JP2009529544A5 - - Google Patents

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  1. 化学式I又はII:
    (式中、
    mは0、1又は2であり;
    YはNH、O又はSであり;
    BGは、
    1)−X−L−X−であり;
    X及びXは独立して、
    1)O、
    2)NR13
    3)S、
    4)−C−Cアルキル−、
    5)−C−Cアルキル−O、
    6)−C−Cアルキル−NR13−、
    7)−C−Cアルキル−S−、
    から選択され;
    Lは、
    1)−C−C20アルキル−、
    2)−C−Cアルケニル−、
    3)−C−Cアルキニル−、
    4)−C−Cシクロアリキル−、
    5)−アリール−、
    6)−ビフェニル−、
    7)−ヘテロアリール−、
    8)−ヘテロシクリル−、
    9)−C−Cアルキル−(C−Cアルケニル)−C−Cアルキル−、
    10)−C−Cアルキル−(C−Cアルキニル)−C−Cアルキル−、
    11)−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)−C−Cアルキル−、12)−C−Cアルキル−アリール−C−Cアルキル−、
    13)−C−Cアルキル−ビフェニル−C−Cアルキル−、
    14)−C−Cアルキル−ヘテロアリール−C−Cアルキル−、
    15)−C−Cアルキル−ヘテロシクリル(heterocycyl)−C−Cアルキル−、
    16)−C−Cアルキル−Y−C−Cアルキル−、
    17)−アリール−Y−アリール−、
    18)−ヘテロアリール−Y−ヘテロアリール−、
    19)−ヘテロシクリル−Y−ヘテロシクリル、
    から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは1つ以上のR置換基で任意に置換され、該アリール、ビフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは1つ以上のR10置換基で任意に置換され;
    Q及びQは独立して、
    1)NR
    2)OR11又は
    3)S(O)11
    から選択されるか;或いは、
    Q及びQは独立して、
    1)アリール又は
    2)ヘテロアリール
    から選択され、該アリール及びヘテロアリールは1つ以上のR10置換基で任意に置換され;
    A及びAは独立して、
    1)−CH−、
    2)−CHCH−、
    3)−CH(C−Cアルキル)−、
    4)−CH(C−Cシクロアルキル)−、
    5)−C−Cシクロアルキル−、
    6)−CH(C−Cアルキル−C−Cシクロアルキル)−、
    7)−C(O)−又は
    8)−C(O)OR13
    から選択され;
    及びR100は独立して、
    1)H又は
    2)1つ以上のR置換基で任意に置換されるC−Cアルキル
    から選択され;
    及びR200は独立して、
    1)H又は
    2)1つ以上のR置換基で任意に置換されるC−Cアルキル
    から選択され;
    及びR300は独立して、1つ以上のR置換基で任意に置換されるC−Cアルキルであり;
    及びRは各々独立して、
    1)H、
    2)ハロアルキル、
    3)←C−Cアルキル、
    4)←C−Cアルケニル、
    5)←C−Cアルキニル、
    6)←C−Cシクロアルキル、
    7)←C−Cシクロアルケニル、
    8)←アリール、
    9)←ヘテロアリール、
    10)←ヘテロシクリル、
    11)←ヘテロビシクリル、
    12)←C(O)−R11
    13)←C(O)O−R11
    14)←C(=Y)NR又は
    15)←S(O)−R11
    から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは1つ以上のR置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは1つ以上のR10置換基で任意に置換され;
    は、
    1)ハロゲン、
    2)NO
    3)CN、
    4)ハロアルキル、
    5)C−Cアルキル、
    6)C−Cアルケニル、
    7)C−Cアルキニル、
    8)C−Cシクロアルキル、
    9)C−Cシクロアルケニル、
    10)アリール、
    11)ヘテロアリール、
    12)ヘテロシクリル、
    13)ヘテロビシクリル、
    14)OR
    15)S(O)
    16)NR
    17)NRS(O)11
    18)COR
    19)C(O)OR
    20)CONR
    21)S(O)NR
    22)OC(O)R
    23)OC(O)Y−R11
    24)SC(O)R又は
    25)NC(Y)NR
    であり、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは1つ以上のR10置換基で任意に置換され;
    は、
    1)H、
    2)ハロアルキル、
    3)C−Cアルキル、
    4)C−Cアルケニル、
    5)C−Cアルキニル、
    6)C−Cシクロアルキル、
    7)C−Cシクロアルケニル、
    8)アリール、
    9)ヘテロアリール、
    10)ヘテロシクリル、
    11)ヘテロビシクリル、
    12)RNC(=Y)又は
    13)C−Cアルキル−C−Cアルケニル又は
