JP2008505900A - 抗炎症性医薬 - Google Patents

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ダニエル エル． フリン
ピーター エー． ペティロ
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デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー
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Abstract

新規化合物及びこれらの化合物を炎症症状の治療に用いる方法。p38-キナーゼタンパク質の活性化状態の調整はキナーゼタンパク質に新規化合物を接触させる工程を含む。

Description

関連出願
本出願は2003年12月24日に出願された出願第10/746,460号の一部継続出願である。同先行出願は参照によって援用されている。
本発明は新規化合物と、抗炎症性疾患を治療するためにこれらの化合物を用いる方法とに関する。
近年の基本研究により、生命科学分野においてはヒト遺伝子コード及びそれにより生成されるタンパク質に関して未曾有の量の情報が提供されている。2001年にはヒトゲノムの完全な配列が報告された（Lander, E.S.他著のInitial sequencing and analysis of the human genome、Nature誌 (2001)409:860; Venter, J.C. 他著のThe sequence of the human genome、Science誌 (2001)291:1304)。現在、各国の研究組織はますます、この遺伝子配列によりコード化される50,000余りのタンパク質を分類しており、更に重要なことは、充分な治療がなされていないヒトの病気のうち、その主要なものの原因となっているタンパク質の特定にあたっている。
ヒトゲノムとそのタンパク質が、特にタンパク質機能の立体配座制御（conformational control）の領域において豊富な情報を提供してはいるが、医薬業界が低分子治療を開発するために用いる方法及び方策に関しては、低分子治療剤と結合する天然タンパク質活性部位を用いること以上の目立った進歩はなされていない。通常これらの天然活性部位は天然基質に結合してそれを処理することにより、又は天然リガンドからのシグナルの伝達により、タンパク質が必須の細胞機能を果すのに用いられる。これらの天然ポケットはその他多くのタンパク質ファミリー内のタンパク質によって広く用いられるため、それらと相互作用する医薬はしばしば選択性がない悩みがあり、その結果、最大効果を得るための治療方法として不充分となる。そのような低分子には前臨床段階、臨床試行、又はその後、市場においてのいずれかで副作用及び毒性が明らかになる。副作用及び毒性は未だに、薬剤開発工程内で見られる高い損耗率の主要な原因となっている。タンパク質のキナーゼファミリーに関して、近来これらの天然活性部位における相互作用が再検討された。J. Dumas著のEmerging Pharmacophores 1997-2001, Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001)11:405-429、Protein Kinase Inhibitors; J. Dumas編集責任の、第9号、Current Topics in Medicinal Chemistry (2002)2の中の"New challenges in Protein Kinase Inhibition"参照。
タンパク質が柔軟性を有するということが知られており、この柔軟性についてはタンパク質の、複数の選択肢がある、柔軟性を有する天然活性部位に結合する低分子の発見とともに報告及び利用が行われいる。この問題に関しては、Teague著のNature Reviews/Drug Discovery、第2巻、527〜541ページ(2003)及びWu他著のStructure、第11巻、399〜410ページ(2003)を参照されたい。しかし、これらの報告で焦点が当てられているのはそのタンパク質天然活性部位でのみタンパク質に結合する低分子である。Peng他著のBio. Organic and Medicinal Chemistry Ltrs.、第13巻、3693〜3699ページ（2003)及びShindler他著のScience、第289巻、1938ページ(2003)にはablキナーゼの阻害剤(inhibitor)についての記載がある。これらの阻害剤はWO2002/034727公開公報で特定されている。この種類の阻害剤はATP活性部位に結合するとともに、キナーゼ触媒ループの運動を誘発するモードにおいても結合する。Pargellis他著の、Nature Structural Biology、第9巻、268ページ(2002)には、WO00/43384公開公報及びRegan他著のJ. Medicinal Chemistry、第45巻、2994〜3008ページ(2002)にも開示されている阻害剤p38アルファキナーゼが報告されている。この種類の阻害剤もATP活性部位においてキナーゼと相互作用し、キナーゼ活性化ループの随伴運動が伴う。
より最近になって、キナーゼが活性化ループ及びキナーゼ領域調節ポケットを用いてそれらの触媒活動状態を制御していることが開示された。これについて最近レビューが行われた（例えばM. Huse 及びJ. Kuriyan著のCell(2002)109:275参照）。
本発明は広くは抗炎症症状の治療に用いる新規化合物、及びそのような症状を治療する方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は化学式
