JP2009519011A5 - - Google Patents

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Claims (50)

  1. インターロイキン1受容体1型（IL-1R1）に対する結合特異性を有し、インターロイキン1（IL-1）の該受容体への結合を阻害するが、インターロイキン1受容体アンタゴニスト（IL-1ra）のIL-1R1への結合を阻害しない、ドメイン抗体（dAb）単量体。
  2. IL-1はインターロイキン1α（IL-1α）及びインターロイキン1β（IL-1β）よりなる群から選択される、請求項1記載のdAb単量体。
  3. IL-1のIL-1R1への結合を約1μM以下のIC50で阻害する、請求項1記載のdAb単量体。
  4. in vitroアッセイで、MRC-5細胞（ATCC受託番号CCL-171）によるIL-1により誘導されるインターロイキン8放出を1μM以下、場合により1nM以下のND50で阻害する、請求項1記載のdAb単量体。
  5. 全血アッセイで、IL-1により誘導されるインターロイキン6放出を1μM以下のND50で阻害する、請求項1記載のdAb単量体。
  6. 表面プラズモン共鳴により測定される約300nM〜約5pMの親和性（KD）でヒトIL-1R1と結合する、請求項1記載のdAb単量体。
  7. 請求項1〜6のいずれか1項のdAb単量体と半減期延長部分とを含むリガンドであって、半減期延長部分は、ポリエチレングリコール部分であってもよいポリアルキレングリコール部分、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリン受容体もしくはそのトランスフェリン結合部分、またはin vivoで半減期を高めるポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントであり、該抗体または抗体フラグメントは血清アルブミンもしくは新生児Fc受容体に対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメント、または免疫グロブリン単一可変ドメインであってもよい、前記リガンド。
  8. IL-1R1に対する結合特異性を有し、該受容体へのIL-1の結合を阻害するが、IL-1R1へのIL-1raの結合を阻害しないdAb単量体を含むリガンドであって、該dAb単量体は、DOM4-122-23(配列番号1)及びDOM4-122-24(配列番号2)よりなる群から選択されるものである、上記リガンド。
  9. dAb単量体である、請求項8記載のリガンド。
  10. dAb単量体のホモ二量体、ホモ三量体、又はホモオリゴマーである、請求項8記載のリガンド。
  11. ヘテロ二量体、ヘテロ三量体、又はヘテロオリゴマーであり、かつDOM4-122-23(配列番号1)及びDOM4-122-24(配列番号2)を含む、請求項8記載のリガンド。
  12. 血清アルブミンに結合するdAb単量体をさらに含む、請求項8記載のリガンド。
  13. 血清アルブミンに結合するdAb単量体はDOM7h-8(配列番号746)である、請求項12記載のリガンド。
  14. DOM4-122-23(配列番号1)及びDOM7h-8(配列番号746)を含むか、又はDOM-122-24(配列番号2)及びDOM7h-8(配列番号746)を含む、請求項13記載のリガンド。
  15. IL-1R1に対する結合特異性を有し、IL-1の該受容体への結合を阻害するが、IL-1R1へのIL-1raの結合を阻害しないdAb単量体と、TNFR1に対する結合特異性を有するdAb単量体とを含むリガンド。
  16. IL-1R1に対する結合特異性を有し、かつIL-1R1へのIL-1及びIL-1raの結合を阻害する前記dAb単量体は、IL-1R1への結合について、DOM4-122-23(配列番号1)、DOM4-122-24(配列番号2)、DOM4-122(配列番号95)、DOM4-122-1(配列番号96)、DOM4-122-2(配列番号97)、DOM4-122-3(配列番号98)、DOM4-122-4(配列番号99)、DOM4-122-5(配列番号100)、DOM4-122-6(配列番号101)、DOM4-122-7(配列番号102)、DOM4-122-8(配列番号103)、DOM4-122-9(配列番号104)、DOM4-122-10(配列番号105)、DOM4-122-11(配列番号106)、DOM4-122-12(配列番号107)、DOM4-122-13(配列番号108)、DOM4-122-14(配列番号109)、DOM4-122-15(配列番号110)、DOM4-122-16(配列番号111)、DOM4-122-17(配列番号112)、DOM4-122-18(配列番号113)、DOM4-122-19(配列番号114)、DOM4-122-20(配列番号115)、DOM4-122-21(配列番号116)、DOM4-122-22(配列番号117)、DOM4-122-25(配列番号118)、DOM4-122-26(配列番号119)、DOM4-122-27(配列番号120)、DOM4-122-28(配列番号121)、DOM4-122-29(配列番号122)、DOM4-122-30(配列番号123)、DOM4-122-31(配列番号124)、DOM4-122-32(配列番号125)、DOM4-122-33(配列番号126)、DOM4-122-34(配列番号127)、DOM4-122-35(配列番号128)、DOM4-122-36(配列番号129)、DOM4-122-37(配列番号130)、DOM4-122-38(配列番号131)、DOM4-122-39(配列番号132)、DOM4-122-40(配列番号133)、DOM4-122-41(配列番号134)、DOM4-122-42(配列番号135)、DOM4-122-43(配列番号136)、DOM4-122-44(配列番号137)、DOM4-122-45(配列番号138)、DOM4-122-46(配列番号139)、DOM4-122-47(配列番号140)、DOM4-122-48(配列番号141)、DOM4-122-49(配列番号142)、DOM4-122