EA023686B1 - Стабильный препарат на основе наночастиц фенофибрата для перорального введения и его применение - Google Patents

Стабильный препарат на основе наночастиц фенофибрата для перорального введения и его применение Download PDF

Info

Publication number
EA023686B1
EA023686B1 EA200900485A EA200900485A EA023686B1 EA 023686 B1 EA023686 B1 EA 023686B1 EA 200900485 A EA200900485 A EA 200900485A EA 200900485 A EA200900485 A EA 200900485A EA 023686 B1 EA023686 B1 EA 023686B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fenofibrate
less
nanoparticles
drug
compositions
Prior art date
Application number
EA200900485A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900485A1 (ru
Inventor
Туула Райд
Ивэн И. Гастоу
Стивен Б. Радди
Рэйджив Джейн
Рэйкеш Пэйтел
Майкл Джон Уилкинс
Original Assignee
Алкермес Фарма Айэлэнд Лимитед
Аббот Лабораториз, Айэлэнд, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29586821&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023686(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Алкермес Фарма Айэлэнд Лимитед, Аббот Лабораториз, Айэлэнд, Лимитед filed Critical Алкермес Фарма Айэлэнд Лимитед
Publication of EA200900485A1 publication Critical patent/EA200900485A1/ru
Publication of EA023686B1 publication Critical patent/EA023686B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к препаратам фенофибрата, обладающим улучшенными фармакокинетическими профилями и уменьшенной изменчивостью в сытом состоянии/состоянии натощак, а также к их применению. Частицы фенофибрата этого препарата имеют размер частиц D(размер частиц, ниже которого оказываются 90 мас.% частиц фенофибрата) менее 700 нм.

Description

Настоящее изобретение относится к препарату на основе наночастиц, содержащему фенофибрат или его соль. Наночастицы фенофибрата имеют размер частиц Ό90 (размер частиц, ниже которого оказываются 90 мас.% частиц фенофибрата) менее 700 нм.
Предшествующий уровень техники
А. Предшествующий уровень техники, относящийся к композициям на основе наночастиц.
Композиции на основе наночастиц, впервые описанные в патенте И8 5145684 (патент '684'), представляют собой частицы, состоящие из плохо растворимого терапевтического или диагностического агента, на поверхности которого адсорбирован несшитый поверхностный стабилизатор. В патенте '684' не описаны композиции на основе наночастиц фибрата.
Способы изготовления композиций на основе наночастиц описаны, например, в патентах И8 5518187 и 5862999, оба Способ измельчения фармацевтических веществ, в патенте И8 5718388 Непрерывный способ измельчения фармацевтических субстанций и в патенте И8 5510118 Способ приготовления терапевтических композиций, содержащих наночастицы.
Композиции на основе наночастиц также описаны, например, в патентах И8 5298262 Применение ионных модификаторов температуры помутнения для предотвращения агрегации частиц в процессе стерилизации, 5302401 Способ уменьшения роста размера частиц в процессе лиофилизации, 5318767 Рентгеноконтрастные композиции, полезные для медицинской визуализации, 5326552 Новый препарат рентгеноконтрастных агентов пула крови на основе наночастиц с применением высокомолекулярных неионных поверхностно-активных веществ, 5328404 Способ рентгеновской визуализации с применением йодированных ароматических пропандиоатов, 5336507 Применение заряженных фосфолипидов для уменьшения агрегации наночастиц, 5340564 Композиции, содержащие Θΐίη 10-С для предотвращения агрегации частиц и увеличения стабильности, 5346702 Применение неионных модификаторов температуры помутнения для минимизации агрегации наночастиц в процессе стерилизации, 5349957 Приготовление и магнитные свойства очень маленьких частиц декстрана-магнетика, 5352459 Применение очищенных модификаторов поверхности для предотвращения агрегации частиц в процессе стерилизации, 5399363 и 5494683, оба Противораковые наночастицы с модифицированной поверхностью, 5401492 Не растворимые в воде немагнитные частицы марганца в качестве агентов, усиливающих магнитный резонанс, 5429824 Применение тилоксапола в качестве стабилизатора наночастиц, 5447710 Способ изготовления рентгеноконтрастных агентов пула крови на основе наночастиц с применением высокомолекулярных неионных поверхностно-активных веществ, 5451393 Рентгеноконтрастные композиции, полезные в медицинской визуализации, 5466440 Композиции пероральных желудочнокишечных диагностических рентгеноконтрастных агентов в комбинации с фармацевтически приемлемыми глинами, 5470585 Способ приготовления композиций на основе наночастиц, содержащих заряженные фосфолипиды для уменьшения агрегации, 5472683 Диагностические смешанные карбаминовые ангидриды в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5500204 Диагностические димеры в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5518738 Композиции нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС) на основе наночастиц, 5521218 Производные йоддипамида в форме наночастиц для применения в качестве рентгеноконтрастных агентов, 5525328 Диагностические диатризоксиэфирные рентгеноконтрастные агенты в форме наночастиц для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5543133 Способ приготовления рентгеноконтрастных композиций, содержащих наночастицы, 5552160 Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) в форме наночастиц с модифицированной поверхностью , 5560931 Препараты соединений в виде дисперсий наночастиц в пригодных в пищу маслах или жирных кислотах, 5565188 Полиалкиленовые блок-сополимеры в качестве поверхностных модификаторов наночастиц, 5569448 Поверхностно-активное вещество, представляющее собой сульфатированный неионный блок-сополимер, в качестве стабилизирующих покрытий для композиций на основе наночастиц, 5571536 Препараты соединений в виде дисперсий наночастиц в пригодных в пищу маслах или жирных кислотах, 5573749 Диагностические смешанные ангидриды карбоновых кислот в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5573750 Диагностические рентгеноконтрастные агенты для визуализации, 5573783 Повторно диспергируемые пленочные матрицы на основе наночастиц с защитными покрытиями, 5580579 Сайт-специфическая адгезия внутри желудочнокишечного тракта (ЖКТ) с применением наночастиц, стабилизированных высокомолекулярными линейными поли(этиленоксид)полимерами, 5585108 Препараты желудочно-кишечных терапевтических агентов для перорального применения в комбинации с фармацевтически приемлемыми глинами, 5587143 Поверхностно-активные вещества, представляющие собой блок-сополимеры бутиленоксидаэтиленоксида, в качестве стабилизирующих покрытий для композиций на основе наночастиц, 5591456 Измельченный напроксен с гидроксипропилцеллюлозой в качестве стабилизатора дисперсии, 5593657 Новые препараты солей бария, стабилизированные неионными и анионными стабилизаторами, 5622938 Поверхностно-активные вещества на основе сахаров для нанокристаллов, 5628981 Улучшенные препараты пероральных желудочно-кишечных диагностических рентгеноконтрастных агентов и пе- 1 023686 роральных желудочно-кишечных терапевтических агентов, 5643552 Диагностические смешанные ангидриды угольной кислоты в форме наночастиц в качестве рентгеноконтрастных агентов для визуализации пула крови и лимфатической системы, 5718388 Непрерывный способ измельчения фармацевтических субстанций, 5718919 Наночастицы, включающие в себя К(-)-энантиомер ибупрофена, 5747001 Аэрозоли, содержащие дисперсии наночастиц беклометазона, 5834025 Уменьшение неблагоприятных физиологических реакций, вызванных внутривенным введением препаратов на основе наночастиц, 6045829 Нанокристаллические препараты ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с применением целлюлозных поверхностных стабилизаторов, 6068858 Способы изготовления нанокристаллических препаратов ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с применением целлюлозных поверхностных стабилизаторов, 6153225 Инъецируемые препараты на основе наночастиц напроксена, 6165506 Новая твердая лекарственная форма на основе наночастиц напроксена, 6221400 Способы лечения млекопитающих с применением нанокристаллических препаратов ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), 6264922 Распыляемые аэрозоли, содержащие дисперсии наночастиц, 6267989 Способы предотвращения роста кристаллов и агрегации частиц в композициях на основе наночастиц, 6270806 Применение ПЭГ-производных липидов в качестве поверхностных стабилизаторов композиций на основе наночастиц, 6316029 Быстро распадающаяся твердая лекарственная форма для перорального введения, 6375986 Твердые лекарственные композиции на основе наночастиц, содержащие синергическую комбинацию полимерного поверхностного стабилизатора и сульфосукцината диоктилнатрия, 6428814 Биоадгезивные композиции на основе наночастиц, имеющие катионные поверхностные стабилизаторы, 6431478 Мелкомасштабная мельница и 6432381 Способы направленной доставки лекарства в верхний и/или нижний отделы желудочно-кишечного тракта, которые все включены здесь посредством ссылки. Кроме того, в заявке на патент И8 20020012675 А1, опубликованной 31 января 2002 года, Композиции на основе наночастиц с контролируемым высвобождением, включенной здесь посредством ссылки, описаны композиции на основе наночастиц.
Композиции из небольших аморфных частиц описаны, например, в патентах И8 4783484 Дисперсная композиция и ее применение в качестве антимикробного агента, 4826689 Способ изготовления частиц одинакового размера из водонерастворимых органических соединений, 4997454 Способ изготовления частиц одинакового размера из нерастворимых органических соединений; 5741522 Сверхмалые не агрегированные пористые частицы одинакового размера для удержания пузырьков газа и способы и 5776496 Сверхмалые пористые частицы, усиливающие обратное рассеивание ультразвука.
Б. Предшествующий уровень техники, касающийся фенофибрата.
Препараты по данному изобретению содержат фенофибрат. Фенофибрат, известный также как 2-[4(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты 1-метилэтиловый эфир, представляет собой агент, регулирующий уровень липидов. Соединение не растворимо в воде (см. ТЬе РЬу81С1аи8' Иекк РсГсгспсс. 564Ь Ей., рр. 513-516 (2002)).
Фенофибрат описан, например, в патентах И8 3907792 Производные фенокси-алкил-карбоновой кислоты и их получение, 4895726 Новая лекарственная форма фенофибрата, 6074670 и 6277405, оба Фармацевтическая композиция фенофибрата, обладающая высокой биодоступностью, и способ ее приготовления. В патенте И8 3907792 описан класс фенокси-алкил-карбоновых соединений, охватывающий фенофибрат. В патенте И8 4895726 описана терапевтическая композиция в виде желатиновой капсулы, содержащая микронизированный фенофибрат, полезная для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии путем перорального введения. Патент И8 6074670 относится к композициям фенофибрата с немедленным высвобождением, содержащим микронизированный фенофибрат и по меньшей мере один инертный водорастворимый носитель. В патенте И8 4739101 описан способ получения фенофибрата. Патент И8 6277405 относится к микронизированным композициям фенофибрата, имеющим специфический профиль растворения. Кроме того, в международной заявке на патент νθ 02/24193 Стабилизированные микрочастицы фибрата, опубликованной 28 марта 2002 года, описана композиция фенофибрата на основе микрочастиц, включающая в себя фосфолипид. Наконец, в международной заявке на патент νθ 02/067901 Комбинации фибратов и статинов с уменьшенными эффектами приема после еды/натощак, опубликованной 6 сентября 2002 года, описана композиция фенофибрата на основе микрочастиц, содержащая фосфолипид и ингибитор гидроксиметилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы или статин.
В νθ 01/80828 Улучшенное получение лекарств из водонерастворимых частиц и международной заявке на патент νθ 02/24193 Стабилизированные микрочастицы фибрата описан способ изготовления композиций из малых частиц плохо растворимых в воде лекарств. Способ требует приготовления смеси лекарства и одного или более чем одного поверхностно-активного агента с последующим нагреванием смеси лекарств до или выше температуры плавления плохо растворимого в воде лекарства. Нагретую суспензию затем гомогенизируют. Применение такого способа нагревания является нежелательным, поскольку нагревание лекарства до температуры его плавления разрушает его кристаллическую структуру. При охлаждении лекарство может стать аморфным или перекристаллизоваться в другую изоформу, давая при этом композицию, которая физически и структурно отличается от желаемой. Такая отличающаяся
- 2 023686 композиция может обладать другими фармакологическими свойствами. Это является существенным, поскольку в соответствии с рекомендацией Департамента по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (υδΡΌΑ) лекарственная субстанция должна быть такой, чтобы она была стабильной и производилась воспроизводимым способом.
В 00 03/013474 Препараты на основе наночастиц фенофибрата, опубликованной 20 февраля 2003 года, описаны композиции фибрата, содержащие полиэтиленгликолевые (ПЭГ) производные витамина Е (ΤΟΡδ). Композиции фибрата в соответствии с этой ссылкой содержат частицы фибрата и ΤΟΡδ витамина Е, имеющие средний диаметр от примерно 100 до примерно 900 нм (стр. 8, строки 12-15, 00 03/013474), Э50 350-750 нм и Э99 500-900 нм (стр. 9, строки 11-13 , 00 03/013474) (50% частиц композиции оказываются меньше Э50, а 99% частиц композиции оказываются меньше Э99). В ссылке не сообщается о том, что описанные композиции демонстрируют минимальную изменчивость или не демонстрируют никакой изменчивости при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
Ряд клинических исследований показал, что повышенный уровень в крови общего холестерина (общий Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (аро В), представляющего собой мембранный транспортный комплекс ЛПНП, способствует развитию атеросклероза. Аналогичным образом, развитию атеросклероза способствует снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и его транспортного комплекса аполипопротеина А (аро А2 и аро ΑΙΙ). В эпидемиологических исследованиях было установлено, что заболеваемость сердечнососудистыми заболеваниями и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и триглицеридов и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП.
Фенофиброевая кислота, представляющая собой активный метаболит фенофибрата, снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В, общих триглицеридов и липопротеинов, богатых триглицеридами (ЛПОНП), у пациентов, которых лечат. Кроме того, лечение фенофибратом повышает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина аро Α1 и аро ΑΙΙ (см. ТЬе РЬу81С1аи8' Эекк КеГегепсе. 56* ЕД, рр. 513-516 (2002).
Поскольку фибраты, включающие фенофибраты, плохо растворяются в воде, их значимая биодоступность может оказаться проблематичной. Кроме того, стандартные препараты фибрата, включающие фенофибрат, демонстрируют чрезвычайно разные эффекты в зависимости от сытого состояния пациента или его состояния натощак. Наконец, стандартные препараты фибрата, включающие фенофибрат, должны содержать относительно большие дозы для достижения желаемых терапевтических эффектов. В области техники существует необходимость в препаратах на основе наночастиц фенофибрата, которые бы решили эти и другие проблемы, связанные с предшествующими препаратами, содержащими микрокристаллический фенофибрат. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен стабильный препарат фенофибрата без фосфолипидов для перорального введения, содержащий:
(а) частицы фенофибрата, имеющие размер частиц Э90 менее 700 нм; и (б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, представляющий собой комбинацию диоктилсульфосукцината натрия (Ό0δδ) с гипромеллозой или Ό0δδ с гипромеллозой и лаурилсульфатом натрия (δΠδ), причем:
(1) этот препарат демонстрирует биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с введением человеку в состоянии натощак; где биоэквивалентность устанавливается по:
(а) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для ЛиС (площадь под кривой) и (б) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для Стах (максимальная концентрация в плазме), и (2) этот препарат повторно диспергируется в биорелевантной среде.
Предпочтительно, когда разница в ΑυС препаратов фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак выбрана из группы, состоящей из менее 35, менее 30, менее 25, менее 20, менее 15, менее 10, менее 5 или менее 3%.
В одном воплощении препарат по изобретению при введении человеку в виде дозы, составляющей примерно 160 мг, дает ΑυС примерно 139 мкг/мл ч.
В одном воплощении препарат по изобретению после введения людям в состоянии натощак проявляет Ттах (время достижения Стах), выбранное из группы, состоящей из менее 6, менее 5, менее 4, менее 3, менее 2, менее 1 ч и менее 30 мин.
В предпочтительном воплощении препарат по изобретению содержит дозу примерно 160 мг фенофибрата, причем:
(а) указанная доза является терапевтически эффективной; и (б) этот препарат биоэквивалентен капсуле микронизированного фенофибрата 200 мг, причем биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ΑυΟ
В предпочтительном воплощении препарат по изобретению содержит дозу примерно 160 мг фенофибрата, причем:
- 3 023686 (а) после введения людям в состоянии натощак уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через 1 ч, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через 2 ч, по меньшей мере 7,0 мкг/мл через 3 ч, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через 24 ч или их комбинацию;
(б) после введения людям в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через 1 ч, по меньшей мере 3,0 мкг/мл через 2 ч, по меньшей мере 6,0 мкг/мл через 4 ч, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через 5 ч, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через 24 ч или их комбинацию или (в) комбинация (а) и (б).
В одном воплощении препарата по изобретению фенофибрат выбран из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы и их смесей.
В одном воплощении препарата по изобретению размер частиц Ό90 фенофибрата выбран из группы, состоящей из менее 400, менее 300, менее 250, менее 200, менее 150, менее 100, менее 75 и менее 50 нм.
В одном воплощении препарат по изобретению выбран из группы, состоящей из препаратов с контролируемым высвобождением быстрораспадающихся препаратов, лиофилизированных препаратов, препаратов с замедленным высвобождением, препаратов с пролонгированным высвобождением, препаратов с пульсирующим высвобождением и смешанных препаратов с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением.
В одном воплощении препарат по изобретению дополнительно содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или их комбинацию.
