или множественных пар конъюгатов кислота-основание (т.е. слабые кислоты и соответствующие соли этих кислот), монопротонных и полипротонных электролитов и т.д.
Типичные растворы электролитов могут представлять собой, но не ограничиваются ими, растворы НС1, концентрация которой варьирует в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 0,1 М, и растворы №С1. концентрация которого варьирует в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 0,1 М, и их смеси. Например, растворы электролитов могут представлять собой, но не ограничиваются ими, примерно 0,1 М НС1, или менее примерно 0,01 М НС1, или менее примерно 0,001 М НС1, или менее примерно 0,1 М №С'Т или менее примерно 0,01 М ЫаС1, или менее примерно 0,001 М ЫаС1, или еще меньше, и их смеси. Из этих растворов электролитов наиболее типичными для физиологических состояний человека натощак являются 0,01 М НС1 и/или 0,1 М ЫаС1, вследствие условий рН и ионной силы проксимального отдела желудочно-кишечного тракта.
Концентрации электролитов 0,001 М НС1, 0,01 М НС1 и 0,1 М НС1 соответствуют значениям рН 3, рН 2 и рН 1 соответственно. Таким образом, 0,01 М раствор НС1 воспроизводит типичные кислотные условия, обнаруженные в желудке. 0,1 М раствор №101 обеспечивает обоснованное приближение к условиям ионной силы, обнаруженным в организме, включая в себя соки желудочно-кишечного тракта, хотя концентрации более 0,1 М могут использоваться для воспроизведения сытых условий в желудочнокишечном (ЖК) тракте человека.
Примеры растворов солей, кислот, оснований или их комбинаций, которые демонстрируют желаемые значения рН и ионной силы, включают в себя, но не ограничиваются ими, фосфорную кислоту/фосфатные соли + хлорид натрия, калия и кальция, уксусную кислоту/ацетатные соли + хлорид натрия, калия и кальция, углекислоту/бикарбонатные соли + хлорид натрия, калия и кальция, и лимонную кислоту/цитратные соли + хлорид натрия, калия и кальция.
В других воплощениях изобретения повторно диспергированные частицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению (повторно диспергированные в водных, биорелевантных или любых других подходящих средах) имеют средний эффективный размер менее примерно 1900 нм, менее
- 10 012842 примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм, или менее примерно 50 нм, измеренный с использованием методов светорассеяния, микроскопии или других подходящих методов.
Повторная диспергируемость может быть проанализирована с использованием любых подходящих способов, известных из уровня техники. См., например, в разделах патента И8 6375986 8о11б Эохе №1порагиси1а1е Сотрохйюих Сотрпхшд а 8уиегд15бс СотЫиабои оГ а Ро1утепс 8игГасе 81аЫ1|/ег апб Ωίοοίνϊ 8об1ит 8и1Го5иссша1е.
7. Биоадгезивные композиции фибрата
Биоадгезивные композиции фибрата, в частности фенофибрата, по данному изобретению включают в себя по меньшей мере один катионный поверхностный стабилизатор, который описан более подробно ниже. Биоадгезивные композиции фибрата, в частности фенофибрата, демонстрируют исключительную биоадгезию к биологическим поверхностям, таким как слизистые оболочки. Термин биоадгезия относится к любому взаимному притяжению между двумя биологическими поверхностями или между биологической и синтетической поверхностью. В случае биоадгезивных композиций на основе наночастиц термин биоадгезия используется для описания адгезии между композициями на основе наночастиц фибрата, в частности, фенофибрата, и биологическим субстратом (т.е. муцином желудочно-кишечного тракта, тканью легкого, слизистой оболочкой носа и т.д.). См., например, в патенте И8 6428814 Биоадгезивные композиции на основе наночастиц, имеющие катионные поверхностные стабилизаторы, который специально включен здесь посредством ссылки.
В основном существуют два механизма, которые могут отвечать за феномен биоадгезии: механические или физические взаимодействия и химические взаимодействия. Первый из них: механические или физические механизмы - вовлекает физическое взаимодействие или взаимопроникновение между биоадгезивной формой и воспринимающей тканью, являющееся результатом хорошего смачивания биоадгезивной поверхности, набухания биоадгезивного полимера, проникновения биоадгезивной формы в щель на поверхности ткани или взаимопроникновения биоадгезивных групп композиции в группы слизистой оболочки или других таких родственных тканей. Второй возможный механизм биологической адгезии включает в себя силы, такие как ионное привлечение, дипольные силы, Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия и водородные связи. Именно эта форма биологической адгезии в первую очередь ответственна за биоадгезивные свойства композиций на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению. Тем не менее, физические и механические взаимодействия могут также играть вторичную роль в биологической адгезии таких композиций на основе наночастиц.
Биоадгезивные композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению пригодны в любой ситуации, в которой желательно применение композиций в отношении биологической поверхности. Биоадгезивная композиция фибрата, предпочтительно фенофибрата, покрывает поверхность-мишень в непрерывной и однородной пленке, которая невидима невооруженному глазу человека.
Биоадгезивная композиция фибрата, предпочтительно фенофибрата, замедляет перенос композиции, и некоторые частицы фибрата могут также с большей вероятностью прилипать к ткани, отличающейся от клеток слизистой оболочки, и, таким образом, обеспечивать длительный контакт с фибратом, при этом увеличивая абсорбцию и биодоступность вводимой дозы.
8. Композиции фибрата, применяемые в сочетании с другими активными агентами
Композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению могут дополнительно содержать одно или более чем одно соединение, пригодное для лечения дислипидемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний или родственных состояний, или композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут вводиться в комбинации с таким соединением. Примеры таких соединений включают в себя, но не ограничиваются ими, статины или ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, и антигипертензивные агенты. Примеры антигипертензивных агентов включают в себя, но не ограничиваются ими, диуретические средства (водные пилюли), бета-блокаторы, альфаблокаторы, альфа-бета-блокаторы, ингибиторы симпатической нервной системы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, блокаторы рецептора ангиотензина (формальное медицинское наименование антагонисты рецептора ангиотензина 2, известные для краткости как сартаны).
Примеры статинов или ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы включают в себя, но не ограничиваются ими, ловастатин; правастатин; симвастатин; велостатин; аторвастатин (Ырйог®) и другие 6-[2(замещенные пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-оны и производные, как описано в патенте И8 5647567); флувастатин (ЬехсоГ®); флуиндостатин (ГГшибо51а1ш, 8апбох ХИ-62-320); пиразоловые аналоги производных мевалонолактона, как описано в заявке РСТ АО 86/03488; ривастатин и другие пиридилдигидроксигептеновые кислоты, как описано в Европейском патенте 491226А; 8еаг1е=х 8С-45355 (3-замещенное произ
- 11 012842 водное глутаровой кислоты); дихлорацетат; имидазоловые аналоги мевалонолактона, как описано в заявке РСТ \УО 86/07054; производные 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты, как описано в патенте Франции 2596393; производные 2,3-двузамещенного пиррола, фурана и тиофена, как описано в Европейской заявке на патент 0221025; нафтиловые аналоги мевалонолактона, как описано в патенте И8 4686237; октагидронафталины, такие как октагидронафталины, описанные в патенте И8 4499289; кетоаналоги мевинолина (ловастатина), такие как кетоаналоги, описанные в Европейской заявке на патент 0142146 А2; соединения фосфиновой кислоты; а также другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы.
Б. Композиции
В настоящем изобретении предложены композиции, содержащие частицы фибрата, предпочтительно фенофибрата, и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Поверхностные стабилизаторы предпочтительно адсорбированы на поверхности частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, или ассоциированы с ними. Особенно полезные здесь поверхностные стабилизаторы предпочтительно физически прилипают к поверхности наночастиц фибрата, или ассоциируются с ними, но химически не взаимодействуют с частицами фибрата или между собой. Отдельно адсорбированные молекулы поверхностного стабилизатора по существу не имеют межмолекулярных поперечных связей.
Настоящее изобретение также включает в себя композиции фибрата, предпочтительно фенофибрата, вместе с одним или более чем одним нетоксическим физиологически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем, вместе названными носителями. Композиции могут быть приготовлены в виде препаратов для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), перорального введения в виде твердой, жидкой или аэрозольной формы, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального, внутрибрюшинного или наружного введения и т.п.
1. Частицы фибрата
Используемый здесь термин фибрат обозначает любое производное фиброевой кислоты, полезное в описанных здесь способах, например фенофибрат. Фенофибрат представляет собой соединение фибрата, другие примеры которого представляют собой безафибрат, беклобрат, бинифибрат, циплофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофиброевая кислота, этофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и т.д. См. патент И8 6384062.
Как правило, фибраты применяются для таких состояний, как гиперхолестеринемия, смешанная липидемия, гипертриглицеридемия, ишемическая болезнь сердца и периферическое сосудистое заболевание (включающее в себя симтоматическое заболевание сонной артерии) и предотвращение панкреатита. Фенофибрат может также быть полезным для предотвращения развития панкреатита (воспаления поджелудочной железы), вызванного высокими уровнями триглицеридов в крови. Известно, что фибраты полезны при лечении почечной недостаточности (патент И8 4250191). Фибраты могут применяться также для других показаний, при которых, как правило, используются агенты, регулирующие уровень липидов.
Используемый здесь термин фенофибрат применяют для обозначения фенофибрата (1метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты) или его соли.
Фенофибрат хорошо известен из уровня техники и легко распознается специалистом в данной области. Его используют для снижения уровней триглицеридов (жироподобных веществ) в крови. А именно, фенофибрат снижает повышенные уровни Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов и апо-В и повышает уровень Хс-ЛПВП. Это лекарство было одобрено также в качестве дополнительной терапии гипертриглицеридемии, расстройства, характеризующегося повышенными уровнями в плазме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Механизм действия фенофибрата в организме людей до конца не установлен. Фенофиброевая кислота, представляющая собой активный метаболит фенофибрата, снижает уровни триглицеридов в плазме крови, по-видимому, путем ингибирования синтеза триглицеридов, что приводит в результате к уменьшению высвобождения ЛПОНП в кровоток, а также путем стимуляции катаболизма липопротеина, богатого триглицеридами (т.е. ЛПОНП). Фенофибрат также снижает уровни мочевой кислоты в сыворотке крови у индивидов, страдающих от гиперурикемии, и нормальных индивидов, путем увеличения экскреции мочевой кислоты в мочу.
Абсолютная биодоступность стандартного микрокристаллического фенофибрата не может быть определена, поскольку соединение фактически нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекции. Однако фенофибрат хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После перорального введения здоровым добровольцам примерно 60% разовой дозы стандартного радиоактивно меченого фенофибрата (т.е. ТК1СОК®) попадает в мочу, прежде всего в виде фенофиброевой кислоты и ее конъюгата с глюкуронатом, и 25% экскретируется с калом. См. ййр://^тете.гх1151.сот/сд1/депег1с3/1епойЬга1е_ср.й1т.
После перорального введения фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами до активного метаболита, представляющего собой фенофиброевую кислоту; причем в плазме крови не измененный фенофибрат не обнаруживается. Фенофиброевая кислота в первую очередь соединяется с глюкуроновой кислотой и затем экскретируется в мочу. Небольшое количество фенофиброевой кислоты восстанавливается по карбонильной группировке до метаболита бензгидрола, который, в свою очередь, соединяется с глюку
- 12 012842 роновой кислотой и экскретируется в мочу (там же).
2. Поверхностные стабилизаторы
Выбор поверхностного стабилизатора для фибрата не является простым и требует широкого экспериментирования для получения желаемой композиции. Соответственно, настоящее изобретение относится к неожиданному открытию, что могут быть приготовлены композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата.