-50(配列番号143)、DOM4-122-51(配列番号144)、DOM4-122-52(配列番号145)、DOM4-122-54(配列番号146)、DOM4-122-55(配列番号147)、DOM4-122-56(配列番号148)、DOM4-122-57(配列番号149)、DOM4-122-58(配列番号150)、DOM4-122-59(配列番号151)、DOM4-122-60(配列番号152)、DOM4-122-61(配列番号153)、DOM4-122-62(配列番号154)、DOM4-122-63(配列番号155)、DOM4-122-64(配列番号156)、DOM4-122-65(配列番号157)、DOM4-122-66(配列番号158)、DOM4-122-67(配列番号159)、DOM4-122-68(配列番号160)、DOM4-122-69(配列番号161)、DOM4-122-70(配列番号162)、DOM4-122-71(配列番号163)、DOM4-122-72(配列番号164)、DOM4-122-73(配列番号165)、DOM4-1(配列番号8)、DOM4-2(配列番号9)、DOM4-3(配列番号10)、DOM4-4(配列番号11)、DOM4-5(配列番号12)、DOM4-6(配列番号13)、DOM4-7(配列番号14)、DOM4-8(配列番号15)、DOM4-9(配列番号16)、DOM4-10(配列番号17)、DOM4-11(配列番号18)、DOM4-12(配列番号19)、DOM4-13(配列番号20)、DOM4-14(配列番号21)、DOM4-15(配列番号22)、DOM4-20(配列番号23)、DOM4-21(配列番号24)、DOM4-22(配列番号25)、DOM4-23(配列番号26)、DOM4-25(配列番号27)、DOM4-26(配列番号28)、DOM4-27(配列番号29)、DOM4-28(配列番号30)、DOM4-29(配列番号31)、DOM4-31(配列番号32)、DOM4-32(配列番号33)、DOM4-33(配列番号34)、DOM4-34(配列番号35)、DOM4-36(配列番号36)、DOM4-37(配列番号37)、DOM4-38(配列番号38)、DOM4-39(配列番号39)、DOM4-40(配列番号40)、DOM4-41(配列番号41)、DOM4-42(配列番号42)、DOM4-44(配列番号43)、DOM4-45(配列番号44)、DOM4-46(配列番号45)、DOM4-49(配列番号46)、DOM4-50(配列番号47)、DOM4-74(配列番号48)、DOM4-75(配列番号49)、DOM4-76(配列番号50)、DOM4-78(配列番号51)、DOM4-79(配列番号52)、DOM4-80(配列番号53)、DOM4-81(配列番号54)、DOM4-82(配列番号55)、DOM4-83(配列番号56)、DOM4-84(配列番号57)、DOM4-85(配列番号58)、DOM4-86(配列番号59)、DOM4-87(配列番号60)、DOM4-88(配列番号61)、DOM4-89(配列番号62)、DOM4-90(配列番号63)、DOM4-91(配列番号64)、DOM4-92(配列番号65)、DOM4-93(配列番号66)、DOM4-94(配列番号67)、DOM4-95(配列番号68)、DOM4-96(配列番号69)、DOM4-97(配列番号70)、DOM4-98(配列番号71)、DOM4-99(配列番号72)、DOM4-100(配列番号73)、DOM4-101(配列番号74)、DOM4-102(配列番号75)、DOM4-103(配列番号76)、DOM4-104(配列番号77)、DOM4-105(配列番号78)、DOM4-106(配列番号79)、DOM4-107(配列番号80)、DOM4-108(配列番号81)、DOM4-109(配列番号82)、DOM4-110(配列番号83)、DOM4-111(配列番号84)、DOM4-112(配列番号85)、DOM4-113(配列番号86)、DOM4-114(配列番号87)、DOM4-115(配列番号88)、DOM4-116(配列番号89)、DOM4-117(配列番号90)、DOM4-118(配列番号91)、DOM4-119(配列番号92)、DOM4-120(配列番号93)、DOM4-121(配列番号94)、DOM4-123(配列番号166)、DOM4-124(配列番号167)、DOM4-125(配列番号168)、DOM4-126(配列番号169)、DOM4-127(配列番号170)、DOM4-128(配列番号171)、DOM4-129(配列番号172)、DOM4-129-1(配列番号173)、DOM4-129-2(配列番号174)、DOM4-129-3(配列番号175)、DOM4-129-4(配列番号176)、DOM4-129-5(配列番号177)、DOM4-129-6(配列番号178)、DOM4-129-7(配列番号179)、DOM4-129-8(配列番号180)、DOM4-129-9(配列番号181)、DOM4-129-10(配列番号182)、DOM4-129-11(配列番号183)、DOM4-129-12(配列番号184)、DOM4-129-13(配列番号185)、DOM4-129-14(配列番号186)、DOM4-129-15(配列番号187)、DOM4-129-16(配列番号188)、DOM4-129-17(配列番号189)、DOM4-129-18(配列番号190)、DOM4-129-19(配列番号191)、DOM4-129-20(配列番号192)、DOM4-129-21(配列番号193)、DOM4-129-22(配列番号194)、DOM4-129-23(配列番号195)、DOM4-129-24(配列番号196)、DOM4-129-25(配列番号197)、DOM4-129-26(配列番号198)、DOM4-129-27(配列番号199)、DOM4-129-28(配列番号200)、DOM4-129-29(配列番号201)、DOM4-129-31(配列番号202)、DOM4-129-32(配列番号203)、DOM4-129-33(配列番号204)、DOM4-129-34(配列番号205)、DOM4-129-35(配列番号206)、DOM4-129-37(配列番号207)、DOM4-129-38(配列番号208)、DOM4-129-39(配列番号209)、DOM4-129-40(配列番号210)、DOM4-129-41(配列番号211)、DOM4-129-42(配列番号212)、DOM4-129-43(配列番号213)、DOM4-129-44(配列番号214)、DOM4-131(配列番号347)、DOM4-132(配列番号348)、及びDOM4-133(配列番号349)よりなる群から選択されるdAbと競合する、請求項1記載のdAb単量体又は請求項15記載のリガンド。
