JP2008547031A - 代謝産物特性の定量分析のための装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、その特に好ましい態様に言及することによって、より詳細に以下の明細書において記載される。
本発明において使用される「インサート」の用語は、任意的な化学保護剤を伴う内部標準を含有する多孔性支持体であると理解するべきである。該インサートは、インサートが装置のウェル又はバイアル中にフィットする限り、いかなる幾何学的形態もとることができる。好ましい態様において、該インサートは、固定器具を使用することにより装置のウェル又はバイアル中に配置することができる。該固定器具は、図1中に参照番号(3)として示される。特に好ましい態様において、固定器具(3)は、インサートとウェルとの間の直接的な接触も伴うことなく、ウェル中に配置することを許容する。従って、該インサートは、固定器具を使用することにより、ウェル底面の上、好ましくは2〜10mm上、より好ましくは3〜5mmに位置づけられる。言い換えると、好ましい態様において、ウェルの底面とインサート間、及び/又はウェルの壁面とインサート間にいわゆる「ギャップ」又は「距離」が存在する。好ましい態様における固定器具として、ウェルの底面とインサート間のギャップの形成を許容する限り、いずれの固定器具も適当である。このような配置は、試料を落とすための支持体の最大表面積を許容する。この設計は、適用後の試料の急速な乾燥を可能とするインサート間の空気又は他のガスの流れにより十分にアクセスすることを保証する。この設計原理はまた、最小化されたタンパク質又は塩夾雑物を伴う試料から代謝産物又は薬物抽出を可能にする全ての側面から溶媒の流れにより十分にアクセスすることも保障する。従って支持体の細孔は、反応(誘導体化)が、支持体それ自身内で進行し、溶媒の使用を最小化することを可能にし、そしてまた、後の過剰な誘導体及び溶媒の蒸発としての除去は、試料の周囲を循環する乾燥気体(空気又は窒素)に対する最大表面積により提供される。この増加した表面積及び全支持体の周囲の溶媒移動度も、適当な溶媒を使用する高い抽出効率を保証にする。別の表現をすると、前述のギャップは、ウェル内のインサートのほぼ自在な配置及びウェルを通って流れる流体の改善された循環を可能にする。
本発明において使用されるし自体は、少なくとも中程度、好ましくは高度の多孔率を有するいずれの支持体であってよい。原則として、このような支持体は先行技術において既知であり、そしてまた商業的に入手できる。
Φ=Vp/Vm
ここでVpは非固体体積(細孔及び液体)であり、そしてVmは固体及び非固体部分を含む物質の総体積である。
本発明において使用される内部標準は、与えられた試料中に存在する未知の量の化合物を定量するために、類似又は同一の化合物との比較のために使用される既知の絶対量のいずれかの基準物質として理解されるべきである。好ましくは、該内部標準は、有機性内部標準である。本発明において使用される内部標準は、生体試料において分析される化合物の同じグループ又はファミリーに属してよい。しかしながら、これらは、好ましくは試料の代謝産物と内部標準を適切に区別させるために同位体でラベル化されている。試料の代謝産物と内部標準を区別するための他の方法もまた、使用することができる。例えば、非天然化合物もまた内部標準として使用することができる。
表1
本明細書において使用される生体試料は、成長及び消化のような生物学的プロセスに関係する、これらにより引き起こされる、又は生命もしくは生存生物に影響を及ぼす任意の試料であると理解される。
本発明において使用される代謝産物特性は、別の試料もしくは試料群に由来した参照値又は特性との比較に使用することができる代謝産物に関する定量的結果の値のいずれかの規定されたセットと理解されるであろう。例えば罹患した患者由来の試料の代謝産物特性は、同様に合致した健常者由来の試料の代謝産物特性とは著しく異なる。
