JP2008510019A5

JP2008510019A5 -

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Publication number: JP2008510019A5
Application number: JP2007527969A
Authority: JP
Filing date: 2005-08-16
Publication date: 2008-11-20
Anticipated expiration: 2025-08-16

Description

Claims

以下の構造：
５’（Ｎ）ｘ−Ｚ３’ （アンチセンス鎖）
３’Ｚ’−（Ｎ’）ｙ５’（センス鎖）
を有する化合物｛ここで、各ＮとＮ’は、その糖残基内で修飾されても修飾されなくてもよいリボヌクレオチドであり、そして（Ｎ）ｘと（Ｎ’）ｙは、各連続Ｎ又はＮ’が共有結合により隣のＮ又はＮ’に連結されているオリゴマーであり；各ｘとｙは、１９〜４０の間の整数であり；各ＺとＺ’は存在しても存在しなくてもよいが、存在する場合にはｄＴｄＴであり、かつ、それが存在するところの鎖の３’末端で共有結合され；そして（Ｎ）ｘの配列は、ＲＴＰ８０１遺伝子に対応するｃＤＮＡに対するアンチセンス配列を含む。｝。
前記（Ｎ）ｘの配列は、配列番号５３〜１０２，１７５〜２４６及び２９６〜３４４に示すアンチセンス配列の内の１以上を含む、請求項１に記載の化合物。
前記共有結合がホスホジエステル結合であり、式中ｘ＝ｙであり、ＺとＺ’は両者とも存在せず、少なくとも１つのリボヌクレオチドは、その２’位にある成分がメトキシ（２’−Ｏ−メチル）であるようにその２’位でその糖残基内で修飾されており、交互リボヌクレオチド（alternating ribonucleotides）は、上記アンチセンス鎖とセンス鎖の両者内で修飾されており、そして上記アンチセンス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドはそれらの糖残基内で修飾されており、そして上記センス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドはそれらの糖残基内で修飾されていない、請求項１又は２に記載の化合物。
前記共有結合がホスホジエステル結合であり、式中ｘ＝ｙ＝１９であり、ＺとＺ’は両者とも存在せず、少なくとも１つのリボヌクレオチドは、その２’位にある成分がメトキシ（２’−Ｏ−メチル）であるようにその２’位でその糖残基内で修飾されており、交互リボヌクレオチド（alternating ribonucleotides）は、上記アンチセンス鎖とセンス鎖の両者内で修飾されており、そして上記アンチセンス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドはそれらの糖残基内で修飾されており、そして上記センス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドはそれらの糖残基内で修飾されていない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（Ｎ）ｘの配列は、配列番号６６に示すアンチセンス配列を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物は、末端リン酸塩を欠く、請求項５に記載の化合物。
１の鎖は、５’から３’まで、配列番号５３〜１０２、配列番号１７５〜２４６又は配列番号２９６〜３４４の内のいずれか１つに示す配列あるいはそのホモログを有する連続ヌクレオチドを含み、ここで、各末端領域内で、塩基が上記ヌクレオチドの内の２個まで変更されている、オリゴリボヌクレオチドを含む化合物。
１の鎖は、５’から３’まで、配列番号３〜５２、配列番号１０３〜１７４又は配列番号２４７〜２９５の内のいずれか１つに示す配列あるいはそのホモログを有する連続ヌクレオチドを含み、ここで、複数の塩基が、修飾されることができ、そして各末端領域内で、塩基は上記ヌクレオチドの内の２個まで変更されている、オリゴリボヌクレオチドを含む化合物。
１の鎖は、５’から３’まで、配列番号３〜５２、配列番号１０３〜１７４又は配列番号２４７〜２９５の内のいずれか１つに示す配列あるいはそのホモログを有する連続ヌクレオチドを含み、ここで、複数の塩基が、２−Ｏ−メチル修飾により修飾されることができ、そして各末端領域内で、塩基は上記ヌクレオチドの内の２個まで変更されている、オリゴリボヌクレオチドを含む化合物。
上記アンチセンス鎖の第１、第３、第５、第７、第９、第１１、第１３、第１５、第１７、及び第１９ヌクレオチド内に、そして上記センス鎖の第２、第４、第６、第８、第１０、第１２、第１４、第１６、及び第１８ヌクレオチド内に、２’Ｏ−Ｍｅ基を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物が、リン酸化されているか又はリン酸化されていない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
前記ジヌクレオチドｄＴｄＴが、上記アンチセンス鎖又はセンス鎖の３’末端に共有結合されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
前記糖残基は、少なくとも１つのヌクレオチド内で修飾されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
前記修飾された糖が、２’−Ｏ−メチル糖である、請求項１３に記載の化合物。
前記２’ＯＨ基が、−Ｈ−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＮＨ₂、及びＦを含む基から選ばれる成分により置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
呼吸器障害、眼疾患、微小血管障害又は脊髄損傷又は疾患を患う患者における回復を促進するための医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量の使用。
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
前記２つの化合物を、有益な活性を生じる量で物理的に互いに混合されて含む、請求項１７に記載の組成物。
前記２つの化合物が互いに共有結合により又は非共有結合により結合されている、請求項１７に記載の組成物。
前記２つの化合物が、２〜１００のヌクレオチドの長さをもつ核酸リンカーにより共に連結されている、請求項１７に記載の組成物。
前記２つの化合物が、２〜５０のヌクレオチドの長さをもつ核酸リンカーにより共に連結されている、請求項１７に記載の組成物。
前記２つの化合物が、２〜３０のヌクレオチドの長さをもつ核酸リンカーにより共に連結されている、請求項１７に記載の組成物。
呼吸器障害、眼疾患、微小血管障害又は脊髄損傷又は疾患の治療のための、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
以下の構造：

を有する化合物｛ここで、上記アンチセンス鎖及びセンス鎖の内の交互リボヌクレオチドは、当該リボヌクレオチドの糖残基内に２’−Ｏ−メチル修飾を含み、上記アンチセンス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチル修飾を含み、上記センス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドは修飾されておらず、そして上記アンチセンス鎖とセンス鎖は、その３’末端でリン酸化されていない。｝。
以下の構造：

を有する化合物｛ここで、上記アンチセンス鎖及びセンス鎖の内の交互リボヌクレオチドは、当該リボヌクレオチドの糖残基内に２’−Ｏ−メチル修飾を含み、上記アンチセンス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチル修飾を含み、上記センス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドは修飾されておらず、そして上記アンチセンス鎖とセンス鎖は、その３’末端及び５’末端でリン酸化されていない。｝。
以下の構造：

を有する化合物｛ここで、上記アンチセンス鎖及びセンス鎖の内の交互リボヌクレオチドは、当該リボヌクレオチドの糖残基内に２’−Ｏ−メチル修飾を含み、上記アンチセンス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチル修飾を含み、上記センス鎖の５’末端と３’末端にあるリボヌクレオチドは修飾されておらず、そして上記アンチセンス鎖とセンス鎖は、その３’末端及び５’末端でリン酸化されている。｝。
請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
前記眼疾患が緑内障である、請求項１６に記載の使用。
前記眼疾患がＡＭＤである、請求項１６に記載の使用。
前記微小血管障害が糖尿病性ニューロパシーである、請求項１６に記載の使用。