  17. IL-1R1に対する結合特異性を有し、かつIL-1R1へのIL-1及びIL-1raの結合を阻害する前記dAb単量体は、DOM4-122-23(配列番号1)、DOM4-122-24(配列番号2)、DOM4-122(配列番号95)、DOM4-122-1(配列番号96)、DOM4-122-2(配列番号97)、DOM4-122-3(配列番号98)、DOM4-122-4(配列番号99)、DOM4-122-5(配列番号100)、DOM4-122-6(配列番号101)、DOM4-122-7(配列番号102)、DOM4-122-8(配列番号103)、DOM4-122-9(配列番号104)、DOM4-122-10(配列番号105)、DOM4-122-11(配列番号106)、DOM4-122-12(配列番号107)、DOM4-122-13(配列番号108)、DOM4-122-14(配列番号109)、DOM4-122-15(配列番号110)、DOM4-122-16(配列番号111)、DOM4-122-17(配列番号112)、DOM4-122-18(配列番号113)、DOM4-122-19(配列番号114)、DOM4-122-20(配列番号115)、DOM4-122-21(配列番号116)、DOM4-122-22(配列番号117)、DOM4-122-25(配列番号118)、DOM4-122-26(配列番号119)、DOM4-122-27(配列番号120)、DOM4-122-28(配列番号121)、DOM4-122-29(配列番号122)、DOM4-122-30(配列番号123)、DOM4-122-31(配列番号124)、DOM4-122-32(配列番号125)、DOM4-122-33(配列番号126)、DOM4-122-34(配列番号127)、DOM4-122-35(配列番号128)、DOM4-122-36(配列番号129)、DOM4-122-37(配列番号130)、DOM4-122-38(配列番号131)、DOM4-122-39(配列番号132)、DOM4-122-40(配列番号133)、DOM4-122-41(配列番号134)、DOM4-122-42(配列番号135)、DOM4-122-43(配列番号136)、DOM4-122-44(配列番号137)、DOM4-122-45(配列番号138)、DOM4-122-46(配列番号139)、DOM4-122-47(配列番号140)、DOM4-122-48(配列番号141)、DOM4-122-49(配列番号142)、DOM4-122-50(配列番号143)、DOM4-122-51(配列番号144)、DOM4-122-52(配列番号145)、DOM4-122-54(配列番号146)、DOM4-122-55(配列番号147)、DOM4-122-56(配列番号148)、DOM4-122-57(配列番号149)、DOM4-122-58(配列番号150)、DOM4-122-59(配列番号151)、DOM4-122-60(配列番号152)、DOM4-122-61(配列番号153)、DOM4-122-62(配列番号154)、DOM4-122-63(配列番号155)、DOM4-122-64(配列番号156)、DOM4-122-65(配列番号157)、DOM4-122-66(配列番号158)、DOM4-122-67(配列番号159)、DOM4-122-68(配列番号160)、DOM4-122-69(配列番号161)、DOM4-122-70(配列番号162)、DOM4-122-71(配列番号163)、DOM4-122-72(配列番号164)、DOM4-122-73(配列番号165)、DOM4-1(配列番号8)、DOM4-2(配列番号9)、DOM4-3(配列番号10)、DOM4-4(配列番号11)、DOM4-5(配列番号12)、DOM4-6(配列番号13)、DOM4-7(配列番号14)、DOM4-8(配列番号15)、DOM4-9(配列番号16)、DOM4-10(配列番号17)、DOM4-11(配列番号18)、DOM4-12(配列番号19)、DOM4-13(配列番号20)、DOM4-14(配列番号21)、DOM4-15(配列番号22)、DOM4-20(配列番号23)、DOM4-21(配列番号24)、DOM4-22(配列番号25)、DOM4-23(配列番号26)、DOM4-25(配列番号27)、DOM4-26(配列番号28)、DOM4-27(配列番号29)、DOM4-28(配列番号30)、DOM4-29(配列番号31)、DOM4-31(配列番号32)、DOM4-32(配列番号33)、DOM4-33(配列番号34)、DOM4-34(配列番号35)、DOM4-36(配列番号36)、DOM4-37(配列番号37)、DOM4-38(配列番号38)、DOM4-39(配列番号39)、DOM4-40(配列番号40)、DOM4-41(配列番号41)、DOM4-42(配列番号42)、DOM4-44(配列番号43)、DOM4-45(配列番号44)、DOM4-46(配列番号45)、DOM4-49(配列番号46)、DOM4-50(配列番号47)、DOM4-74(配列番号48)、DOM4-75(配列番号49)、DOM4-76(配列番号50)、DOM4-78(配列番号51)、DOM4-79(配列番号52)、DOM4-80(配列番号53)、DOM4-81(配列番号54)、DOM4-82(配列番号55)、DOM4-83(配列番号56)、DOM4-84(配列番号57)、DOM4-85(配列番号58)、DOM4-86(配列番号59)、DOM4-87(配列番号60)、DOM4-88(配列番号61)、DOM4-89(配列番号62)、DOM4-90(配列番号63)、DOM4-91(配列番号64)、DOM4-92(配列番号65)、DOM4-93