A-T-(L)n-(NH)p-D-(E)q-(Y)t-Q (Ib)
を有し、式中：
Yは-O-,-S-,-NR6-,-NR6SO2-,-NR6CO-,アルキニリル(好ましくはC1〜C18、及びより好ましくは C1〜C12)、アルケニル(好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アルキレン(好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、-O(CH2)h-、及び-NR6(CH2)h-からなる群から選ばれ、各hは独立して1, 2, 3又は4からなる群から選ばれ, またアルキレン(好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、-O(CH2)h-、及び-NR6(CH2)hの各々に対し、そこに存在するメチレン基のひとつは側鎖のオキソ基に二重結合していてもよいが、-O(CH2)h-の場合、側鎖のオキソ基の導入はエステル部分を形成せず；
Aは芳香環(好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、一環式の複素環、および二環式の複素環からなる群から選ばれ、最も好ましくはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサソリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミジニル、プリニル及び
Figure 2008505900
であり、式中：
各W1は独立して-CH-及び-N-からなる群から選ばれ；
Dはフェニル、又はピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、及びピリミヂルからなる群から選ばれる5員又は6員の複素環であり；
Eはフェニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれ；
Lは-C(O)-及び-S(O)2-からなる群から選ばれ；
TはNR6、O、アルキレン(好ましくはC1〜C12、より好ましくはC1〜C4)、-O(CH2)h-、又はNR6(CH2)hであり、各hは独立して1、2、3、又は4からなる群から選ばれるか、又はTは存在せず、その場合Aが直接T-(L)n-(NH)p-D-(E)q-(Y)t-Qに結合しているかであり；
nは0又は1、pは0又は1、qは0又は1、tは0又は1、vは1、2又は3、xは1又は2であり；
Qは式Q36〜Q-５９（両者含む）からなる群から選ばれ；
各R4基は、R4置換基がQにおける環状窒素に直接結合しているアルファ炭素にヘテロ原子を配置する場合を除いて、独立して、-H、アルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アミノアルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アルコキシアルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリール（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、アラルキル（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12、及び好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、複素環及び複素環を有するアルキルからなる群から選ばれ；
2つのR4基が同一の原子と結合している場合は、この2つのR4基が脂環式、又は複素環式の4〜7員を任意に形成し；
各R6は独立して、-H、アルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリール、及びβ-トリメチルシリルエチルからなる群から選ばれ；
各R8は独立して、アルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、フェニル、ナフチル、アラルキル（ここでアリールは好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12であり、またアルキルは好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12である）、複素環及び複素環を有するアルキル（ここでアルキルは好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)からなる群から選ばれ；
各R9基は-H、-F、及びアルキル基（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)からなる群から選ばれ、ここでふたつのR9基がジェミナル(geminal)なアルキル基である場合、前記ジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成してもよく；
各R9基は-F、及びアルキル基（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)からなる群から選ばれ、ここでふたつのR9基がジェミナルなアルキル基である場合、前記ジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成してもよく；
各R10はアルキル又はペルフルオロアルキルであり；
Gはアルキレン（好ましくはC1〜C8、より好ましくはC1〜C4)、N(R6)、又はOであり；
各Zは独立して、-O-及び-N(R4)-からなる群から選ばれ；