В одном воплощении препарата по изобретению (а) в течение примерно 5 мин растворяется по меньшей мере 20, по меньшей мере 30 или по меньшей мере 40% данного препарата;
(б) в течение примерно 10 мин растворяется по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70 или по меньшей мере 80% данного препарата;
(в) в течение примерно 20 мин растворяется по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или по меньшей мере 100% данного препарата или (г) любая комбинация (а), (б) и (в), причем растворение измеряют в дифференциальной водной среде, содержащей лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025М, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея).
В еще одном воплощении препарата по изобретению (а) после его введения этот препарат повторно диспергируется таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют размер частиц Ό90 менее 700 нм;
(б) этот препарат повторно диспергируется в биорелевантной среде таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют размер частиц Ό90 менее 700 нм; или (в) комбинация (а) и (б).
В предпочтительном воплощении препарата по изобретению повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли, повторно диспергированные ίη νίνο или в биорелевантной среде, имеют размер частиц Ό90, выбранный из группы, состоящей из менее 500, менее 400, менее 300, менее 250, менее 200, менее 150, менее 100, менее 75 и менее 50 нм.
В другом воплощении препарат по изобретению дополнительно содержит один или более чем один активный агент, выбранный из группы, состоящей из (1) статинов или ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы) и (2) антигипертензивных средств.
Предпочтительно, когда указанное дополнительное соединение представляет собой статин.
Более предпочтительно статин выбран из группы, состоящей из ловастатина; правастатина; симвастатина; аторвастатина, 6-[2-(замещенные-пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-онов и их производных; флувастатина; флуиндостатина; пиразоловых аналогов производных мевалонолактона; ривастатина и других пиридилдигидроксигептеновых кислот; 8С-45355; дихлорацетата; имидазоловых аналогов мевалонолактона; производных 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты; производных 2,3-двузамещенного пиррола, фурана и тиофена; нафтиловых аналогов мевалонолактона; октагидронафталинов; кетоаналогов мевинолина и соединений фосфиновой кислоты.
В предпочтительном воплощении препарата по изобретению (а) фенофибрат присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от примерно 99,5 до примерно 0,001%, от примерно 95 до примерно 0,1% и от примерно 90 до примерно 0,5 мас.%, в расчете на суммарную массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты;
(б) поверхностный стабилизатор присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от примерно 0,5 до примерно 99,999 мас.%, от примерно 5,0 до примерно 99,9 мас.% и от примерно 10 до примерно 99,5 мас.% в расчете на суммарную сухую массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты; или (в) комбинация (а) и (б).
Согласно настоящему изобретению также предложено применение препарата по изобретению для
- 4 023686 изготовления лекарства, полезного (а) в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний, периферического сосудистого заболевания, снижения риска панкреатита и показаний, при которых обычно используют агенты, регулирующие уровень липидов;
(б) в качестве дополнительной терапии к диете для (1) уменьшения уровня холестерина ЛИНП (липопротеинов низкой плотности), общего холестерина, триглицеридов или аполипопротеина В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией или (2) лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией или (в) комбинация (а) и (б).
В последующем общем описании, а также последующем подробном описании даны примеры и разъяснения, которые предназначены для дополнительного объяснения изобретения, заявленного в формуле изобретения. Другие задачи, преимущества и новые свойства будут легко понятны специалистам в данной области из следующего подробного описания изобретения.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 демонстрирует концентрацию фенофиброевой кислоты (мкг/мл) в течение периода 120 ч для разовой дозы: (а) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту в состоянии натощак; (б) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту, принимающему пищу с высоким содержанием жира (НРР, Ηί§Η Га( Ией); и (в) микрокристаллической капсулы 200 мг (ТК1СОК®; АЬЬоЦ ЬаЪогаФпек, АЬЬой Рагк, 1Ь), вводимой субъекту, принимающему пищу с низким содержанием жира (ЬРР, 1о№ Га1 Ией); и фиг. 2 демонстрирует концентрацию фенофиброевой кислоты (мкг/мл) в течение периода 24 ч для разовой дозы: (а) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту в состоянии натощак; (б) таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимой субъекту, принимающему пищу с высоким содержанием жира (НРР); и (в) микрокристаллической капсулы 200 мг (ТК1СОК®), вводимой субъекту, принимающему пищу с низким содержанием жира (ЬРР).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям на основе наночастиц, содержащим фенофибрат. Композиции содержат фенофибрат и предпочтительно по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, адсорбированный на поверхности лекарства. Наночастицы фенофибрата имеют размер частиц Ό90 менее 700 нм.
Одно воплощение изобретения охватывает композицию фенофибрата, где на фармакокинетический профиль фенофибрата не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак, в частности, как определяется диапазонами Стах и АИС (агеа ипйег (Не ситуе, площадь под кривой), указанными Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США и соответствующим Европейским агентством по оценке лекарственных средств (ЕМЕА, ТНе Еигореап Адепсу Гог (Не Еуа1иаОоп оГ МеЙ1С1па1 РтойиСз).
В еще одном аспекте изобретение относится к композиции на основе наночастиц фенофибрата, обладающей улучшенными по сравнению со стандартными препаратами, содержащими микрокристаллический фенофибрат, фармакокинетическими профилями, такими как Стах (максимальная концентрация в плазме), Ттах (время достижения Стах) и АИС.
В еще одном воплощении изобретение охватывает композицию фенофибрата, где введение композиции субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии, в частности, как определяют в соответствии с диапазонами Стах и АИС, указанными Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США и соответствующим Европейским агентством по оценке лекарственных средств (ЕМЕА).
В еще одном воплощении изобретение относится к композициям на основе наночастиц фенофибрата, дополнительно содержащим одно или более чем одно соединение, полезное при лечении дислипидемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний или родственных состояний.
В данном изобретении, кроме того, описан способ изготовления композиции на основе наночастиц фенофибрата по изобретению. Такой способ включает приведение в контакт фенофибрата с по меньшей мере одним поверхностным стабилизатором в течение периода времени и в условиях, достаточных для получения композиции фенофибрата на основе наночастиц. Один или более чем один поверхностный стабилизатор можно приводить в контакт с фенофибратом, или до, или во время, или после уменьшения размера частиц фенофибрата.
Как описано в патенте 684 и как показано в примерах ниже, не каждая комбинация поверхностного стабилизатора и активного агента дает в результате стабильную композицию на основе наночастиц. Неожиданно было обнаружено, что могут быть приготовлены стабильные препараты на основе наночастиц фенофибрата.
Преимущества препаратов на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению по сравне- 5 023686 нию со стандартными препаратами фенофибрата, не содержащими наночастиц, такими как ТК1СОК® (таблеточные или капсульные препараты на основе микрокристаллического фенофибрата), включают в себя, но не ограничиваются ими: 1) меньший размер таблетки или другой твердой лекарственной формы; 2) меньшие дозы лекарства, необходимые для получения такого же фармакологического эффекта; 3) повышенную биодоступность; 4) по существу, одинаковые фармакокинетические профили композиций на основе наночастиц фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак; 5) улучшенные фармакокинетические профили; 6) биоэквивалентность композиций на основе наночастиц фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак; 7) повышенную скорость растворения композиций на основе наночастиц фенофибрата; 8) биоадгезивность композиций фенофибрата и 9) то, что композиции на основе наночастиц фенофибрата могут применяться в комбинации с другими активными агентами, полезными при лечении дислипидемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний или родственных состояний.
Настоящее изобретение также включает в себя композиции на основе наночастиц фенофибрата вместе с одним или более чем одним нетоксичным физиологически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем, известным по общим названием носитель. Композиции могут быть приготовлены в виде препаратов для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), перорального введения в виде твердой, жидкой или аэрозольной формы, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), буккального, внутриполостного, внутрибрюшинного или наружного введения и т.п.
Предпочтительная лекарственная форма по данному изобретению представляет собой твердую лекарственную форму, хотя может применяться любая фармацевтически приемлемая лекарственная форма. Примеры твердых лекарственных форм включают в себя, но не ограничиваются ими, таблетки, капсулы, саше, лепешки, порошки, пилюли или гранулы, и твердая лекарственная форма может представлять собой, например, быстро распадающуюся лекарственную форму, лекарственную форму с контролируемым высвобождением, лиофилизированную лекарственную форму, лекарственную форму с замедленным высвобождением, лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, лекарственную форму с пульсирующим высвобождением, лекарственную форму со смешанным немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением или их комбинации. Предпочтительной является твердая таблеточная лекарственная композиция.
В настоящем изобретении описаны некоторые определения, встречающиеся ниже в пределах данной заявки.
Используемый здесь термин примерно будет понятен специалистам в данной области и до некоторой степени будет варьировать в контексте, в котором его применяют. Если применение термина не понятно специалистам в данной области в контексте, в котором его применяют, то примерно обозначает плюс или минут 10% от конкретного значения.
Используемый здесь термин стабильный со ссылкой на стабильные частицы фенофибрата включает в себя один или более чем один из следующих параметров, но не ограничивается ими:
(1) то, что частицы фенофибрата не флокулируют или не агломерируют заметно вследствие сил притяжения между частицами или иным образом значительно не увеличиваются в размере с течением времени;
(2) то, что физическая структура частиц фенофибрата не изменяется с течением времени, например, путем превращения из аморфной фазы в кристаллическую фазу;
(3) то, что частицы фенофибрата химически стабильны; и/или (4) причем фенофибрат не подвергают стадии нагревания при или выше температуры плавления фенофибрата при приготовлении наночастиц по данному изобретению.
А. Предпочтительные характеристики композиций фенофибрата по изобретению.
1. Повышенная биодоступность.
Препараты фенофибрата по данному изобретению демонстрируют повышенную биодоступность в той же дозе того же самого фибрата и требуют меньших доз по сравнению с предшествующими стандартными препаратами фенофибрата.
Например, как показано ниже в примере 6, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак не является биоэквивалентным введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОК®) в сытом состоянии в соответствии с нормативными рекомендациями. В соответствии с требованиями υ8ΡΌΆ два продукта или способа являются биоэквивалентными в том случае, если 90% доверительные интервалы (ДИ) для АиС и Стах составляют от 0,80 до 1,25 (определения Ттах не имеют отношения к биоэквивалентности в соответствии с нормативными требованиями). Для того чтобы продемонстрировать биоэквивалентность между двумя соединениями или условиями введения в соответствии с рекомендациями Европейского ЕМЕА, 90% ДИ для АиС должны составлять от 0,80 до 1,25, а 90% ДИ для Стах должны составлять от 0,70 до 1,43.
Отсутствие биоэквивалентности является значимым, поскольку оно означает, что лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата демонстрирует значительно большую абсорбцию лекарства.
- 6 023686
Для того чтобы лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата была биоэквивалентна стандартной лекарственной форме на основе микрокристаллического фенофибрата (например, ТК1СОК®), лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата должна содержать значительно меньше лекарства. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата значительно увеличивает биодоступность лекарства.
Кроме того, как показано в примере 6 ниже, введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии биоэквивалентно введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОК®) в сытом состоянии. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата требует меньшего количества лекарства для получения того же самого фармакологического эффекта, который наблюдается для стандартной лекарственной формы, содержащей микрокристаллический фенофибрат (например, ТК1СОК®). Следовательно, лекарственная форма, содержащая наночастицы фенофибрата, обладает повышенной биодоступностью по сравнению со стандартной лекарственной формой, содержащей микрокристаллический фенофибрат (например, ТЫСОК®).
Большая биодоступность композиций фенофибрата по данному изобретению позволяет уменьшить размер твердой дозы. Это особенно важно для таких групп пациентов, как пожилые, молодые и дети раннего возраста.
В одном воплощении изобретения описана стабильная твердая лекарственная композиция фенофибрата, содержащая:
а) терапевтически эффективную дозу 145 мг частиц фенофибрата или его соли и
б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, ассоциированный с их поверхностью. Свойства композиции включают в себя следующее:
1) частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм;
2) твердая доза биоэквивалентна таблетке 160 мг ТК1СОК®, где биоэквивалентность определяется 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС, или 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 для ЛИС и 90% доверительным интервалом от 0,70 до 1,43 для Стах; и 3) твердая доза примерно на 10% меньше, чем таблетка ТК1СОК®.
В другом воплощении изобретения описана стабильная твердая лекарственная композиция фенофибрата, содержащая:
а) терапевтически эффективную дозу 48 мг частиц фенофибрата или его соли и
б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, ассоциированный с их поверхностью. Свойства композиции включают в себя следующее:
1) частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм;
2) твердая доза биоэквивалентна таблетке 54 мг ТК1СОК®, где биоэквивалентность определяется 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС, или 90% доверительным интервалом от 0,80 до 1,25 для ЛИС и 90% доверительным интервалом от 0,70 до 1,43 для Стах; и 3) твердая доза примерно на 10% меньше, чем таблетка ТК1СОК®.
2. Улучшенные фармакокинетические профили.
В изобретении также предложены композиции фенофибрата, обладающие желаемым фармакокинетическим профилем при введении млекопитающим. Желаемый фармакокинетический профиль композиций фенофибрата включает в себя следующие параметры: (1) Ттах фенофибрата при оценке в плазме млекопитающего составляет менее примерно 6-8 ч. Предпочтительно параметр Ттах фармакокинетического профиля составляет менее примерно 6, менее примерно 5, менее примерно 4, менее примерно 3, менее примерно 2, менее примерно 1 ч или менее примерно 30 мин после введения. Используемый здесь желаемый фармакокинетический профиль представляет собой фармакокинетический профиль, измеренный после начальной дозы фенофибрата. Композиции могут быть приготовлены в виде препаратов любым путем в соответствии с тем, как описано ниже и как известно специалисту в данной области.
Имеющиеся в настоящее время в продаже препараты фенофибрата включают в себя таблетки, т.е. таблетки ТК1СОК®, поставляемые на рынок фирмой ЛЬЬой ЬаЬогаЮпск. В соответствии с описанием ТК1СОК® фармакокинетический профиль таблеток включает такие параметры, как среднее Ттах, составляющее 6-8 ч (Ρΐινκίαίαηκ Эскк КсГсгспсс. 56'1' Ей., 2002). Так как это соединение практически не растворяется в воде, то абсолютная биодоступность ТК1СОК® не может быть определена (Ρΐινκίααηκ Эскк КеГегепсе, 56'1' Ей., 2002). Композиции по данному изобретению улучшают, по меньшей мере, параметр Ттах фармакокинетического профиля фенофибрата.
Предпочтительный препарат фенофибрата по данному изобретению демонстрирует в сравнительном фармакокинетическом тестировании со стандартным имеющимся в продаже препаратом того же самого фибрата, например таблетками фенофибрата ТК1СОК®, выпускаемыми фирмой ЛЬЬой ЬаЬота1опек, Ттах не больше чем примерно 90%, не больше чем примерно 80%, не больше чем примерно 70%, не больше чем примерно 60%, не больше чем примерно 50%, не больше чем примерно 30% или не больше чем примерно 25% от Ттах, демонстрируемого стандартным имеющимся в продаже препаратом фибрата, например таблетками фенофибрата ТК1СОК®.
Любой препарат, обеспечивающий желаемый фармакокинетический профиль, пригоден для введе- 7 023686 ния в соответствии с настоящими способами. Примеры типов препаратов, обеспечивающих такие профили, представляют собой жидкие дисперсии, гели, аэрозоли, мази, кремы, твердые лекарственные формы и т.д. на основе наночастиц фенофибрата.
В предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит фенофибрат или его соль, которые при введении человеку в виде дозы, составляющей примерно 160 мг, дают АИС примерно 139 мкг/мл.ч.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит фенофибрат и имеет Стах при введении человеку в состоянии натощак больше, чем 0^ в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира (ΗΡΡ, Ыдй Га1 Геб).
3. На фармакокинетические профили композиций фенофибрата по данному изобретению не влияет сытое состояние субъекта, принимающего эти композиции, или его состояние натощак.
Данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, где на фармакокинетический профиль фенофибрата при введении его человеку, по существу, не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак. Это означает, что не существует значительной разницы в количестве абсорбированного лекарства или скорости абсорбции лекарства при введении композиций на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
Для стандартных препаратов фенофибрата, т.е. ТК1СОК®, абсорбция фенофибрата увеличивается примерно на 35% при введении с пищей. Это существенное различие в абсорбции, которое наблюдается для стандартных препаратов фенофибрата, является нежелательным. Препараты фенофибрата по данному изобретению преодолевают эту проблему, поскольку препараты фибрата уменьшают или предпочтительно, по существу, устраняют значительно различающиеся уровни абсорбции при введении человеку, находящемуся в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
В предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит примерно 145 мг фенофибрата и демонстрирует при введении человеку минимальную зависимость от питания или отсутствие такой зависимости. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения композиция фенофибрата по данному изобретению содержит примерно 48 мг фенофибрата и демонстрирует при введении человеку минимальную зависимость от питания или отсутствие такой зависимости.
Как показано в примере 6, фармакокинетические параметры композиций фенофибрата по данному изобретению являются одинаковыми при введении композиции человеку в сытом состоянии или состоянии натощак. Конкретно, не существовало значительного различия в скорости или количестве абсорбции лекарства при введении композиции фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Таким образом, композиции фенофибрата по данному изобретению, по существу, устраняют зависимость фармакокинетики фенофибрата от питания при введении их человеку.