В данном изобретении могут применяться комбинации более чем одного поверхностного стабилизатора. Полезные поверхностные стабилизаторы, которые могут использоваться в данном изобретении, включают в себя, но не ограничиваются ими, известные органические и неорганические фармацевтические эксципиенты. Такие эксципиенты включают в себя различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Поверхностные стабилизаторы включают в себя неионные, анионные, катионные, ионные и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества.
Типичные примеры поверхностных стабилизаторов, полезных в данном изобретении, включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (в настоящее время известную как гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лаурилсульфат натрия, диокстилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерина моностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульгирующий воск, эфиры сорбитана, полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, макроголовые эфиры, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (например, имеющиеся в продаже Т\уееп®. такие как, например, Т\уссп 20® и Т\уссп 80® (1С1 8рес1а1йу Сйетюак)); полиэтиленгликоли (например, СагЬоуахк 3550® и 934® (Ишоп СагЫбе)), полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гипромеллозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с оксидом этилена и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Р1игошс8 Р68® и Р108®, которые представляют собой блок-сополимеры оксида этилена и оксида пропилена); полоксамины (например, Тейошс 908®, также известный как Ро1охат1пе 908®, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный путем последовательного добавления оксида пропилена и оксида этилена к этилендиамину (ВЛ8Р \Ууапбо11е Согрогайоп, Рагаррапу, N. !)); Тейошс 1508® (Т-1508) (ВЛ8Р \Ууапбо11е Согрогабоп), Тгйоп Х-200®, представляющий собой алкиларилполиэфирсульфонат (Войт апб Наак); Сгобе§1а8 Р-110®, который представляет собой смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Сгоба 1пс.); параизононилфеноксиполи(глицидол), также известный как О1т-1ОС® или 8игГас1ап1 10-С® (О1т СйетюаП, 81атГогб. СТ); СгобеДак 8Й-40® (Сгоба, 1пс.); и 8Л9ОНСО, который представляет собой С18Нз7СН2(СО^СНз)-СН2(СНОН)4(СН2ОН)2 (ЕаДтап Кобак Со.); деканоил-Νметилглюкамид; н-децил; н-децил β-Ό-глюкопиранозид н-децил β-Ό-мальтопиранозид; н-додецил β-Όглюкопиранозид; н-додецил β-Ό-мальтозид; гептаноил-^метилглюкамид; н-гептил-β-Όглюкопиранозид; н-гептил β-Ό-тиоглюкозид; н-гексил β-Ό-глюкопиранозид; нонаноил-Νметилглюкамид; н-ноил β-Ό-глюкопиранозид; октаноил-№метилглюкамид; н-октил-β-Όглюкопиранозид; октил β-Ό-тиоглюкопиранозид; ПЭГ-фосфолипид; ПЭГ-холестерин; производное ПЭГ холестерина, ПЭГ -витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, произвольные сополимеры винилпирролидона и винилацетата и т. п.
При необходимости, композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов без фосфолипидов.
Примеры полезных катионных поверхностных стабилизаторов включают в себя, но не ограничиваются ими, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозы, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттер-ионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, хлорид антрилпиридиния, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, бромид полиметилметакрилат-триметиламмония бромида (РММТМАВг), гексилдезилтриметиламмония бромид (НОМАВ) и диметилсульфат поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилата.
Другие полезные катионные стабилизаторы включают в себя, но не ограничиваются ими, катионные липиды, сульфоний, фосфоний и четвертичные аммониевые соединения, такие как стеарилтриметиламмония хлорид, бензил-ди(2-хлорэтил)этиламмония бромид, кокосовый триметиламмонийхлорид или бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, децилтриэтиламмония хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, С12-15диметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, миристилтриметиламмония метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмония хлорид или бромид, лаурилдиметил(этенокси)4аммония хлорид или бромид, №алкил(С12-18)диметил-бензиламмония хлорид, №алкил(С14-18)диметилбензиламмония хлорид, Ν-тетрадецилидметилбензиламмония хлорида моногидрат, диметилдидециламмония хлорид, Νалкила и (С12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорид, триметиламмония галогенид, алкил
- 13 012842 триметиламмония соли и диалкилдиметиламмония соли, лаурилтриметиламмония хлорид, этоксилированного алкиламидоалкилдиалкиламмония соль и/или этоксилированного триалкиламмония соль, диалкилбензолдиалкиламмония хлорид, Ν-дидецилдиметиламмония хлорид, Ν-тетрадецилдиметилбензиламмония хлорида моногидрат, №алкил(С12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорид и додецилдиметилбензиламмония хлорид, диалкилбензолалкиламмония хлорид, лаурилтриметиламмония хлорид, алкилбензилметиламмония хлорид, алкилбензилдиметиламмония бромид, С12,С15,С17триметиламмония бромиды, додецилбензилтриэтиламмония хлорид, полидиаллилдиметиламмония хлорид (ΌΛΩΜΑΟ). диметиламмония хлориды, алкилдиметиламмония галогениды, трицетилметиламмония хлорид, децилтриметиламмония бромид, додецилтриэтиламмония бромид, тетрадецилтриметиламмония бромид, метилтриоктиламмония хлорид (АЫрИАТ 336™), РОБУриАТ 10™, тетрабутиламмония бромид, бензилтриметиламмония бромид, сложные эфиры холина (такие как холиновые эфиры жирных кислот), бензалкония хлорид, соединения стеаралкония хлорида (такие как стеарилтримония хлорид и дистеарилдимония хлорид), цетилпиридиния бромид или хлорид, галоидные соли квартенизированных полиоксиэтилалкиламинов, М1КАРОБ™ и АБКАриАТ™ (А1кап1 Сйеш1са1 Сотрапу), алкилпиридиния соли; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, Ν,Νдиалкиламиноалкиловые акрилаты и винилпиридин, соли аминов, такие как лауриламина ацетат, стеариламина ацетат, соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолия, и оксиды амина; соли имидазолиния, протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры, такие как поли[диаллилдиметиламмония хлорид] и поли-Щ-метилвинилпиридиния хлорид]; и катионная гуаровая камедь.
Такие примеры катионных поверхностных стабилизаторов и других полезных катионных поверхностных стабилизаторов описаны в I. Сто88 апб Е. §шдет, Сабошс 8нгГас1ап15: Апа1убса1 апб В1о1од1са1 Еуа1иабоп (Магсе1 Реккет, 1994); Р. апб Р. КнЬтдй (Еббот), Сабошс 8игГас1ап15: Рйу81са1 СкетЩгу (Магсе1 Реккет, 1991) и I. Шсйтопб, Сабошс 8нгГас1ап15: Отдашс Сйет181ту (Магсе1 Реккет, 1990).
Неполимерные поверхностные стабилизаторы представляют собой любое неполимерное соединение, такое как хлорид бензалкония, соединение карбония, соединение фосфония, соединение оксония, соединение галония, катионное металлоорганическое соединение, соединения четвертичного фосфора, соединение пиридиния, соединение анилиния, соединение аммония, соединение гидроксиламмония, соединение первичного аммония, соединение вторичного аммония, соединение третичного аммония и соединения четвертичного аммония формулы Ν^ΚηΚ,Κ../1.
Для соединений формулы ΝΚΚηΚ,Κ../':
(1) ни один из К1-К.1 не представляет собой СН3;
(2) один из К1-К.1 представляет собой СН3;
(3) три из К1-К.1 представляют собой СН3;
(4) все К1-К.1 представляют собой СН3;
(5) два из Β|-Ρ.·ι представляют собой СН3, один из Кз-Щ представляет собой СбН5СН2 и один из К1К4 представляет собой алкильную цепь, состоящую из семи или менее атомов углерода;
(6) два из К1-К4 представляют собой СН3, один из К1-К.1 представляет собой С6Н5СН2 и один из К1К4 представляет собой алкильную цепь, состоящую из девятнадцати или более атомов углерода;
(7) два из К1-К4 представляют собой СН3, и один из К1-Н4 представляет собой группу С6Н5(СН2)п, где п больше 1;
(8) два из К1-К4 представляют собой СН3, один из К1-К.1 представляет собой С6Н5СН2 и один из К1К4 включает в себя по меньшей мере один гетероатом;
(9) два из К1-К4 представляют собой СН3, один из К1-К.1 представляет собой С6Н6СН2 и один из К1К4 включает в себя по меньшей мере один атом галогена;
(10) два из К1-К4 представляют собой СН3, один из К1-К.1 представляет собой С6Н5СН2 и один из К1К4 включает в себя по меньшей мере один циклический фрагмент;
(11) два из К1-К4 представляют собой СН3 и один из К1-К.1 представляет собой фенильное кольцо; или (12) два из К1-К4 представляют собой СН3 и два из К1-К.1 представляют собой полностью алифатические фрагменты.
Такие соединения включают в себя, но не ограничиваются ими, бегеналкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, бегентримония хлорид, лаурлкония хлорид, цеталкония хлорид, цетримония бромид, цетримония хлорид, цетиламина гидрофторид, хлораллилметенамина хлорид (Рна1етшит-15), дистеарилдимония хлорид (Риа1етшит-5), додецилдиметилэтилбензиламмония хлорид (Рна1етшит-14), Риа1етшит-22, Риа1етшт-26, Риа1етшт-18 гекторит, диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид, цистеина гидрохлорид, диэтаноламмония РОЕ (10) олетилового эфира фосфат, диэтаноламмония РОЕ (3) олеилового эфира фосфат, таллового алкония хлорид, диметилдиоктадециламмониия бентонит, стеаралкония хлорид, домифена бромид, денатония бензоат, миристалкония хлорид, лауртримония хлорид, этилендиамина дигидрохлорид, гуанидина гидрохлорид, пиридоксин НС1, йофетамина гидрохлорид, меглумина гидрохлорид, метилбензетония хлорид, миртримония бромид, олеилтримония хлорид, поли
- 14 012842 кватерния-1, прокаингидрохлорид, бетаин на основе жирных кислот кокосового масла, стеаралкония бентонит, стеаралкония гектонит, стеарилтригидроксиэтил-пропилендиамина дигидрофторид, таллового тримония хлорид и гексадецилтриметиламмония бромид.
В одном воплощении изобретения предпочтительный один или более чем один поверхностный стабилизатор по данному изобретению представляет собой любой подходящий поверхностный стабилизатор, как будет описано ниже, за исключением ПЭГ-производного витамина Е, представляющего собой неионное соединение. В еще одном воплощении изобретения предпочтительный один или более чем один поверхностный стабилизатор по данному изобретению представляет собой любой подходящий поверхностный стабилизатор, как будет описано ниже, за исключением фосфолипидов. Наконец, в еще одном воплощении изобретения предпочтительный один или более чем один поверхностный стабилизатор по данному изобретению представляет собой любое вещество, которое отнесено ϋδΕΌΆ к категории признанное полностью безвредным (ОКА§ от англ. 6епега11у Ресорш/еб Ак §а£е).
Предпочтительные поверхностные стабилизаторы по данному изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, гипромеллозу, докузат натрия (ΌΟ§§), Р1акбопе® §630 (произвольный сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 60:40), гидроксипропилцеллюлозу §Б (НРС-§Ь). лаурилсульфат натрия (§Б§) и их комбинации. Особенно предпочтительные комбинации поверхностных стабилизаторов включают в себя, но не ограничиваются ими, гипромеллозу и ΌΘ§§; Р1акбопе® §630 и ΌΘ§§; НРС-§Б и ΌΘ§§; и гипромеллозу, ΌΘ§§ и §^§.
Поверхностные стабилизаторы имеются в продаже и/или могут быть получены с использованием способов, известных из уровня техники. Большая часть этих поверхностных стабилизаторов представляют собой известные фармацевтические эксципиенты и подробно описаны в НапбЬоок о£ Р11агтасеи0са1 Ехс1р1епк8, опубликованном совместно Атепсап Рйаттасеийса1 АккоааНоп и Тйе Р11агтасеиНса1 §оае1у о£ Сгеа1 Вп1ат (Тйе Рйагтасеийса1 Ргекк, 2000), специально включенных посредством ссылки.