(配列番号66)、DOM4-94(配列番号67)、DOM4-95(配列番号68)、DOM4-96(配列番号69)、DOM4-97(配列番号70)、DOM4-98(配列番号71)、DOM4-99(配列番号72)、DOM4-100(配列番号73)、DOM4-101(配列番号74)、DOM4-102(配列番号75)、DOM4-103(配列番号76)、DOM4-104(配列番号77)、DOM4-105(配列番号78)、DOM4-106(配列番号79)、DOM4-107(配列番号80)、DOM4-108(配列番号81)、DOM4-109(配列番号82)、DOM4-110(配列番号83)、DOM4-111(配列番号84)、DOM4-112(配列番号85)、DOM4-113(配列番号86)、DOM4-114(配列番号87)、DOM4-115(配列番号88)、DOM4-116(配列番号89)、DOM4-117(配列番号90)、DOM4-118(配列番号91)、DOM4-119(配列番号92)、DOM4-120(配列番号93)、DOM4-121(配列番号94)、DOM4-123(配列番号166)、DOM4-124(配列番号167)、DOM4-125(配列番号168)、DOM4-126(配列番号169)、DOM4-127(配列番号170)、DOM4-128(配列番号171)、DOM4-129(配列番号172)、DOM4-129-1(配列番号173)、DOM4-129-2(配列番号174)、DOM4-129-3(配列番号175)、DOM4-129-4(配列番号176)、DOM4-129-5(配列番号177)、DOM4-129-6(配列番号178)、DOM4-129-7(配列番号179)、DOM4-129-8(配列番号180)、DOM4-129-9(配列番号181)、DOM4-129-10(配列番号182)、DOM4-129-11(配列番号183)、DOM4-129-12(配列番号184)、DOM4-129-13(配列番号185)、DOM4-129-14(配列番号186)、DOM4-129-15(配列番号187)、DOM4-129-16(配列番号188)、DOM4-129-17(配列番号189)、DOM4-129-18(配列番号190)、DOM4-129-19(配列番号191)、DOM4-129-20(配列番号192)、DOM4-129-21(配列番号193)、DOM4-129-22(配列番号194)、DOM4-129-23(配列番号195)、DOM4-129-24(配列番号196)、DOM4-129-25(配列番号197)、DOM4-129-26(配列番号198)、DOM4-129-27(配列番号199)、DOM4-129-28(配列番号200)、DOM4-129-29(配列番号201)、DOM4-129-31(配列番号202)、DOM4-129-32(配列番号203)、DOM4-129-33(配列番号204)、DOM4-129-34(配列番号205)、DOM4-129-35(配列番号206)、DOM4-129-37(配列番号207)、DOM4-129-38(配列番号208)、DOM4-129-39(配列番号209)、DOM4-129-40(配列番号210)、DOM4-129-41(配列番号211)、DOM4-129-42(配列番号212)、DOM4-129-43(配列番号213)、DOM4-129-44(配列番号214)、DOM4-131(配列番号347)、DOM4-132(配列番号348)、及びDOM4-133(配列番号349)よりなる群から選択されるdAbのアミノ酸配列と、少なくとも約90％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項16記載のdAb単量体又はリガンド。
  18. TNFR1に対する結合特異性を有する前記dAb単量体は、TNFR1への結合について、TAR2h-12(配列番号785)、TAR2h-13(配列番号786)、TAR2h-14(配列番号787)、TAR2h-16(配列番号788)、TAR2h-17(配列番号789)、TAR2h-18(配列番号790)、TAR2h-19(配列番号791)、TAR2h-20(配列番号792)、TAR2h-21(配列番号793)、TAR2h-22(配列番号794)、TAR2h-23(配列番号795)、TAR2h-24(配列番号796)、TAR2h-25(配列番号797)、TAR2h-26(配列番号798)、TAR2h-27(配列番号799)、TAR2h-29(配列番号800)、TAR2h-30(配列番号801)、TAR2h-32(配列番号802)、TAR2h-33(配列番号803)、TAR2h-10-1(配列番号804)、TAR2h-10-2(配列番号805)、TAR2h-10-3(配列番号806)、TAR2h-10-4(配列番号807)、TAR2h-10-5(配列番号808)、TAR2h-10-6(配列番号809)、TAR2h-10-7(配列番号810)、TAR2h-10-8(配列番号811)、TAR2h-10-9(配列番号812)、TAR2h-10-10(配列番号813)、TAR2h-10-11(配列番号814)、TAR2h-10-12(配列番号815)、TAR2h-10-13(配列番号816)、TAR2h-10-14(配列番号817)、TAR2h-10-15(配列番号818)、TAR2h-10-16(配列番号819)、TAR2h-10-17(配列番号820)、TAR2h-10-18(配列番号821)、TAR2h-10-19(配列番号822)、TAR2h-10-20(配列番号823)、TAR2h-10-21(配列番号824)、TAR2h-10-22(配列番号825)、TAR2h-10-27(配列番号826)、TAR2h-10-29(配列番号827)、TAR2h-10-31(配列番号828)、TAR2h-10-35(配列番号829)、TAR2h-10-36(配列番号830)、TAR2h-10-37(配列番号831)、TAR2h-10-38(配列番号832)、TAR2h-10-45(配列番号833)、TAR2h-10-47(配列番号834)、TAR2h-10-48(配列番号835)、TAR2h-10-57(配列番号836)、TAR2h-10-56(配列番号837)、TAR2h-