    14)C−Cアルキル−C−Cアルキニル
    であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは1つ以上のR置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは1つ以上のR10置換基で任意に置換され;
    及びRは各々独立して、
    1)H、
    2)ハロアルキル、
    3)C−Cアルキル、
    4)C−Cアルケニル、
    5)C−Cアルキニル、
    6)C−Cシクロアルキル、
    7)C−Cシクロアルケニル、
    8)アリール、
    9)ヘテロアリール、
    10)ヘテロシクリル、
    11)ヘテロビシクリル、
    12)C(O)R11
    13)C(O)Y−R11又は
    14)S(O)−R11
    であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは1つ以上のR置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは1つ以上のR10置換基で任意に置換されるか;
    或いは、R及びRは、それらが結合している窒素原子と共に、1つ以上のR置換基で任意に置換される五、六又は七員複素環を形成し;
    10は、
    1)ハロゲン、
    2)NO
    3)CN、
    4)B(OR13)(OR14)、
    5)C−Cアルキル、
    6)C−Cアルケニル、
    7)C−Cアルキニル、
    8)C−Cシクロアルキル、
    9)C−Cシクロアルケニル、
    10)ハロアルキル、
    11)OR
    12)NR
    13)SR
    14)COR
    15)C(O)OR
    16)S(O)
    17)CONR
    18)S(O)NR
    19)アリール、
    20)ヘテロアリール、
    21)ヘテロシクリル又は
    22)ヘテロビシクリル
    であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニルは1つ以上のR置換基で任意に置換され;
    11は、
    1)ハロアルキル、
    2)C−Cアルキル、
    3)C−Cアルケニル、
    4)C−Cアルキニル
    5)C−Cシクロアルキル、
    6)C−Cシクロアルケニル、
    7)アリール、
    8)ヘテロアリール、
    9)ヘテロシクリル又は
    10)ヘテロビシクリル
    であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは1つ以上のR置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルは1つ以上のR10置換基で任意に置換され
    13及びR14は各々独立して、
    1)H又は
    2)C−Cアルキル
    であるか、或いは、
    13とR14は結合して複素環又はヘテロビシクリル環を形成し;
    20は、
    1)H、
    2)NH又は
    3)NHFmoc
    である)で示される化合物またはそれらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体若しくは互変異性体、或いはそれらの塩
  2. A及びAが共にCHである、請求項1に記載の化合物。
  3. A及びAが共にC=Oである、請求項1に記載の化合物。
  4. AがCHであり、AがC=Oである、請求項1に記載の化合物。
  5. A及びAが共にC(O)OCHである、請求項1に記載の化合物。
  6. A及びAが共にC(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
  7. 化学式1A〜1C:
    (式中、BG、A、A、Q、Q、R、R100、R、R200、R及びR300は、請求項1に記載の通りである)の化合物を含む、請求項1に記載の化合物。
  8. 化学式2A及び2B:
    (式中、BG、A、A、Q、Q、R、R100、R、R200及びR20は請求項1に記載の通りである)の化合物を含む、請求項1に記載の化合物。
  9. 化学式1a〜1c:
    (式中、L、X、X、A、A、Q、Q、R、R100、R、R200、R及びR300は請求項1に記載の通りである)を有する、請求項1に記載の化合物。
  10. 化学式1.1a〜1.1c:
    (式中、L、X、X、A、A、Q、Q、R、R100、R、R200、R、R300、R、R400、R及びR500は請求項1に記載の通りである)を有する、請求項1に記載の化合物。
  11. 化学式2a:
    (式中、L、X、X、A、A 、Q、Q、R、R100、R、R200、R及びR20は請求項1に記載の通りである)を有する、請求項1に記載の化合物。
  12. X及びXが独立して、
    1)O、
    2)NR13
    3)S、
    4)−C−Cアルキル−O−、
    5)−C−Cアルキル、
    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  13. X及びXが独立して、
    から選択される、請求項1に記載の化合物。
  14. Lが、
    1)−C−C20アルキル−、
    2)−C−Cシクロアルキル−、
    3)−アリール−、
    4)−ビフェニル−、
    5)−ヘテロアリール−、
    6)−C−Cアルキル−(C−Cアルキニル)−C−Cアルキル−、
    7)−C−Cアルキル−アリール−C−Cアルキル−、
    8)−アリール−Y−アリール−、