3. Другие фармацевтические эксципиенты
Фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать один или более чем один связывающий агент, наполнитель, смазывающий агент, суспендирующий агент, подсластитель, корригент, консервант, буфер, увлажнитель, разрыхлитель, шипучий агент и другие эксципиенты. Такие эксципиенты известны из уровня техники.
Примеры наполнителей представляют собой моногидрат лактозы, безводную лактозу и различные крахмалы; примеры связывающих агентов представляют собой различные целлюлозы и поперечносшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, такую как Ауюе1® РН101 и Ауюе1® РН102 микрокристаллическую целлюлозу, и силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (Рго§ок §МСС™).
Подходящие смазывающие агенты, включающие в себя агенты, которые действуют на текучесть порошка, который прессуют, представляют собой коллоидный диоксид кремния, такой как Аетокй® 200, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель.
Примеры подсластителей представляют собой любые природные или искусственные подсластители, такие как сахароза, ксилит, сахарин натрия, цикламат, аспартам и аксульфам. Примеры корригентов представляют собой Марпакиееб (товарный знак МАРСО), корригент жевательных резинок и фруктовые корригенты и т.п.
Примеры консервантов представляют собой сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту и ее соли, другие сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалкония хлорид.
Подходящие разбавители включают в себя фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых из вышеперечисленных. Примеры разбавителей включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, такую как Ау1се1® РН101 и Ау1се1® РН102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводную лактозу и РйаттаФке® ОС.Е21; двухосновный фосфат кальция, такой как Етсотргекк®; маннит; крахмал; сорбит; сахарозу и глюкозу.
Подходящие разрыхлители включают в себя слегка сшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллоза натрия, кросповидон, натрий крахмал-гликолят и их смеси.
Примеры шипучих агентов представляют собой шипучие пары, такие как органическая кислота и карбонат или бикарбонат. Подходящие органические кислоты включают в себя, например, лимонную, винную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и альгиновую кислоты и ангидриды и кислые соли. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают в себя, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат магния, глицин карбонат натрия, Б-лизин карбонат и аргинин карбонат. В качестве альтернативы может присутствовать только натрий бикарбонатный компонент шипучей пары.
4. Размер наночастиц фибрата
- 15 012842
Композиции по данному изобретению содержат наночастицы фибрата, предпочтительно наночастицы фенофибрата, которые имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм (т.е. 2 мкм), менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм или менее примерно 50 нм, измеренный с использованием способов светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов.
Под эффективным средним размером частиц менее примерно 2000 нм подразумевают, что по меньшей мере 50% частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, имеют меньший размер, чем средний эффективный размер по массе, т.е. менее примерно 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм и т.д., измеренный с использованием вышеупомянутых способов. Предпочтительно по меньшей мере примерно 70%, примерно 90% или примерно 95% частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, имеют меньший размер, чем средний эффективный размер, т.е. менее примерно 2000 нм, 1900 нм, 1800 нм, 1700 нм и т.д.
В одном воплощении изобретения по меньшей мере 99% частиц фибрата ('Ό99) имеют размер менее примерно 500 нм, менее примерно 450 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 350 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм или менее примерно 100 нм. В еще одном воплощении изобретения по меньшей мере 50% частиц фибрата (Ό50) имеют размер частиц менее примерно 350 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм или менее примерно 75 нм. В еще одном воплощении изобретения средний размер частиц композиции фибрата составляет менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм или менее примерно 50 нм.
В настоящем изобретении значение Ό50 для композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, представляет собой размер частиц, ниже которого оказываются 50% частиц фибрата по массе. Аналогично, Ό90 представляет собой размер частиц, ниже которого оказываются 90% частиц фибрата по массе.
5. Концентрация фибрата и поверхностных стабилизаторов
Относительные количества фибрата, предпочтительно фенофибрата, и одного или более чем одного поверхностного стабилизатора могут варьировать в широких пределах. Оптимальное количество индивидуальных компонентов может зависеть, например, от конкретного выбранного фибрата, гидрофильнолипофильного баланса (ГЛБ), точки плавления и поверхностного натяжения водных растворов стабилизатора и т.д.
Концентрация фибрата, предпочтительно фенофибрата, может варьировать от примерно 99,5 до примерно 0,001%, от примерно 95 до примерно 0,1% или от примерно 90 до примерно 0,5% по массе, в расчете на суммарную массу фибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты.
Концентрация по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора может варьировать от примерно 0,5 до примерно 99,999%, от примерно 5,0 до примерно 99,9% или от примерно 10 до примерно 99,5 мас.%, в расчете на суммарную сухую массу фибрата, и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты.
6. Примеры препаратов на основе наночастиц фенофибрата в форме таблеток
Ниже приведено несколько примеров препаратов на основе фенофибрата в форме таблеток по данному изобретению. В этих примерах, не предназначенных для какого бы то ни было ограничения формулы изобретения, предложены примеры препаратов фенофибрата в форме таблеток по данному изобретению, которые могут применяться в способах по изобретению. Примеры таких таблеток также включают в себя покрывающий агент.
- 16 012842
Пример №1 препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Компонент г/кг
Фенофибрат от примерно 50 до примерно 500
Гипромеллоза, иЗР от примерно 10 до примерно 70
Докузат натрия, иЗР от примерно 1 до примерно 10
Сахароза, ΝΕ от примерно 100 до примерно 500
Лаурилсульфат натрия, ΝΕ от примерно 1 до примерно 40
Моногидрат лактозы, ΝΕ от примерно 50 до примерно 400
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза от примерно 50 до примерно 300
Кросповидон, ΝΡ от примерно 20 до примерно 300
Стеарат магния, ΝΕ от примерно 0,5 до примерно 5
и8Р-Американская фармакопея
ΝΡ - Национальный (фармацевтический) формуляр (перечень регистрированных лекарственных форм, издаваемый Американской фармацевтической ассоциацией, добавление к Американской фармакопее
ЕР - Европейская фармакопея
Пример №2 препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Компонент г/кг
Фенофибрат от примерно 100 до примерно 300
Гипромеллоза, ΙΙ8Ρ от примерно 30 до примерно 50
Докузат натрия, иЗР от примерно 0,5 до примерно 10
Сахароза, ΝΕ от примерно 100 до примерно 300
Лаурилсульфат натрия, ΝΕ от примерно 1 до примерно 30
Моногидрат лактозы, ΝΕ от примерно 100 до примерно 300
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза от примерно 50 до примерно 200
Кросповидон, ΝΕ от примерно 50 до примерно 200
Стеарат магния, ΝΕ от примерно 0,5 до примерно 5
Пример №3 препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Компонент г/кг
Фенофибрат от примерно 200 до примерно 225
Гипромеллоза, иЗР от примерно 42 до примерно 46
Докузат натрия, иЗР от примерно 2 до примерно 6
Сахароза, ΝΕ от примерно 200 до примерно 225
Лаурилсульфат натрия, ΝΕ от примерно 12 до примерно 18
Моногидрат лактозы, ΝΕ от примерно 200 до примерно 205
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза от примерно 130 до примерно 135
Кросповидон, ΝΕ от примерно 112 до примерно 118
Стеарат магния, ΝΕ от примерно 0,5 до примерно 3
- 17 012842
Пример №4 препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Компонент г/кг
Фенофибрат от примерно 119 до примерно 224
Гипромеллоза, ΙΙ8Ρ от примерно 42 до примерно 46
Докузат натрия, ΙΙ8Ρ от примерно 2 до примерно 6
Сахароза, ΝΕ от примерно 119 до примерно 224
Лаурил сульфат натрия, ΝΕ от примерно 12 до примерно 18
Моногидрат лактозы, ΝΕ от примерно 119 до примерно 224
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза от примерно 129 до примерно 134
Кросповидон, ΝΕ от примерно 112 до примерно 118
Стеарат магния, ΝΕ от примерно 0,5 до примерно 3
7. Примеры воплощений изобретения
Данное изобретение охватывает стабильную композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где этот поверхностный стабилизатор: (1) не представляет собой ПЭГ-производное витамина Е; или (2) отнесено Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США к категории ΟΚΆδ; или (3) выбран из группы, состоящей из гипромеллозы, докузата натрия, Р1а§бопе® δ630, НРС-δΕ, лаурилсульфата натрия и их комбинаций, где композиция не содержит ПЭГпроизводное витамина Е; или (4) не представляет собой фосфолипид.
Данное изобретение также охватывает стабильную композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют (1) размер, где Ό99 менее примерно 500 нм; или (2) размер, где Ό50 менее примерно 350 нм; или (3) средний размер менее примерно 100 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор.
В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированные с их поверхностью диоктилсульфосукцинат натрия и гипромеллозу; где композиция не содержит ПЭГ-производное витамина Е. Такая композиция может дополнительно содержать лаурилсульфат натрия.
Данное изобретение также охватывает композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; где данная композиция является биоадгезивной.
В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где композиция повторно диспергируется при введении таким образом, что частицы фибрата имеют средний эффективный размер, выбранный из группы, состоящей из размера менее примерно 2000 нм, менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм. Данное изобретение также охватывает композицию фибрата, содержащую: (а) частицы фибрата или его соли, где частицы фибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где композиция повторно диспергируется в биорелевантных средах, так что частицы фибрата имеют средний эффективный размер, выбранный из группы, состоящей из размера менее примерно 2 мкм, менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм.
- 18 012842
Данное изобретение охватывает композицию, содержащую фибрат или его соль, где при введении человеку на фармакокинетический профиль фибрата существенно не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак. В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию, содержащую фибрат или его соль, где введение композиции субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии. Биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС; или по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для ЛИС и по 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Стах.
Данное изобретение охватывает стабильную композицию фибрата, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30 или примерно 40% которой растворяется в течение примерно 5 мин, причем растворение измеряют в среде, которая является дифференциальной, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская Фармакопея). В еще одном воплощении данное изобретение охватывает стабильную композицию фибрата, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 50%, примерно 60%, примерно 70% или примерно 80% которой растворяется в течение примерно 10 минут, причем растворение измеряют в среде, которая является дифференциальной, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская Фармакопея). Данное изобретение также охватывает стабильную композицию фибрата, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, примерно 90% или примерно 100% которой растворяется в течение примерно 20 минут, причем растворение измеряют в среде, которая является дифференциальной, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская Фармакопея). При повторном диспергировании частицы фибрата этих композиций могут иметь средний эффективный размер частиц менее примерно 2 мкм.
Для любой из описанных выше композиций фибрат может представлять собой фенофибрат или его соль.
В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, содержащую дозу примерно 145 мг частиц фенофибрата или его соли, причем: (а) указанная доза является терапевтически эффективной; и (б) композиция биоэквивалентна таблетке 160 мг или капсуле 200 мг ТВ1СОВ®, при этом биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС, или по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для ЛИС и по 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Стах. Данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, содержащую дозу 48 мг частиц фенофибрата или его соли, причем: (а) указанная доза является терапевтически эффективной; и (б) композиция биоэквивалентна таблетке 54 мг ТИСОВ®, где биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС, или по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для ЛИС и по 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Стах. Для любой из этих композиций с поверхностью частиц фенофибрата может быть ассоциирован по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Кроме того, частицы фенофибрата могут иметь средний эффективный размер менее примерно 2000 нм. Кроме того, для этих композиций лекарственная форма может быть примерно на 10% меньше, чем таблетка 160 мг или капсула 200 мг ТВ1СОВ®.