10-58(配列番号838)、TAR2h-10-66(配列番号839)、TAR2h-10-64(配列番号840)、TAR2h-10-65(配列番号841)、TAR2h-10-68(配列番号842)、TAR2h-10-69(配列番号843)、TAR2h-10-67(配列番号844)、TAR2h-10-61(配列番号845)、TAR2h-10-62(配列番号846)、TAR2h-10-63(配列番号847)、TAR2h-10-60(配列番号848)、TAR2h-10-55(配列番号849)、TAR2h-10-59(配列番号850)、TAR2h-10-70(配列番号851)、TAR2h-34(配列番号852)、TAR2h-35(配列番号853)、TAR2h-36(配列番号854)、TAR2h-37(配列番号855)、TAR2h-38(配列番号856)、TAR2h-39(配列番号857)、TAR2h-40(配列番号858)、TAR2h-41(配列番号859)、TAR2h-42(配列番号860)、TAR2h-43(配列番号861)、TAR2h-44(配列番号862)、TAR2h-45(配列番号863)、TAR2h-47(配列番号864)、TAR2h-48(配列番号865)、TAR2h-50(配列番号866)、TAR2h-51(配列番号867)、TAR2h-66(配列番号868)、TAR2h-67(配列番号869)、TAR2h-68(配列番号870)、TAR2h-70(配列番号871)、TAR2h-71(配列番号872)、TAR2h-72(配列番号873)、TAR2h-73(配列番号874)、TAR2h-74(配列番号875)、TAR2h-75(配列番号876)、TAR2h-76(配列番号877)、TAR2h-77(配列番号878)、TAR2h-78(配列番号879)、TAR2h-79(配列番号880)、TAR2h-15(配列番号881)、TAR2h-131-8(配列番号882)、TAR2h-131-24(配列番号883)、TAR2h-15-8(配列番号884)、TAR2h-15-8-1(配列番号885)、TAR2h-15-8-2(配列番号886)、TAR2h-185-23(配列番号887)、TAR2h-154-10-5(配列番号888)、TAR2h-14-2(配列番号889)、TAR2h-151-8(配列番号890)、TAR2h-152-7(配列番号891)、TAR2h-35-4(配列番号892)、TAR2h-154-7(配列番号893)、TAR2h-80(配列番号894)、TAR2h-81(配列番号895)、TAR2h-82(配列番号896)、TAR2h-83(配列番号897)、TAR2h-84(配列番号898)、TAR2h-85(配列番号899)、TAR2h-86(配列番号900)、TAR2h-87(配列番号901)、TAR2h-88(配列番号902)、TAR2h-89(配列番号903)、TAR2h-90(配列番号904)、TAR2h-91(配列番号905)、TAR2h-92(配列番号906)、TAR2h-93(配列番号907)、TAR2h-94(配列番号908)、TAR2h-95(配列番号909)、TAR2h-96(配列番号910)、TAR2h-97(配列番号911)、TAR2h-99(配列番号912)、TAR2h-100(配列番号913)、TAR2h-101(配列番号914)、TAR2h-102(配列番号915)、TAR2h-103(配列番号916)、TAR2h-104(配列番号917)、TAR2h-105(配列番号918)、TAR2h-106(配列番号919)、TAR2h-107(配列番号920)、TAR2h-108(配列番号921)、TAR2h-109(配列番号922)、TAR2h-110(配列番号923)、TAR2h-111(配列番号924)、TAR2h-112(配列番号925)、TAR2h-113(配列番号926)、TAR2h-114(配列番号927)、TAR2h-115(配列番号928)、TAR2h-116(配列番号929)、TAR2h-117(配列番号930)、TAR2h-118(配列番号931)、TAR2h-119(配列番号932)、TAR2h-120(配列番号933)、TAR2h-121(配列番号934)、TAR2h-122(配列番号935)、TAR2h-123(配列番号936)、TAR2h-124(配列番号937)、TAR2h-125(配列番号938)、TAR2h-126(配列番号939)、TAR2h-127(配列番号940)、TAR2h-128(配列番号941)、TAR2h-129(配列番号942)、TAR2h-130(配列番号943)、TAR2h-131(配列番号944)、TAR2h-132(配列番号945)、TAR2h-133(配列番号946)、TAR2h-151(配列番号947)、TAR2h-152(配列番号948)、TAR2h-153(配列番号949)、TAR2h-154(配列番号950)、TAR2h-159(配列番号951)、TAR2h-165(配列番号952)、TAR2h-166(配列番号953)、TAR2h-168(配列番号954)、TAR2h-171(配列番号955)、TAR2h-172(配列番号956)、TAR2h-173(配列番号957)、TAR2h-174(配列番号958)、TAR2h-176(配列番号959)、TAR2h-178(配列番号960)、TAR2h-201(配列番号961)、TAR2h-202(配列番号962)、TAR2h-203(配列番号963)、TAR2h-204(配列番号964)、TAR2h-185-25(配列番号965)、TAR2h-154-10(配列番号966)、TAR2h-205(配列番号967)、TAR2h-10(配列番号968)、TAR2h-5(配列番号969)、TAR2h-5d1(配列番号970)、TAR2h-5d2(配列番号971)、TAR2h-5d3(配列番号972)、TAR2h-5d4(配列番号973)、TAR2h-5d5(配列番号974)、TAR2h-5d6(配列番号975)、TAR2h-5d7(配列番号976)、TAR2h-5d8(配列番号977)、TAR2h-5d9 (配列番号978)、TAR2h-5d10(配列番号979)、TAR2h-5d11(配列番号980)、TAR2h-5d12(配列番号981)、及びTAR2h-5d13(配列番号982)よりなる群から選択されるdAbと競合する、請求項15〜17のいずれか1項記載のリガンド。