Преимущества лекарственной формы, которая, по существу, устраняют зависимость от питания, включают в себя увеличение предрасположенности пациента к соблюдению режима и схемы лечения, поскольку нет необходимости убеждаться в том, принимает ли субъект дозу с пищей или без нее. Это является важным, так при несоблюдении пациентом режима и схемы лечения сердечно-сосудистые проблемы, для которых прописан фибрат, например фенофибрат, могут увеличиться или могут возникнуть другие состояния.
4. Биоэквивалентность композиций фенофибрата по изобретению при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
Данное изобретение охватывает также композицию фенофибрата, введение которой субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии. Биоэквивалентность устанавливается по 90% доверительному интервалу (ДИ) от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для АИС, в соответствии с нормативными рекомендациями υδΡΌΑ, или по 90% ДИ от 0,80 до 1,25 для АИС и по 90% ДИ от 0,70 до 1,43 для Стах в соответствии с нормативными рекомендациями ЕМЕА.
Разница в абсорбции композиций фенофибрата по данному изобретению при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак составляет предпочтительно менее примерно 35, менее примерно 25, менее примерно 20, менее примерно 15, менее примерно 10, менее примерно 5 или менее примерно 3%.
Как показано в примере 6, в соответствии с нормативными рекомендациями, введение композиции фенофибрата по данному изобретению в состоянии натощак биоэквивалентно введению композиции фенофибрата по данному изобретению в сытом состоянии. В соответствии с нормативными рекомендациями υδΡΌΑ два продукта или способа являются биоэквивалентными в том случае, если 90% доверительные интервалы (ДИ) для Стах (максимальная концентрация) и АИС (площадь под кривой) составляют от 0,80 до 1,25. Для Европы тест на биоэквивалентность является положительным, если два продукта или способа имеют 90% ДИ от 0,80 до 1,25 для АИС и 90% ДИ от 0,70 до 1,43 для Стах. Композиции фенофибрата по данному изобретению удовлетворяют и американским, и европейским нормативным рекомендациям в отношении биоэквивалентности для введения в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
5. Профили растворения композиций фенофибрата по данному изобретению.
- 8 023686
Композиции фенофибрата по данному изобретению обладают неожиданно выраженными профилями растворения. Быстрое растворение вводимого активного агента является предпочтительным, поскольку более быстрое растворение, как правило, приводит к более быстрому появлению эффекта и большей биодоступности. Для улучшения профиля растворения и биологической активности фенофибрата может быть полезным увеличить растворение лекарства таким образом, чтобы достичь уровня, близкого к 100%.
Композиции фенофибрата по данному изобретению предпочтительно обладают профилем растворения, при котором по меньшей мере примерно 20% композиции растворяется в течение 5 мин. В других воплощениях изобретения по меньшей мере примерно 30 или примерно 40% композиции фенофибрата растворяется в течение примерно 5 мин. В других воплощениях изобретения предпочтительно по меньшей мере примерно 40, примерно 50, примерно 60, примерно 70 или примерно 80% композиции фенофибрата растворяется в течение примерно 10 мин. Наконец, в еще одном воплощении изобретения предпочтительно по меньшей мере примерно 70, примерно 80, примерно 90 или примерно 100% композиции фенофибрата растворяется в течение примерно 20 мин.
Растворение предпочтительно измеряют в среде, которая является дифференциальной. Такая среда для растворения позволит получить две значительно различающиеся кривые растворения для двух продуктов, обладающих значительно различающимися профилями растворения в желудочном соке; т.е. среда для растворения позволяет предсказать растворение композиции ίη νίνο. Примером среды для растворения является водная среда, содержащая поверхностно-активное вещество лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025М. Определение количества растворенного вещества может быть осуществлено путем спектрофотометрии. Для измерения растворения можно использовать способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея).
6. Профили повторной диспергируемости композиций фенофибрата по изобретению.
Дополнительное свойство композиций фенофибрата по данному изобретению заключается в том, что композиции повторно диспергируются таким образом, что средний эффективный размер повторно диспергированных частиц фенофибрата составляет менее примерно 2 мкм. Это является важным, так как если композиции на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению при введении не диспергируются повторно до частиц, имеющих, по существу, размер наночастиц, лекарственная форма может утратить преимущества, предоставляемые приготовлением фенофибрата в виде частиц, имеющих размер наночастиц.
Это является следствием того, что композиции, содержащие активный агент в форме наночастиц, обладают преимуществами благодаря малому размеру частиц активного агента; если активный агент при введении не диспергируется повторно до частиц малого размера, то образуются комочки или агломерированные частицы активного агента благодаря чрезвычайно высокой поверхностной свободной энергии системы наночастиц и термодинамической движущей силы для достижения общего уменьшения свободной энергии. При образовании таких агломерированных частиц биодоступность лекарственной формы может оказаться гораздо ниже той, которая наблюдается для жидкой дисперсной формы на основе наночастиц активного агента.
Кроме того, композиции на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению демонстрируют выраженную повторную дисперсию наночастиц фенофибрата при введении млекопитающему, такому как человек или животное, как показано перерастворением/повторным диспергированием в биорелевантных водных средах, так что средний эффективный размер повторно диспергированных частиц фенофибрата составляет менее примерно 2 мкм. Такие биорелевантные водные среды могут представлять собой любые водные среды, которые демонстрируют желаемую ионную силу и рН, являющиеся основой биорелевантности сред. Желаемыми значениями рН и ионной силы являются значения, которые представляют собой типичные физиологические условия, обнаруженные в организме человека. Такие биорелевантные водные среды могут представлять собой, например, водные растворы электролитов или водные растворы какой-либо соли, кислоты или основания или их комбинацию, которые демонстрируют желаемые значения рН и ионной силы.
Биорелевантное значение рН известно из уровня техники. Например, в желудке значения рН находятся в диапазоне от чуть менее 2 (но, как правило, более чем 1) до 4 или 5. В тонком кишечнике значение рН может находиться в диапазоне от 4 до 6, и в толстой кишке оно может находиться в диапазоне от 6 до 8. Биорелевантная ионная сила также хорошо известна из уровня техники. Желудочный сок в состоянии натощак имеет ионную силу, составляющую примерно 0,1М, тогда как сок тонкого кишечника в состоянии натощак имеет ионную силу примерно 0,14 (см., например, в ЫпйаН1 с1 а1., СНагас1еп/аОоп οί Р1шЙ8 Ггот (Нс ШотасН апй Ргох1та1 Ершит ίη Меп апй №отеп РНагт. Кек., 14(4): 497-502 (1997).
Полагают, что значение рН и ионная сила тестируемого раствора являются более значимыми, чем специфическое химическое содержимое. Соответственно подходящие значения рН и ионной силы могут быть получены путем многочисленных комбинаций сильных кислот, сильных оснований, солей, одиночных или множественных пар конъюгатов кислота-основание (т.е. слабые кислоты и соответствующие соли этих кислот), монопротонных и полипротонных электролитов и т.д.
Типичные растворы электролитов могут представлять собой, но не ограничиваются ими, растворы
- 9 023686
НС1, концентрация которой варьирует в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 0,1М, и растворы ЫаС1, концентрация которого варьирует в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 0,1М, и их смеси. Например, растворы электролитов могут представлять собой, но не ограничиваются ими, примерно 0,1М НС1, или менее примерно 0,01М НС1, или менее примерно 0,001М НС1, или менее примерно 0,1М ЫаС1, или менее примерно 0,01М ЫаС1, или менее примерно 0,001М ЫаС1, или еще меньше, и их смеси. Из этих растворов электролитов наиболее типичными для физиологических состояний человека натощак являются 0,01М НС1 и/или 0,1М ЫаС1, вследствие условий рН и ионной силы проксимального отдела желудочно-кишечного тракта.
Концентрации электролитов 0,001М НС1, 0,01М НС1 и 0,1М НС1 соответствуют значениям рН 3, рН 2 и рН 1 соответственно. Таким образом, 0,01М раствор НС1 воспроизводит типичные кислотные условия, обнаруженные в желудке. 0,1М раствор ЫаС1 обеспечивает обоснованное приближение к условиям ионной силы, обнаруженным в организме, включая в себя соки желудочно-кишечного тракта, хотя концентрации более 0,1М могут использоваться для воспроизведения сытых условий в желудочнокишечном (ЖК) тракте человека.
Примеры растворов солей, кислот, оснований или их комбинаций, которые демонстрируют желаемые значения рН и ионной силы, включают в себя, но не ограничиваются ими, фосфорную кислоту/фосфатные соли+хлорид натрия, калия и кальция, уксусную кислоту/ацетатные соли+хлорид натрия, калия и кальция, углекислоту/бикарбонатные соли+хлорид натрия, калия и кальция и лимонную кислоту/цитратные соли+хлорид натрия, калия и кальция.
В других воплощениях изобретения повторно диспергированные частицы фенофибрата по данному изобретению (повторно диспергированные в водных, биорелевантных или любых других подходящих средах) имеют средний эффективный размер менее примерно 1900, менее примерно 1800, менее примерно 1700, менее примерно 1600, менее примерно 1500, менее примерно 1400, менее примерно 1300, менее примерно 1200, менее примерно 1100, менее примерно 1000, менее примерно 900, менее примерно 800, менее примерно 700, менее примерно 600, менее примерно 500, менее примерно 400, менее примерно 300, менее примерно 250, менее примерно 200, менее примерно 150, менее примерно 100, менее примерно 75, или менее примерно 50 нм, измеренный с использованием методов светорассеяния, микроскопии или других подходящих методов.
Повторная диспергируемость может быть проанализирована с использованием любых подходящих способов, известных из уровня техники (см., например, в разделах патента И8 6375986 8ο1ίά Эеке ЫаиорагПси1а1с СошрокШоиз СотрпЧпд а 8упсгд15йс СотЪшайои оГ а Ро1утспс 8шГасс 81аЫП/сг апй Оюс1у1 8оФит 8и1Го5исста1с.
7. Биоадгезивные композиции фенофибрата.
Биоадгезивные композиции фенофибрата по данному изобретению включают в себя по меньшей мере один катионный поверхностный стабилизатор, который описан более подробно ниже. Биоадгезивные композиции фенофибрата демонстрируют исключительную биоадгезию к биологическим поверхностям, таким как слизистые оболочки. Термин биоадгезия относится к любому взаимному притяжению между двумя биологическими поверхностями или между биологической и синтетической поверхностью. В случае биоадгезивных композиций на основе наночастиц термин биоадгезия используется для описания адгезии между композициями на основе наночастиц фенофибрата и биологическим субстратом (т.е. муцином желудочно-кишечного тракта, тканью легкого, слизистой оболочкой носа и т.д.). См., например, в патенте И8 6428814 Биоадгезивные композиции на основе наночастиц, имеющие катионные поверхностные стабилизаторы, который специально включен здесь посредством ссылки.
В основном существуют два механизма, которые могут отвечать за феномен биоадгезии: механические или физические взаимодействия и химические взаимодействия. Первый из них: механические или физические механизмы - вовлекает физическое взаимодействие или взаимопроникновение между биоадгезивной формой и воспринимающей тканью, являющееся результатом хорошего смачивания биоадгезивной поверхности, набухания биоадгезивного полимера, проникновения биоадгезивной формы в щель на поверхности ткани или взаимопроникновения биоадгезивных групп композиции в группы слизистой оболочки или других таких родственных тканей. Второй возможный механизм биологической адгезии включает в себя силы, такие как ионное привлечение, дипольные силы, Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия и водородные связи. Именно эта форма биологической адгезии в первую очередь ответственна за биоадгезивные свойства композиций на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению. Тем не менее, физические и механические взаимодействия могут также играть вторичную роль в биологической адгезии таких композиций на основе наночастиц.
Биоадгезивные композиции фенофибрата по данному изобретению пригодны в любой ситуации, в которой желательно применение композиций в отношении биологической поверхности. Биоадгезивная композиция фенофибрата покрывает поверхность-мишень в непрерывной и однородной пленке, которая невидима невооруженному глазу человека.
Биоадгезивная композиция фенофибрата замедляет перенос композиции, и некоторые частицы фенофибрата могут также с большей вероятностью прилипать к ткани, отличающейся от клеток слизистой оболочки, и, таким образом, обеспечивать длительный контакт с фенофибратом, при этом увеличивая
- 10 023686 абсорбцию и биодоступность вводимой дозы.
8. Композиции фенофибрата, применяемые в сочетании с другими активными агентами.
Композиции фенофибрата по данному изобретению могут дополнительно содержать одно или более чем одно соединение, пригодное для лечения дислипидемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых заболеваний или родственных состояний, или композиции фенофибрата могут вводиться в комбинации с таким соединением. Примеры таких соединений включают в себя, но не ограничиваются ими, статины или ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и антигипертензивные агенты. Примеры антигипертензивных агентов включают в себя, но не ограничиваются ими, диуретические средства (водные пилюли), бета-блокаторы, альфа-блокаторы, альфа-бета-блокаторы, ингибиторы симпатической нервной системы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, блокаторы рецептора ангиотензина (формальное медицинское наименование антагонисты рецептора ангиотензина 2, известные для краткости как сартаны).
Примеры статинов или ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы включают в себя, но не ограничиваются ими, ловастатин; правастатин; симвастатин; велостатин; аторвастатин (ΠΐρΐίοΓ®) и другие 6-[2(замещенные пиррол-1 -ил)алкил]пиран-2-оны и производные, как описано в патенте υδ 5647567; флувастатин (Ье8со1®); флуиндостатин (ЛшпбоЧаИп, δαηάοζ Хи-62-320); пиразоловые аналоги производных мевалонолактона, как описано в заявке РСТ 00 86/03488; ривастатин и другие пиридилдигидроксигептеновые кислоты, как описано в Европейском патенте 491226А; δеа^1е=8 8С-45355 (3-замещенное производное глутаровой кислоты); дихлорацетат; имидазоловые аналоги мевалонолактона, как описано в заявке РСТ 00 86/07054; производные 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты, как описано во патенте Франции 2596393; производные 2,3-двузамещенного пиррола, фурана и тиофена, как описано в Европейской заявке на патент 0221025; нафтиловые аналоги мевалонолактона, как описано в патенте υδ 4686237; октагидронафталины, такие как октагидронафталины, описанные в патенте υδ 4499289; кетоаналоги мевинолина (ловастатина), такие как кетоаналоги, описанные в Европейской заявке на патент 0142146 А2; соединения фосфиновой кислоты; а также другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы.
Б. Композиции.
В настоящем изобретении предложены композиции, содержащие частицы фенофибрата и по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Поверхностные стабилизаторы предпочтительно адсорбированы на поверхности частиц фенофибрата или ассоциированы с ними. Особенно полезные здесь поверхностные стабилизаторы предпочтительно физически прилипают к поверхности наночастиц фенофибрата или ассоциируются с ними, но химически не взаимодействуют с частицами фенофибрата или между собой. Отдельно адсорбированные молекулы поверхностного стабилизатора, по существу, не имеют межмолекулярных поперечных связей.
Настоящее изобретение также включает в себя композиции фенофибрата вместе с одним или более чем одним нетоксическим физиологически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем, вместе названными носителями. Композиции могут быть приготовлены в виде препаратов для парентеральной инъекции (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), перорального введения в виде твердой, жидкой или аэрозольной формы, вагинального, назального, ректального, глазного, местного (порошки, мази или капли), буккального, интрацистернального, внутрибрюшинного или наружного введения и т.п.
1. Частицы фенофибрата.
Используемый здесь термин фибрат обозначает любое производное фиброевой кислоты, полезное в описанных здесь способах, например фенофибрат. Фенофибрат представляет собой соединение фибрата, другие примеры которого представляют собой безафибрат, беклобрат, бинифибрат, циплофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофиброевая кислота, этофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и т.д. (см. патент υδ 6384062).
Как правило, фибраты применяются для таких состояний, как гиперхолестеринемия, смешанная липидемия, гипертриглицеридемия, ишемическая болезнь сердца и периферическое сосудистое заболевание (включающее в себя симтоматическое заболевание сонной артерии) и предотвращение панкреатита. Фенофибрат может также быть полезным для предотвращения развития панкреатита (воспаления поджелудочной железы), вызванного высокими уровнями триглицеридов в крови. Известно, что фибраты полезны при лечении почечной недостаточности (патент υδ 4250191). Фибраты могут применяться также для других показаний, при которых как правило используются агенты, регулирующие уровень липидов.
Используемый здесь термин фенофибрат применяют для обозначения фенофибрата (1метилэтиловый эфир 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты) или его соли.
Фенофибрат хорошо известен из уровня техники и легко распознается специалистом в данной области. Его используют для снижения уровней триглицеридов (жироподобных веществ) в крови. А именно фенофибрат снижает повышенные уровни Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов и апо-В и повышает уровень Хс-ЛПВП. Это лекарство было одобрено также в качестве дополнительной терапии гипертриглицеридемии, расстройства, характеризующегося повышенными уровнями в плазме липопротеинов
- 11 023686 очень низкой плотности (ЛПОНП).
Механизм действия фенофибрата в организме людей до конца не установлен. Фенофиброевая кислота, представляющая собой активный метаболит фенофибрата, снижает уровни триглицеридов в плазме крови, по-видимому, путем ингибирования синтеза триглицеридов, что приводит в результате к уменьшению высвобождения ЛПОНП в кровоток, а также путем стимуляции катаболизма липопротеина, богатого триглицеридами (т.е. ЛПОНП). Фенофибрат также снижает уровни мочевой кислоты в сыворотке крови у индивидов, страдающих от гиперурикемии, и нормальных индивидов путем увеличения экскреции мочевой кислоты в мочу.