В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию, содержащую примерно 145 мг фенофибрата или его соли, и при введении человеку демонстрирует минимальное влияние со стороны питания или отсутствие такого влияния. Данное изобретение охватывает композицию, содержащую примерно 48 мг фенофибрата или его соли, и при введении человеку демонстрирующее минимальное влияние со стороны питания или отсутствие такого влияния.
Г. Способы изготовления композиций на основе наночастиц фибрата
Композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут быть изготовлены с применением, например, способов измельчения, гомогенизации или осаждения. Примеры способов изготовления композиций на основе наночастиц описаны в 'патенте 684'. Способы изготовления композиций на основе наночастиц также описаны в патенте И8 5518187 Способ измельчения фармацевтических субстанций; в патенте И8 5718388 Непрерывный способ измельчения фармацевтических субстанций; в патенте И8 5862999 Способ измельчения фармацевтических субстанций; в патенте И8 5665331 Совместное микроосаждение фармацевтических агентов на основе наночастиц и модификаторов роста кристаллов; в патенте И8 5662883 Совместное микроосаждение фармацевтических агентов на основе наночастиц и модификаторов роста кристаллов; в патенте И8 5560932 Микроосаждение фармацевтических агентов на основе наночастиц; в патенте И8 5543133 Способ приготовления рентгеноконтрастных композиций, содержащих наночастицы; в патенте И8 5534270 Способ приготовления стабильных наночастиц для лекарств; в патенте И8 5510118 Способ приготовления терапевтических композиций, содержащих наночастицы; и в патенте И8 5470583 Способ приготовления композиций на основе наночастиц, содержащих заряженные фосфолипиды, для уменьшения агрегации, которые все специально включены посредством ссылки.
Полученные композиции или дисперсии на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фено
- 19 012842 фибрата, могут применяться в твердых или жидких лекарственных препаратах, таких как жидкие дисперсии, пероральные суспензии, гели, аэрозоли, мази, кремы, препараты с контролируемым высвобождением, быстро распадающиеся препараты, лиофиолизированные препараты, таблетки, капсулы, препараты с замедленным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, смешанные препараты с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением и т.д.
В одном воплощении изобретения, если в процессе изготовления композиции на основе наночастиц используют нагревание, температуру поддерживают ниже точки плавления фибрата, предпочтительно фенофибрата.
1. Измельчение для получения дисперсий наночастиц фибрата
Измельчение фибрата, предпочтительно фенофибрата, для получения дисперсии наночастиц включает в себя диспергирование частиц фибрата в жидкой дисперсионной среде, где фибрат плохо растворим, с последующим применением механических средств в присутствии среды для измельчения, для того чтобы уменьшить размер частиц фибрата до желаемого среднего эффективного размера частиц. Дисперсионная среда может представлять собой, например, воду, сафлоровое масло, этанол, трет-бутанол, глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ), гексан или гликоль. Предпочтительная дисперсионная среда представляет собой воду.
Размеры частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут быть уменьшены в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы фибрата после истирания могут быть приведены в контакт с одним или более чем одним поверхностным стабилизатором. В композицию фибрат/поверхностный стабилизатор в процессе уменьшения размера частиц могут быть добавлены другие соединения, такие как разбавитель. Дисперсии можно изготавливать непрерывно или в периодическом режиме.
В одном воплощении изобретения смесь фибрата и одного или более чем одного поверхностного стабилизатора нагревают в процессе измельчения. Если используют полимерный поверхностный стабилизатор, температуру увеличивают до значения выше точки помутнения полимерного поверхностного стабилизатора, но ниже фактической или пониженной температуры плавления фибрата. Применение нагревания может быть важным для масштабирования способа измельчения, поскольку это может способствовать солюбилизации одного или более чем одного активного агента.
2. Осаждение для получения композиций на основе наночастиц фибрата
Другой способ изготовления желаемой композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, осуществляют путем микроосаждения. Он представляет собой способ приготовления стабильных дисперсий плохо растворимых активных агентов в присутствии одного или более чем одного поверхностного стабилизатора и одного или более чем одного коллоидного, увеличивающего стабильность поверхностного активного агента, не содержащего каких-либо токсических растворителей или солюбилизированных примесей тяжелых металлов. Такой способ включает, например: (1) растворение фибрата в подходящем растворителе; (2) добавление препарата, полученного на стадии (1), к раствору, содержащему по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; и (3) осаждение препарата, полученного на стадии (2), с использованием подходящего нерастворителя. За этим способом может следовать удаление любой образовавшейся соли, если она присутствует, путем диализа или диафильтрации и концентрирование дисперсии с использованием обычных средств.
3. Гомогенизация для получения композиций на основе наночастиц фибрата
Примеры способов гомогенизации для приготовления композиций на основе наночастиц активного агента описаны в патенте И8 5510118 Способ приготовления терапевтических композиций, содержащих наночастицы. Такой способ включает диспергирование частиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, в жидкой дисперсионной среде, с последующей гомогенизацией дисперсии для уменьшения размера частиц фибрата до желаемого среднего эффективного размера. Размер частиц фибрата можно уменьшить в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы фибрата могут быть приведены в контакт с одним или более чем одним поверхностным стабилизатором или до, или после истирания. Другие соединения, такие как разбавитель, могут быть добавлены в композицию фенофибрат/поверхностный стабилизатор до, во время или после процесса уменьшения размера. Дисперсии можно приготавливать непрерывно или в периодическом режиме.
4. Примеры воплощений изобретения
Изобретение охватывает способ изготовления композиции фибрата, включающий приведение в контакт частиц фибрата с по меньшей мере одним поверхностным стабилизатором в течение периода времени и в условиях, достаточных для получения композиции фибрата, имеющей средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм, где поверхностный стабилизатор не представляет собой ПЭГпроизводное витамина Е. В другом воплощении изобретение охватывает способ изготовления композиции фибрата, включающий приведение в контакт частиц фибрата с по меньшей мере одним поверхностным стабилизатором в течение периода времени и в условиях, достаточных для получения композиции фибрата, имеющей средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм, где если в способе используют нагревание, то температуру поддерживают ниже точки плавления или пониженной точки
- 20 012842 плавления фибрата. Для таких способов приведение в контакт может включать в себя: (1) измельчение, такое как влажное измельчение, или (2) гомогенизацию; или (3) способ, включающий: (а) растворение частиц фибрата в растворителе и (б) добавление полученного раствора фибрата к раствору, содержащему по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; и (в) осаждение солюбилизированного фибрата, имеющего по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, адсорбированный на его поверхности, путем добавления к нему нерастворителя.
Для любых вышеупомянутых способов фибрат может представлять собой фенофибрат.
Г. Способы применения композиций фибрата по изобретению
В данном изобретении предложен способ быстрого увеличения уровней фибрата, предпочтительно фенофибрата, в плазме крови субъекта. Такой способ включает пероральное введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей фибрат, предпочтительно фенофибрат. Композиция фибрата при тестировании на субъектах в состоянии натощак в соответствии со стандартной фармакокинетической практикой позволяет получить максимальный профиль концентрации в плазме крови менее чем через примерно 6 ч, менее чем через примерно 5 ч, менее чем через примерно 4 ч, менее чем через примерно 3 ч, менее чем через примерно 2 ч, менее чем через примерно 1 ч или менее чем через примерно 30 мин после введения первоначальной дозы композиции.
Композиции по данному изобретению полезны в лечении таких состояний, как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца и периферическое сосудистое заболевание (включающее в себя симптоматическое заболевание сонной артерии). Композиции по данному изобретению можно применять в качестве дополнительной терапии к диете для уменьшения уровня Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов и аро В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией (типы 11а и 1ГЬ по классификации Фредриксона). Композиции по данному изобретению можно также применять в качестве дополнительной терапии к диете для лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией (гиперлипидемии IV и V типов по классификации Фредриксона). Значительно повышенные уровни триглицеридов в сыворотке крови (например, более 2000 мг/дл) могут увеличивать риск развития панкреатита. Композиции по данному изобретению можно также применять для других показаний, при которых, как правило, применяют агенты, регулирующие уровень липидов.
Композиции фенофибрата по данному изобретению можно вводить субъекту любыми стандартными способами, включающими в себя, но не ограничиваясь ими, пероральное, ректальное, глазное, парентеральное (например, внутривенное, внутримышечное или подкожное), интрацистернальное, легочное, внутривагинальное, внутрибрюшинное, местное (например, порошки, мази или капли) или буккальное введение, или назальный спрей. Используемый здесь термин субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, включающее в себя человека или не человека. Термины пациент и субъект могут использоваться взаимозаменяемо.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать в себя физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для растворения в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрывающих агентов, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ.
Композиции на основе наночастиц фибрата, предпочтительно фенофибрата, могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов может быть гарантировано при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Может потребоваться также включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т. п. Продолжительная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть вызвана применением агентов, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя, но не ограничиваются ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешивают с по меньшей мере одним из следующих компонентов: (а) одним или более чем одним инертным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат; (б) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (в) связывающими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (г) увлажнителями, такими как глицерин; (д) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (е) замедлителями растворения, такими как парафин; (ж) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; (з) увлажнителями, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (и) адсорбентами, такими как
- 21 012842 каолин и бентонит; и (к) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать в себя буферы.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме фибрата жидкие лекарственные формы могут включать в себя инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примеры эмульгаторов представляют собой этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и т.п.
Помимо таких инертных разбавителей композиция может также включать в себя адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки.
Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество в отношении дозы фибрата, предпочтительно фенофибрата, должен обозначать дозу, которая обеспечивает специфический фармакологический ответ, для которого вводится фибрат, у значительного числа субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивают, что терапевтически эффективное количество, вводимое конкретному субъекту в конкретном случае, может не быть эффективным для 100% пациентов, которых лечат от конкретного заболевания, и не всегда будет эффективным в лечении описанных здесь заболеваний, даже если такая доза считается специалистом в данной области терапевтически эффективным количеством. Кроме того, следует понимать, что дозы фибрата в конкретных случаях измеряются как дозы для перорального введения или со ссылкой на уровни лекарства, измеренные в крови.
Специалисту в данной области понятно, что эффективные количества фибрата, такого как фенофибрат, могут быть определены эмпирически и могут применяться в чистом виде или в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, когда такие формы существуют. Фактические уровни доз фибрата, такого как фенофибрат, в композициях на основе наночастиц по данному изобретению могут изменяться, для того чтобы получить количество фибрата, которое эффективно для получения желаемого терапевтического ответа на конкретную композицию и способ введения. Выбранный уровень доз, таким образом, зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения, активности вводимого фибрата, желаемой продолжительности лечения и других факторов.
Дозированные лекарственные композиции могут содержать такие количества таких их подмножеств, которые могут применяться для изготовления суточной дозы. Однако понятно, что уровень конкретной дозы для конкретного пациента будет зависеть от множества факторов: типа и степени достигаемого клеточного или физиологического ответа; активности конкретного используемого агента или композиции; конкретных используемых агентов или композиций; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения агента; продолжительности лечения; лекарств, используемых в комбинации или случайно вместе с конкретным агентом; и тому подобных факторов, хорошо известных в медицинских областях.
1. Примеры воплощений изобретения
Данное изобретение охватывает способ лечения нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей: (а) частицы фибрата или его соли, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с поверхностью частиц фибрата по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где этот поверхностный стабилизатор: (1) не является ПЭГ-производным витамина Е; или (2) отнесено Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США к категории СКА8.
В другом воплощении изобретение охватывает терапевтический способ, включающий пероральное введение млекопитающему, нуждающемуся в таком введении, эффективного количества композиции, содержащей фибрат или его соль, приготовленной таким образом, чтобы обеспечить профиль концентрации в плазме крови после введения первоначальной дозы композиции с Ттах фибрата менее примерно 6 ч.