  19. TNFR1に対する結合特異性を有する前記dAb単量体は、TAR2h-12(配列番号785)、TAR2h-13(配列番号786)、TAR2h-14(配列番号787)、TAR2h-16(配列番号788)、TAR2h-17(配列番号789)、TAR2h-18(配列番号790)、TAR2h-19(配列番号791)、TAR2h-20(配列番号792)、TAR2h-21(配列番号793)、TAR2h-22(配列番号794)、TAR2h-23(配列番号795)、TAR2h-24(配列番号796)、TAR2h-25(配列番号797)、TAR2h-26(配列番号798)、TAR2h-27(配列番号799)、TAR2h-29(配列番号800)、TAR2h-30(配列番号801)、TAR2h-32(配列番号802)、TAR2h-33(配列番号803)、TAR2h-10-1(配列番号804)、TAR2h-10-2(配列番号805)、TAR2h-10-3(配列番号806)、TAR2h-10-4(配列番号807)、TAR2h-10-5(配列番号808)、TAR2h-10-6(配列番号809)、TAR2h-10-7(配列番号810)、TAR2h-10-8(配列番号811)、TAR2h-10-9(配列番号812)、TAR2h-10-10(配列番号813)、TAR2h-10-11(配列番号814)、TAR2h-10-12(配列番号815)、TAR2h-10-13(配列番号816)、TAR2h-10-14(配列番号817)、TAR2h-10-15(配列番号818)、TAR2h-10-16(配列番号819)、TAR2h-10-17(配列番号820)、TAR2h-10-18(配列番号821)、TAR2h-10-19(配列番号822)、TAR2h-10-20(配列番号823)、TAR2h-10-21(配列番号824)、TAR2h-10-22(配列番号825)、TAR2h-10-27(配列番号826)、TAR2h-10-29(配列番号827)、TAR2h-10-31(配列番号828)、TAR2h-10-35(配列番号829)、TAR2h-10-36(配列番号830)、TAR2h-10-37(配列番号831)、TAR2h-10-38(配列番号832)、TAR2h-10-45(配列番号833)、TAR2h-10-47(配列番号834)、TAR2h-10-48(配列番号835)、TAR2h-10-57(配列番号836)、TAR2h-10-56(配列番号837)、TAR2h-10-58(配列番号838)、TAR2h-10-66(配列番号839)、TAR2h-10-64(配列番号840)、TAR2h-10-65(配列番号841)、TAR2h-10-68(配列番号842)、TAR2h-10-69(配列番号843)、TAR2h-10-67(配列番号844)、TAR2h-10-61(配列番号845)、TAR2h-10-62(配列番号846)、TAR2h-10-63(配列番号847)、TAR2h-10-60(配列番号848)、TAR2h-10-55(配列番号849)、TAR2h-10-59(配列番号850)、TAR2h-10-70(配列番号851)、TAR2h-34(配列番号852)、TAR2h-35(配列番号853)、TAR2h-36(配列番号854)、TAR2h-37(配列番号855)、TAR2h-38(配列番号856)、TAR2h-39(配列番号857)、TAR2h-40(配列番号858)、TAR2h-41(配列番号859)、TAR2h-42(配列番号860)、TAR2h-43(配列番号861)、TAR2h-44(配列番号862)、TAR2h-45(配列番号863)、TAR2h-47(配列番号864)、TAR2h-48(配列番号865)、TAR2h-50(配列番号866)、TAR2h-51(配列番号867)、TAR2h-66(配列番号868)、TAR2h-67(配列番号869)、TAR2h-68(配列番号870)、TAR2h-70(配列番号871)、TAR2h-71(配列番号872)、TAR2h-72(配列番号873)、TAR2h-73(配列番号874)、TAR2h-74(配列番号875)、TAR2h-75(配列番号876)、TAR2h-76(配列番号877)、TAR2h-77(配列番号878)、TAR2h-78(配列番号879)、TAR2h-79(配列番号880)、TAR2h-15(配列番号881)、TAR2h-131-8(配列番号882)、TAR2h-131-24(配列番号883)、TAR2h-15-8(配列番号884)、TAR2h-15-8-1(配列番号885)、TAR2h-15-8-2(配列番号886)、TAR2h-185-23(配列番号887)、TAR2h-154-10-5(配列番号888)、TAR2h-14-2(配列番号889)、TAR2h-151-8(配列番号890)、TAR2h-152-7(配列番号891)、TAR2h-35-4(配列番号892)、TAR2h-154-7(配列番号893)、TAR2h-80(配列番号894)、TAR2h-81(配列番号895)、TAR2h-82(配列番号896)、TAR2h-83(配列番号897)、TAR2h-84(配列番号898)、TAR2h-85(配列番号899)、TAR2h-86(配列番号900)、TAR2h-87(配列番号901)、TAR2h-88(配列番号902)、TAR2h-89(配列番号903)、TAR2h-90(配列番号904)、TAR2h-91(配列番号905)、TAR2h-92(配列番号906)、TAR2h-93(配列番号907)、TAR2h-94(配列番号908)、TAR2h-95(配列番号909)、TAR2h-96(配列番号910)、TAR2h-97(配列番号911)、TAR2h-99(配列番号912)、TAR2h-100(配列番号913)、TAR2h-101(配列番号914)、TAR2h-102(配列番号915)、TAR2h-103(配列番号916)、TAR2h-104(配列番号917)、TAR2h-105(配列番号918)、TAR2h-106(配列番号919)、TAR2h-107(配列番号920)、TAR2h-108