Абсолютная биодоступность стандартного микрокристаллического фенофибрата не может быть определена, поскольку соединение фактически нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекции. Однако, фенофибрат хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. После перорального введения здоровым добровольцам примерно 60% разовой дозы стандартного радиоактивно меченого фенофибрата (т.е. ТК1СОК®) попадает в мочу, прежде всего в виде фенофиброевой кислоты и ее конъюгата с глюкуронатом, и 25% экскретируется с калом (см. 1Шр://\у\у\у.г\П51.сот/с81/8Спспс3/ГспоПЬга1с_ср.1ит.
После перорального введения фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами до активного метаболита, представляющего собой фенофиброевую кислоту; причем в плазме крови не измененный фенофибрат не обнаруживается. Фенофиброевая кислота в первую очередь соединяется с глюкуроновой кислотой и затем экскретируется в мочу. Небольшое количество фенофиброевой кислоты восстанавливается по карбонильной группировке до метаболита бензгидрола, который, в свою очередь, соединяется с глюкуроновой кислотой и экскретируется в мочу (там же).
2. Поверхностные стабилизаторы.
Выбор поверхностного стабилизатора для фенофибрата не является простым и требует широкого экспериментирования для получения желаемой композиции. Соответственно настоящее изобретение относится к неожиданному открытию, что могут быть приготовлены композиции на основе наночастиц фенофибрата.
В данном изобретении могут применяться комбинации более чем одного поверхностного стабилизатора. Полезные поверхностные стабилизаторы, которые могут использоваться в данном изобретении, включают в себя, но не ограничиваются ими, известные органические и неорганические фармацевтические эксципиенты. Такие эксципиенты включают в себя различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Поверхностные стабилизаторы включают в себя неионные, анионные, катионные, ионные и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества.
Типичные примеры поверхностных стабилизаторов, полезных в данном изобретении, включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (в настоящее время известную как гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лаурилсульфат натрия, диокстилсульфосукцинат, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерина моностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульгирующий воск, эфиры сорбитана, полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, макроголовые эфиры, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (например, имеющиеся в продаже Тгееи®, такие как, например, Т\\ееп 20® и Т\\ееп 80® (1С1 8рес1а1йу СйетюаЦ)); полиэтиленгликоли (например, СагЬо^ахк 3550® и 934® (Ипюп СагЫбе)), полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гипромеллозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с оксидом этилена и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Иигошск Р68® и Р108®, которые представляют собой блок-сополимеры оксида этилена и оксида пропилена); полоксамины (например, Те1гошс 908®, также известный как Ро1охатте 908®, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный путем последовательного добавления оксида пропилена и оксида этилена к этилендиамину (ВА8Р ХУуапбоНе Согрогайоп, Рагаррапу N.1.)); Те1гошс 1508® (Т-1508) (ВА8Р ХУуапбоНе Согрогайоп), Тгйоп Х-200®, представляющий собой алкиларилполиэфирсульфонат (Койт апб Наак); Сгобе81а8 Р-110®, который представляет собой смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Сгоба 1пс.); параизононилфеноксиполи-(глицидол), также известный как Ойп-ЮС® или 8шГас1аи1 10-С® (О1ш СйетюаЦ 81атГогб, СТ); Сгобе81а8 8Ь-40® (Сгоба, 1пс.); и 8А9ОНСО, который представляет собой С18Н37СН2(СО^СН3)-СН2(СНОН)4(СН2ОН)2 (ЕаЧтап Кобак Со.); деканоил-Νметилглюкамид; н-децил; н-децил-в-Э-глюкопиранозид н-децил-в-Э-мальтопиранозид; н-додецил-β-Όглюкопиранозид; н-додецил-в-Э-мальтозид; гептаноилА-метилглюкамид; н-гептил-β-Όглюкопиранозид; н-гептил-в-Э-тиоглюкозид; н-гексил-в-Э-глюкопиранозид; нонаноил-Νметилглюкамид; н-ноил-в-Э-глюкопиранозид; октаноилА-метилглюкамид; н-октил-β-Όглюкопиранозид; октил-в-Э-тиоглюкопиранозид; ПЭГ-фосфолипид; ПЭГ-холестерин; производное ПЭГхолестерина, ПЭГ-витамин А, ПЭГ-витамин Е, лизоцим, произвольные сополимеры винилпирролидона и
- 12 023686 винилацетата и т.п.
При необходимости, композиции на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов без фосфолипидов.
Примеры полезных катионных поверхностных стабилизаторов включают в себя, но не ограничиваются ими, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозы, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттер-ионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, хлорид антрилпиридиния, катионные фосфолипиды, хитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, бромид полиметилметакрилат-триметиламмония бромида (РММТМАВг), гексилдезилтриметиламмония бромид (НЛМАВ) и диметилсульфат поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилата.
Другие полезные катионные стабилизаторы включают в себя, но не ограничиваются ими, катионные липиды, сульфоний, фосфоний и четвертичные аммониевые соединения, такие как стеарилтриметиламмония хлорид, бензил-ди(2-хлорэтил)этиламмония бромид, кокосовый триметиламмонийхлорид или бромид, кокосовый метилдигидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, децилтриэтиламмония хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, С12-15диметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, кокосовый диметилгидроксиэтиламмонийхлорид или бромид, миристилтриметиламмония метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмония хлорид или бромид, лаурилдиметил(этенокси)4аммония хлорид или бромид, Ы-алкил(С12-18)диметилбензиламмония хлорид, Ы-алкил(С14-18)диметилбензиламмония хлорид, Ν-тетрадецилидметилбензиламмония хлорида моногидрат, диметилдидециламмония хлорид, Νалкила и (С12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорид, триметиламмония галогенид, алкилтриметиламмония соли и диалкилдиметиламмония соли, лаурилтриметиламмония хлорид, этоксилированного алкиламидоалкилдиалкиламмония соль и/или этоксилированного триалкиламмония соль, диалкилбензолдиалкиламмония хлорид, Ν-дидецилдиметиламмония хлорид, Νтетрадецилдиметилбензиламмония хлорида моногидрат, Аалкил(С12-14)диметил-1-нафтилметиламмония хлорид и додецилдиметилбензиламмония хлорид, диалкилбензолалкиламмония хлорид, лаурилтриметиламмония хлорид, алкилбензилметиламмония хлорид, алкилбензилдиметиламмония бромид, С12, С15, С17-триметиламмония бромиды, додецилбензилтриэтиламмония хлорид, полидиаллилдиметиламмония хлорид (ПАЛМАС), диметиламмония хлориды, алкилдиметиламмония галогениды, трицетилметиламмония хлорид, децилтриметиламмония бромид, додецилтриэтиламмония бромид, тетрадецилтриметиламмония бромид, метилтриоктиламмония хлорид (АЫфИАТ 336™), РОЬУфиАТ 10™, тетрабутиламмония бромид, бензилтриметиламмония бромид, сложные эфиры холина (такие как холиновые эфиры жирных кислот), бензалкония хлорид, соединения стеаралкония хлорида (такие как стеарилтримония хлорид и дистеарилдимония хлорид), цетилпиридиния бромид или хлорид, галоидные соли квартенизированных полиоксиэтилалкиламинов, М1КАРОЬ™ и АЬКАфиАТ™ (А1кап1 Сйеш1еа1 Сотрапу), алкилпиридиния соли; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, Ν,Ν-диалкиламиноалкиловые акрилаты и винилпиридин, соли аминов, такие как лауриламина ацетат, стеариламина ацетат, соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолия, и оксиды амина; соли имидазолиния, протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры, такие как поли[диаллилдиметиламмония хлорид] и поли-[Аметилвинилпиридиния хлорид]; и катионная гуаровая камедь.
Такие примеры катионных поверхностных стабилизаторов и других полезных катионных поверхностных стабилизаторов описаны в 1. Сго88 апб Е. 8шдег, Сайоте 8шГас1ап15: Апа1убса1 апб Вю1одюа1 Еуа1иабоп (Магсе1 Леккег, 1994); Р. апб Ό. КиЪшдб (Ебйог), Саботс 8шГас1ап15: РЬу8юа1 СкетМгу (Магсе1 Леккег, 1991) и 1. Клсйтопб, Саботс ЗигГаскпШ: Огдашс СкетШгу (Магсе1 Леккег, 1990).
Неполимерные поверхностные стабилизаторы представляют собой любое неполимерное соединение, такое как хлорид бензалкония, соединение карбония, соединение фосфония, соединение оксония, соединение галония, катионное металлоорганическое соединение, соединения четвертичного фосфора, соединение пиридиния, соединение анилиния, соединение аммония, соединение гидроксиламмония, соединение первичного аммония, соединение вторичного аммония, соединение третичного аммония и соединения четвертичного аммония формулы ΝΚ1Κ2Κ3Κ4 (+).
Для соединений формулы ΝΚ1Κ2Κ3Κ4 (+):
(1) ни один из К1-К4 не представляет собой СН3;
(2) один из К1-К4 представляет собой СН3;
(3) три из К1-К4 представляют собой СН3;
(4) все К1-К4 представляют собой СН3;
(5) два из К1-К4 представляют собой СН3, один из К1-К4 представляет собой С6Н5СН2, и один из К1К4 представляет собой алкильную цепь, состоящую из семи или менее атомов углерода;
(6) два из К1-К4 представляют собой СН3, один из К1-К4 представляет собой С6Н5СН2, и один из К1К4 представляет собой алкильную цепь, состоящую из девятнадцати или более атомов углерода;
(7) два из К1-К4 представляют собой СН3, и один из К1-К4 представляет собой группу С6Н5(СН2)п, где п больше 1;
(8) два из К1-К4 представляют собой СН3, один из К1-К4 представляет собой С6Н5СН2, и один из К1- 13 023686
К4 включает в себя по меньшей мере один гетероатом;
(9) два из К4-К4 представляют собой СН3, один из Κι-Κ4 представляет собой СбН5СН2, и один из К4К4 включает в себя по меньшей мере один атом галогена;
(10) два из Р^-К, представляют собой СН3, один из К1-К4 представляет собой С6Н5СН2, и один из К,К4 включает в себя по меньшей мере один циклический фрагмент;
(11) два из К1-К4 представляют собой СН3, и один из К|-К4 представляет собой фенильное кольцо;
или (12) два из К1-К4 представляют собой СН3, и два из К1-К4 представляют собой полностью алифатические фрагменты.
Такие соединения включают в себя, но не ограничиваются ими, бегеналкония хлорид, бензетония хлорид, цетилпиридиния хлорид, бегентримония хлорид, лауралкония хлорид, цеталкония хлорид, цетримония бромид, цетримония хлорид, цетиламина гидрофторид, хлораллилметенамина хлорид (фиа1егпшш-15), дистеарилдимония хлорид (фиа!етшт-5), додецилдиметилэтилбензиламмония хлорид (фиа1егпшш-14), фиа1егтит-22, фиа!етшт-26, фиа1егтит-18 гекторит, диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид, цистеина гидрохлорид, диэтаноламмония РОЕ (10) олетилового эфира фосфат, диэтаноламмония РОЕ (3) олеилового эфира фосфат, таллового алкония хлорид, диметилдиоктадециламмониия бентонит, стеаралкония хлорид, домифена бромид, денатония бензоат, миристалкония хлорид, лауртримония хлорид, этилендиамина дигидрохлорид, гуанидина гидрохлорид, пиридоксин НС1, йофетамина гидрохлорид, меглумина гидрохлорид, метилбензетония хлорид, миртримония бромид, олеилтримония хлорид, поликватерния-1, прокаингидрохлорид, бетаин на основе жирных кислот кокосового масла, стеаралкония бентонит, стеаралкония гектонит, стеарилтригидроксиэтил-пропилендиамина дигидрофторид, таллового тримония хлорид и гексадецилтриметиламмония бромид.
В одном воплощении изобретения предпочтительный один или более чем один поверхностный стабилизатор по данному изобретению представляет собой любой подходящий поверхностный стабилизатор, как будет описано ниже, за исключением ПЭГ-производного витамина Е, представляющего собой неионное соединение. В еще одном воплощении изобретения предпочтительный один или более чем один поверхностный стабилизатор по данному изобретению представляет собой любой подходящий поверхностный стабилизатор, как будет описано ниже, за исключением фосфолипидов. Наконец, в еще одном воплощении изобретения предпочтительный один или более чем один поверхностный стабилизатор по данному изобретению представляет собой любое вещество, которое отнесено υδΡΌΛ к категории признанное полностью безвредным (ΟΚΑδ от англ. Оепега11у Ресодш/ей Ав 8аТе).
Предпочтительные поверхностные стабилизаторы по данному изобретению включают в себя, но не ограничиваются ими, гипромеллозу, докузат натрия (ΌΟδδ), Р1авйоие® δ630 (произвольный сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 60:40), гидроксипропилцеллюлозу δΕ (НРС-δΕ), лаурилсульфат натрия (δΓδ) и их комбинации. Особенно предпочтительные комбинации поверхностных стабилизаторов включают в себя, но не ограничиваются ими, гипромеллозу и ΌΟδδ; Р1авйоие® δ630 и ΌΟδδ; НРС-δΌ и ΌΟδδ; и гипромеллозу, ΌΟδδ и δΌδ.
Поверхностные стабилизаторы имеются в продаже и/или могут быть получены с использованием способов, известных из уровня техники. Большая часть этих поверхностных стабилизаторов представляют собой известные фармацевтические эксципиенты и подробно описаны в НаийЬоок о£ Рйагтасеийса1 Ехс1р1еи1в, опубликованном совместно Атепсап Рйагтасеийса1 АввоааНои и Тйе Рйагтасеийса1 δос^еίу о£ Огеа! ВгПат (Тйе Рйагтасеийса1 Ргевв, 2000), специально включенных посредством ссылки.
3. Другие фармацевтические эксципиенты.
Фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать один или более чем один связывающий агент, наполнитель, смазывающий агент, суспендирующий агент, подсластитель, корригент, консервант, буфер, увлажнитель, разрыхлитель, шипучий агент и другие эксципиенты. Такие эксципиенты известны из уровня техники.
Примеры наполнителей представляют собой моногидрат лактозы, безводную лактозу и различные крахмалы; примеры связывающих агентов представляют собой различные целлюлозы и поперечно сшитый поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, такую как Ауюе1® РН101 и Ауюе1® РН102 микрокристаллическую целлюлозу, и силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (Ргоδο1ν 8МСС™).
Подходящие смазывающие агенты, включающие в себя агенты, которые действуют на текучесть порошка, который прессуют, представляют собой коллоидный диоксид кремния, такой как Аеговй®200, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и силикагель.
Примеры подсластителей представляют собой любые природные или искусственные подсластители, такие как сахароза, ксилит, сахарин натрия, цикламат, аспартам и аксульфам. Примеры корригентов представляют собой Мадиав^ее!® (товарный знак МΑΡСΟ), корригент жевательных резинок и фруктовые корригенты и т.п.
Примеры консервантов представляют собой сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту и ее соли, другие сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпара- 14 023686 бен, спирты, такие как этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалкония хлорид.
Подходящие разбавители включают в себя фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси любых из вышеперечисленных. Примеры разбавителей включают в себя микрокристаллическую целлюлозу, такую как Ау1се1® РН101 и Ау1се1® РН102; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводную лактозу и РЬагшаЮке® ОСЬ21; двухосновный фосфат кальция, такой как Ешсошргекк®; маннит; крахмал; сорбит; сахарозу и глюкозу.
Подходящие разрыхлители включают в себя слегка сшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллоза натрия, кросповидон, натрий крахмал-гликолят и их смеси.
Примеры шипучих агентов представляют собой шипучие пары, такие как органическая кислота и карбонат или бикарбонат. Подходящие органические кислоты включают в себя, например, лимонную, винную, яблочную, фумаровую, адипиновую, янтарную и альгиновую кислоты и ангидриды и кислые соли. Подходящие карбонаты и бикарбонаты включают в себя, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат магния, глицин карбонат натрия, Ь-лизин карбонат и аргинин карбонат. В качестве альтернативы может присутствовать только натрий бикарбонатный компонент шипучей пары.
4. Размер наночастиц фенофибрата.
Композиции по данному изобретению содержат наночастицы фенофибрата, которые имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 (т.е. 2 мкм), менее примерно 1900, менее примерно 1800, менее примерно 1700, менее примерно 1600, менее примерно 1500, менее примерно 1400, менее примерно 1300, менее примерно 1200, менее примерно 1100, менее примерно 1000, менее примерно 900, менее примерно 800, менее примерно 700, менее примерно 600, менее примерно 500, менее примерно 400, менее примерно 300, менее примерно 250, менее примерно 200, менее примерно 150, менее примерно 100, менее примерно 75 или менее примерно 50 нм, измеренный с использованием способов светорассеяния, микроскопии или других подходящих способов.
Под эффективным средним размером частиц менее примерно 2000 нм подразумевают, что по меньшей мере 50% частиц фенофибрата имеют меньший размер, чем средний эффективный размер по массе, т.е. менее примерно 2000, 1900, 1800 нм и т.д., измеренный с использованием вышеупомянутых способов. Предпочтительно по меньшей мере примерно 70, примерно 90 или примерно 95% частиц фенофибрата имеют меньший размер, чем средний эффективный размер, т.е. менее примерно 2000, 1900, 1800, 1700 нм и т.д.