В другом воплощении изобретение охватывает способ лечения нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей: (а) частицы фибрата или его соли, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, причем при введении человеку в сытом состоянии композиция биоэквивалентна композиции при введении человеку в состоянии натощак, как устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для АиС, или 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для АиС и 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Стах.
Для любого из предшествующих способов максимальная концентрация фибрата в плазме крови может быть достигнута в течение времени, выбранного из группы, состоящей из: менее примерно 6 ч,
- 22 012842 менее примерно 5 ч, менее примерно 4 ч, менее примерно 3 ч, менее примерно 2 ч, менее примерно 1 ч и менее примерно 30 мин после введения субъектам в состоянии натощак.
Для любого из предшествующих способов введение композиции фибрата может не давать значительно различающихся уровней абсорбции при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Различие в абсорбции композиции фибрата по изобретению при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак может быть выбрано из группы, состоящей из менее примерно 35%, менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5% и менее примерно 3%.
Предшествующие способы можно использовать для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ишемической болезни сердца, сердечнососудистых заболеваний и периферического сосудистого заболевания. Эти способы можно также использовать в качестве дополнительной терапии к диете для уменьшения уровня Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов или аро В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Эти способы можно использовать в качестве дополнительной терапии к диете для лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией, для уменьшения риска панкреатита или для лечения показаний, при которых, как правило, применяются агенты, регулирующие уровень липидов.
В любом из предшествующих способов фибрат может представлять собой фенофибрат.
Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными состояниями или подробностями, описанными в этих примерах. В описании любая ссылка и все ссылки на общедоступный документ, включая патент И8, специально включены посредством ссылки.
Некоторые препараты в примерах, которые следуют ниже, исследуются с помощью световой микроскопии. Стабильные дисперсии наночастиц (постоянное броуновское движение) здесь легко отличаются от агрегированных дисперсий (относительно крупные неоднородные частицы без движения).
Пример 1.
Задача этого примера состояла в том, чтобы приготовить дисперсии наночастиц фенофибрата и протестировать приготовленные композиции на стабильность в воде и в различных модельных биологических жидкостях.
Два препарата фенофибрата измельчали, как описано в табл. 1, путем размалывания компонентов композиций в высокоэнергетической мельнице ΌΥΝΟ®-Μί11 КЭЬ (АШу А. ВасНоГеп АО, МаксЫпепГаЬпк, Вак1е, 8\\'Цхег1апб) в течение девяноста минут.
Препарат 1 содержал 5% (мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) гипромеллозы и 0,05% (мас./мас.) натрия диоктилсульфосукцината (ΌΟ88 от англ. б1ос1у1 кобшт ки1Гокисста1е), и препарат 2 содержал 5% (мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) Р1игошс® 8-630 (статистический сополимер винилацетата и винилпирролидона) и 0,05% (мас./мас.) ΌΟ88. Размер частиц в полученных композициях оценивали с помощью анализатора распределения по размеру частиц на основе рассеяния лазерного излучения НопЬа ЬА-910 ((НопЬа ТпйгитеШк, Тгуше, СА).
ТАБЛИЦА 1 Препараты на основе наночастиц фенофибрата, измельченные в высокоэнергетических условиях
Препарат Лекарство Поверхностный стабилизатор Размер частиц
1 5% (масс./масс.) 1% гипромеллозы и 0,05% ϋΟ38 Средний: 139 нм 90% < 266 нм
2 5% (масс./масс.) 1% 3630 и 0,05% 0038 Средний: 233 нм 90% < 355 нм
Затем стабильность двух препаратов тестировали в различных модельных биологических жидкостях (табл. 2) и в воде (табл. 3) в течение длительного периода времени. Для тестов в различных модельных биологических жидкостях композиция считается стабильной в том случае, если частицы остаются в формате дисперсии при отсутствии визуального увеличения размера или агломерации после 30 мин инкубации при 40°С. Тестирование в жидкостях, представляющих собой электролиты, является полезным, поскольку такие жидкости представляют физиологические условия, обнаруженные в организме человека.
- 23 012842
ТАБЛИЦА 2 Тестирование стабильности Препаратов 1 и 2 на основе наночастиц фенофибрата в модельных биологических жидкостях
Препарат Тест-среда электролита № 1 Тест-среда электролита № 2 Тест-среда электролита № 3
1 Слабая агломерация Приемлемая Приемлемая
2 Сильная агломерация Приемлемая Слабая агломерация
ТАБЛИЦА 3 Тестирование стабильности Препаратов 1 и 2 на основе наночастиц фенофибрата в воде при 2 - 8°С
Препарат 3 дня 1 неделя 2 недели 7 месяцев
1 Средний: 149 нм 90% < 289 нм Средний: 146 нм 90% < 280 нм Средний: 295 нм 90% < 386 нм Средний: 1179 нм 90% < 2744 нм
2 Средний: 824 нм 90% < 1357 нм Средний: 927 нм 90% < 1476 нм Средний: 973 нм 90% < 1526 нм Средний: 1099 нм 90% < 2681 нм
Результаты стабильности показывают, что препарат 1 является предпочтительным по сравнению с препаратом 2, поскольку препарат 2 проявлял слабую агломерацию в модельной жидкости тонкого кишечника и неприемлемое увеличение размера частиц с течением времени.
Пример 2.
Задача этого примера состояла в том, чтобы приготовить дисперсии наночастиц фенофибрата с последующим тестированием на стабильность композиций в различных модельных биологических жидкостях.
Четыре препарата фенофибрата измельчали, как описано в табл. 4, путем размалывания компонентов композиций в ОУКО®-МШ КЭЬ (^Шу А. ВасйоГеп АС, МаксЫпепГаЬпк, Вак1е, 8\\'Цхег1апб) в течение девяноста минут.
Препарат 3 содержал 5% (мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) гидроксипропилцеллюлозы 8Ь (НРС-8Ь) и 0,05% (мас./мас.) ЭО88; препарат 4 содержал 5% (мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) гипромеллозы и 0,01% (мас./мас.) ЭО88; препарат 5 содержал 5% (мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) поливинилпирролидона (РУР К29/32) и 0,01% (мас./мас.) ЭО88; и препарат 6 содержал 5% (мас./мас.) фенофибрата, 1% (мас./мас.) Р1игошс® 8-630 и 0,01% (мас./мас.) ЭО88.
Размер частиц в полученных композициях оценивали с помощью анализатора распределения по размеру частиц на основе рассеяния лазерного излучения НопЬа ЬА-910 ((НопЬа ТпкйитеШк, Тгуте, СА).
ТАБЛИЦА 4 Препараты на основе наночастиц фенофибрата, измельченные в высокоэнергетических условиях
Препарат Лекарство Поверхностный стабилизатор Размер частиц
3 5% (масс./масс.) 1% НРС-31- и 0,01% ϋΟδδ Средний: 696 нм 90% < 2086 нм
4 5% (масс./масс.) 1% гипромеллозы и 0,01% 0038 Средний: 412 нм 90% < 502 нм
5 5% (масс./масс.) 1% РУР и 0,01% ϋθδδ Средний; 4120 нм 90% < 9162 нм
6 5% (масс./масс.) 1% 6630 и 0,01% ϋΟδδ Средний: 750 нм 90% < 2184 нм
Результаты показывают, что РУР не является удовлетворительным поверхностным стабилизатором для фенофибрата при конкретных описанных концентрациях фенофибрата и РУР в комбинации с ИО88, поскольку средний размер частиц препарата 5 превышает 2 мкм. Тем не менее, РУР может быть полезен в качестве поверхностного стабилизатора для фенофибрата при использовании его одного, в комбинации с другим поверхностным стабилизатором или при использовании разных концентраций РУР и/или фенофибрата.
- 24 012842
Затем стабильность препаратов 4 и 6 тестировали в различных модельных биологических жидкостях (табл. 5).
ТАБЛИЦА 5 Тестирование стабильности Препаратов 3 - 6 на основе наночастиц фенофибрата в модельных биологических жидкостях
Препарат Тест-среда электролита № 1 Тест-среда электролита № 2 Тест-среда электролита № 3
3 Не приемлемая (Н/П) Н/П Н/П
4 Приемлемая Приемлемая Приемлемая
5 Н/П Н/П Н/П
6 Агломерация Очень слабая агломерация Слабая агломерация
Результаты показывают, что препарат 4, содержащий гипромеллозу и ΌΘ88 в качестве поверхностных стабилизаторов, является предпочтительным, поскольку начальный размер частиц находится в приемлемом диапазоне (т.е. 90% менее 512 нм), и препарат не демонстрирует агрегацию в различных модельных биологических жидкостях.
Следующая группа примеров относится к повторной диспергируемости порошков композиций на основе наночастиц фенофибрата, гранулированных распылением. Задача оценки повторной диспергируемости порошка, гранулированного распылением, заключается в том, чтобы определить будет ли твердая композиция на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению повторно диспергироваться при введении ίη νίΐτο или ίη νίνο в биологически приемлемые среды.
Пример 3.
Задача данного примера состояла в том, чтобы оценить повторную диспергируемость порошков предпочтительных композиций на основе наночастиц фенофибрата, гранулированных распылением, содержащих гипромеллозу и ΌΘ88 с или без 8Ь8, предпочтительное тонкое анионное поверхностноактивное вещество.
Определяли повторную диспергируемость двух порошковых форм на основе наночастиц фенофибрата, гранулированных распылением; результаты представлены в табл. 6.
Таблица 6
Физическая форма Порошок Порошок
Лекарство: сахароза 1:0,6 1:1
Гипромеллоза: ϋΟ38 1:0,2 -
Гипромеллоза.ООЗЗ + 51.8 - 1:0,3
Повторная диспергируемость
Деионизированная вода
Среднее (нм) 390 182
ϋθα (нм) 418 260
% < 1000 нм 95,9 100,0
Тест-среда электролита № 2
Среднее(нм) 258 193
О90 (нм) 374 276
% < 1000 нм 99,7 100,0
Тест-среда электролита № 3
Среднее (нм) 287 225
Όθο (нм) 430 315
% < 1000 нм 99,6 100,0
Результаты демонстрируют, что порошки, приготовленные из гранулированной дозированной дисперсии, содержащей гипромеллозу, ΌΘ88 и 8Ь8, демонстрируют превосходную повторную диспергируемость.
Пример 4.
Задача данного примера состояла в том, чтобы протестировать повторную диспергируемость порошка наночастиц фенофибрата, гранулированного распылением, содержащего более высокие концентрации ΌΘ88 и 8Ь8 по сравнению с примером 3. Результаты представлены в табл. 7.
- 25 012842
Таблица 7
Физическая форма Порошок
Лекар ство:сахароза 1:1
Гипромеллоза: 81.8+БО38 1:0,45
Повторная диспергируемость
Деионизированная вода
Среднее (нм) 196
Би (нм) 280
% < 1000 нм 100
Тест-среда электролита № 2
Среднее (нм) 222
Бэо (нм) 306
% < 1000 нм 100
Тест-среда электролита № 3
Среднее (нм) 158
Бдо (нм) 362
% < 1000 нм 100
Для всех протестированных композиций наблюдали превосходную повторную диспергируемость в модельных биологических жидкостях.
Пример 5.
Задача этого примера состояла в том, чтобы приготовить препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки.
Дисперсию наночастиц фенофибрата приготавливали путем смешивания веществ, перечисленных в табл. 8, с последующим измельчением смеси в мельнице №1/5с11 ЬМ22 Меб1а М111 с камерой размола с расходом 1,0 ± 0,2 л/мин и скорости перемешивающего устройства 3000 ± 100 об./мин, используя среду размола Поте Ро1уМ111™ 500 мкм. Полученный средний размер частиц дисперсии наночастиц фенофибрата (ДНФ), измеренный с помощью анализатора распределения по размеру частиц на основе рассеяния лазерного излучения НопЬа ЬА-910 ((НопЬа 1пз1гитеп15. 1гуше, СА), составлял 169 нм.