(配列番号921)、TAR2h-109(配列番号922)、TAR2h-110(配列番号923)、TAR2h-111(配列番号924)、TAR2h-112(配列番号925)、TAR2h-113(配列番号926)、TAR2h-114(配列番号927)、TAR2h-115(配列番号928)、TAR2h-116(配列番号929)、TAR2h-117(配列番号930)、TAR2h-118(配列番号931)、TAR2h-119(配列番号932)、TAR2h-120(配列番号933)、TAR2h-121(配列番号934)、TAR2h-122(配列番号935)、TAR2h-123(配列番号936)、TAR2h-124(配列番号937)、TAR2h-125(配列番号938)、TAR2h-126(配列番号939)、TAR2h-127(配列番号940)、TAR2h-128(配列番号941)、TAR2h-129(配列番号942)、TAR2h-130(配列番号943)、TAR2h-131(配列番号944)、TAR2h-132(配列番号945)、TAR2h-133(配列番号946)、TAR2h-151(配列番号947)、TAR2h-152(配列番号948)、TAR2h-153(配列番号949)、TAR2h-154(配列番号950)、TAR2h-159(配列番号951)、TAR2h-165(配列番号952)、TAR2h-166(配列番号953)、TAR2h-168(配列番号954)、TAR2h-171(配列番号955)、TAR2h-172(配列番号956)、TAR2h-173(配列番号957)、TAR2h-174(配列番号958)、TAR2h-176(配列番号959)、TAR2h-178(配列番号960)、TAR2h-201(配列番号961)、TAR2h-202(配列番号962)、TAR2h-203(配列番号963)、TAR2h-204(配列番号964)、TAR2h-185-25(配列番号965)、TAR2h-154-10(配列番号966)、TAR2h-205(配列番号967)、TAR2h-10(配列番号968)、TAR2h-5(配列番号969)、TAR2h-5d1(配列番号970)、TAR2h-5d2(配列番号971)、TAR2h-5d3(配列番号972)、TAR2h-5d4(配列番号973)、TAR2h-5d5(配列番号974)、TAR2h-5d6(配列番号975)、TAR2h-5d7(配列番号976)、TAR2h-5d8(配列番号977)、TAR2h-5d9(配列番号978)、TAR2h-5d10(配列番号979)、TAR2h-5d11(配列番号980)、TAR2h-5d12(配列番号981)、及びTAR2h-5d13(配列番号982)よりなる群から選択されるdAbのアミノ酸配列と少なくとも約90％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項18記載のリガンド。
  20. 半減期延長部分をさらに含み、半減期延長部分は、ポリエチレングリコール部分であってもよいポリアルキレングリコール部分、血清アルブミンもしくはその断片、トランスフェリン受容体もしくはそのトランスフェリン結合部分、またはin vivoで半減期を高めるポリペプチドに対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメントであり、該抗体または抗体フラグメントは血清アルブミンもしくは新生児Fc受容体に対する結合部位を含む抗体もしくは抗体フラグメント、または免疫グロブリン単一可変ドメインであってもよい、請求項15〜19のいずれか1項記載のリガンド。
  21. 免疫グロブリン単一可変ドメインは、ヒト血清アルブミンへの結合について、DOM7m-16(配列番号723)、DOM7m-12(配列番号724)、DOM7m-26(配列番号725)、DOM7r-1(配列番号726)、DOM7r-3(配列番号727)、DOM7r-4(配列番号728)、DOM7r-5(配列番号729)、DOM7r-7(配列番号730)、DOM7r-8(配列番号731)、DOM7h-2(配列番号732)、DOM7h-3(配列番号733)、DOM7h-4(配列番号734)、DOM7h-6(配列番号735)、DOM7h-1(配列番号736)、DOM7h-7(配列番号737)、DOM7h-8(配列番号746)、DOM7r-13(配列番号747)、DOM7r-14(配列番号748)、DOM7h-22(配列番号739)、DOM7h-23(配列番号740)、DOM7h-24(配列番号741)、DOM7h-25(配列番号742)、DOM7h-26(配列番号743)、DOM7h-21(配列番号744)、DOM7h-27(配列番号745)、DOM7r-15(配列番号749)、DOM7r-16(配列番号750)、DOM7r-17(配列番号751)、DOM7r-18(配列番号752)、DOM7r-19(配列番号753)、DOM7r-20(配列番号754)、DOM7r-21(配列番号755)、DOM7r-22(配列番号756)、DOM7r-23(配列番号757)、DOM7r-24(配列番号758)、DOM7r-25(配列番号759)、DOM7r-26(配列番号760)、DOM7r-27(配列番号761)、DOM7r-28(配列番号762)、DOM7r-29(配列番号763)、DOM7r-30(配列番号764)、DOM7r-31(配列番号765)、DOM7r-32(配列番号766)、及びDOM7r-33(配列番号767)よりなる群から選択されるdAbと競合する、請求項7又は20記載のリガンド。