В одном воплощении изобретения по меньшей мере 99% частиц фенофибрата (О99) имеют размер менее примерно 500, менее примерно 450, менее примерно 400, менее примерно 350, менее примерно 300, менее примерно 250, менее примерно 200, менее примерно 150 или менее примерно 100 нм. В еще одном воплощении изобретения по меньшей мере 50% частиц фенофибрата (ϋ50) имеют размер частиц менее примерно 350, менее примерно 300, менее примерно 250, менее примерно 200, менее примерно 150, менее примерно 100 или менее примерно 75 нм. В еще одном воплощении изобретения средний размер частиц композиции фенофибрата составляет менее примерно 100, менее примерно 75 или менее примерно 50 нм.
В настоящем изобретении значение ϋ50 для композиции на основе наночастиц фенофибрата представляет собой размер частиц, ниже которого оказываются 50 мас.% частиц фенофибрата. Аналогично, ϋ90 представляет собой размер частиц, ниже которого оказываются 90 мас.% частиц фенофибрата.
5. Концентрация фенофибрата и поверхностных стабилизаторов.
Относительные количества фенофибрата и одного или более чем одного поверхностного стабилизатора могут варьировать в широких пределах. Оптимальное количество индивидуальных компонентов может зависеть, например, от конкретного выбранного фибрата, гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), точки плавления и поверхностного натяжения водных растворов стабилизатора и т.д.
Концентрация фенофибрата может варьировать от примерно 99,5 до примерно 0,001 мас.%, от примерно 95 до примерно 0,1 мас.% или от примерно 90 до примерно 0,5 мас.% в расчете на суммарную массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты.
Концентрация по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора может варьировать от примерно 0,5 до примерно 99,999 мас.%, от примерно 5,0 до примерно 99,9 мас.% или от примерно 10 до примерно 99,5 мас.% в расчете на суммарную сухую массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты.
6. Примеры препаратов на основе наночастиц фенофибрата в форме таблеток.
Ниже приведено несколько примеров препаратов на основе фенофибрата в форме таблеток по данному изобретению. В этих примерах, не предназначенных для какого бы то ни было ограничения формулы изобретения, предложены примеры препаратов фенофибрата в форме таблеток по данному изобрете- 15 023686 нию, которые могут применяться в способах по изобретению. Примеры таких таблеток также включают в себя покрывающий агент.
Пример №1 препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Компонент г/кг
Фенофибрат от примерно 50 до примерно 500
Гипромеллоза, иЗР от примерно 10 до примерно 70
Докузат натрия, 1)$Р от примерно 1 до примерно 10
Сахароза, ΝΕ от примерно 100 до примерно 500
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ от примерно 1 до примерно 40
Моногидрат лактозы, ΝΡ от примерно 50 до примерно 400
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза от примерно 50 до примерно 300
Кросповидон, ΝΡ от примерно 20 до примерно 300
Стеарат магния, ΝΡ от примерно 0,5 до примерно 5
И8Р - Американская фармакопея
ΝΡ - Национальный (фармацевтический) формуляр (перечень регистрированных лекарственных форм, издаваемый американской фармацевтической ассоциацией, добавление к американской фармакопее ЕР - Европейская фармакопея
Пример №2 препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Компонент г/кг
Фенофибрат от примерно 100 до примерно 300
Гипромеллоза, ΙΙ8Ρ от примерно 30 до примерно 50
Докузат натрия, υδΡ от примерно 0,5 до примерно 10
Сахароза, ΝΡ от примерно 100 до примерно 300
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ от примерно 1 до примерно 30
Моногидрат лактозы, ΝΡ от примерно 100 до примерно 300
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза от примерно 50 до примерно 200
Кросповидон, ΝΡ от примерно 50 до примерно 200
Стеарат магния, ΝΡ от примерно 0,5 до примерно 5
Пример №3 препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Компонент г/кг
Фенофибрат от примерно 200 до примерно 225
Гипромеллоза, ΙΙ5Ρ от примерно 42 до примерно 46
Докузат натрия, иЗР от примерно 2 до примерно 6
Сахароза, ΝΡ от примерно 200 до примерно 225
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ от примерно 12 до примерно 18
Моногидрат лактозы, ΝΡ от примерно 200 до примерно 205
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза от примерно 130 до примерно 135
Кросповидон, ΝΡ от примерно 112 до примерно 118
Стеарат магния, ΝΡ от примерно 0,5 до примерно 3
Пример №4 препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Компонент г/кг
Фенофибрат от примерно 119 до примерно 224
Гипромеллоза, υδΡ от примерно 42 до примерно 46
Докузат натрия, υδΡ от примерно 2 до примерно 6
Сахароза, ΝΡ от примерно 119 до примерно 224
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ от примерно 12 до примерно 18
Моногидрат лактозы, ΝΡ от примерно 119 до примерно 224
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза от примерно 129 до примерно 134
Кросповидон, ΝΡ от примерно 112 до примерно 118
Стеарат магния, ΝΡ от примерно 0,5 до примерно 3
7. Примеры воплощений изобретения.
Данное изобретение охватывает стабильную композицию фенофибрата, содержащую: (а) частицы фенофибрата или его соли, где частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где этот поверхностный стабилизатор: (1) не представляет собой ПЭГ-производное витамина Е; или (2) отнесен Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США к категории ΟΚΑδ; или (3) выбран из группы, состоящей из гипромеллозы, докузата натрия, Р1аз6опе® δ630, НРС-БЬ. лаурилсульфата натрия и их комбинаций, где композиция не содержит ПЭГ-производное витамина Е; или (4) не представляет собой фосфолипид.
Данное изобретение также охватывает стабильную композицию фенофибрата, содержащую: (а) ча- 16 023686 стицы фенофибрата или его соли, где частицы фенофибрата имеют (1) размер, где Ό99 менее примерно 500 нм; или (2) размер, где Ό50 менее примерно 350 нм; или (3) средний размер менее примерно 100 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор.
В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, содержащую: (а) частицы фенофибрата или его соли, где частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированные с их поверхностью диоктилсульфосукцинат натрия и гипромеллозу; где композиция не содержит ПЭГ-производное витамина Е. Такая композиция может дополнительно содержать лаурилсульфат натрия.
Данное изобретение также охватывает композицию фенофибрата, содержащую: (а) частицы фенофибрата или его соли, где частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; где данная композиция является биоадгезивной.
В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, содержащую: (а) частицы фенофибрата или его соли, где частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где композиция повторно диспергируется при введении таким образом, что частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер, выбранный из группы, состоящей из размера менее примерно 2000, менее примерно 1900, менее примерно 1800, менее примерно 1700, менее примерно 1600, менее примерно 1500, менее примерно 1400, менее примерно 1300, менее примерно 1200, менее примерно 1100, менее примерно 1000, менее примерно 900, менее примерно 800, менее примерно 700, менее примерно 600, менее примерно 500, менее примерно 400, менее примерно 300, менее примерно 250, менее примерно 200, менее примерно 150, менее примерно 100, менее примерно 75 и менее примерно 50 нм. Данное изобретение также охватывает композицию фенофибрата, содержащую: (а) частицы фенофибрата или его соли, где частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где композиция повторно диспергируется в биорелевантных средах, так что частицы фенофибрата имеют средний эффективный размер, выбранный из группы, состоящей из размера менее примерно 2 мкм, менее примерно 1900, менее примерно 1800, менее примерно 1700, менее примерно 1600, менее примерно 1500 , менее примерно 1400, менее примерно 1300, менее примерно 1200, менее примерно 1100, менее примерно 1000, менее примерно 900, менее примерно 800, менее примерно 700, менее примерно 600, менее примерно 500, менее примерно 400, менее примерно 300 , менее примерно 250, менее примерно 200, менее примерно 150, менее примерно 100, менее примерно 75 и менее примерно 50 нм.
Данное изобретение охватывает композицию, содержащую фенофибрат или его соль, где при введении человеку на фармакокинетический профиль фенофибрата существенно не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак. В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию, содержащую фенофибрат или его соль, где введение композиции субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии. Биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС; или по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для ЛИС и по 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Стах.
Данное изобретение охватывает стабильную композицию фенофибрата, по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 30% или примерно 40% которой растворяется в течение примерно 5 мин, причем растворение измеряют в среде, которая является дифференциальной, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея). В еще одном воплощении данное изобретение охватывает стабильную композицию фенофибрата, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 50%, примерно 60%, примерно 70% или примерно 80% которой растворяется в течение примерно 10 мин, причем растворение измеряют в среде, которая является дифференциальной, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея). Данное изобретение также охватывает стабильную композицию фенофибрата, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, примерно 90% или примерно 100% которой растворяется в течение примерно 20 мин, причем растворение измеряют в среде, которая является дифференциальной, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея). При повторном диспергировании частицы фенофибрата этих композиций могут иметь средний эффективный размер частиц менее примерно 2 мкм.
Для любой из описанных выше композиций фенофибрат может представлять собой фенофибрат или его соль.
В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, содержащую дозу примерно 145 мг частиц фенофибрата или его соли, причем: (а) указанная доза является терапевтически эффективной; и (б) композиция биоэквивалентна таблетке 160 мг или капсуле 200 мг ТК1СОК®, при этом биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС, или по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для ЛИС и по 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Стах. Данное изобретение охватывает ком- 17 023686 позицию фенофибрата, содержащую дозу 48 мг частиц фенофибрата или его соли, причем: (а) указанная доза является терапевтически эффективной; и (б) композиция биоэквивалентна таблетке 54 мг ТК1СОК®, где биоэквивалентность при введении человеку устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС, или по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для АИС и по 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Стах. Для любой из этих композиций с поверхностью частиц фенофибрата может быть ассоциирован по меньшей мере один поверхностный стабилизатор. Кроме того, частицы фенофибрата могут иметь средний эффективный размер менее примерно 2000 нм. Кроме того, для этих композиций лекарственная форма может быть примерно на 10% меньше, чем таблетка 160 мг или капсула 200 мг ТК1СОК®.
В еще одном воплощении данное изобретение охватывает композицию, содержащую примерно 145 мг фенофибрата или его соли, и при введении человеку демонстрирует минимальное влияние со стороны питания или отсутствие такого влияния. Данное изобретение охватывает композицию, содержащую примерно 48 мг фенофибрата или его соли, и при введении человеку демонстрирующую минимальное влияние со стороны питания или отсутствие такого влияния.
Г. Способы изготовления композиций на основе наночастиц фенофибрата.
Композиции на основе наночастиц фенофибрата могут быть изготовлены с применением, например, способов измельчения, гомогенизации или осаждения. Примеры способов изготовления композиций на основе наночастиц описаны в 'патенте 684'. Способы изготовления композиций на основе наночастиц также описаны в патенте И8 5518187 Способ измельчения фармацевтических субстанций; в патенте И8 5718388 Непрерывный способ измельчения фармацевтических субстанций; в патенте И8 5862999 Способ измельчения фармацевтических субстанций; в патенте И8 5665331 Совместное микроосаждение фармацевтических агентов на основе наночастиц и модификаторов роста кристаллов; в патенте И8 5662883 Совместное микроосаждение фармацевтических агентов на основе наночастиц и модификаторов роста кристаллов; в патенте И8 5560932 Микроосаждение фармацевтических агентов на основе наночастиц; в патенте И8 5543133 Способ приготовления рентгеноконтрастных композиций, содержащих наночастицы; в патенте И8 5534270 Способ приготовления стабильных наночастиц для лекарств; в патенте И8 5510118 Способ приготовления терапевтических композиций, содержащих наночастицы и в патенте И8 5470583 Способ приготовления композиций на основе наночастиц, содержащих заряженные фосфолипиды, для уменьшения агрегации, которые все специально включены посредством ссылки.
Полученные композиции или дисперсии на основе наночастиц фенофибрата могут применяться в твердых или жидких лекарственных препаратах, таких как жидкие дисперсии, пероральные суспензии, гели, аэрозоли, мази, кремы, препараты с контролируемым высвобождением, быстро распадающиеся препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, капсулы, препараты с замедленным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, смешанные препараты с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением и т.д.
В одном воплощении изобретения, если в процессе изготовления композиции на основе наночастиц используют нагревание, температуру поддерживают ниже точки плавления фенофибрата.
1. Измельчение для получения дисперсий наночастиц фенофибрата.
Измельчение фенофибрата для получения дисперсии наночастиц включает в себя диспергирование частиц фенофибрата в жидкой дисперсионной среде, где фенофибрат плохо растворим, с последующим применением механических средств в присутствии среды для измельчения, для того чтобы уменьшить размер частиц фенофибрата до желаемого среднего эффективного размера частиц. Дисперсионная среда может представлять собой, например, воду, сафлоровое масло, этанол, трет-бутанол, глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ), гексан или гликоль. Предпочтительная дисперсионная среда представляет собой воду.
Размеры частиц фенофибрата могут быть уменьшены в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы фенофибрата после истирания могут быть приведены в контакт с одним или более чем одним поверхностным стабилизатором. В композицию фенофибрат/поверхностный стабилизатор в процессе уменьшения размера частиц могут быть добавлены другие соединения, такие как разбавитель. Дисперсии можно изготавливать непрерывно или в периодическом режиме.
В одном воплощении изобретения смесь фенофибрата и одного или более чем одного поверхностного стабилизатора нагревают в процессе измельчения. Если используют полимерный поверхностный стабилизатор, температуру увеличивают до значения выше точки помутнения полимерного поверхностного стабилизатора, но ниже фактической или пониженной температуры плавления фибрата. Применение нагревания может быть важным для масштабирования способа измельчения, поскольку это может способствовать солюбилизации одного или более чем одного активного агента.
2. Осаждение для получения композиций на основе наночастиц фенофибрата.
Другой способ изготовления желаемой композиции на основе наночастиц фенофибрата осуществляют путем микроосаждения. Он представляет собой способ приготовления стабильных дисперсий плохо растворимых активных агентов в присутствии одного или более чем одного поверхностного стабили- 18 023686 затора и одного или более чем одного коллоидного увеличивающего стабильность поверхностного активного агента, не содержащего каких-либо токсических растворителей или солюбилизированных примесей тяжелых металлов. Такой способ включает, например: (1) растворение фенофибрата в подходящем растворителе; (2) добавление препарата, полученного на стадии (1), к раствору, содержащему по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; и (3) осаждение препарата, полученного на стадии (2), с использованием подходящего нерастворителя. За этим способом может следовать удаление любой образовавшейся соли, если она присутствует, путем диализа или диафильтрации и концентрирование дисперсии с использованием обычных средств.
3. Гомогенизация для получения композиций на основе наночастиц фенофибрата.
Примеры способов гомогенизации для приготовления композиций на основе наночастиц активного агента описаны в патенте и8 5510118 Способ приготовления терапевтических композиций, содержащих наночастицы. Такой способ включает диспергирование частиц фенофибрата в жидкой дисперсионной среде с последующей гомогенизацией дисперсии для уменьшения размера частиц фенофибрата до желаемого среднего эффективного размера. Размер частиц фенофибрата можно уменьшить в присутствии по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора. В качестве альтернативы, частицы фенофибрата могут быть приведены в контакт с одним или более чем одним поверхностным стабилизатором или до, или после истирания. Другие соединения, такие как разбавитель, могут быть добавлены в композицию фенофибрат/поверхностный стабилизатор до, во время или после процесса уменьшения размера. Дисперсии можно приготавливать непрерывно или в периодическом режиме.
4. Примеры воплощений изобретения.
Изобретение охватывает способ изготовления композиции фенофибрата, включающий приведение в контакт частиц фенофибрата с по меньшей мере одним поверхностным стабилизатором в течение периода времени и в условиях, достаточных для получения композиции фенофибрата, имеющей средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм, где поверхностный стабилизатор не представляет собой ПЭГ -производное витамина Е. В другом воплощении изобретение охватывает способ изготовления композиции фенофибрата, включающий приведение в контакт частиц фенофибрата с по меньшей мере одним поверхностным стабилизатором в течение периода времени и в условиях, достаточных для получения композиции фенофибрата, имеющей средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм, где если в способе используют нагревание, то температуру поддерживают ниже точки плавления или пониженной точки плавления фенофибрата. Для таких способов приведение в контакт может включать в себя: (1) измельчение, такое как влажное измельчение, или (2) гомогенизацию; или (3) способ, включающий (а) растворение частиц фенофибрата в растворителе; и (б) добавление полученного раствора фенофибрата к раствору, содержащему по меньшей мере один поверхностный стабилизатор; и (в) осаждение солюбилизированного фенофибрата, имеющего по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, адсорбированный на его поверхности, путем добавления к нему нерастворителя.
Г. Способы применения композиций фенофибрата по изобретению.
В данном изобретении предложен способ быстрого увеличения уровней фенофибрата в плазме крови субъекта. Такой способ включает пероральное введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей фенофибрат. Композиция фенофибрата при тестировании на субъектах в состоянии натощак в соответствии со стандартной фармакокинетической практикой позволяет получить максимальный профиль концентрации в плазме крови менее чем через примерно 6, менее чем через примерно 5, менее чем через примерно 4, менее чем через примерно 3, менее чем через примерно 2, менее чем через примерно 1 ч или менее чем через примерно 30 мин после введения первоначальной дозы композиции.