ТАБЛИЦА 8 Дисперсия наночастиц фенофибрата
Фенофибрат 300 г/кг
Гипромеллоза, иЗР (РЬагтасоаГ’603) 60 г/кг
Докузат натрия, ЦЗР 0,75 г/кг
Очищенная вода 639,25 г/кг
Затем приготавливали гранулированную дисперсию для загрузки (6ΡΌ, дгаш1а1еб Гееб бщрегяоп) путем смешивания дисперсии наночастиц фенофибрата с дополнительными компонентами, указанными в табл. 9.
ТАБЛИЦА 9 Гранулированная дисперсия наночастиц фенофибрата для загрузки
Дисперсия наночастиц фенофибрата 1833,2 г
Сахароза, ΝΡ 550,0 г
Лаурилсульфат натрия, ΝΕ 38,5 г
Докузат натрия, ΙΙ8Ρ/ΕΡ 9,6 г
Очищенная вода 723,2 г
Фенофибрат ΟΡΌ распыляли на моногидрат лактозы (500 г) с образованием промежуточного продукта, гранулированного распылением (86Ι, зргау дгапи1а1еб ш1егтеб1а1е), используя систему с псевдоожиженным слоем Уес1ог Ми1б-1 Р1шб Веб 8уз1ет с параметрами, приведенными в табл. 10 ниже.
ТАБЛИЦА 10 Параметры системы с псевдоожиженным слоем
Температура входящего воздуха 70 + Ю’С
Температура выходящего воздуха/продукта 37 ± 5°С
Объем воздуха 30 + 20 СЕМ (0,849 ± 0,566 см3/мин) [
Скорость распыления 15 ±10 г/мин |
Полученный промежуточный продукт на основе наночастиц фенофибрата, гранулированный распылением (8ΟΙ), подробно представлен в табл. 11 ниже.
- 26 012842
ТАБЛИЦА 11 Промежуточный продукт на основе наночастиц фенофибрата, гранулированный распылением
Дисперсия наночастиц фенофибрата 1833,2 г
Сахароза, ΝΡ 550,0 г
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ 38,5 г
Докузат натрия, иЗР/ЕР 9,6 г
Моногидрат лактозы, ΝΡ 500 г
801 на основе наночастиц фенофибрата затем таблетировали, используя таблеточный пресс КШап с плоским верхним и нижним пуансонами в форме каплеты размером 0,700x0,300 дюйм (1,75x0,75 см). Каждая таблетка содержала 160 мг фенофибрата. Полученный препарат в форме таблетки представлен ниже в табл. 12.
ТАБЛИЦА 12 Препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Промежуточный продукт на основе наночастиц фенофибрата, гранулированный распылением 511,0 мг
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 95,0 мг
Кросповидон, ΝΡ 83,0 мг
Стеарат магния, ΝΡ 1,0 мг
Пример 6.
Задача этого примера состояла в том, чтобы оценить влияние пищи на биодоступность препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки, как получено в примере 5.
План исследований
Проводили тройное перекрестное исследование с разовой дозой на восемнадцати субъектах. Три обработки включали:
Обработка А: таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимая в состоянии натощак;
Обработка Б: таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимая в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира (НЕЕ); и
Обработка В: капсула 200 мг из микронизированного фенофибрата (ТК1СОК®), вводимая в сытом состоянии после приема пищи с низким содержанием жира (ЬЕЕ).
Сытое состояние после приема пищи с низким содержанием жира определяют как 30% жира - 400 ккал и сытое состояние после приема пищи с высоким содержанием жира определяют как 50% жира 1000 ккал. Продолжительность периода между дозами в этом исследовании составляла 10 суток.
Результаты
На фиг. 1 представлены профили фенофиброевой кислоты в плазме крови (т.е. концентрации фенофиброевой кислоты (мкг/мл)) в течение периода 120 ч для обработки А, обработки Б и обработки В. На фиг. 2 представлены такие же профили фенофиброевой кислоты, но в течение периода 24 ч, а не 120 ч.
Неожиданно оказалось, что все три обработки дают примерно одинаковый профиль, хотя таблетка на основе наночастиц фенофибрата, вводимая в состоянии натощак, демонстрирует значительно более высокую максимальную концентрацию фенофибрата. Эти результаты значимы по нескольким причинам. Во-первых, таблетка на основе наночастиц фенофибрата эффективна в более низкой дозе по сравнению с дозой стандартной капсулы, содержащей микрокристаллический фенофибрат: 160 мг по сравнению с 200 мг. Меньшую дозу всегда рассматривают в качестве полезной для пациента, поскольку пациенту вводят меньшее количество активного агента.
Во-вторых, результаты демонстрируют, что препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки не проявляет значительных различий в абсорбции при введении с сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Это важно, поскольку устраняет необходимость убеждаться в том, принимает ли пациент дозу с пищей или без нее. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата увеличивает предрасположенность пациента к соблюдению режима и схемы лечения. При несоблюдении пациентом режима и схемы лечения сердечно-сосудистые проблемы, для которых прописан фенофибрат, могут увеличиться или могут возникнуть другие состояния.
Фармакокинетические параметры трех тестов представлены в табл. 13 ниже.
- 27 012842
ТАБЛИЦА 13 Фармакокинетические параметры (среднее, стандартное отклонение (80), коэффициент вариации % (СУ%))
Обработка А Обработка Б Обработка В
А11С (мкг/мл.ч) среднее = 139,41 = 45,04 СУ% = 32% среднее = 138,55 80 = 41,53 СУ% = 30% среднее = 142,96 30 = 51,28 СУ% = 36%
Ста( (МКГ/МЛ) среднее = 8,30 δϋ = 1,37 СУ% = 17% среднее = 7,88 3ϋ= 1,74 СУ% = 22% среднее = 7,08 80=1,72 СУ% = 24%
Во-первых, фармакокинетические параметры продемонстрировали, что не существует различия в количестве абсорбированного лекарства при введении таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак (см. результаты АиС; 139,41 мкг/мл.ч для лекарственной формы, вводимой в состоянии натощак, и 138,55 мкг/мл-ч для лекарственной формы, вводимой в сытом состоянии). Во-вторых, данные показали, что не было различия в скорости абсорбции лекарства при введении таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак (см. результаты Стах; 8,30 мкг/мл для лекарственной формы, вводимой в состоянии натощак, и 7,88 мкг/мл для лекарственной формы, вводимой в сытом состоянии). Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата устраняет влияние пищи на фармакокинетику фенофибрата. Соответственно, данное изобретение охватывает композицию фибрата, где на фармакокинетический профиль фибрата не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак.
Биоэквивалентность лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак
Используя данные из табл. 13, определяли, является ли введение таблетки на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак биоэквивалентным введению таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии, согласно нормативным рекомендациям. Соответствующие данные из табл. 13 представлены ниже в табл. 14 вместе с 90% доверительными интервалами (ДИ). В соответствии с рекомендациями υδΕΌΑ два продукта или способа являются биоэквивалентными в том случае, если 90% ДИ для АиС и Стах составляют от 0,80 до 1,25. Как показано ниже в табл. 14, соотношение 90% ДИ для способов введения наночастиц фенофибрата в сытом состоянии/состоянии натощак составляет 0,952: 1,043 для АиС и 0,858:1,031 для Стах.
ТАБЛИЦА 14 Биоэквивалентность таблетки на основе наночастиц фенофибрата при введении в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира (НЕЕ) по сравнению с таблеткой на основе наночастиц фенофибрата, принимаемой в состоянии натощак
90% ДИ по логарифмическим данным
АиС (мкг/мл.ч) Таблетка 160 м г на основе наночастиц фенофибрата, НЕЕ 139 0,952 : 1,043
Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, натощак 139
Стах (мкг/мл) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, НЕЕ 7,88 0,858 : 1,031
Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, натощак 8,30
Таким образом, в соответствии с нормативными рекомендациями, введение таблетки на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак биоэквивалентно введению таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии. Поэтому данное изобретение охватывает композицию фибрата, где введение композиции субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии.
Кроме того, в соответствии с данными табл. 15 ниже, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии биоэквивалентно введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОК.®) в сытом состоянии. Это является следствием того, что 90%
- 28 012842
ДИ для двух обработок составляет от 0,80 до 1,25 для АИС и Стах.
ТАБЛИЦА 15 Биоэквивалентность таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, НЕЕ, по сравнению с капсулой 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТЯ1СОЯ®), НЕЕ
90% ДИ по логарифмическим данным
А11С (мкг/мл.ч) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, НЕЕ 139 0,936:1,026
Капсула 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТЯ1СОК®), НЕЕ 143
(МКГ/МЛ) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, НЕЕ 7,88 1,020 : 1,226
Капсула 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТЕМСОВ®), НЕЕ 7,08
Наконец, в соответствии с данными табл. 16 ниже, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак не является биоэквивалентным введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТШСОК®) в сытом состоянии. Это является следствием того, что 90% ДИ для двух обработок находится за пределами диапазона от 0,80 до 1,25 для АИС и Стах.
ТАБЛИЦА 16 Отсутствие биоэквивалентности таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, принимаемой в состоянии натощак, по сравнению с капсулой 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТН1СОК®), НЕЕ
90% ДИ по логарифмическим данным
А11С (мкг/мл.ч) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, натощак 139 0,939: 1,030
Капсула 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОК®), НЕЕ 143
Стэх (МКГ/МЛ) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, натощак 8,30 1,084 :1,304
Капсула 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОЯ®), НЕЕ 7,08
Отсутствие биоэквивалентности имеет важное значение, так как это означает, что лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата демонстрирует значительно большую абсорбцию лекарства. Поскольку лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата биоэквивалентна стандартной лекарственной форме, содержащей микрокристаллический фенофибрат (например, ТШСОК®), эта лекарственная форма будет содержать значительно меньше лекарства. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата значительно увеличивает биодоступность лекарства.
Пример 7.
Задача данного примера состояла в том, чтобы предложить препараты на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки, приготавливаемые, как описано в примере 5 выше.
Представленную ниже в табл. 17 дисперсию наночастиц фенофибрата применяют для изготовления препаратов на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки.
- 29 012842
ТАБЛИЦА 17 Дисперсия наночастиц фенофибрата
Фенофибрат 194,0 г/кг
Гипромеллоза, 1/ЗР (РНагтасоа!® 603) 38,81 г/кг
Докузат натрия, иЗР 0,485 г/кг
Вода для инъекций, ΙΙ3Ρ, ЕР 572,7 г/кг
Сахароза, ΝΕ 194,0 г/кг
Итого 1000,0
Используя дисперсию, приготавливали две различные таблетки: таблетку 145 мг на основе наночастиц фенофибрата и таблетку 48 мг на основе наночастиц фенофибрата.
Гранулированную дисперсию для загрузки (0ΕΌ) приготавливали путем смешивания дисперсии наночастиц фенофибрата с сахарозой, докузатом натрия и лаурилсульфатом натрия.
Фенофибрат СЕЭ обрабатывали и сушили в колонке с псевдоожиженным слоем (Уес1ог Ми1б-1 Е1и1б Веб 8ух1ет) вместе с моногидратом лактозы. Полученный промежуточный продукт, гранулированный распылением (801), обрабатывали в конической мельнице с последующей (1) обработкой силикатированной микрокристаллической целлюлозой и кросповидоном в емкости миксера и (2) обработкой стеаратом магния в емкости миксера. Полученный порошок таблетировали в роторном таблеточном прессе, затем покрывали Орабгу® АМВ, используя чашеобразное устройство для нанесения покрытия.
В табл. 18 предложена композиция таблетки 145 мг фенофибрата, а в табл. 19 предложена композиция таблетки 48 мг фенофибрата.