本発明において使用される薬物特性は、特定の試料中の1種若しくは複数の薬物又は薬物代謝産物に関する定量結果の値のいずれかの規定されたセットであると理解される。更に具体例として、免疫抑制薬もまた、検出され、そして定量され得る。例えば、移植患者の薬物特性は、医師に、使用時の1種又は複数の薬物療法の即時循環量を提供し、その結果、その後の用量は、最良の治療範囲を実現するために測定された量に応じ増減されるであろう。このような分析は、治療薬物モニタリング(TDM)と称される。本発明の免疫抑制薬は、免疫系の活性を阻害又は抑制するための免疫抑制療法において使用することができる薬物として理解される。臨床的に、これらは、移植された臓器及び組織の拒絶反応を防止するため、並びに関節リウマチ、重症筋無力症、全身紅斑性狼瘡、クローン病、及び潰瘍性大腸炎のような、自己免疫疾患の治療において使用される。本明細書において定義される免疫抑制薬は、基本的に4群に分類することができる:糖質コルチコイド、細胞増殖抑制薬、抗体、及びイムノフィリンに作用する薬物である。本発明において使用される免疫抑制薬の好ましい例は、シクロスポリンA、シロリムス、エベロリムス及びタクロリムスである。
本発明に従う内部標準は、好ましくは使用の前に分解及び化学反応から内部標準を保護する被覆材料又は保護材料によりカプセル化される。分解及び化学反応からの内部標準の保護は、内部標準の分解又は化学修飾の多くの形態を予防することができ、例えば、日光、温度、微生物の作用の予防が挙げられ、特に内部標準を崩壊又は分解生成物に変形し、定量分析の結果に影響するいずれかの過程からの予防が挙げられる。
本発明において使用されるマルチ装置は、マルチ装置、例えば、マイクロタイタープレート標準形式を形成するために一緒に連結されたいずれかの多連装置であると理解されるべきである。
本発明において使用されるウェルは、そこで抽出又は化学反応が生じ得る、好ましくは溶媒及び誘導体に耐性である物質からなるいずれかのバイアル又はチューブであると理解されるであろう。
本発明に従う装置は、さらに、生体試料中の薬物及び/又は代謝産物特性の定量分析のためのキットにおいて使用することができる。本発明において使用されるキットは、通常、分析機器と連結して、様々な代謝産物の定量的な標的分析のための代謝産物の調製を可能にする装置を含めた、試薬、溶媒、ソフトウェアのいずれかのシステムであると理解すべきである。
さらに、本発明に従う装置はまた、生体試料中の薬物及び/又は代謝産物の定量分析のための機器において使用することもできる。上記機器は、(a)スクリーンニングされる薬物及び/又は代謝産物を調製するための処理ユニットであって、(a1)自動液体取扱いシステム、及び(a2)試料中に存在する薬物及び/又は代謝産物の誘導体化のため、そして該誘導体のその後の抽出のための上に規定される少なくとも1つの装置、を備える処理ユニット;(b)定量的な標的の質量分光分析のための質量分析計、及び(c)分析の結果を格納するためのデータベース、を備える。
ひとつのマルチ装置を、Solvinertマイクロタイタープレート(MSRP N04, Millipore Corp MA, 米国)の96ウェルの各々の中の多孔性支持体として、7mmセルローススポット(汎用カード-10 539 859から切断、Schleicher Schuell Biosciences GmbH, ダッセル, 独国)を用いて調製した。これらは、ポリプロピレンから製造された固定器具(Biocrates, チロル, オーストリア)により、所定の位置に固定した。
ウェル1:ブランク、
ウェル2及び3:標識されていない代謝産物のコントロール混合物、
ウェル4:低濃度の代謝産物(標準的なレベル又は1倍)を伴う品質コントロール、及び
ウェル5:高濃度の代謝産物(通常の10倍のレベル)を伴う品質コントロール。
単に例証を目的として、以下に、どのようにして上述した装置を使用し、代謝産物の選択の分析のために試料を処理するかを説明する。
以下は、該装置が代謝産物の選択の分析のための試料を処理するために使用できることを示す。
治療薬物モニタリング
免疫抑制剤は、移植後の臓器拒絶反応を阻害することが必要とされる。使用される免疫抑制剤は、エベロリムス、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、及びミコフェノール酸である。上記と同様に好適に調製されたマルチ装置由来の治療薬物モニタリングの結果は、マルチ装置の使用を更に説明するために本明細書中に示され、そして本発明の特許請求の範囲をサポートする。
該マルチ装置は、多孔質支持体として単独の8mmセルローススポット(汎用カード-10 539 859から切断, Schlicher Schuell, Biosciences GmbH, ダッセル, 独国)を代わりに使用すること以外は、先に説明されたものと全く同じ方法で調製された。