    から選択され、該アルキル及びシクロアルキルが、1つ以上のR置換基で任意に置換され、該アリール、ビフェニル及びヘテロアリールが、1つ以上のR10置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
  15. Lが、
    (式中、rは、整数1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  16. 化学式1.1〜1.18:
    (式中、rは整数1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、A、A、Q、Q、R、R100、R、R200、R及びR300は請求項1に記載の通りである)を有する、請求項1に記載の化合物。
  17. 化学式2.1及び2.2:
    (式中、A、A、Q、Q、R、R100、R、R200、R及びR20は請求項1に記載の通りである)を有する、請求項1に記載の化合物。
  18. 及びR100が共にC−Cアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 及びR100が共にCHである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 及びR200が共に、OHで任意に置換されるC−Cアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 及びR200が共にCHである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
  22. がCHOHであり、 200 がCHである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 及びR200が共にCHOHである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 及びR200が共にCHCHである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 及びR300が共にC−Cアルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 及びR300が共にC(CHである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Q及びQが共にNRである、請求項1に記載の化合物。
  28. A及びAが共にC=Oであり、Q及びQが共にNRであり、RがHであり、Rが、
    1)←C−Cアルキル、
    2)←C−Cアルケニル、
    3)←C−Cアルキニル、
    4)←C−Cシクロアルキル、
    5)←C−Cシクロアルケニル、
    6)←アリール、
    7)←ヘテロアリール、
    8)←ヘテロシクリル又は
    9)←ヘテロビシクリル
    から選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルが、1つ以上のR置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルが、1つ以上のR10置換基で任意に置換され、R及びR10請求項1で定義される通りである、請求項1に記載の化合物。
  29. がHであり、Rが、
    1)←C−Cアルキル又は
    2)←アリール
    から選択され、該アルキルが1つ又は2つのR置換基で任意に置換され、該アリールが1つのR10置換基で任意に置換され、R及びR10請求項1で定義される通りである、請求項28に記載の化合物。
  30. がHであり、Rが、
    (式中、nは0、1、または2であり、XはO、S、またはSO である)からなる群より選択される、請求項29に記載の化合物。
  31. A及びAが共にCHであり、Q及びQが共にNRであり、そしてR及びRが各々独立して、
    1)ハロアルキル、
    2)←C−Cアルキル、
    3)←C−Cアルケニル、
    4)←C−Cアルキニル、
    5)←C−Cシクロアルキル、
    6)←C−Cシクロアルケニル、
    7)←アリール、
    8)←ヘテロアリール、
    9)←ヘテロシクリル、
    10)←ヘテロビシクリル、
    11)←C(O)−R11
    12)←C(O)O−R11
    13)←C(=Y)NR又は
    14)←S(O)−R11
    であり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルが、1つ以上のR置換基で任意に置換され、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロビシクリルが、1つ以上のR10置換基で任意に置換され、Y、R、R、R、R10及びR11請求項1で定義される通りである、請求項1に記載の化合物。
  32. 及びRが独立して、
    1)C−Cアルキル、
    2)←C(O)−R11
    3)←C(O)O−R11又は
    4)←S(O)−R11
    から選択され、該アルキルがR置換基で置換され、R及びR11請求項1で定義される通りである、請求項31に記載の化合物。
  33. がS(O)CHであり、Rが、
    である、請求項32に記載の化合物。
  34. がC(O)CHであり、Rが、
    である、請求項32に記載の化合物。
  35. が、
    であり、Rが、
    である、請求項32に記載の化合物。
  36. からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物およびそれらの塩
  37. からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物およびそれらの塩
  38. 化学式1−iv、2−iv、3−ii、4−i、6−ii、7−v、8−ii、8−iii、17−i、18−i、19−8、19−3、20−2、20−4、19−2、または20−1a:
    式中、PG 、PG 、PG 、PG 、およびPG 400 は保護基であり、rは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり、L、X、X 、A、A 、Q、Q 、R 、R 100 、R 、R 200 、R 、R 300 、R 、R 400 、R およびR 500 は請求項1に記載の通りである)で示される中間体化合物。
  39. 上述の請求項1の化学式Iで示される化合物を生成するためのプロセスであって、
    a)化学式1(iv):
    (式中、PG、R、R、R、A及びQは本明細書で定義される通りである)で示される2個の中間体を溶媒中でカップリングする工程と、
    b)化学式Iの化合物を形成させるため、保護基を除去する工程と
    を含む、プロセス。
  40. 上述の請求項1の化学式Iで示される化合物を生成するためのプロセスであって、
    a)化学式2(iv):
    (式中、PGは保護基であり、R、R、R、A及びQは本明細書で定義される通りである)で示される中間体と活性化二酸(0.5当量)を溶媒中でカップリングする工程と、
    b)化学式Iの化合物を形成させるため、保護基を除去する工程と
    を含む、プロセス。
  41. 増殖性疾患または不十分なアポトーシスを特徴とする病状を治療又は予防するための、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物
  42. 癌を治療又は予防するための、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物
  43. 以下:
    a)エストロゲンレセプターモジュレーター、
    b)アンドロゲンレセプターモジュレーター、
    c)レチノイドレセプターモジュレーター、
    d)細胞毒性剤、
    e)抗増殖剤、
    f)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、
    g)HMG−CoA還元酵素阻害剤、
    h)HIVプロテアーゼ阻害剤、
    i)逆転写酵素阻害剤、
    k)血管新生阻害剤、
    l)PPAR−γアゴニスト、
    m)PPAR−δアゴニスト、
    n)内在的多剤耐性の阻害剤、
    o)制吐剤、
    p)貧血の治療に有用な薬剤、
    q)好中球減少の治療に有用な薬剤、
    r)免疫増強剤、
    s)プロテアソーム阻害剤;
    t)HDAC阻害剤;
    u)プロテアソームにおけるケモトリプシン様活性の阻害剤;又は
    v)E3リガーゼ阻害剤;
    w)イトカイン、TNF、或いはデスレセプターリガンドの放出を誘発することが可能な、インターフェロンアルファ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)及び電離放射線(UVB)から選択される免疫系のモジュレーター;
    x)スレセプターTRAIL及びTRAILレセプターアゴニストのモジュレーター;
    から選択される薬剤と組み合わせて使用するための、または放射線療法と併用するか、又は放射線療法と連続して使用するための請求項41または42に記載の医薬組成物。
  44. スレセプターアゴニストと組み合わせて使用するための、請求項41または42に記載の医薬組成物
  45. 前記デスレセプターアゴニストがTRAILである、請求項44に記載の医薬組成物
  46. 前記デスレセプターアゴニストがTRAIL抗体である、請求項44に記載の医薬組成物
  47. 前記デスレセプターアゴニストが相乗効果をもたらす量である、請求項44〜46のいずれか一項に記載の医薬組成物
  48. 請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物、および医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  49. 増殖性疾患を予防又は治療するための、1つ以上のデスレセプターアゴニストの循環濃度を上昇させる任意の化合物と組み合わせた、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  50. 請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物を医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と混合する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法。
  51. 本明細書で定義される、1〜2当量の医薬的に許容可能な酸を用いた、化学式I又はIIの化合物の処理による、化学式I及びIIの化合物の医薬的に許容可能な塩を調製するための方法。
  52. 対象からの単離された組織サンプル中のIAPの機能喪失又は抑制を検出する方法であって、該対象に、請求項1〜43のいずれか一項に記載の治療有効量の医薬組成物投与されることを特徴とする、方法。
  53. 前記IAPがXIAP、c−IAP1またはc−IAP2である、請求項52に記載の方法。
  54. 前記組織が腫瘍サンプル、正常組織、造血系から単離された組織、または血液から単離された単核細胞である、請求項52または53に記載の方法。
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