ТАБЛИЦА 18 Препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки 145 мг
Компонент г/кг
Фенофибрат 222,54
Гипромеллоза, иЗР 44,506
Докузат натрия, 1)5Р 4,4378
Сахароза, ΝΕ 222,54
Лаурилсульфат натрия, ΝΕ 15,585
Моногидрат лактозы, ΝΕ 202,62
Силикатированная монокристаллическая целлюлоза 132,03
Кросповидон, ΝΕ 115,89
Стеарат магния, ΝΡ 1,3936
Орабгу ΟΥ-28920 38,462
Итого 1000,0
ТАБЛИЦА 19 Препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки 48 м г
Компонент г/кг
Фенофибрат 221,05
Гипромеллоза, ЦЗР 44,209
Докузат натрия, 113Р 4,4082
Сахароза, ΝΕ 221,05
Лаурилсульфат натрия, ΝΕ 15,481
Моногидрат лактозы, ΝΕ 201,27
Силикатированная монокристаллическая целлюлоза 131,14
Кросповидон, ΝΕ 115,12
Стеарат магния, ΝΕ 1,3843
Орабгу ΟΥ-28920 44,890
. Итого 1000,0
Пример 8.
Задача данного примера состояла в том, чтобы сравнить растворение лекарственной формы 145 мг на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению со стандартной формой, содержащей микрокристаллический фенофибрат (ТК1СОК®), в среде растворителя, представляющей условия ίη угуо.
- 30 012842
Растворение таблетки 145 мг на основе наночастиц фенофибрата, приготовленной в примере 7, тестировали в среде растворителя, которая является дифференциальной. Такая среда растворителя будет давать две весьма разные кривые растворения для двух продуктов, обладающих весьма разными профилями растворения в желудочном соке; т.е. среда растворителя позволяет предсказать растворение композиции ίη νίνο.
Используемая среда растворителя представляет собой водную среду, содержащую поверхностноактивный лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М. Определение растворенного количества проводили с помощью спектрофотометрии и тесты повторяли 12 раз. Способ вращающихся лопастей (Европейская Фармакопея) использовали в следующих условиях:
объем среды: 1000 мл температура среды: 37°С скорость вращения лопастей: 75 об./мин отбор образцов: каждые 2,5 мин
Результаты представлены в табл. 20 ниже. В таблице показано количество (%) твердой лекарственной формы, растворившейся через 5, 10, 20 и 30 мин, для двенадцати разных образцов, а также результаты измерения средних значений (%) и стандартных отклонений (%).
ТАБЛИЦА20 Профиль растворения таблетки 145 мг на основе наночастиц фенофибрата
Тест-образец 5 мин 10 мин 20 мин 30 мин
1 36,1 80,9 101,7 103,6
2 73,4 100,5 100,1 101,8
3 44,0 85,6 100,0 101,4
4 41,0 96,1 102,3 102,5
5 58,7 92,9 103,4 103,5
6 51,9 97,8 102,6 103,4
7 28,6 66,9 99,3 100,4
8 44,7 97,4 98,8 99,3
9 30,1 76,9 97,0 98,0
10 33,6 76,8 101,8 103,5
11 23,5 52,6 95,8 104,0
12 34,6 66,9 102,8 102,2
Среднее(%) 41,7 82,6 100,5 102,0
Стандартное отклонение (%) 14,1 15,2 2,4 1,9
В патенте И8 6277405 Фармацевтическая композиция фенофибрата, обладающая высокой биодоступностью, и способ ее приготовления описано растворение стандартной лекарственной формы, содержащей 160 мг микрокристаллического фенофибрата, например, ТКГСОК®, с применением того же самого способа, который описан выше для лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата (Пример 2, колонки 8-9). Результаты демонстрируют, что стандартная лекарственная форма фенофибрата имеет следующий профиль растворения: 10% через 5 мин, 20% через 10 мин, 50% через 20 мин и 75% через 30 мин.
Результаты демонстрируют, что лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата обладала существенно более быстрым растворением по сравнению со стандартной формой, содержащей микрокристаллический фенофибрат. Например, в течение 5 мин растворялось примерно 41,7% лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата, тогда как лекарственной формы ТКГСОК® растворялось только 10%. Аналогично, в течение 10 мин растворялось примерно 82,6% лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата, тогда как за тот же самый период времени растворялось только примерно 20% лекарственной формы ТКГСОК®. И наконец, в течение 30 мин растворялось по существу 100% лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата, тогда как за тот же самый период времени растворялось только примерно 75% стандартной лекарственной формы фенофибрата.
Таким образом, лекарственные формы на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению демонстрируют значительно улучшенные скорости растворения.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что в способах и композициях по настоящему изобретению могут быть произведены различные модификации и изменения без отклонения от сущности и объема данного изобретения. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охва- 31 012842 тывает модификации и изменения данного изобретения, при условии, что они не выходят за рамки приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Стабильная композиция фенофибрата для перорального введения, содержащая:
    (а) частицы фенофибрата, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, причем эта композиция демонстрирует биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с введением человеку в состоянии натощак; причем биоэквивалентность устанавливается по:
    (1) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для АиС (площадь под кривой) и (2) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для Стах (максимальная концентрация в плазме), и где поверхностный стабилизатор выбран из комбинации диоктилсульфосукцината натрия (ЭО88) с гипромеллозой и лаурилсульфатом натрия или произвольными сополимерами винилацетата и винилпирролидона.
  2. 2. Композиция по п.1, которая не продуцирует значительно отличающиеся уровни абсорбции при введении субъекту в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
  3. 3. Композиция по п.2, которая демонстрирует биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с введением человеку в состоянии натощак; причем биоэквивалентность устанавливается по:
    (а) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для АиС и (б) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для Стах.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где разница в АиС композиций фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак выбрана из группы, состоящей из менее примерно 35%, менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5% или менее примерно 3%.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, которая при введении человеку в виде дозы, составляющей примерно 160 мг, дает АиС примерно 139 мкг/мл-ч.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, которая после введения людям в состоянии натощак проявляет Ттах (время достижения Ст,|Х). выбранное из группы, состоящей из менее примерно 6 ч, менее примерно 5 ч, менее примерно 4 ч, менее примерно 3 ч, менее примерно 2 ч, менее примерно 1 ч и менее примерно 30 мин.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, содержащая дозу примерно 145 мг фенофибрата, причем:
    (а) указанная доза является терапевтически эффективной и (б) эта композиция биоэквивалентна таблетке микронизированного фенофибрата 160 мг или капсуле микронизированного фенофибрата 200 мг, причем биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для АиС.
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-6, содержащая дозу примерно 48 мг фенофибрата, причем:
    (а) указанная доза является терапевтически эффективной и (б) эта композиция биоэквивалентна таблетке 54 мг микронизированного фенофибрата, причем биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для АиС.
  9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, содержащая дозу примерно 160 мг фенофибрата, причем:
    (а) после введения людям в состоянии натощак уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через один час, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через два часа, по меньшей мере 7,0 мкг/мл через три часа, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через двадцать четыре часа, или их комбинацию;
    (б) после введения людям в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через один час, по меньшей мере 3,0 мкг/мл через два часа, по меньшей мере 6,0 мкг/мл через четыре часа, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через пять часов, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через двадцать четыре часа, или их комбинацию; или (в) комбинация (а) и (б).
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, где фенофибрат выбран из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы, полуаморфной фазы и их смесей.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, где эффективный средний размер частиц фенофибрата выбран из группы, состоящей из менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно 500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее при
    - 32 012842 мерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, изготовленная в виде препарата:
    (а) для введения, выбранного из группы, состоящей из перорального, легочного, ректального, глазного, толстокишечного, парентерального, интрацистернального, внутривагинального, внутрибрюшинного, местного, буккального, назального и наружного введения;
    (б) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из жидких дисперсий, пероральных суспензий, гелей, аэрозолей, мазей, кремов, таблеток и капсул; или (в) в лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из препаратов с контролируемым высвобождением, быстрораспадающихся препаратов, лиофилизированных препаратов, препаратов с замедленным высвобождением, препаратов с пролонгированным высвобождением, препаратов с пульсирующим высвобождением и смешанных препаратов с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением; или (г) любой комбинации (а), (б) и (в).
  13. 13. Композиция по любому из пп.1-12, дополнительно содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или их комбинацию.
  14. 14. Композиция по любому из пп.1-13, причем:
    (а) в течение примерно 5 мин растворяется по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30% или по меньшей мере примерно 40% данной композиции;
    (б) в течение примерно 10 мин растворяется по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70% или по меньшей мере примерно 80% данной композиции;
    (в) в течение примерно 20 мин растворяется по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90% или по меньшей мере примерно 100% данной композиции; или (г) любая комбинация (а), (б) и (в), причем растворение измеряют в дифференциальной водной среде, содержащей лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея).
  15. 15. Композиция по любому из пп.1-14, где:
    (а) после введения эта композиция повторно диспергируется таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм;
    (б) эта композиция повторно диспергируется в биорелевантной среде таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; или (в) комбинация (а) и (б).
  16. 16. Композиция по п.15, где повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли, по- вторно диспергированные ίη νίνο или в биорелевантной среде, имеют средний эффективный размер частиц, выбранный из группы, состоящей из менее примерно 1900 нм, менее примерно 1800 нм, менее примерно 1700 нм, менее примерно 1600 нм, менее примерно 1500 нм, менее примерно 1400 нм, менее примерно 1300 нм, менее примерно 1200 нм, менее примерно 1100 нм, менее примерно 1000 нм, менее примерно 900 нм, менее примерно 800 нм, менее примерно 700 нм, менее примерно 600 нм, менее примерно
    500 нм, менее примерно 400 нм, менее примерно 300 нм, менее примерно 250 нм, менее примерно 200 нм, менее примерно 150 нм, менее примерно 100 нм, менее примерно 75 нм и менее примерно 50 нм.
  17. 17. Композиция по любому из пп.1-16, дополнительно содержащая один или более чем один активный агент, выбранный из группы, состоящей из (1) статинов или ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы) и (2) антигипертензивных средств.
  18. 18. Композиция по п.17, где указанное дополнительное соединение представляет собой статин.
  19. 19. Композиция по п.18, где статин выбран из группы, состоящей из ловастатина; правастатина; симвастатина; велостатина; аторвастатина, 6-[2-(замещенные-пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-онов и их производных; флувастатина; флуиндостатина; пиразоловых аналогов производных мевалонолактона; ривастатина и других пиридилдигидроксигептеновых кислот; 8С-45355; дихлорацетата; имидазоловых аналогов мевалонолактона; производных 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты; производных 2,3-двузамещенного пиррола, фурана и тиофена; нафтиловых аналогов мевалонолактона; октагидронафталинов; кетоаналогов мевинолина и соединений фосфиновой кислоты.
  20. 20. Композиция по любому из пп.1-19, содержащая гипромеллозу, диоктилсульфосукцинат натрия и лаурилсульфат натрия в качестве поверхностных стабилизаторов.
  21. 21. Композиция по любому из пп.1-20, где:
    (а) фенофибрат присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из: от примерно 99,5 до примерно 0,001%, от примерно 95 до примерно 0,1% и от примерно 90 до примерно 0,5 мас.%, в расчете на суммарную массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты;
    - 33 012842 (б) поверхностный стабилизатор присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от примерно 0,5 до примерно 99,999 мас.%, от примерно 5,0 до примерно 99,9 мас.% и от примерно 10 до примерно 99,5 мас.%, в расчете на суммарную сухую массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты; или (в) комбинация (а) и (б).
  22. 22. Применение композиции по любому из пп.1-21 для изготовления лекарства, полезного:
    (а) в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний, периферического сосудистого заболевания, снижения риска панкреатита и показаний, при которых обычно используют агенты, регулирующие уровень липидов;
    (б) в качестве дополнительной терапии к диете для: (1) уменьшения уровня холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), общего холестерина, триглицеридов и аполипопротеина В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, или (2) лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией; или (в) комбинация (а) и (б).