本発明は、多用途かつ標準化された多様な生体液及び組織の分析を可能にする。例えば、現在のインハウス(in-house)能力は、同時にかつ完全に自動化された試料調製及び分析を実証し、これは乾燥血液10μlから、100種を超える注釈づけされた経路内で多様なクラスの代謝産物を対象とするMS運転時間6分以内に1000種以上の定量的で注釈づけされたデータ点を産生する。このように、本発明は、これまで広範な定量的メタボロミクスマイニングを妨げていた(事前)分析、自動化、並びにデータ処理及び解釈における障害のほとんどを初めて克服するものである。
Claims (17)
- 生体試料中の薬物及び/又は代謝産物特性の定量分析のために適当な装置のためのインサートであって、
(a)支持体、及び
(b)上記支持体に含浸させる、少なくとも1つの内部標準
を含んで成るインサート。 - 前記支持体が液体のための収着物質を含んで成る、請求項1に記載のインサート。
- 前記収着物質が、少なくとも1つのセルロース材料、グラスファイバー、グラスビーズ、ポリアクリルアミドゲル、多孔性プラスチック不活性ポリマー及び多孔性グラファイトを含んで成る、請求項2に記載のインサート。
- 前記内部標準が、使用前の分解及び化学反応から内部標準を保護する被覆材料でカプセル化されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載のインサート。
- 前記被覆材料が、少なくとも1つのポリマー、ミセル形成化合物、リポソーム形成化合物及びポリヒドロキシ化合物を含んで成る、請求項4に記載のインサート。
- 前記カプセル化がマイクロカプセル化である、請求項5に記載のインサート。
- 前記ポリマーがポリアルキレングリコールホモポリマー若しくはコポリマー、又はこれらの混合物であり、そして/あるいは前記ポリヒドロキシ化合物がソルビトール及び/又はグリセロールである、請求項5及び/又は請求項6に記載のインサート。
- 前記ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリプロピレングリコール(PPG)、好ましくはPEG1000である、請求項5〜7のいずれか一項に記載のインサート。
- 前記ミセル形成化合物が界面活性剤であり、そして/あるいは前記リポソーム形成化合物がリン脂質、好ましくはホスファチジルコリン若しくはホスファチジルエタノールアミン、又はこれらの誘導体である、請求項5及び/又は請求項6に記載のインサート。
- 生体試料中の薬物及び/又は代謝産物特性の定量分析のための装置であって、
(a)1又は複数のウェル(1)、及び
(b)該ウェル(1)中に位置づけられる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の1又は複数のインサート(2);並びに
(c)任意的に、該ウェル(1)中のインサート(2)のための固定器具、
を備える装置。 - 前記1又は複数のウェル(1)が、ミクロンサイズ、好ましくは5ミクロン以上の固形物を分離するためのフィルター(4)、及び濾液を排出するための排出口(5)を備える、請求項10に記載の装置。
- 前記フィルター(4)が、インサート(2)と排出口(5)の間に位置づけられる、請求項11に記載の装置。
- 前記排出口(5)が、適用された遠心力又は減圧下、好ましくは500mbar以下において開く、請求項11及び/又は請求項12に記載の装置。
- 請求項4〜9のいずれか一項に記載のとおりカプセル化されている、生体試料中の薬物及び/又は代謝産物特性の定量分析のための内部標準。
- 請求項10〜13のいずれか一項に規定される装置を含む、生体試料中の薬物及び/又は代謝産物特性を定量分析するためのキット。
- 生体試料中の薬物及び/又は代謝産物特性を定量分析するため機器であって、
(a)スクリーンニングされる薬物及び/又は代謝産物を調製するための処理ユニットであって、
(a1)自動液体取扱いシステム、及び
(a2)試料中の薬物及び/又は代謝産物の誘導体化のため、そして該誘導体のその後の抽出のための請求項10〜13のいずれか一項に規定される少なくとも1つの装置、を備える処理ユニット、
(b)定量的な標的の質量分光分析のための質量分析計、及び
(c)分析の結果を格納するためのデータベース、
を備える、機器。 - 生体試料中の薬物及び/又は代謝産物特性を定量分析するための方法であって、請求項1〜9のいずれか一項に規定されるインサート、又は請求項10〜13のいずれか一項に規定される装置、又は請求項14に規定される内部標準、又は請求項15に規定されるキット、又は請求項16に規定される機器、を利用する方法。
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