  22. ヒト血清アルブミンに結合する前記免疫グロブリン単一可変ドメインは、DOM7m-16(配列番号723)、DOM7m-12(配列番号724)、DOM7m-26(配列番号725)、DOM7r-1(配列番号726)、DOM7r-3(配列番号727)、DOM7r-4(配列番号728)、DOM7r-5(配列番号729)、DOM7r-7(配列番号730)、DOM7r-8(配列番号731)、DOM7h-2(配列番号732)、DOM7h-3(配列番号733)、DOM7h-4(配列番号734)、DOM7h-6(配列番号735)、DOM7h-1(配列番号736)、DOM7h-7(配列番号737)、DOM7h-8(配列番号746)、DOM7r-13(配列番号747)、DOM7r-14(配列番号748)、DOM7h-22(配列番号739)、DOM7h-23(配列番号740)、DOM7h-24(配列番号741)、DOM7h-25(配列番号742)、DOM7h-26(配列番号743)、DOM7h-21(配列番号744)、DOM7h-27(配列番号745)、DOM7r-15(配列番号749)、DOM7r-16(配列番号750)、DOM7r-17(配列番号751)、DOM7r-18(配列番号752)、DOM7r-19(配列番号753)、DOM7r-20(配列番号754)、DOM7r-21(配列番号755)、DOM7r-22(配列番号756)、DOM7r-23(配列番号757)、DOM7r-24(配列番号758)、DOM7r-25(配列番号759)、DOM7r-26(配列番号760)、DOM7r-27(配列番号761)、DOM7r-28(配列番号762)、DOM7r-29(配列番号763)、DOM7r-30(配列番号764)、DOM7r-31(配列番号765)、DOM7r-32(配列番号766)、及びDOM7r-33(配列番号767)よりなる群から選択されるdAbのアミノ酸配列と少なくとも90％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項21記載のリガンド。
  23. 請求項1〜22のいずれか1項記載のdAb単量体又はリガンドをコードする単離された核酸。
  24. 請求項1〜22のいずれか1項記載のdAb単量体又はリガンドをコードする組換え核酸。
  25. 請求項1〜22のいずれか1項記載のdAb単量体又はリガンドをコードする核酸を含むベクター。
  26. 発現ベクターである、請求項25記載のベクター。
  27. 請求項24記載の組換え核酸を含む宿主細胞。
  28. 請求項25又は26記載のベクターを含む宿主細胞。
  29. 請求項27に記載の宿主細胞を前記組換え核酸の発現に適した条件下で維持することを含む、IL-1R1に対する結合特異性を有し、かつ該受容体へのIL-1の結合を阻害するが、IL-1R1へのIL-1raの結合を阻害しないリガンドのdAb単量体を作製する方法。
  30. 請求項28に記載の宿主細胞を前記ベクターの発現に適した条件下で維持することを含む、IL-1R1に対する結合特異性を有し、かつ該受容体へのIL-1の結合を阻害するが、IL-1R1へのIL-1raの結合を阻害しないリガンドのdAb単量体を作製する方法。
  31. 請求項1〜22のいずれか1項記載のdAb単量体又はリガンドと生理学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  32. 静脈内、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下送達器具、関節内、又は皮下投与用である、請求項31記載の医薬組成物。
  33. 肺、鼻内送達器具、膣、又は直腸投与用である、請求項31記載の医薬組成物。
  34. 請求項31記載の医薬組成物を含む薬剤送達器具。
  35. 非経口送達器具、静脈内送達器具、筋肉内送達器具、腹腔内送達器具、経皮送達器具、肺送達器具、動脈内送達器具、くも膜下送達器具、関節内送達器具、皮下送達器具、鼻内送達器具、膣送達器具、及び直腸送達器具よりなる群から選択される、請求項34記載の薬剤送達器具。
  36. 注射器、経皮送達器具、カプセル、錠剤、ネブライザー、吸入器、噴霧器、エアロゾル器、霧吹き器、乾燥粉末吸入器、定量吸入器、定量スプレイヤー、定量霧吹き器、定量噴霧器、カテーテルよりなる群から選択される、請求項34記載の薬剤送達器具。
  37. 治療上有効量をそれを必要とする被験体に投与することを含む、炎症性疾患の治療のためのものである、請求項1〜22のいずれか1項記載のdAb単量体又はリガンド。
  38. 炎症性疾患を治療するための医薬の製造における請求項1〜22のいずれか1項記載のdAb単量体又はリガンドの使用。
  39. 炎症性疾患は関節炎である、請求項37記載のdAb単量体又はリガンド、又は請求項38記載の使用。
  40. 治療、診断、及び／又は予防に使用するための、プロテアーゼ分解に対して耐性であるドメイン抗体（dAb）単量体。
  41. 炎症性疾患、関節炎、又は呼吸器疾患の治療用の医薬を製造するための、プロテアーゼ分解に対して耐性であるドメイン抗体（dAb）単量体の使用。
  42. 肺投与用の医薬を製造するための、プロテアーゼ分解に対して耐性であるドメイン抗体（dAb）単量体の使用。
  43. 治療上有効量をそれを必要とする被験体に投与することを含む、炎症性疾患、関節炎、又は呼吸器疾患の治療のためのものである、プロテアーゼ分解に対して耐性であるドメイン抗体（dAb）単量体。
  44. dAbは肺投与を介して投与される、請求項43記載のdAb単量体。
  45. dAb単量体はエラスターゼに対して耐性である、請求項40〜44のいずれか1項記載のdAb単量体又は使用。
  46. dAb単量体は免疫グロブリン軽鎖可変ドメインである、請求項40〜45のいずれか1項記載のdAb単量体又は使用。
  47. dAb単量体はVκである、請求項46のdAb単量体又は使用。
  48. dAbはインターロイキン1受容体I型（IL-1R1）に対する結合特異性を有する、請求項40〜47のいずれか1項記載のdAb単量体又は使用。
  49. dAb単量体は、IL-1R1に対する結合について抗IL-1R1 dAbと競合し、該抗IL-1R1 dAbは、配列番号1〜配列番号349よりなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項48記載のdAb単量体又は使用。
  50. dAb単量体は、IL-1R1への結合について抗IL-1R1 dAbと競合し、該抗IL-1R1 dAbは配列番号1又は配列番号2よりなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項49記載のdAb単量体又は使用。
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