Композиции по данному изобретению полезны в лечении таких состояний, как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца и периферическое сосудистое заболевание (включающее в себя симптоматическое заболевание сонной артерии). Композиции по данному изобретению можно применять в качестве дополнительной терапии к диете для уменьшения уровня Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов и аро В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией (типы 11а и 1ГЬ по классификации Фредриксона). Композиции по данному изобретению можно также применять в качестве дополнительной терапии к диете для лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией (гиперлипидемии IV и V типов по классификации Фредриксона). Значительно повышенные уровни триглицеридов в сыворотке крови (например, более 2000 мг/дл) могут увеличивать риск развития панкреатита.
Композиции по данному изобретению можно также применять для других показаний, при которых, как правило, применяют агенты, регулирующие уровень липидов.
Композиции фенофибрата по данному изобретению можно вводить субъекту любыми стандартными способами, включающими в себя, но не ограничиваясь ими, пероральное, ректальное, глазное, парентеральное (например, внутривенное, внутримышечное или подкожное), интрацистернальное, легочное, внутривагинальное, внутрибрюшинное, местное (например, порошки, мази или капли) или буккальное введение или назальный спрей. Используемый здесь термин субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, включающее в себя человека или не человека. Термины пациент и субъект могут
- 19 023686 использоваться взаимозаменяемо.
Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать в себя физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для растворения в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрывающих агентов, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ.
Композиции на основе наночастиц фенофибрата могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов может быть гарантировано при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Может потребоваться также включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Продолжительная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть вызвана применением агентов, замедляющих абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя, но не ограничиваются ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент смешивают с по меньшей мере одним из следующих компонентов: (а) одним или более чем одним инертным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат; (б) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (в) связывающими веществами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (г) увлажнителями, такими как глицерин; (д) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (е) замедлителями растворения, такими как парафин; (ж) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; (з) увлажнителями, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (и) адсорбентами, такими как каолин и бентонит; и (к) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. Для капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать в себя буферы.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме фенофибрата жидкие лекарственные формы могут включать в себя инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примеры эмульгаторов представляют собой этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и т.п.
Помимо таких инертных разбавителей композиция может также включать в себя адъюванты, такие как увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и отдушки.
Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество в отношении дозы фенофибрата должен обозначать дозу, которая обеспечивает специфический фармакологический ответ, для которого вводится фенофибрат, у значительного числа субъектов, нуждающихся в таком лечении. Подчеркивают, что терапевтически эффективное количество, вводимое конкретному субъекту в конкретном случае, может не быть эффективным для 100% пациентов, которых лечат от конкретного заболевания, и не всегда будет эффективным в лечении описанных здесь заболеваний, даже если такая доза считается специалистом в данной области терапевтически эффективным количеством. Кроме того, следует понимать, что дозы фенофибрата в конкретных случаях измеряются как дозы для перорального введения или со ссылкой на уровни лекарства, измеренные в крови.
Специалисту в данной области понятно, что эффективные количества фенофибрата могут быть определены эмпирически и могут применяться в чистом виде или в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства, когда такие формы существуют. Фактические уровни доз фенофибрата в композициях на основе наночастиц по данному изобретению могут изменяться, для того чтобы получить количество фенофибрата, которое эффективно для получения желаемого терапевтического ответа на конкретную композицию и способ введения. Выбранный уровень доз, таким образом, зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения, активности вводимого фибрата, желаемой продолжительности лечения и других факторов.
Дозированные лекарственные композиции могут содержать такие количества таких их подмножеств, которые могут применяться для изготовления суточной дозы. Однако, понятно, что уровень конкретной дозы для конкретного пациента будет зависеть от множества факторов: типа и степени дости- 20 023686 гаемого клеточного или физиологического ответа; активности конкретного используемого агента или композиции; конкретных используемых агентов или композиций; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения агента; продолжительности лечения; лекарств, используемых в комбинации или случайно вместе с конкретным агентом; и тому подобных факторов, хорошо известных в медицинских областях.
1. Примеры воплощений изобретения.
Данное изобретение охватывает способ лечения нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей: (а) частицы фенофибрата или его соли, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с поверхностью частиц фенофибрата по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, где этот поверхностный стабилизатор: (1) не является ПЭГ-производным витамина Е; или (2) отнесен Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США к категории ΟΚΑδ.
В другом воплощении изобретение охватывает терапевтический способ, включающий пероральное введение млекопитающему, нуждающемуся в таком введении, эффективного количества композиции, содержащей фенофибрат или его соль, приготовленной таким образом, чтобы обеспечить профиль концентрации в плазме крови после введения первоначальной дозы композиции с Ттах фенофибрата менее примерно 6 ч.
В другом воплощении изобретение охватывает способ лечения нуждающегося в таком лечении субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей: (а) частицы фенофибрата или его соли, имеющие средний эффективный размер частиц менее примерно 2000 нм; и (б) ассоциированный с их поверхностью по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, причем при введении человеку в сытом состоянии композиция биоэквивалентна композиции при введении человеку в состоянии натощак, как устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Ста» так и для АиС, или 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 для АИС и 90% доверительному интервалу от 0,70 до 1,43 для Стах.
Для любого из предшествующих способов максимальная концентрация фенофибрата в плазме крови может быть достигнута в течение времени, выбранного из группы, состоящей из менее примерно 6, менее примерно 5, менее примерно 4, менее примерно 3, менее примерно 2, менее примерно 1 ч и менее примерно 30 мин после введения субъектам в состоянии натощак.
Для любого из предшествующих способов введение композиции фенофибрата может не давать значительно различающихся уровней абсорбции при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Различие в абсорбции композиции фенофибрата по изобретению при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак может быть выбрано из группы, состоящей из менее примерно 35, менее примерно 30, менее примерно 25, менее примерно 20, менее примерно 15, менее примерно 10, менее примерно 5 и менее примерно 3%.
Предшествующие способы можно использовать для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ишемической болезни сердца, сердечнососудистых заболеваний и периферического сосудистого заболевания. Эти способы можно также использовать в качестве дополнительной терапии к диете для уменьшения уровня Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов или аро В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией. Эти способы можно использовать в качестве дополнительной терапии к диете для лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией, для уменьшения риска панкреатита или для лечения показаний, при которых, как правило, применяются агенты, регулирующие уровень липидов.
Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Однако, следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными состояниями или подробностями, описанными в этих примерах. В описании любая ссылка и все ссылки на общедоступный документ, включая патент υδ, специально включены посредством ссылки.
Некоторые препараты в примерах, которые следуют ниже, исследуются с помощью световой микроскопии. Стабильные дисперсии наночастиц (постоянное броуновское движение) здесь легко отличаются от агрегированных дисперсий (относительно крупные неоднородные частицы без движения).
Пример 1.
Задача этого примера состояла в том, чтобы приготовить дисперсии наночастиц фенофибрата и протестировать приготовленные композиции на стабильность в воде и в различных модельных биологических жидкостях.
Два препарата фенофибрата измельчали, как описано в табл. 1, путем размалывания компонентов композиций в высокоэнергетической мельнице ΌΥΝΘ®-Μί11 ΚΌΕ (\УШу А. ВасНоГеп ΑΟ, МаксПиеиГаЪпк, Ва§1е, δ^ίΙζ^τΙαηΠ) в течение 90 мин.
Препарат 1 содержал 5% мас./мас. фенофибрата, 1% мас./мас. гипромеллозы и 0,05% мас./мас. натрия диоктилсульфосукцината (ΌΘδδ от англ. бюс1у1 кобшт 5и1Го5иссша1е). и препарат 2 содержал 5% мас./мас. фенофибрата, 1% мас./мас. Р1игошс® δ-630 (статистический сополимер винилацетата и винил- 21 023686 пирролидона) и 0,05% мас./мас. ΏΟ88. Размер частиц в полученных композициях оценивали с помощью анализатора распределения по размеру частиц на основе рассеяния лазерного излучения НопЪа ЬА-910 (НопЪа 1пз1гитеп1з, Тгуте, СА).
ТАБЛИЦА 1 Препараты на основе наночастиц фенофибрата, измельченные в высокоэнергетических условиях
Препарат Лекарство Поверхностный стабилизатор Размер частиц
1 5% (масс./масс.) 1% гипромеллозы и 0,05% 0038 Средний: 139 нм 90% < 266 нм
2 5% (масс./масс.) 1% 5630 и 0,05% 0083 Средний: 233 нм 90% < 355 нм
Затем стабильность двух препаратов тестировали в различных модельных биологических жидкостях (табл.2) и в воде (табл.3) в течение длительного периода времени. Для тестов в различных модельных биологических жидкостях композиция считается стабильной в том случае, если частицы остаются в формате дисперсии при отсутствии визуального увеличения размера или агломерации после 30 мин инкубации при 40°С. Тестирование в жидкостях, представляющих собой электролиты, является полезным, поскольку такие жидкости представляют физиологические условия, обнаруженные в организме человека.
ТАБЛИЦА2 Тестирование стабильности Препаратов 1 и 2 на основе наночастиц фенофибрата в модельных биологических жидкостях
Препарат Тест-среда электролита № 1 Тест-среда электролита № 2 Тест-среда электролита № 3
1 Слабая агломерация Приемлемая Приемлемая
2 Сильная агломерация Приемлемая Слабая агломерация
ТАБЛИЦА 3 Тестирование стабильности Препаратов 1 и 2 на основе наночастиц фенофибрата в воде при 2 - 8°С
Препа- рат 3 дня 1 неделя 2 недели 7 месяцев
Средний: 149 нм 90% < 289 нм Средний: 146 нм 90% < 280 нм Средний: 295 нм 90% < 386 нм Средний: 1179 нм 90% < 2744 нм
2 Средний: 824 нм 90% < 1357 нм Средний: 927 нм 90% < 1476 нм Средний: 973 нм 90% < 1526 нм Средний: 1099 нм 90% < 2681 нм
Результаты стабильности показывают, что препарат 1 является предпочтительным по сравнению с препаратом 2, поскольку препарат 2 проявлял слабую агломерацию в модельной жидкости тонкого кишечника и неприемлемое увеличение размера частиц с течением времени.
Пример 2.
Задача этого примера состояла в том, чтобы приготовить дисперсии наночастиц фенофибрата с последующим тестированием на стабильность композиций в различных модельных биологических жидкостях.
Четыре препарата фенофибрата измельчали, как описано в табл. 4, путем размалывания компонентов композиций в ΏΥΝΟ®-Μί11 КЭЬ (№й1у А. БаейоГеп АО, МазеЫпепГаЪпк, Баз1е, 8\\й/ег1апб) в течение 90 мин.
Препарат 3 содержал 5% мас./мас. фенофибрата, 1% мас./мас. гидроксипропилцеллюлозы 81, (НРСδΕ) и 0,05% мас./мас. ΌΟ88; препарат 4 содержал 5% мас./мас. фенофибрата, 1% мас./мас. гипромеллозы и 0,01% мас./мас. ΌΟ88; препарат 5 содержал 5% мас./мас. фенофибрата, 1% мас./мас. поливинилпирролидона (РУР К29/32) и 0,01% мас./мас. ΌΟ88; и препарат 6 содержал 5% мас./мас. фенофибрата, 1% мас./мас. Р1игоше® 8-630 и 0,01% мас./мас. ΌΟ88.
Размер частиц в полученных композициях оценивали с помощью анализатора распределения по размеру частиц на основе рассеяния лазерного излучения НопЪа БА-910 ((НопЪа 1пз1гитеп1з, Тгуте, СА).
ТАБЛИЦА4 Препараты на основе наночастиц фенофибрата, измельченные в высокоэнергетических условиях
Препарат Лекарство Поверхностный стабилизатор Размер частиц
1 5% (масс./масс.) 1% НРС-31, и 0,01% РОЗЗ Средний: 696 нм 90% < 2086 нм
2 5% (масс./масс.) 1 % гипромеллозы и 0,01% ϋΟ55 Средний: 412 нм 90% < 502 нм
3 5% (масс./масс.) 1%РУРи0,01% 0033 Средний: 4120 нм 90% <9162 нм
4 5% (масс./масс.) 1% 8630 и 0,01% 0055 Средний: 750 нм 90% <2184 нм
- 22 023686
Результаты показывают, что РУР не является удовлетворительным поверхностным стабилизатором для фенофибрата при конкретных описанных концентрациях фенофибрата и РУР в комбинации с ΌΟδδ, поскольку средний размер частиц препарата 5 превышает 2 мкм. Тем не менее, РУР может быть полезен в качестве поверхностного стабилизатора для фенофибрата при использовании его одного, в комбинации с другим поверхностным стабилизатором или при использовании разных концентраций РУР и/или фенофибрата.
Затем стабильность препаратов 4 и 6 тестировали в различных модельных биологических жидкостях (табл. 5).
ТАБЛИЦА 5 Тестирование стабильности Препаратов 3 - 6 на основе наночастиц фенофибрата в модельных биологических жидкостях
Препарат Тест-среда электролита № 1 Тест-среда электролита № 2 Тест-среда электролита № 3
3 Не приемлемая (Н/П) Н/П Н/П
4 Приемлемая Приемлемая Приемлемая
5 Н/П Н/П Н/П
6 Агломерация Очень слабая агломерация Слабая агломерация
Результаты показывают, что препарат 4, содержащий гипромеллозу и ΌΟδδ в качестве поверхностных стабилизаторов, является предпочтительным, поскольку начальный размер частиц находится в приемлемом диапазоне (т.е. 90% менее 512 нм), и препарат не демонстрирует агрегацию в различных модельных биологических жидкостях.
Следующая группа примеров относится к повторной диспергируемости порошков композиций на основе наночастиц фенофибрата, гранулированных распылением. Задача оценки повторной диспергируемости порошка, гранулированного распылением, заключается в том, чтобы определить будет ли твердая композиция на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению повторно диспергироваться при введении ίη гЕго или ίη νί\Ό в биологически приемлемые среды.
Пример 3.
Задача данного примера состояла в том, чтобы оценить повторную диспергируемость порошков предпочтительных композиций на основе наночастиц фенофибрата, гранулированных распылением, содержащих гипромеллозу и ΌΟδδ с или без δΕδ, предпочтительное тонкое анионное поверхностноактивное вещество.
Определяли повторную диспергируемость двух порошковых форм на основе наночастиц фенофибрата, гранулированных распылением; результаты представлены в табл. 6.
Таблица 6
Физическая форма Порошок Порошок
Лекарство: сахароза 1:0,6 1:1
Г ипромеллоза:ОО83 1:0,2 -
Гипоомеллоза:0088 + δίδ - 1:0,3
Повторная диспергируемость
Деионизированная вода
Среднее (нм) 390 182
О» (нм) 418 260
% < 1000 нм 95,9 100,0
Тест-среда электролита № 2
Среднее (нм) 258 193
ϋ» (нм) 374 276
% <1000 нм 99,7 100,0
Тест-среда электролита № 3
Среднее (нм) 287 225
Оэо (нм) 430 315
% < 1000 нм 99,6 100,0
Результаты демонстрируют, что порошки, приготовленные из гранулированной дозированной дисперсии, содержащей гипромеллозу, ΌΟδδ и δΕδ, демонстрируют превосходную повторную диспергируемость.
Пример 4.
Задача данного примера состояла в том, чтобы протестировать повторную диспергируемость порошка наночастиц фенофибрата, гранулированного распылением, содержащего более высокие концентрации ΌΟδδ и δΕδ по сравнению с примером 3. Результаты представлены в табл. 7.
- 23 023686
Таблица 7
Физическая форма Порошок
Лекарство:сахароза 1:1
Гипромеллоза: 81.8+0035 1:0,45
Повторная диспергируемость
Деионизированная вода
Среднее (нм) 196
ϋ9ο (нм) 280
% < 1000 нм 100
Тест-среда электролита № 2
Среднее (нм) 222
Оэо (нм) 306
% < 1000 нм 100
Тест-среда электролита № 3
Среднее (нм) 158
ϋ9ο (нм) 362
% < 1000 нм 100
Для всех протестированных композиций наблюдали превосходную повторную диспергируемость в модельных биологических жидкостях.
Пример 5.
Задача этого примера состояла в том, чтобы приготовить препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки.
Дисперсию наночастиц фенофибрата приготавливали путем смешивания веществ, перечисленных в табл. 8, с последующим измельчением смеси в мельнице \е1/ксН 1.М22 Мей1а ΜΪ11 с камерой размола с расходом 1,0±0,2 л/мин и скорости перемешивающего устройства 3000±100 об/мин, используя среду размола 1)о\у Ро1уМШ™ 500 мкм. Полученный средний размер частиц дисперсии наночастиц фенофибрата (ДНФ), измеренный с помощью анализатора распределения по размеру частиц на основе рассеяния лазерного излучения НопЬа ЬЛ-910 ((НопЬа 1пк1гитеп1к, Тгуте, СА), составлял 169 нм.
ТАБЛИЦА 8 Дисперсия наночастиц фенофибрата
Фенофибрат 300 г/кг
Гипромеллоза, ΙΙ3Ρ (РИагтасоаГбОЗ) 60 г/кг
Докуэат натрия, ΙΙδΡ 0,75 г/кг
Очищенная вода 639,25 г/кг
Затем приготавливали гранулированную дисперсию для загрузки (ОН), §гапи1а!ей Геей Й1§рег§юп) путем смешивания дисперсии наночастиц фенофибрата с дополнительными компонентами, указанными в табл. 9.
ТАБЛИЦА 9 Гранулированная дисперсия наночастиц фенофибрата для загрузки
Дисперсия наночастиц фенофибрата 1833,2 г
Сахароза, ΝΡ 550,0 г
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ 38,5 г
Докузат натрия, иЗР/ЕР 9,6 г
Очищенная вода 723,2 г
Фенофибрат ОН) распыляли на моногидрат лактозы (500 г) с образованием промежуточного продукта, гранулированного распылением (ЗС1, §ргау §гапи1а!ей 1п1егтей|а1е), используя систему с псевдоожиженным слоем Уес!ог МиШ-1 Р1шй Вей Зук1ет с параметрами, приведенными в табл. 10 ниже.
ТАБЛИЦА 10 Параметры системы с псевдоожиженным слоем
Температура входящего воздуха 70±10°С
Температура выходящего воздуха/продукта 37 ± 5°С
Объем воздуха 30 ± 20 СЕМ (0,849 + 0,566 см3/мин)
Скорость распыления 15 ± 10 г/мин
Полученный промежуточный продукт на основе наночастиц фенофибрата, гранулированный распылением (ЗС1), подробно представлен в табл. 11 ниже.
ТАБЛИЦА 11 Промежуточный продукт на основе наночастиц фенофибрата, гранулированный распылением
Дисперсия наночастиц фенофибрата 1833,2 г
Сахароза, ΝΡ 550,0 г
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ 38,5 г
Докузат натрия, υδΡ/ΕΡ 9,6 г
Моногидрат лактозы, ΝΡ 500 г
ЗС1 на основе наночастиц фенофибрата затем таблетировали, используя таблеточный пресс КШап с плоским верхним и нижним пуансонами в форме каплеты размером 0,700x0,300 дюйм (1,75x0,75 см). Каждая таблетка содержала 160 мг фенофибрата. Полученный препарат в форме таблетки представлен ниже в табл. 12.
- 24 023686
ТАБЛИЦА 12 Препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки
Промежуточный продукт на основе наночастиц фенофибрата, гранулированный распылением 511,0мг
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 95,0 мг
Кросповидон, ΝΡ 83,0 мг
Стеарат магния, ΝΡ 1,0 мг
Пример 6.
Задача этого примера состояла в том, чтобы оценить влияние пищи на биодоступность препарата на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки, как получено в примере 5.
План исследований
Проводили тройное перекрестное исследование с разовой дозой на 18 субъектах. Три обработки включали:
обработка А: таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимая в состоянии натощак; обработка Б: таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, вводимая в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира (ΗΡΡ), и обработка В: капсула 200 мг из микронизированного фенофибрата (ТК1С0Ки), вводимая в сытом состоянии после приема пищи с низким содержанием жира (ЬРР).
Сытое состояние после приема пищи с низким содержанием жира определяют как 30% жира - 400 ккал, и сытое состояние после приема пищи с высоким содержанием жира определяют как 50% жира 1000 ккал. Продолжительность периода между дозами в этом исследовании составляла 10 суток.
Результаты.
На фиг. 1 представлены профили фенофиброевой кислоты в плазме крови (т.е. концентрации фенофиброевой кислоты (мкг/мл)) в течение периода 120 ч для обработки А, обработки Б и обработки В. На фиг. 2 представлены такие же профили фенофиброевой кислоты, но в течение периода 24 ч, а не 120 ч.
Неожиданно оказалось, что все три обработки дают примерно одинаковый профиль, хотя таблетка на основе наночастиц фенофибрата, вводимая в состоянии натощак, демонстрирует значительно более высокую максимальную концентрацию фенофибрата. Эти результаты значимы по нескольким причинам. Во-первых, таблетка на основе наночастиц фенофибрата эффективна в более низкой дозе по сравнению с дозой стандартной капсулы, содержащей микрокристаллический фенофибрат 160 мг по сравнению с 200 мг. Меньшую дозу всегда рассматривают в качестве полезной для пациента, поскольку пациенту вводят меньшее количество активного агента.
Во-вторых, результаты демонстрируют, что препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки не проявляет значительных различий в абсорбции при введении с сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак. Это важно, поскольку устраняет необходимость убеждаться в том, принимает ли пациент дозу с пищей или без нее. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата увеличивает предрасположенность пациента к соблюдению режима и схемы лечения. При несоблюдении пациентом режима и схемы лечения сердечно-сосудистые проблемы, для которых прописан фенофибрат, могут увеличиться или могут возникнуть другие состояния.
Фармакокинетические параметры трех тестов представлены в табл. 13 ниже.
ТАБЛИЦА 13 Фармакокинетические параметры (среднее, стандартное отклонение (ЗБ), коэффициент вариации % (С1/%))
Обработка А Обработка Б Обработка В
АЬС (мкг/мл.ч) среднее = 139,41 30 = 45,04 СУ% = 32% среднее = 138,55 80 = 41,53 СУ% = 30% среднее = 142,96 80 = 51,28 ον% = 36%
Стах (МКГ/МЛ) среднее = 8,30 50 = 1,37 СУ% = 17% среднее = 7,88 80 = 1,74 СУ% = 22% среднее = 7,08 80 = 1,72 СУ% = 24%
Во-первых, фармакокинетические параметры продемонстрировали, что не существует различия в количестве абсорбированного лекарства при введении таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак (см. результаты Αυί'.'; 139,41 мкг/мл.ч для лекарственной формы, вводимой в состоянии натощак, и 138,55 мкг/мл.ч для лекарственной формы, вводимой в сытом состоянии). Во-вторых, данные показали, что не было различия в скорости абсорбции лекарства при введении таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак (см. результаты Стах; 8,30 мкг/мл для лекарственной формы, вводимой в состоянии натощак, и 7,88 мкг/мл для лекарственной формы, вводимой в сытом состоянии). Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата устраняет влияние пищи на фармакокинетику фенофибрата. Соответственно данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, где на фармакокинетический профиль фенофибрата не влияет сытое состояние субъекта, принимающего композицию, или его состояние натощак.
Биоэквивалентность лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак.
- 25 023686
Используя данные из табл.13, определяли, является ли введение таблетки на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак биоэквивалентным введению таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии согласно нормативным рекомендациям. Соответствующие данные из табл.13 представлены ниже в табл.14 вместе с 90% доверительными интервалами (ДИ). В соответствии с рекомендациями ϋδΡΏΆ два продукта или способа являются биоэквивалентными в том случае, если 90% ДИ для ЛИС и Стах составляют от 0,80 до 1,25. Как показано ниже в табл. 14, соотношение 90% ДИ для способов введения наночастиц фенофибрата в сытом состоянии/состоянии натощак составляет 0,952:1,043 для ЛИС и 0,858:1,031 для Стах.
ТАБЛИЦА14 Биоэквивалентность таблетки на основе наночастиц фенофибрата при введении в сьггом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира (НЕЕ) по сравнению с таблеткой на основе наночастиц фенофибрата, принимаемой в состоянии натощак
90% ДИ по логарифмическим данным
дис (мкг/мл.ч) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, НРР 139 0,952 : 1,043
Таблетка 160 мг на основа наночастиц фенофибрата, натощак 139
Стах (МКГ/МП) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, НРР 7,88 0,858:1,031
Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, натощак 8,30
Таким образом, в соответствии с нормативными рекомендациями введение таблетки на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак биоэквивалентно введению таблетки на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии. Поэтому данное изобретение охватывает композицию фенофибрата, где введение композиции субъекту в состоянии натощак биоэквивалентно введению этой композиции субъекту в сытом состоянии.
Кроме того, в соответствии с данными табл. 15 ниже введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в сытом состоянии биоэквивалентно введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОК®) в сытом состоянии. Это является следствием того, что 90% ДИ для двух обработок составляет от 0,80 до 1,25 для АиС и Стах.
ТАБЛИЦА 15 Биоэквивалентность таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, НРР, по сравнению с капсулой 200 мг микрокристаллического фенофибрата (тасок®), нрр
90% ДИ по логарифмическим данным
АиС (мкг/мл.ч) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, НРР 139 0,936:1,026
Капсула 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТРЯСОК®), НРР 143
Стах (МКГ/МЛ) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, НРР 7,88 1,020: 1,226
Капсула 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТИСОК®), НРР 7,08
Наконец, в соответствии с данными табл. 16 ниже введение таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата в состоянии натощак не является биоэквивалентным введению стандартной капсулы 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОК®) в сытом состоянии. Это является следствием того, что 90% ДИ для двух обработок находится за пределами диапазона от 0,80 до 1,25 для АиС и Стах.
ТАБЛИЦА 16 Отсутствие биоэквивалентности таблетки 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, принимаемой в состоянии натощак, по сравнению с капсулой 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОК®), НРР
90% ДИ по логарифмическим данным
АиС (мкг/мл.ч) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, натощак 139 0,939:1,030
Капсула 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОК®), НРР 143
Стах (МКГ/МЛ) Таблетка 160 мг на основе наночастиц фенофибрата, натощак 8,30 1,084: 1,304
Капсула 200 мг микрокристаллического фенофибрата (ТК1СОК®), НРР 7,08
- 26 023686
Отсутствие биоэквивалентности имеет важное значение, так как это означает, что лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата демонстрирует значительно большую абсорбцию лекарства. Поскольку лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата биоэквивалентна стандартной лекарственной форме, содержащей микрокристаллический фенофибрат (например, ТК1СОК®), эта лекарственная форма будет содержать значительно меньше лекарства. Таким образом, лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата значительно увеличивает биодоступность лекарства.
Пример 7.
Задача данного примера состояла в том, чтобы предложить препараты на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки, приготавливаемые как описано в примере 5 выше.
Представленную ниже в табл.17 дисперсию наночастиц фенофибрата применяют для изготовления препаратов на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки.
ТАБЛИЦА17 Дисперсия наночастиц фенофибрата
Фенофибрат 194,0 г/КГ
Гипромеллоза, иЗР (РИаплаооаГ 603) 38,81 г/кг
Докузат натрия, иЗР 0,485 г/кг
Вода для инъекций, иЗР, ЕР 572,7 г/кг
Сахароза, ΝΡ 194,0 г/кг
Итого 1000,0
Используя дисперсию, приготавливали две различные таблетки: таблетку 145 мг на основе наночастиц фенофибрата и таблетку 48 мг на основе наночастиц фенофибрата.
Гранулированную дисперсию для загрузки (ΟΡΌ) приготавливали путем смешивания дисперсии наночастиц фенофибрата с сахарозой, докузатом натрия и лаурилсульфатом натрия.
Фенофибрат ΟΡΌ обрабатывали и сушили в колонке с псевдоожиженным слоем (Усс1ог МиШ-1 Р1иίά Всй 8уз1ст) вместе с моногидратом лактозы. Полученный промежуточный продукт, гранулированный распылением (8ΟΙ), обрабатывали в конической мельнице с последующей (1) обработкой силикатированной микрокристаллической целлюлозой и кросповидоном в емкости миксера, и (2) обработкой стеаратом магния в емкости миксера. Полученный порошок таблетировали в роторном таблеточном прессе, затем покрывали Орайгу® АМВ, используя чашеобразное устройство для нанесения покрытия.
В табл.18 предложена композиция таблетки 145 мг фенофибрата, а в табл. 19 предложена композиция таблетки 48 мг фенофибрата.
ТАБЛИЦА 18 Препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки 145 мг
Компонент г/кг
Фенофибрат 222,54
Гипромеллоза, 113Р 44,506
Докузат натрия, иЗР 4,4378
Сахароза, ΝΡ 222,54
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ 15,585
Моногидрат лактозы, ΝΡ 202,62
Силикатированная монокристаллическая целлюлоза 132,03
Крословидон, ΝΡ 115,89
Стеарат магния, ΝΡ 1,3936
Орабгу ΟΥ-28920 38,462
Итого 1000,0
ТАБЛИЦА 19 Препарат на основе наночастиц фенофибрата в форме таблетки 48 мг
Компонент г/кг
Фенофибрат 221,05
Гипромеллоза, иЗР 44,209
Докузат натрия, ΙΙ3Ρ 4,4082
Сахароза, ΝΡ 221,05
Лаурилсульфат натрия, ΝΡ 15,481
Моногидрат лактозы, ΝΡ 201,27
Силикатированная монокристаллическая целлюлоза 131,14
Крословидон, ΝΡ 115,12
Стеарат магния, ΝΡ 1,3843
Орабгу ΟΥ-28920 44,890
Итого 1000,0
Пример 8.
Задача данного примера состояла в том, чтобы сравнить растворение лекарственной формы 145 мг на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению со стандартной формой, содержащей микрокристаллический фенофибрат (ТКЗСОК®), в среде растворителя, представляющей условия ίη У1уо.
Растворение таблетки 145 мг на основе наночастиц фенофибрата, приготовленной в примере 7, тес- 27 023686 тировали в среде растворителя, которая является дифференциальной. Такая среда растворителя будет давать две весьма разные кривые растворения для двух продуктов, обладающих весьма разными профилями растворения в желудочном соке; т.е. среда растворителя позволяет предсказать растворение композиции ίη νίνο.
Используемая среда растворителя представляет собой водную среду, содержащую поверхностноактивный лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025М. Определение растворенного количества проводили с помощью спектрофотометрии, и тесты повторяли 12 раз. Способ вращающихся лопастей (Европейская Фармакопея) использовали в следующих условиях:
объем среды 1000 мл температура среды 37°С скорость вращения лопастей 75 об/мин отбор образцов каждые 2,5 мин.
Результаты представлены в табл. 20 ниже. В таблице показано количество (%) твердой лекарственной формы, растворившейся через 5, 10, 20 и 30 мин, для 12 разных образцов, а также результаты измерения средних значений (%) и стандартных отклонений (%).
ТАБЛИЦА 20 Профиль растворения таблетки 145 мг на основе наночастиц фенофибрата
Тест-образец 5 мин 10 мин 20 мин 30 мин
1 36,1 80,9 101,7 103,6
2 73,4 100,5 100,1 101,8
3 44,0 85,6 100,0 101,4
4 41,0 96,1 102,3 102,5
5 58,7 92,9 103,4 103,5
6 51,9 97,8 102,6 103,4
7 28,6 66,9 99,3 100,4
8 44,7 97,4 98,8 99,3
9 30,1 76,9 97,0 98,0
10 33,6 76,8 101,8 103,5
11 23,5 52,6 95,8 104,0
12 34,6 66,9 102,8 102,2
Среднее(%) 41,7 82,6 100,5 102,0
Стандартное отклонение (%) 14,1 15,2 2,4 1,9
В патенте ϋδ 6277405 Фармацевтическая композиция фенофибрата, обладающая высокой биодоступностью, и способ ее приготовления, описано растворение стандартной лекарственной формы, содержащей 160 мг микрокристаллического фенофибрата, например ТК1СОК®, с применением того же самого способа, который описан выше для лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата (пример 2, колонки 8-9). Результаты демонстрируют, что стандартная лекарственная форма фенофибрата имеет следующий профиль растворения: 10% через 5 мин, 20% через 10 мин, 50% через 20 мин и 75% через 30 мин.
Результаты демонстрируют, что лекарственная форма на основе наночастиц фенофибрата обладала существенно более быстрым растворением по сравнению со стандартной формой, содержащей микрокристаллический фенофибрат. Например, в течение 5 мин растворялось примерно 41,7% лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата, тогда как лекарственной формы ТК1СОК® растворялось только 10%. Аналогично, в течение 10 мин растворялось примерно 82,6% лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата, тогда как за тот же самый период времени растворялось только примерно 20% лекарственной формы ТК1СОК®. И наконец, в течение 30 мин растворялось, по существу, 100% лекарственной формы на основе наночастиц фенофибрата, тогда как за тот же самый период времени растворялось только примерно 75% стандартной лекарственной формы фенофибрата.
Таким образом, лекарственные формы на основе наночастиц фенофибрата по данному изобретению демонстрируют значительно улучшенные скорости растворения.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что в способах и композициях по настоящему изобретению могут быть произведены различные модификации и изменения без отклонения от сущности и объема данного изобретения. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает модификации и изменения данного изобретения, при условии, что они не выходят за рамки приложенной формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (18)

1. Стабильный препарат фенофибрата без фосфолипидов для перорального введения, содержащий:
(а) частицы фенофибрата, имеющие размер Ό90 менее 700 нм; и (б) по меньшей мере один поверхностный стабилизатор, представляющий собой комбинацию диоктилсульфосукцината натрия (ΌΟδδ) с гипромеллозой или ΌΟδδ с гипромеллозой и лаурилсульфатом натрия (8Ь8), причем:
(1) этот препарат демонстрирует биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии по сравнению с введением человеку в состоянии натощак; где биоэквивалентность устанавливается по
- 28 023686 (а) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для ЛИС (площадь под кривой) и (б) 90% доверительному интервалу от 80 до 125% для Стах (максимальная концентрация в плазме), и (2) этот препарат повторно диспергируется в биорелевантной среде.
2. Препарат по п.1, где разница в ЛИС препаратов фенофибрата при введении в сытом состоянии по сравнению с состоянием натощак выбрана из группы, состоящей из менее 35, менее 30, менее 25, менее 20, менее 15, менее 10, менее 5 или менее 3%.
3. Препарат по любому из пп.1 или 2, который при введении человеку в виде дозы, составляющей примерно 160 мг, дает ЛИС примерно 139 мкг/мл-ч.
4. Препарат по любому из пп.1-3, который после введения людям в состоянии натощак проявляет Ттах (время достижения Стах), выбранное из группы, состоящей из менее 6, менее 5, менее 4, менее 3, менее 2, менее 1 ч и менее 30 мин.
5. Препарат по любому из пп.1-4, содержащий дозу примерно 160 мг фенофибрата, причем:
(а) указанная доза является терапевтически эффективной;
(б) этот препарат биоэквивалентен капсуле микронизированного фенофибрата 200 мг, причем биоэквивалентность при введении человеку в сытом состоянии устанавливается по 90% доверительному интервалу от 0,80 до 1,25 как для Стах, так и для ЛИС.
6. Препарат по любому из пп.1-5, содержащий дозу примерно 160 мг фенофибрата, причем:
(а) после введения людям в состоянии натощак уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через 1 ч, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через 2 ч, по меньшей мере 7,0 мкг/мл через 3 ч, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через 24 ч или их комбинацию;
(б) после введения людям в сытом состоянии после приема пищи с высоким содержанием жира уровни фенофиброевой кислоты в крови составляют по меньшей мере 4,5 мкг/мл через 1 ч, по меньшей мере 3,0 мкг/мл через 2 ч, по меньшей мере 6,0 мкг/мл через 4 ч, по меньшей мере 6,5 мкг/мл через 5 ч, по меньшей мере 1,5 мкг/мл через 24 ч или их комбинацию или (в) комбинация (а) и (б).
7. Препарат по любому из пп.1-6, где фенофибрат выбран из группы, состоящей из кристаллической фазы, аморфной фазы, полукристаллической фазы и их смесей.
8. Препарат по любому из пп.1-7, где размер частиц Ό90 фенофибрата выбран из группы, состоящей из менее 400, менее 300, менее 250, менее 200, менее 150, менее 100, менее 75 и менее 50 нм.
9. Препарат по любому из пп.1-8, выбранный из группы, состоящей из препаратов с контролируемым высвобождением, быстрораспадающихся препаратов, лиофилизированных препаратов, препаратов с замедленным высвобождением, препаратов с пролонгированным высвобождением, препаратов с пульсирующим высвобождением и смешанных препаратов с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением.
10. Препарат по любому из пп.1-9, дополнительно содержащий один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или их комбинацию.
11. Препарат по любому из пп.1-10, причем:
(а) в течение примерно 5 мин растворяется по меньшей мере 20, по меньшей мере 30 или по меньшей мере 40% данного препарата;
(б) в течение примерно 10 мин растворяется по меньшей мере 40, по меньшей мере 50, по меньшей мере 60, по меньшей мере 70 или по меньшей мере 80% данного препарата;
(в) в течение примерно 20 мин растворяется по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90 или по меньшей мере 100% данного препарата или (г) любая комбинация (а), (б) и (в), причем растворение измеряют в дифференциальной водной среде, содержащей лаурилсульфат натрия в концентрации 0,025 М, и при этом для измерения растворения используют способ вращающихся лопастей (Европейская фармакопея).
12. Препарат по любому из пп.1-11, где:
(а) после введения этот препарат повторно диспергируется таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют размер Ό90 менее 700 нм;
(б) этот препарат повторно диспергируется в биорелевантной среде таким образом, что повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли имеют размер Ό90 менее 700 нм; или (в) комбинация (а) и (б).
13. Препарат по п.12, где повторно диспергированные частицы фенофибрата или его соли, повторно диспергированные ίη νίνο или в биорелевантной среде, имеют размер Ό90, выбранный из группы, состоящей из менее 500, менее 400, менее 300, менее 250, менее 200, менее 150, менее 100, менее 75 и менее 50 нм.
14. Препарат по любому из пп.1-13, дополнительно содержащий один или более чем один активный агент, выбранный из группы, состоящей из (1) статинов или ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы) и (2) антигипертензивных средств.
15. Препарат по п.14, где указанное дополнительное соединение представляет собой статин.
- 29 023686
16. Препарат по п.15, где статин выбран из группы, состоящей из ловастатина; правастатина; симвастатина; аторвастатина, 6-[2-(замещенные-пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-онов и их производных; флувастатина; флуиндостатина; пиразоловых аналогов производных мевалонолактона; ривастатина и других пиридилдигидроксигептеновых кислот; 8С-45355; дихлорацетата; имидазоловых аналогов мевалонолактона; производных 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты; производных 2,3двузамещенного пиррола, фурана и тиофена; нафтиловых аналогов мевалонолактона; октагидронафталинов; кетоаналогов мевинолина и соединений фосфиновой кислоты.
17. Препарат по любому из пп.1-16, где:
(а) фенофибрат присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от примерно 99,5 до примерно 0,001 мас.%, от примерно 95 до примерно 0,1 мас.% и от примерно 90 до примерно 0,5 мас.% в расчете на суммарную массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты;
(б) поверхностный стабилизатор присутствует в количестве, выбранном из группы, состоящей из от примерно 0,5 до примерно 99,999 мас.%, от примерно 5,0 до примерно 99,9% мас.% и от примерно 10 до примерно 99,5 мас.% в расчете на суммарную сухую массу фенофибрата и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, не включая другие эксципиенты; или (в) комбинация (а) и (б).
18. Применение препарата по любому из пп.1-17 для изготовления лекарства, полезного (а) в лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых заболеваний, периферического сосудистого заболевания, снижения риска панкреатита и показаний, при которых обычно используют агенты, регулирующие уровень липидов;
(б) в качестве дополнительной терапии к диете для (1) уменьшения уровня холестерина Л11НП (липопротеинов низкой плотности), общего холестерина, триглицеридов или аполипопротеина В у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией или (2) лечения взрослых пациентов с гипертриглицеридемией; или (в) комбинация (а) и (б).
° 160 мг таблетка, натощак
С
160 мг таблетка, НРР
200 мг, Црр
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Время (ч)
Фиг. 1 ж
» 160 мг таблетка, натощак о
5 9 £ « >х
О 7 а 7 е
*· 160 мг таблетка, НРР
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 18 17 18 19 20 21 22 23 24 Время (ч)
Фиг. 2
EA200900485A 2002-05-24 2003-05-23 Стабильный препарат на основе наночастиц фенофибрата для перорального введения и его применение EA023686B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38329402P 2002-05-24 2002-05-24
US10/370,277 US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-02-21 Nanoparticulate fibrate formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900485A1 EA200900485A1 (ru) 2010-04-30
EA023686B1 true EA023686B1 (ru) 2016-07-29

Family

ID=29586821

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900485A EA023686B1 (ru) 2002-05-24 2003-05-23 Стабильный препарат на основе наночастиц фенофибрата для перорального введения и его применение
EA200401556A EA012842B1 (ru) 2002-05-24 2003-05-23 Стабильная композиция фенофибрата для перорального введения и ее применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401556A EA012842B1 (ru) 2002-05-24 2003-05-23 Стабильная композиция фенофибрата для перорального введения и ее применение

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20030224058A1 (ru)
EP (1) EP1519715B1 (ru)
JP (2) JP4395074B2 (ru)
KR (3) KR101216853B1 (ru)
CN (3) CN101797233A (ru)
AR (1) AR040110A1 (ru)
AU (2) AU2003301807B9 (ru)
BR (1) BRPI0311275A2 (ru)
CA (1) CA2487054C (ru)
EA (2) EA023686B1 (ru)
ES (1) ES2946493T3 (ru)
IL (2) IL165332A0 (ru)
MA (1) MA27250A1 (ru)
MX (1) MXPA04011653A (ru)
MY (1) MY143202A (ru)
NO (1) NO20050224L (ru)
NZ (1) NZ537324A (ru)
PT (1) PT1519715T (ru)
SG (1) SG159391A1 (ru)
TN (1) TNSN04230A1 (ru)
TW (1) TWI347198B (ru)
UY (2) UY27822A1 (ru)
WO (1) WO2004041250A2 (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
ATE464880T1 (de) 2002-02-04 2010-05-15 Elan Pharma Int Ltd Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
WO2005007658A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20060068015A1 (en) * 2003-10-10 2006-03-30 Per Holm Solid dosage form comprising a fibrate and a statin
US9173847B2 (en) 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
JP5069001B2 (ja) 2003-10-10 2012-11-07 ベロクシス ファーマシューティカルズ エー／エス フィブラートを含む固体投与形態
ATE428411T1 (de) * 2003-11-07 2009-05-15 Jj Pharma Inc Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
EP1621200A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-01 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical combinations containing an inhibitor of platelet aggregation and a fibrate
US20080031825A1 (en) * 2004-08-20 2008-02-07 Yisheng Chen Pharmaceutical Compositions Comprising Effervescent Agents And Fenofibrate
US7339015B2 (en) * 2004-10-28 2008-03-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Multifunctional self-decontaminating surface coating
US20060159766A1 (en) * 2004-12-15 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate tacrolimus formulations
WO2006074218A2 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate candesartan formulations
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US20070148233A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Lerner E I Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
KR20070119700A (ko) * 2005-03-30 2007-12-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 페노피브레이트 및 계면 활성제 혼합물을 함유하는 제제
CA2604735A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
US20090252807A1 (en) * 2005-04-13 2009-10-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and Controlled Release Compositions Comprising Prostaglandin Derivatives
CA2604970A1 (en) * 2005-04-13 2006-08-17 Lifecycle Pharma A/S A tablet comprising a fibrate
EP1928473A4 (en) * 2005-09-28 2009-11-18 Dnp Canada Inc COMBINATION OF POLYCHITOSAMINE AND FIBRATE FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIA
US20070148245A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Ilan Zalit Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same
EP1837020A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
IN2014MN00380A (ru) * 2006-06-30 2015-06-19 Iceutica Pty Ltd
EP2043623A4 (en) * 2006-07-12 2013-03-20 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICLE FORMULATIONS OF MODAFINIL
KR100767349B1 (ko) 2006-08-01 2007-10-17 삼천당제약주식회사 페노피브레이트를 함유하는 경구용 약제 조성물 및 그의제조방법
US7872560B2 (en) * 2007-03-19 2011-01-18 Abc Taiwan Electronics Corp. Independent planar transformer
WO2009040818A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Solubest Ltd Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
KR101455446B1 (ko) * 2008-09-19 2014-10-27 액티버스 파마 컴퍼니 리미티드 의료용 복합 유기 화합물 분체, 그 제조 방법 및 현탁액
FR2940118B1 (fr) 2008-12-24 2013-08-09 Ethypharm Sa Formulation pharmaceutique de fenofibrate nanonise
KR20110117145A (ko) * 2009-01-30 2011-10-26 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 미분쇄 약제학적 조성물
WO2010146606A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Nanodispersion of a drug and process for its preparation
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
KR101794032B1 (ko) 2011-09-21 2017-11-07 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법
CN103284952A (zh) * 2012-02-29 2013-09-11 北京万生药业有限责任公司 一种含有非诺贝特的药物组合物
CN103211759B (zh) * 2013-03-28 2015-07-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 葛根素纳米晶药用组合物及其制备方法
KR101344218B1 (ko) * 2013-05-15 2013-12-20 충남대학교산학협력단 페노피브레이트를 함유하는 결핵 치료용 약학 조성물
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
TWI773641B (zh) * 2015-05-08 2022-08-11 日商活效製藥股份有限公司 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
KR101850119B1 (ko) 2015-11-11 2018-04-20 제이투에이치바이오텍 (주) 생체이용률이 향상된 신규한 페노피브르산 전구약물
CN105616369A (zh) * 2016-03-29 2016-06-01 河北科技大学 溶出增强型非诺贝特片的制备方法
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
WO2019004447A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
KR102081095B1 (ko) * 2018-04-24 2020-02-25 한국유나이티드제약 주식회사 페노피브릭산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장용성 코팅 정제
WO2019240104A1 (ja) 2018-06-11 2019-12-19 大塚製薬株式会社 デラマニド含有組成物
DK3928772T3 (da) 2020-06-26 2024-08-19 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Nanopartikulær sammensætning
KR102369827B1 (ko) * 2020-09-04 2022-03-04 (주)피알지에스앤텍 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법
WO2022071768A1 (en) * 2020-09-29 2022-04-07 Addpharma Inc. A pharmaceutical composition comprising fenofibrate particles with improved bioavailability
WO2023106447A1 (ko) * 2021-12-08 2023-06-15 (주)피알지에스앤텍 프로게리닌을 포함하는 나노현탁액 및 이의 제조방법
KR102686558B1 (ko) * 2022-01-25 2024-07-22 (주)피알지에스앤텍 프로게리닌을 포함하는 과립제 및 이를 이용한 샤셋제
KR20240108664A (ko) 2023-01-02 2024-07-09 주식회사 다산제약 생체 이용률이 개선된 페노피브레이트를 포함하는 약학 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177103B1 (en) * 1998-06-19 2001-01-23 Rtp Pharma, Inc. Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
WO2001021154A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US6368620B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6387409B1 (en) * 1998-03-30 2002-05-14 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US20020056206A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-16 Pace Gary W. Spray drying process and compositions of fenofibrate

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907792A (en) * 1969-01-31 1975-09-23 Andre Mieville Phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and the preparation thereof
US4250191A (en) * 1978-11-30 1981-02-10 Edwards K David Preventing renal failure
US4499289A (en) * 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4686237A (en) * 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4783484A (en) * 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US5219574A (en) * 1989-09-15 1993-06-15 Cima Labs. Inc. Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
CA2112905A1 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Michael R. Violante Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) * 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) * 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) * 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5264610A (en) * 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
US5525328A (en) * 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5628981A (en) * 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5466440A (en) * 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5545628A (en) * 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) * 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5593657A (en) * 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5543133A (en) * 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
JP4484247B2 (ja) * 1995-02-24 2010-06-16 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5472683A (en) * 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) * 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) * 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) * 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
FR2761912B1 (fr) * 1997-04-14 1999-07-02 Capsulis Procede destine a faire adherer un produit sur une surface
CA2214895C (en) * 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
WO1999029300A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Rtp Pharma Inc. Self-emulsifying fenofibrate formulations
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6180138B1 (en) * 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6368622B2 (en) * 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6383517B1 (en) * 1999-01-29 2002-05-07 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6270806B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) * 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6719999B2 (en) * 1999-03-31 2004-04-13 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6465011B2 (en) * 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
CA2393195C (en) * 1999-06-01 2007-02-20 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
US6372251B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
CA2407027C (en) * 2000-04-20 2011-02-15 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
EP1280604B1 (en) * 2000-05-10 2008-03-19 Jagotec AG Media milling
US6316029B1 (en) * 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
CA2420597C (en) * 2000-08-31 2011-05-17 Rtp Pharma Inc. Milled particles
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6387409B1 (en) * 1998-03-30 2002-05-14 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6177103B1 (en) * 1998-06-19 2001-01-23 Rtp Pharma, Inc. Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds
US6368620B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-09 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
WO2001021154A2 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US20020056206A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-16 Pace Gary W. Spray drying process and compositions of fenofibrate

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006508105A (ja) 2006-03-09
EP1519715A2 (en) 2005-04-06
KR20120057664A (ko) 2012-06-05
WO2004041250A2 (en) 2004-05-21
JP4395074B2 (ja) 2010-01-06
ES2946493T3 (es) 2023-07-19
KR20050026705A (ko) 2005-03-15
US20030224058A1 (en) 2003-12-04
NZ537324A (en) 2007-06-29
AU2008264174A1 (en) 2009-01-29
MY143202A (en) 2011-03-31
KR101216853B1 (ko) 2012-12-28
CA2487054A1 (en) 2004-05-21
TNSN04230A1 (en) 2007-03-12
SG159391A1 (en) 2010-03-30
UY38044A (es) 2020-05-29
EA200900485A1 (ru) 2010-04-30
TWI347198B (en) 2011-08-21
BRPI0311275A2 (pt) 2016-06-28
UY27822A1 (es) 2003-12-31
CN1668281A (zh) 2005-09-14
EA200401556A1 (ru) 2005-10-27
MA27250A1 (fr) 2005-03-01
TW200403079A (en) 2004-03-01
AU2008264174B2 (en) 2011-04-07
AU2003301807B9 (en) 2021-04-01
NO20050224L (no) 2005-01-14
CN101797245A (zh) 2010-08-11
CN101797245B (zh) 2018-01-02
CA2487054C (en) 2008-03-18
AR040110A1 (es) 2005-03-16
EA012842B1 (ru) 2009-12-30
EP1519715B1 (en) 2023-02-22
AU2003301807B2 (en) 2008-09-25
JP2010013462A (ja) 2010-01-21
WO2004041250A3 (en) 2004-10-21
MXPA04011653A (es) 2005-07-27
PT1519715T (pt) 2023-06-14
CN101797233A (zh) 2010-08-11
AU2003301807A1 (en) 2004-06-07
KR101300654B1 (ko) 2013-08-28
IL165332A (en) 2015-07-30
KR20110116252A (ko) 2011-10-25
IL165332A0 (en) 2006-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023686B1 (ru) Стабильный препарат на основе наночастиц фенофибрата для перорального введения и его применение
US7931917B2 (en) Nanoparticulate fibrate formulations
JP4533134B2 (ja) ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
JP2006508105A5 (ru)
US20080241070A1 (en) Fenofibrate dosage forms
JP2005531606A (ja) ナノ粒子ステロール製剤およびステロールの組合せ
US20070264348A1 (en) Nanoparticulate fibrate formulations
ZA200410209B (en) Nanoparticulate fibrate formulations
NO346970B1 (no) Nanopartikulære fiberformuleringer