EA200401556A 2002-05-24 2003-05-23 Стабильная композиция фенофибрата для перорального введения и ее применение EA012842B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38329402P 2002-05-24 2002-05-24
US10/370,277 US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-02-21 Nanoparticulate fibrate formulations
PCT/US2003/014542 WO2004041250A2 (en) 2002-05-24 2003-05-23 Nanoparticulate fibrate formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401556A1 EA200401556A1 (ru) 2005-10-27
EA012842B1 true EA012842B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=29586821

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401556A EA012842B1 (ru) 2002-05-24 2003-05-23 Стабильная композиция фенофибрата для перорального введения и ее применение
EA200900485A EA023686B1 (ru) 2002-05-24 2003-05-23 Стабильный препарат на основе наночастиц фенофибрата для перорального введения и его применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900485A EA023686B1 (ru) 2002-05-24 2003-05-23 Стабильный препарат на основе наночастиц фенофибрата для перорального введения и его применение

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20030224058A1 (ru)
EP (1) EP1519715B1 (ru)
JP (2) JP4395074B2 (ru)
KR (3) KR20120057664A (ru)
CN (3) CN1668281A (ru)
AR (1) AR040110A1 (ru)
AU (2) AU2003301807B9 (ru)
BR (1) BRPI0311275A2 (ru)
CA (1) CA2487054C (ru)
EA (2) EA012842B1 (ru)
ES (1) ES2946493T3 (ru)
IL (2) IL165332A0 (ru)
MA (1) MA27250A1 (ru)
MX (1) MXPA04011653A (ru)
MY (1) MY143202A (ru)
NO (1) NO20050224L (ru)
NZ (1) NZ537324A (ru)
PT (1) PT1519715T (ru)
SG (1) SG159391A1 (ru)
TN (1) TNSN04230A1 (ru)
TW (1) TWI347198B (ru)
UY (2) UY27822A1 (ru)
WO (1) WO2004041250A2 (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
WO2003066021A2 (en) 2002-02-04 2003-08-14 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
CA2512899A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
EA010023B1 (ru) 2003-07-14 2008-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма
WO2005034920A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Lifecycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate
RU2343905C2 (ru) * 2003-10-10 2009-01-20 Лайфсайкл Фарма А/С Твердые дозированные формы, включающие фибрат и статин
US9173847B2 (en) 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
WO2005046662A2 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Jj Pharma, Inc. Hdl-boosting combination therapy complexes
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
EP1621200A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-01 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate
US20080031825A1 (en) * 2004-08-20 2008-02-07 Yisheng Chen Pharmaceutical Compositions Comprising Effervescent Agents And Fenofibrate
US7339015B2 (en) * 2004-10-28 2008-03-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Multifunctional self-decontaminating surface coating
MX2007007342A (es) * 2004-12-15 2007-12-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas.
US20060165806A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-27 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate candesartan formulations
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EA200701751A1 (ru) * 2005-03-30 2008-04-28 Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. Улучшенные составы фенофибрата
US20070148233A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Lerner E I Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
BRPI0607537A2 (pt) 2005-04-12 2009-09-15 Elan Pharma Int Ltd formulações de derivado de quinazolina nanoparticulado
ES2326354B1 (es) * 2005-04-13 2010-07-08 Elan Pharma International Limited Composiciones de liberacion controlada y nanoparticuladas que comprenden derivados de prostaglandina.
CA2604970A1 (en) * 2005-04-13 2006-08-17 Lifecycle Pharma A/S A tablet comprising a fibrate
EP1928473A4 (en) * 2005-09-28 2009-11-18 Dnp Canada Inc COMBINATION OF POLYCHITOSAMINE AND FIBRATE FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIA
US20070148245A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Ilan Zalit Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same
EP1837020A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
IN2014MN00380A (ru) * 2006-06-30 2015-06-19 Iceutica Pty Ltd
EP2043623A4 (en) * 2006-07-12 2013-03-20 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLE FORMULATIONS OF MODAFINIL
KR100767349B1 (ko) 2006-08-01 2007-10-17 삼천당제약주식회사 페노피브레이트를 함유하는 경구용 약제 조성물 및 그의제조방법
US7872560B2 (en) * 2007-03-19 2011-01-18 Abc Taiwan Electronics Corp. Independent planar transformer
PL2200588T3 (pl) 2007-09-25 2019-09-30 Solubest Ltd. Kompozycje zawierające lipofilowe związki aktywne i sposób ich wytwarzania
PT2345426E (pt) * 2008-09-19 2014-06-09 Activus Pharma Co Ltd Composto orgânico compósito em pó para utilização médica, método de produção do mesmo e suspensão do mesmo
FR2940118B1 (fr) 2008-12-24 2013-08-09 Ethypharm Sa Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise
US20110294901A1 (en) * 2009-01-30 2011-12-01 Shigeru Chikase Finely pulverized pharmaceutical composition
US8778364B2 (en) * 2009-06-19 2014-07-15 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Nanodispersion of a drug and process for its preparation
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
KR101794032B1 (ko) * 2011-09-21 2017-11-07 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법
CN103284952A (zh) * 2012-02-29 2013-09-11 北京万生药业有限责任公司 一种含有非诺贝特的药物组合物
CN103211759B (zh) * 2013-03-28 2015-07-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 葛根素纳米晶药用组合物及其制备方法
KR101344218B1 (ko) * 2013-05-15 2013-12-20 충남대학교산학협력단 페노피브레이트를 함유하는 결핵 치료용 약학 조성물
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
TWI773641B (zh) * 2015-05-08 2022-08-11 日商活效製藥股份有限公司 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
KR101850119B1 (ko) 2015-11-11 2018-04-20 제이투에이치바이오텍 (주) 생체이용률이 향상된 신규한 페노피브르산 전구약물
CN105616369A (zh) * 2016-03-29 2016-06-01 河北科技大学 溶出增强型非诺贝特片的制备方法
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
WO2019004447A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
KR102081095B1 (ko) * 2018-04-24 2020-02-25 한국유나이티드제약 주식회사 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제
CN112236141A (zh) * 2018-06-11 2021-01-15 大塚制药株式会社 包含德拉马尼的组合物
EP3928772B1 (en) 2020-06-26 2024-06-19 Algiax Pharmaceuticals GmbH Nanoparticulate composition
KR102369827B1 (ko) * 2020-09-04 2022-03-04 (주)피알지에스앤텍 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법
KR102489384B1 (ko) 2020-09-29 2023-01-18 애드파마 주식회사 생체이용율이 개선된 페노피브레이트 입자를 포함하는 약제학적 조성물
WO2023106447A1 (ko) * 2021-12-08 2023-06-15 (주)피알지에스앤텍 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법
KR102686558B1 (ko) * 2022-01-25 2024-07-22 (주)피알지에스앤텍 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제
KR20240108664A (ko) 2023-01-02 2024-07-09 주식회사 다산제약 생체 이용률이 개선된 페노피브레이트를 포함하는 약학 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177103B1 (en) * 1998-06-19 2001-01-23 Rtp Pharma, Inc. Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
WO2001021154A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US6368620B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6387409B1 (en) * 1998-03-30 2002-05-14 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US20020056206A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-16 Pace Gary W. Spray drying process and compositions of fenofibrate

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907792A (en) * 1969-01-31 1975-09-23 Andre Mieville Phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof
US4250191A (en) * 1978-11-30 1981-02-10 Edwards K David Preventing renal failure
US4499289A (en) * 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4686237A (en) * 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4783484A (en) * 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US5219574A (en) * 1989-09-15 1993-06-15 Cima Labs. Inc. Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
EP0593627A1 (en) * 1991-07-05 1994-04-27 The University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) * 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
AU4990696A (en) * 1995-02-24 1996-09-11 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5472683A (en) * 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) * 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
FR2761912B1 (fr) * 1997-04-14 1999-07-02 Capsulis Procede destine a faire adherer un produit sur une surface
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
AU1809499A (en) * 1997-12-10 1999-06-28 Awadhesh K. Mishra Self-emulsifying fenofibrate formulations
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6383517B1 (en) * 1999-01-29 2002-05-07 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6180138B1 (en) * 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6368622B2 (en) * 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6719999B2 (en) * 1999-03-31 2004-04-13 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6465011B2 (en) * 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
CA2393195C (en) * 1999-06-01 2007-02-20 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
US6372251B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
AU5711501A (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Rtp Pharma Inc Improved water-insoluble drug particle process
ES2303527T3 (es) * 2000-05-10 2008-08-16 Jagotec Ag Procedimiento de molienda.
US6316029B1 (en) * 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
EP1313451B1 (en) * 2000-08-31 2009-03-11 Jagotec AG Milled particles
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6387409B1 (en) * 1998-03-30 2002-05-14 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6177103B1 (en) * 1998-06-19 2001-01-23 Rtp Pharma, Inc. Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
US6368620B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
WO2001021154A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US20020056206A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-16 Pace Gary W. Spray drying process and compositions of fenofibrate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004041250A2 (en) 2004-05-21
EP1519715A2 (en) 2005-04-06
JP2006508105A (ja) 2006-03-09
EA023686B1 (ru) 2016-07-29
AU2003301807B2 (en) 2008-09-25
NZ537324A (en) 2007-06-29
UY38044A (es) 2020-05-29
US20030224058A1 (en) 2003-12-04
KR101300654B1 (ko) 2013-08-28
KR101216853B1 (ko) 2012-12-28
CN101797245B (zh) 2018-01-02
PT1519715T (pt) 2023-06-14
KR20120057664A (ko) 2012-06-05
NO20050224L (no) 2005-01-14
AU2008264174A1 (en) 2009-01-29
TNSN04230A1 (en) 2007-03-12
MA27250A1 (fr) 2005-03-01
JP4395074B2 (ja) 2010-01-06
WO2004041250A3 (en) 2004-10-21
CN101797233A (zh) 2010-08-11
EA200900485A1 (ru) 2010-04-30
UY27822A1 (es) 2003-12-31
MY143202A (en) 2011-03-31
AU2003301807A1 (en) 2004-06-07
CN1668281A (zh) 2005-09-14
ES2946493T3 (es) 2023-07-19
IL165332A (en) 2015-07-30
AU2003301807B9 (en) 2021-04-01
EA200401556A1 (ru) 2005-10-27
SG159391A1 (en) 2010-03-30
CN101797245A (zh) 2010-08-11
TW200403079A (en) 2004-03-01
AR040110A1 (es) 2005-03-16
JP2010013462A (ja) 2010-01-21
CA2487054C (en) 2008-03-18
EP1519715B1 (en) 2023-02-22
TWI347198B (en) 2011-08-21
KR20110116252A (ko) 2011-10-25
AU2008264174B2 (en) 2011-04-07
MXPA04011653A (es) 2005-07-27
CA2487054A1 (en) 2004-05-21
KR20050026705A (ko) 2005-03-15
IL165332A0 (en) 2006-01-15
BRPI0311275A2 (pt) 2016-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012842B1 (ru) Стабильная композиция фенофибрата для перорального введения и ее применение
US7931917B2 (en) Nanoparticulate fibrate formulations
JP4533134B2 (ja) ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
JP2006508105A5 (ru)
JP4831965B2 (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター誘導体（「スタチン」）を含むナノ粒子製剤、その新規組合せ、ならびにこれらの医薬組成物の製造
US20080241070A1 (en) Fenofibrate dosage forms
JP2005531606A (ja) ナノ粒子ステロール製剤およびステロールの組合せ
ZA200410209B (en) Nanoparticulate fibrate formulations
NO346970B1 (no) Nanopartikulære fiberformuleringer

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent