JP2009541361A - 免疫グロブリンのエンジニアリング方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】免疫グロブリンのエンジニアリング方法。詳細には、当該免疫グロブリンは、可変ドメイン及び前記免疫グロブリンの少なくとも2つの構造ループに少なくとも1つの修飾を有し、抗原のエピトープへの前記免疫グロブリンの結合を決定できる。未修飾の免疫グロブリンは前記エピトープと顕著に結合しない。少なくとも2つの構造ループを有してなる免疫グロブリンをコードする核酸を準備するステップと、前記構造ループ中の各々の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップと、エピトープと発現された前記修飾免疫グロブリンを接触させるステップと、前記修飾免疫グロブリンが前記エピトープと結合するか否かを測定するステップと、を有してなる。
【選択図】なし
Description
抗体の基本構成は、様々な抗体の種類において、様々な種において類似しているため、本発明では例として、完全長IgG1免疫グロブリンを使用して説明する。
抗体分子中の各ドメインは、コーンプレス型の逆平行βバレル構造中に、各々強固にパックされた、2つのβシートからなる同様の構造を有する。この保存された構造は、免疫グロブリンフォールディング構造と称される。参考のため、非特許文献1:Borkら、(1994)J.Mol.Biol.242:309−320、非特許文献2:Halabyら、(1999)Protein Engineering 12:563−571、非特許文献3:Immunobiology.5th ed.Janeway,Charles A.、Travers,Paul、Walport,Mark、Shlomchik,Mark.New York and London:Garland Publishing、2001を参照。
タンパク質の3D構造を、デザインのための援助として使用し、多くのタンパク質の表面に存在するアミノ酸残基を、足場としてタンパク質のコア構造体を使用してランダム化する。例として、以下の先行技術文献(本願明細書に援用する)に、このストラテジーが記載又は概説されている:非特許文献4:Nygren PA,Uhlen M.,Curr Opin Struct Biol.(1997)7:463−9、非特許文献5:Binz HK,Amstutz P,Kohl A,Stumpp MT,Briand C,Forrer P,Grutter MG,Pluckthun A.Nat Biotechnol.(2004)22:575−82、非特許文献6:Vogt M,Skerra A.Chembiochem.(2004)5:191−9、特許文献1:米国特許第6562617号、非特許文献7:Huftonら、FEBS Letters.(2000)475:225、非特許文献8:Binzら、Nat Biotechnol.(2005)23:1257−68、非特許文献9:Hosseら、Protein Sci.(2006)15:14−27。
従来技術の多くは、免疫グロブリンなどの足場が既存の抗原結合部位又はリガンド結合部位を操作するために使用され、それによって新規な結合特性が導入されることを記載している。より正確には、主にCDRドメインは、その結合親和性又は特異性を変化させるために修飾され、換言すれば、免疫グロブリンフォールディング構造の場合、天然の抗原結合部位は、抗原との結合に関してエンジニアリングされる。膨大な量の文献が存在し、それらはかかる操作された免疫グロブリンに関する様々なフォーマットを記載しており、通常全長抗体、融合生成物及び/又は断片(例えば単鎖Fv断片(scFv)、二特異性抗体、ミニ本体、シングルドメイン又はFab断片など)の形で、ファージ粒子又は他のウイルス及び細胞の表面にディスプレイするか、又は様々な原核若しくは真核生物発現システムにおいて可溶性発現させる方法が存在する。当該技術は、例えば非特許文献10:Holliger&Hudson,Nat.Biotechnol.(2005)23:1126−36、及び非特許文献11:Hoogenboom,Nat.Biotechnol.(2005)23:1105−16.において概説される。
免疫グロブリン可変ドメインのCDRループは、抗原特異性を定める。当該分子の残りの部分は、フレームワーク(FR)と称される。これらのフレームワークドメインはしかしながらβ鎖及びループ構造からなる。
特許文献2:欧州特許出願公告第0640130B1号は、複数の生物学的結合部位(単一のVドメイン又はFvs)を有するキメラ免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質のアナログ(χタンパク質)を記載している。これらのタンパク質上の結合部位は分子の免疫グロブリンスーパーファミリーに関連する分子に由来する超可変ドメインからなり、例えば免疫グロブリン、細胞表面抗原(例えばT細胞抗原)及び細胞受容体(例えばFc受容体)などが挙げられる。超可変ドメインとは「CDR様ドメイン」と呼ばれ、リガンド結合部位を定める。更に、χタンパク質は少なくとも更に1つのリガンド結合部位部分、及びCDR様ドメインを有し、β−バレルドメインのFR様領域にスプライスされる。
特許文献3:国際公開第00244215A2号は、特異的な標的結合部位及びFcエフェクターペプチドからなる結合分子を記載している。Fcエフェクターペプチドは、エフェクター分子と相互作用する最高100のアミノ酸のペプチドである。抗原との結合能力が悪影響を受けない場合には、エフェクターペプチドは例えば抗体のループ領域に挿入できる。免疫グロブリン断片のCH1−ドメインの非CDRループへのエフェクターペプチドの挿入が例として挙げられる。但し可変ドメインに関しては、同様の挿入をしたという記載は存在しない。この開示に従って調製される非CDRループとグラフト化したあらゆるペプチドは、それが配置された部位における異なる構造的環境のため、不活性となる可能性が高い。更に、ペプチドが可変ドメインの構造ループにグラフトする場合、親免疫グロブリンの特異的なCDRループ形態の保持が困難となる可能性もある。したがって、抗原との結合又はエフェクター分子との結合の損失なしに、エフェクターペプチドをいずれかの可変ドメインにグラフとさせることに関しては記載されていない。
−少なくとも2つの構造ループを有してなる免疫グロブリンをコードする核酸を準備するステップと、
−前記構造ループ中の各々の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、
−発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、
−前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップと、
−エピトープと発現された前記修飾免疫グロブリンを接触させるステップと、
−前記修飾免疫グロブリンが前記エピトープと結合するか否かを測定するステップ。
−少なくとも1つの第1のエピトープにに特異的に結合し、少なくとも2つの構造ループ又はループ領域を有してなる免疫グロブリンをコードする核酸を準備するステップと、
−前記核酸によってコードされる前記構造ループ又はループ領域の各々の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、
−発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、
−前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップと、
−前記少なくとも1つの第2のエピトープと、発現された前記修飾免疫グロブリン可変ドメインを接触させるステップと、
−前記修飾免疫グロブリン可変ドメインが第2のエピトープと特異的に結合するか否かを測定するステップ。
overlap span=1、
overlap fraction=0.125、
word threshold(T)=11、
及びscoring matrix=BLOSUM62。
WU−BLAST−2を使用するとき、アミノ酸配列同一性%は、以下の(a)/(b)により算出される:
(a)天然の免疫グロブリン可変ドメインに由来する、目的の配列を有する免疫グロブリン可変ドメインのアミノ酸配列と、目的の比較用アミノ酸配列(すなわち、目的の免疫グロブリン可変ドメインと比較するための配列。未修飾の免疫グロブリン可変ドメインであってもよい)との間で一致する同一アミノ酸残基の数(WU−BLAST−2として定義される);
(b)目的の免疫グロブリン可変ドメイン中の非ランダム化部分のアミノ酸残基の総数。例えば「アミノ酸配列Aを含んでなり、アミノ酸配列Bと少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を有するポリペプチド」というときは、アミノ酸配列Aが、目的の比較用アミノ酸配列であり、アミノ酸配列Bが、目的の免疫グロブリン可変ドメインのアミノ酸配列である。
−少なくとも2つの構造ループ又はループ領域からなる免疫グロブリン可変ドメインをコードする核酸を準備するステップと、
−前記構造ループ又はループ領域の各々の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、
−発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、
−前記修飾免疫グロブリンを発現させること、
−エピトープと、発現された修飾免疫グロブリンとを接触させるステップと、
−前記修飾免疫グロブリンが前記エピトープと結合するか否かを測定するステップと、
−前記エピトープに結合する修飾免疫グロブリンを準備し、任意に医薬品として調製するステップ。
−少なくとも1つの構造ループ又はループ領域を有し、少なくとも1つの第1の分子に特異的に結合する免疫グロブリンをコードする核酸を準備するステップと、
−前記核酸によってコードされる少なくとも1つの前記ループ又はループ領域の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、
−発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、
−前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップと、
−少なくとも1つの第2の分子と、発現された修飾免疫グロブリンとを接触させるステップと、
−前記修飾免疫グロブリンが第2の分子と特異的に結合するか否かを測定するステップと、
−前記少なくとも1つの第2の分子に特異的に結合する修飾免疫グロブリンを準備し、任意にそれを医薬品として調製するステップ。
(a)本発明に係る修飾免疫グロブリン又は免疫グロブリン可変ドメインか、又は、本発明に係る方法によって入手できる修飾免疫グロブリン可変ドメインを有する分子を含有する、分子と、前記標的分子を含むと考えられる試験サンプルと、を接触させるステップと、
(b)特異的な免疫グロブリン/分子若しくは免疫グロブリン可変ドメイン/標的分子複合体の潜在的形成を検出するステップ。
(a)修飾免疫グロブリンのライブラリ又は本発明に係る修飾免疫グロブリンと、前記分子を含有する試験サンプルとを接触させるステップと、任意に、
(b)特異的な免疫グロブリン/分子複合体の潜在的な形成を検出するステップ。
(a)本発明に係る修飾された免疫グロブリン又は免疫グロブリン可変ドメインか、又は、本発明に係る方法によって入手できる修飾された免疫グロブリン可変ドメインを有する分子を含有する、分子と、前記標的分子を含むと考えられる試験サンプルと、を接触させるステップと、
(b)形成された、特異的な免疫グロブリン可変ドメイン/標的分子複合体を分離するステップと、
(c)任意に標的分子を前記複合体から分離するステップ。
(a)修飾免疫グロブリンのライブラリ又は本発明に係る修飾免疫グロブリンと、前記分子を含有する試験サンプルとを接触させるステップと、任意に、
(b)形成された、特異的な免疫グロブリン可変ドメイン/標的分子複合体を分離するステップと、
(c)任意に分子を前記複合体から分離するステップ。
(a)特異的に結合できる、本発明に係る修飾免疫グロブリン可変ドメインを有する分子か、又は、本発明による方法により得られる修飾免疫グロブリン可変ドメインを有する分子を、前記化合物と接触させるステップと、
(b)標的に免疫グロブリン可変ドメイン/化合物複合体からなる分子を輸送するステップ。
(a)抗原結合部位を有して、それが1つ以上の構造ループに導入されている修飾免疫グロブリン可変ドメインと、
(b)前記抗原のエピトープを有する結合分子。
(a)本発明に係る修飾免疫グロブリンのライブラリと、
(b)抗原のエピトープを有する結合分子。
実施例1:VHHライブラリのデザイン
結晶構造の、ラクダのVHHドメインD2−L24と、鶏卵White Lysozyme(Brookhaven Databaseにおいて、エントリー1ZVH.pdbとして公知)との複合体を用いて、変異VHHドメインのデザインの補助に用いた。構造ファイル1ZVH.pdbの鎖Aの配列を、配列番号1に示す。
配列番号1
VHH配列のコード遺伝子のデザインは、PCRアセンブリによる合成遺伝子の形で実施できる。配列及びその翻訳を図2に示す。ライブラリ構造のためにランダム化されるアミノ酸残基を下線で示す。クローニングのための以下の制限部位を、図2に示すようにヌクレオチド配列中に下線で示す部分として含有させた:NcoI、BglII及びNotI。
3esynmu1
(gactccatgg caagtgcaac tgcaggaaag cggaggcggt ctggttnnsc cannsnnsnn snnsggcagc ctgcgtctga(配列番号23));
3esynmu2
(catgagatct acggtgttct tggcg(配列番号24));
3esynmu3
(catgagatct tacgatgnns nnsttgnnsn nsnnsnnsnn sgaagatacg gcggtgtatt attg(配列番号25))
;3esyn2
(aatagcggcc gcagagctca cggtcacc(配列番号26))。
得られるPCR産物をBglIIにより切断し、ライゲーションし、ライゲーション生成物を、プライマ3esynl
(acgtccatgg caagtgcaac tgcag(配列番号27))
及び3esyn2
(aatagcggcc gcagagctca cggtcacc(配列番号26))
によるPCR反応のテンプレートとして用いた。プライマ3esynmul(配列番号23)及び3esynmu3(配列番号25)のNNSコドンは、配列のランダム化部位を導入するためのものである。コドンNNS(IUPACコード(SがC又はGを意味する))は、全ての20の天然アミノ酸をコードするが、3つの停止コドン中2つを回避するように選択した。図3は、模式的なPCR反応及びライゲーション手順を示す。水平の矢印はPCRプライマの位置及び方向を示し、それぞれの垂直のラインはNcoI、BglII及びNotI部位(左から右)を示す。
標準的なプロトコル(例えばペプチド及び抗体のファージディスプレイ、a laboratory manual,Kayら、1996,Academic Press,San Diego,Calif.)に従い、3ラウンドのパニングを実施した。簡潔には、以下の方法を実施した。Maxisorp 96穴プレート(ヌンク)をHSAでコーティングした。以下の溶液200μlを、ウェルに添加した:
以下の濃度のHSAを有する、0.1MのNa−炭酸塩バッファ(pH9.6):
1回目のパニングラウンド:2mg/mlのHSA;
2回目のパニングラウンド:1mg/mlのHSA;
3回目のパニングラウンド:1mg/mlのHSA;
37℃で1時間インキュベートし、更に室温で1時間、ウェルあたり200μlの2%のスキムミルク(M−PBS)でブロッキングした。表層ディスプレイファージライブラリを更に、100μlファージ懸濁液及び100μlの4%スキムミルク(M−PBS)を添加することにより、結合したHSAと反応させ、45分間振とうしてインキュベートし、更に振とうさせずに90分間インキュベートした。
−1パニングラウンドの後:10×300μl T−PBS、5×300μl T−PBS;
−1パニングラウンドの後:15×300μl T−PBS、10×300μl T−PBS;
−1パニングラウンドの後:20×300μl T−PBS、20×300μl T−PBS。
3パニングラウンドにより選抜されるファージ由来のファージミドDNAを、ミディプレップで単離した。変異VHHドメインドメインをコードするDNAをPCRでバッチ増幅し、ベクターpNOTBAD/Myc−His(クローニングを容易にする挿入されたNotI制限部位を有する、E.coli発現ベクターpBAD/Myc−His(Invitrogen社製))にNcoI−NotIをクローニングした。ライゲーションした構築物を、エレクトロポレーションでE.coli LMG194細胞(Invitrogen社製)に導入して形質転換し、1%のブドウ糖及びアンピシリンを有するTYE培地で30℃で一晩増殖させた。選抜されたクローンを、アンピシリンを有する200μl 2×YT培地に植継ぎ、30℃で一晩増殖させ、L−アラビノースを0.1%の最終濃度に添加して誘導した。16℃で一晩発現させた後、細胞を遠心分離により回収し、ペリプラズム抽出液を、100μl Na−ホウ酸塩バッファ(pH8.0)で4℃で一晩処理した。ペリプラズム抽出物50μlをELISA(下記参照)で使用した。
ヒト血清アルブミン−結合に関して選抜されたVHH変異体のペリプラズム抽出液を、以下のプロトコルでELISA試験した。
洗浄:3×200μlのPBS。ブロッキング:PBS(Pierce社製)中の1%のブロッカーカゼイン、室温で1時間。
洗浄:3×200μlのPBS。
ペリプラズム抽出物の結合:50μlペリプラズム抽出物(実施例4)、50μlのPBS、0.05% Tween20、室温で一晩。
洗浄:3×200μlのPBS。
第1抗体:抗His4(Qiagen)、PBS、0.05% Tween20で1:1000希釈、室温で90分、ウェルあたり100μl。
洗浄:3×200μlのPBS。
第2抗体:ヤギ抗マウスHRP(SIGMA)、PBS、0.05% Tween20で1:1000希釈、室温で90分、ウェルあたり100μl。
洗浄:3×200μlのPBS。
検出:Na−クエン酸塩/リン酸塩バッファ(pH4.5)中の3mg/mlのOPD、0.4μlの30%H2O2。バックグラウンドが高くなりすぎる前に、100mlの3M H2SO4で停止。
吸光度測定:492/620nm。
実施例2に記載した、デザインされたVHH遺伝子をコードする合成遺伝子を、以下のプライマ対を用いて、2つのPCR反応のテンプレートとして用いた:
配列番号26(3esyn2)と
配列番号30
(actgctcgag agacatcgcc aagaacac、 esynmu4)、並びに配列番号27(3esynl)と
配列番号31
(cacactcgag atcgcaaasn nsnnsnncac snnsnncgca tagtaggtat tgcc、 3esynmu5)。
得られるPCR産物をXhoIで切断し、ライゲーションし、ライゲーション生成物を、プライマ3esynl(配列番号27)及び3esyn2(配列番号26)を用いて、PCR反応のテンプレートとして用いた。プライマ3esynmu4(配列番号30)及び3esynmu5(配列番号31)のNNSコドンは、実施例2にて説明したのと同様なランダム化配列導入部位である。図4は、模式的なPCR反応及びライゲーション手順を示す。水平の矢印はPCRプライマの位置及び方向を示し、それぞれの垂直のラインはNcoI、XhoI及びNotI部位(左から右)を示す。このランダム化されたPCR産物を更に、実施例2と同様、pelB分泌シグナルとインフレームで、ファージミドクローニングベクターpHEN1にクローニングした(Hoogenboom HR,Griffiths AD,Johnson KS,Chiswell DJ,Hudson P,Winter G.Multi−subunit proteins on the surface of filamentous phage:methodologies for displaying antibody(Fab) heavy and light chains.Nucleic Acids Res.1991 Aug 11;19(15):4133−7)。ランダム化されたVHHライブラリインサートのデザインされた配列を、配列番号32のヌクレオチド配列として示し、配列番号33にアミノ酸配列を示す。配列番号33の文字Xは、ランダム化したアミノ酸残基を意味する。
実施例2にて説明したようにABループ及びEFループがランダム化された残基を有するライブラリをPCRのテンプレートとして用い、実施例6と同じプライマ対を用いた:配列番号26(3esyn2)と配列番号30(esynmu4)及び配列番号27(3esynl)と配列番号31(3esynmu5)。次の特異的結合クローンのライブラリ構造、クローニング、パニング、選抜及び評価のためのステップを、基本的に実施例2、3、4及び5にて説明したとおりに実施した。
パニングにおいて、様々な抗原を有するライブラリを用いた。抗原としての鶏卵リゾチーム:3つのパニングラウンドを実施した。ウェルあたり以下の溶液200μlを添加して、Maxisorp 96穴プレート(Nunc)を鶏卵リゾチームでコーティングした:
PBS(以下の濃度の鶏卵リゾチーム(HEL)を含有する):
1回目のパニングラウンド:2mg/mlのHEL;
2回目のパニングラウンド:1mg/mlのHEL;
3回目のパニングラウンド:1mg/mlのHEL。
−1パニングラウンドの後:10×300μl T−PBS、5×300μl T−PBS;
−1パニングラウンドの後:15×300μl T−PBS、10×300μl T−PBS;
−1パニングラウンドの後:20×300μl T−PBS、20×300μl T−PBS。
実施例2、6及び7のライブラリを用い、上記の通りパニングラウンドを実施した。簡潔には、ファージライブラリは、結合用緩衝液(PBS、1%のオバルブミン、0.005%のTween 20)に懸濁し、maxisorpプレートに直接固定したヒト血清アルブミン(PBS中の10μg/ml、4℃一晩)に対してパニングした。プレートを、ブロッカーカゼイン(Pierce社製)によってブロッキングした。2時間後に、未結合のファージを反復して洗浄(PBS、0.05%のTween20)して除去し、結合したファージを、500mMのKCl、10mMのHCl、pH2で溶出させた。各HSAに特異的なパニングラウンドの後、得られるクローンを選抜するか、又はTNFαに対する結合を解析した。TNF−αに対する特異性に関する選抜及試験は、国際公開第2004/041862の実施例1に記載のように実施した。
国際公開第02/060919号パンフレット(実施例6.2)に説明されるようにパニングを実施した。簡潔には、ファージライブラリを5mlの20mMのMES(pH6.0/5%スキムミルク/0.05%のTween20)中に再懸濁し、事前に1マイクログラムのマウスFcRnでコーティングし、5%のスキムミルクでブロックしたMaxisorp免疫プレート(Nunc社製)の20ウェルに添加した(5×1012PFU/ml/ウェルで、100μL)。37℃で2時間培養した後、ウェルを、20mMのMES(pH6.0/0.2%のTween20/0.3MのNaCl)で10〜30回洗浄し、100μLのPBS(pH7.4/ウェル)によって37℃で30分間処理し、ファージを溶出させた。実施例3のように、ファージを用いて、指数関数的に増殖する大腸菌TG1に再度感染させた。FcRn上の各パニングラウンドの後、得られるクローンを選抜し、又はTNFαへの結合を解析した。
Fc−γRI、Fc−γRIIA及びFc−γRIIAの組換え融合タンパク質に対するパニングは、Berntzenら(2006)Protein Eng Des SeI 19:121−128に記載のとおり実施した。Fc受容体上の各パニングラウンドの後、得られるクローンを選抜するか、又は上記の通りにTNFαに対する結合を解析した。
この実施例は、新規な機能又は更なる結合特性を抗体断片にもたらす可能性を示すものである。修飾の開始材料として使用する分子は、マウス単鎖抗体断片sFv26−10(Hustonら、(1988)Proc Natl Acad Sci USA.85:5879−5883)である。5つの異なるライブラリを構築し、ランダムアミノ酸配列によって、それぞれの構造ループ配列を修飾した:
HIV−ペプチドELDKWAに特異的なヒト抗体(2F5)を、構造ループのランダム化のための足場として用い、scFvとして発現させた。発現ベクター及びファージディスプレイベクターの構築を、実施例9にて説明したように実施した。ファージ選抜も同様に実施した。
免疫グロブリンドメイン(構造ループに位置する残基がランダム化)のライブラリからの特異的結合分子の選抜のために、様々なフォーマットを適用できる。シングルドメイン(例えばVL、VH、CH1、CH2、CH3、CH4又はCLドメイン)が使用でき、CH2及びCH3ドメインからなるFc断片(ヒンジ部位又はそのパーツを含むか又は含まない)が使用でき、Fv又は単鎖Fv断片を使用でき、全長抗体を使用でき、又は免疫グロブリンドメインの他の組合せを使用できる。特異的結合分子の選抜のために特に好適な1つのフォーマットはFab断片であり、それは2つの鎖(すなわち抗体のVL−CL部分と、VH−CH1部分)のヘテロ二量体である。Fab断片は従来公知で、プロテアーゼのパパインによるIgGのタンパク質分解によって調製でき、それらは広範囲にわたる発現システム(例えば大腸菌、酵母、Pichia pastoris、昆虫細胞又は哺乳動物細胞)においてリコンビナント的に調製することもできる。
Claims (34)
- 免疫グロブリンのエンジニアリング方法であって、
前記免疫グロブリンが、可変ドメインと、前記免疫グロブリンの少なくとも2つの構造ループ中の少なくとも1つの修飾と、を有し、抗原エピトープに対する前記免疫グロブリンの結合を決定し、未修飾の免疫グロブリンが前記エピトープと顕著に結合せず、
前記方法が、
−少なくとも2つの構造ループからなる免疫グロブリンをコードする核酸を準備するステップと、
−前記構造ループの各々の少なくとも1つのヌクレオチド残基を修飾するステップと、
−発現システム中に前記修飾された核酸を移すステップと、
−前記修飾免疫グロブリンを発現させるステップと、
−エピトープと発現された修飾免疫グロブリンとを接触させるステップと、
−前記修飾免疫グロブリンが前記エピトープと結合するか否かを測定するステップと、
を有してなる方法。 - 前記免疫グロブリンが、少なくとも2つの異なるエピトープに特異的に結合する、請求項1記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが、ヒト、ラクダ科の動物又はマウス由来である、請求項1から2のいずれか1項記載の方法。
- 前記可変ドメインがVH、Vκ、Vλ、VHH及びそれらの組み合わせのからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか1項記載の方法。
- VH、Vκ、Vλ又はVHHのループが、アミノ酸7〜21、アミノ酸25〜39、アミノ酸41〜81、アミノ酸83〜85、アミノ酸89〜103又はアミノ酸106〜117の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、ドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従う、請求項1から4のいずれか1項記載の方法。
- ヒト由来のVH、Vκ又はVλのループが、アミノ酸8〜20、アミノ酸44〜50、アミノ酸67〜76及びアミノ酸89〜101、最も好ましくはアミノ酸位12〜17、アミノ酸位45〜50、アミノ酸位69〜75及びアミノ酸位93〜98の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、ドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従う、請求項1から4のいずれか1項記載の方法。
- マウス由来のVHのループが、アミノ酸6〜20、アミノ酸44〜52、アミノ酸67〜76及びアミノ酸92〜101の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、ドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従う、請求項1から4のいずれか1項記載の方法。
- ラクダ科の動物由来のVHHのループが、アミノ酸7〜18、アミノ酸43〜55、アミノ酸68〜75及びアミノ酸91〜101の範囲内で少なくとも1つの修飾を有し、ドメインのアミノ酸位の付番がIMGTに従う、請求項1から4のいずれか1項記載の方法。
- 前記修飾免疫グロブリンが、1つ以上の修飾免疫グロブリン又は未修飾の免疫グロブリン又はその部分と更に組み合わせ、組合せ免疫グロブリンを得る、請求項1から8のいずれか1項記載の方法。
- 前記免疫グロブリンが組換え技術によって組み合わされている、請求項9記載の方法。
- 核酸中の少なくとも1つのヌクレオチドの修飾により、前記核酸によってコードされる免疫グロブリンの1つ以上のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入が生じる、請求項1から10のいずれか1項記載の方法。
- 前記構造ループ中の各々の少なくとも1つのアミノ酸が、部位特異的ランダム変異導入により修飾される、請求項1から11のいずれか1項記載の方法。
- ランダムに修飾された前記核酸分子が、配列5’−NNS−3’、5’−NNN−3’又は5’−NNK−3’を有する少なくとも1つのヌクレオチドの反復単位を有してなる、請求項12記載の方法。
- 免疫グロブリンのライブラリの調製への、請求項1から13のいずれか1項記載の方法により得られる免疫グロブリンの使用。
- 少なくとも2つの構造ループに修飾を有し、請求項1から13のいずれか1項記載の方法により得られる、少なくとも10個の免疫グロブリンを有してなるライブラリ。
- 少なくとも2つの構造ループに少なくとも4つのアミノ酸変異を有する免疫グロブリンを有してなる、請求項15記載のライブラリ。
- 構造ループ中に修飾を有する可変ドメインを有する少なくとも10個の免疫グロブリンを有してなる、請求項15又は16記載のライブラリ。
- 各ドメインの構造ループに少なくとも1つの修飾を有する少なくとも2つの修飾された可変ドメインを有する免疫グロブリンを有してなる、請求項15から17のいずれか1項記載のライブラリ。
- 少なくとも2つの構造ループに少なくとも4つの修飾を有する免疫グロブリンを有してなる、請求項15から18のいずれか1項記載のライブラリ。
- 各単鎖免疫グロブリンの構造ループに少なくとも2つの修飾を有する修飾された単鎖免疫グロブリンを有する少なくとも10個の免疫グロブリンを有してなる、請求項15から19のいずれか1項記載のライブラリ。
- 各VHHドメインの構造ループに少なくとも2つの修飾を有する修飾されたVHHドメインを有する少なくとも10個の免疫グロブリンを有してなる、請求項15から20のいずれか1項記載のライブラリ。
- 各ヒト抗体の構造ループ領域に少なくとも2つの修飾を有する修飾されたヒト抗体を含む少なくとも10の免疫グロブリンを有してなる、請求項15から21のいずれか1項記載のライブラリ。
- 各Fab断片の構造ループ領域に少なくとも2つの修飾を有する修飾されたFab断片を有する少なくとも10個の免疫グロブリンを有してなる、請求項15から22のいずれか1項記載のライブラリ。
- VH、Vκ、Vλ及びVHHからなる群から選択される免疫グロブリンを有してなる、請求項15から23のいずれか1項記載のライブラリ。
- 請求項1から13のいずれか1項記載の方法により得られ、構造ループ中に、少なくとも2つの修飾による抗原特異的な結合部位を有する、修飾免疫グロブリン。
- 前記抗原がヒト血清アルブミンである、請求項25記載の修飾免疫グロブリン。
- 前記抗原がFc受容体である、請求項26記載の修飾免疫グロブリン。
- 分子を特異的に結合させる及び/又は検出する方法であって、
(a)請求項15から24のいずれか1項記載の修飾免疫グロブリンのライブラリか、又は請求項1から13のいずれか1項記載の方法により得られる修飾免疫グロブリンと、前記分子を含有する試験サンプルと、を接触させるステップと、
(b)特異的な免疫グロブリン/分子複合体の潜在的形成を検出するステップと、
を有してなる方法。 - 分子に特異的に結合する修飾免疫グロブリンを分離する方法であって、
(a)請求項15から24のいずれか1項記載の修飾免疫グロブリンのライブラリか、又は請求項1から13のいずれか1項記載の方法により得られる修飾免疫グロブリンと、前記分子を含有するサンプルと、を接触させるステップと、
(b)形成された特異的な修飾免疫グロブリン/分子複合体を分離するステップと、
(c)任意に修飾免疫グロブリンを前記複合体から分離するステップと、
を有してなる方法。 - 結合パートナーのキットであって、
(a)請求項15から24のいずれか1項記載の修飾免疫グロブリンのライブラリか、又は、請求項1から13のいずれか1項記載の方法によって得た修飾免疫グロブリンと、
(b)抗原のエピトープを含有する結合分子と、
を有してなるキット。 - 請求項15から24のいずれか1項記載の修飾免疫グロブリンをライブラリから選抜するための、請求項30記載のキットの結合分子の使用。
- 少なくとも2つの修飾された構造ループを有し、各構造ループ中の少なくとも1つのアミノ酸が、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、セリン、メチオニン、アラニン及びアスパラギンからなる群から選択されるアミノ酸で修飾されている、変異型可変ドメインポリペプチド。
- 少なくとも1つの修飾された構造ループが、前記アミノ酸のうちの少なくとも2つを有する、請求項32記載の変異型可変ドメインポリペプチド。
- 修飾免疫グロブリン又は免疫グロブリン可変ドメインがヒト由来又はヒト化免疫グロブリン可変ドメインであって、
位置12〜17、45〜50、69〜75及び93〜98のいずれか1つにおける少なくとも1つのチロシン、
及び/又は、位置12〜17、位置45〜50、69、71〜75、93〜94及び96〜98のいずれか1つにおける少なくとも1つのトリプトファン、
及び/又は、12〜17、46、47、49、50、69〜74、及び93〜98のいずれか1つにおける少なくとも1つのヒスチジン、
及び/又は、位置12〜17、45〜47、49、50、70〜73、75、94〜96及び98のいずれか1つにおける少なくとも1つのアスパラギン、
及び/又は、位置12〜17、46〜50、69〜71、73〜75、93、95、96及び98のいずれか1つにおける少なくとも1つのメチオニン、
及び/又は、位置13、71、75、94、95及び98のいずれか1つにおける少なくとも1つのセリン、
及び/又は、位置12、14〜17、45〜50、69、70、72〜75、93及び96〜98のいずれか1つにおける少なくとも1つのイソロイシン、
及び/又は、位置15、46、48、70〜73、75、93、95及び98のいずれか1つにおける少なくとも1つのフェニルアラニンを有する、請求項32又は33記載の変異型可変ドメインポリペプチド。
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