式(Ib)の各環は任意にR7の1以上を含み、R7は独立して-H、アルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリール（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、複素環、アルキルアミノ（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリールアミノ（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、シクロアルキルアミノ（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、ペルフルオロアルキル（好ましくはC1〜C8、より好ましくはC1〜C4)、アリールオキシ（好ましくはC6〜C18、より好ましくはC6〜C12)、アルキルチオ（alkylthios）（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アリールチオ（arylthios）、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アルキルスルホニル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アミノスルホニル、ペルフルオロアルキル（好ましくはC1〜C18、より好ましくはC1〜C12)、アミノオキサロイルアミノ、アルキルアミノオキサロイルアミノ、ジアルキルアミノオキサロイルアミノ、モルホリノオキサロイルアミノ、ピペラジノオキサロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、複素環を有するオキシカルボニルアミノ、複素環を有するアルキルオキシ-カルボニルアミノ、複素環を有するカルボニルアミノ、複素環を有するアルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルオキシカルボニルアミノ又はジアルキルアミノアルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選ばれる置換基である。
ある好ましい実施形態において、上記記載のAは フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピイリミジニル、プリニル、及び
Figure 2008505900
からなる群から選ばれ、式中：
各W1は独立して、-CH-及び-N-からなる群から選ばれる。
Figure 2008505900
更に、別の好ましい実施形態において、QはQ-３７、Q−３９、Q-４１、Q-４２、Q-４３、Q-４４、Q-４７及びQ-５７から取られる。
より好ましい別の実施形態において、QはQ−３９、Q-４１、Q-４２、Q-４３、Q-４４、及びQ-４７から取られる。
本発明の更なる好ましい化合物は式Ic（式Ibの部分）に示されており、ここでその置換基は式Ibに関して定義された通りである。
A-T-(L)n-NH-D-(E)q-(Y)t-Q (Ic)
本発明のひとつの実施態様は、共通野生型配列とその疾患多形とを含むキナーゼ、好ましくはキナーゼp38α、の活性化状態（activation state）を調整する方法を提供する。活性化状態は広くは上方調節又は下方調節した状態から選ばれる。前記方法は広くは、キナーゼに広義の式(Ib)又は式(Ic)を有する分子を接触させる工程を含む。そのような接触が起こると、前記分子はp38キナーゼに結合し、前記キナーゼの活性状態を調節する。
このように、求める配座を採ろうとするタンパク質の傾向は分子を付与することにより調整される。好ましい形式においては、分子はヒトの炎症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、動脈再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱炎症性疾患(pyresis)及びそれらの組合せからなる群から選ばれる症状の治療を受ける固体に投与される。本発明の分子は経口、非経口、吸入、皮下を含む、従来から行われている何れの方法でも投与できることを意図している。投与は経口によるのが好ましい。好ましい分子は上述した通り、式(Ib)又は式(Ic)の好ましい化合物を含む。
本発明の別の態様は、広義の式(Ib)又は式(Ic)を有する分子を固体に投与する工程を含む、固体の炎症症状を治療する方法を提供する。そのような症状は、キナーゼを含む、タンパク質の生物学的に活性な型の過剰産出の結果であることが多い。投与手順は広くは前記分子を炎症のプロセスに関与するキナーゼ、好ましくはp38αキナーゼ、に接触させる工程を含む。
そのような方法は、キナーゼにキナーゼの活性状態を調節する分子を接触させてp38αキナーゼの活性化状態を調節することにより前記症状の治療を可能とする。
リガンドは、前記分子と会合している、又は前記分子によって占められているスイッチ制御ポケットと容易に相互作用しないため、リガンドは生物学的に不活性なタンパク質型を導くスイッチ制御ポケットと相互作用しようとし、それに付随する結果として、生物学的に活性なタンパク質の量を減少させる。好ましくは、炎症症状は、ヒトの炎症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、動脈再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱炎症性疾患(pyresis)及びそれらの組合せからなる群から選ばれる。本発明のその他の方法と同様、前記分子は従来から行われている如何なる方法でも、また公知の添加物又は成分のいずれとも、ともに投与することができる。しかし、前記分子は経口服用で投与することが好ましい。
既述と同様、好ましい分子は上記の式(Ib)又は式(Ic)の好ましい化合物からなる群から選ばれる。
本発明はタンパク質の活性を調節するために、天然に生じるタンパク質キナーゼ（例えば哺乳類の、特にヒトのタンパク質）と相互作用する新規な低分子調節体を合理的に開発する方法を提供する。
スキーム３７はQがQ-40である化合物の製造を示す。Pが適切なアミン保護基又はアミン基に変換可能な基である、容易に入手可能なアミン２００をｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート２０１を生成する。適切な塩基を用い、中間体２０１を置換アミノ酸エステルと反応させ、尿素２０２を生成する。塩基を用い更に処理して環化し、ヒダントイン２０３を生成する。保護基Pを除去し、アミンを含有する主たる中間体２０４を生成する。または、Pがニトロ基の場合、鉄/HCl、塩化錫(II)、又は接触水素化のような還元性条件下で２０３を２０４に変換する。アミン２０４をイソシアネートとの反応により２０５Ａに変換する；２０４を適切な塩基の存在下での、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応によりアミド２０５Ｂに変換する。２０４を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート２０５Ｃに変換する。
Figure 2008505900
スキーム３８は主たる置換ヒドラジン２１０の合成を示す。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて、式Ibの化合物に変換することができる。ニトロフェニル置換アミン２０６をｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート２０７を生成する。２０７を適切なアミノ酸エステルと反応させ尿素２０８を生成し、これを基本的な条件下で環化し、ヒダントイン２０９を生成する。２０９のニトロ基の還元、結果として得られるアミンのジアゾ化、及びジアゾニウム塩の還元により主たるヒドラジン２１０を生成する。
Figure 2008505900
スキーム３９はQがQ-４２、Gが酸素である式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２１３及び２１６の合成を示す。ニトロフェノール２１１をR42がH又はアルキルで、R43がアルキルであるアルファ-ヒドロキシ酸と光延（ミツノブ）反応条件下で反応させ、２１２を生成する。または、２１１を、置換可能なOx基を含むカルボン酸エステルと基本的な条件下で反応させ２１２を生成する。２１２のヒドラジン２１３への変換を当業者に入手可能な標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて行う。
Figure 2008505900
または、２１２のエステル基を加水分解し、カルボン酸２１４を生成し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンNH(R4)2と反応させアミド２１５を生成する。２１５の、置換された２１６への変換は標準的な手順により行う。ヒドラジン２１３及び２１６は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
スキーム４０はQがQ-４２、Gがメチレンである式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２１９及び２２２の合成を示す。臭化ニトロフェニル２１７をPd(0)を触媒とするHeck反応条件下でアルファ-ベータ不飽和エステルと反応させエステル２１８を生成する。この中間体をアルファ-ベータ不飽和結合の付随還元を伴う標準的な手順により、置換ヒドラジン２１９に変換する。または、エステル２１８をカルボン酸２２０に加水分解し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンNH(R4)2と反応させアミド２２１を生成する。２２１の、置換ヒドラジン２２２への変換は標準的な手順で行う。ヒドラジン２１９及び２２２は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム４１はQがQ-４２、Gがメチレンで、R42の少なくとも一方が炭素を含む置換基である式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２２５及び２２８の別の合成を示す。酢酸ニトロベンジル２２３を置換シリルケテンアセタールと反応させエステル２２４を生成する。この中間体を標準的な手順で置換ヒドラジン２２５に変換する。または、エステル２２３をカルボン酸２２６に加水分解し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンNH(R4)2と反応させアミド２２７を生成する。２２７の、置換ヒドラジン２２８への変換は標準的な手順で行う。ヒドラジン２２５及び２２８は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム４２はQがQ-４２、GがNHである式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２３１及び２３４の別の合成を示す。ヨードアニリン２２９を還元的なアミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、でアルファ-ケトエステルと反応させエステル２３０を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン２３１に変換する。または、エステル２３１をカルボン酸２３２に加水分解し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンNH(R4)2と反応させアミド２３３を生成する。２３３の、置換ヒドラジン２３４への変換はCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により行う。酸を触媒とする、好ましくはトリフルオロ酢酸又はHCL-ジオキサンを用いた、ヒドラジンN-BOC保護基の除去の後、ヒドラジン２３１及び２３４は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム４３はQがQ-４２であり、Gが酸素であり、Xがピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリンスルホン、又は4-ヒドロキシピペリニルから取られる式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２３９の別の合成を示す。ヨードフェノール２３５をアルファ‐ヒドロキシ酸と光延反応条件下で反応させ、２３６を生成する。または、２３５を置換可能なOx基を含むカルボン酸エステルと基本的な条件下で反応させ２３６を生成する。エステル２３６をカルボン酸２３７に加水分解して、カルボン酸２３７をカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンX-Hと反応させアミド２３８を生成する。２３８の、置換ヒドラジン２３９への変換はCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により行う。酸を触媒とする、好ましくはトリフルオロ酢酸又はHCL-ジオキサンを用いた、ヒドラジンN-BOC保護基の除去の後、ヒドラジン２３９は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム４４はQがQ-４２であり、GがNHであり、Xがピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノスルホン、又は4-ヒドロキシピペリニルから取られる式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２４１の別の合成を示す。カルボン酸２３７をカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンX-Hと反応させアミド２４０を生成する。２４０の、置換ヒドラジン２４１への変換はCu(I)を触媒とする、N-BOCヒドラジンとの反応により行う。酸を触媒とする、好ましくはトリフルオロ酢酸又はHCL-ジオキサンを用いた、ヒドラジンN-BOC保護基の除去後、ヒドラジン２４１は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム４５はQがQ-４２であり、Gがメチレンであり、Xがピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノスルホン、又は4-ヒドロキシピペリニルから取られる式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２４６の別の合成を示す。酢酸ヨードベンジル２４２を置換シリルケテンアセタールと反応させエステル２４３を生成する。エステル２４３を加水分解してカルボン酸２４４を生成し、これをカップリング試薬、好ましくはEDC/HOBT、の存在下でアミンX-Hと反応させアミド２４５を生成する。２４５の、置換ヒドラジン２４６への変換はCu(I)を触媒とする、N-BOCヒドラジンとの反応により行う。酸を触媒とする、好ましくはトリフルオロ酢酸又はHCL-ジオキサンを用いた、ヒドラジンN-BOC保護基の除去の後、ヒドラジン２４６は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム４６はQがQ-４７である式Ibの化合物を製造するのに用いられる主たる置換ヒドラジン２５２及び２５５の別の合成を示す。ニトロ安息香酸２４９をフッ素化試薬、好ましくはトリフルオロトリアジン、を用いて酸フッ化物２５０に変換する。酸フッ化物２５０を求核フッ化物源（nucleophilic fluoride source）、 好ましくはフッ化セシウム及びテトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物、を用いて処理し、アルファ-アルファ-ジフルオロ置換カルビノール２５１を生成する。２５１の、置換ヒドラジン２５２への変換は標準的な条件下で行う。ニトロベンズアルデヒド２５３をトリメチルシリルトリフルオロメタン(TMS-CF3)及びテトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物と反応させ、トリフルオロメチル置換カルビノール２５４を生成する。２５４の、置換ヒドラジン２５５への変換は標準的な条件下で行う。ヒドラジン２５２及び２５５は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム４７はQがQ-５９である式Ibの化合物の製造を示す。p-ニトロフェニルカルバマート２０１を適切な塩基を用いて置換アルファ-ヒドロキシエステルと反応させ、カルバマート２５６を生成する。塩基を用いて更に処理することにより環化し、オキサゾリジンジオン２５７を生成する。保護基Pを除去し、アミンを含有する主たる中間体２５８を生成する。または、Pがニトロ基である場合、鉄/HCl、塩化錫(II）、又は接触水素化のような還元性条件下で２５７を２５８に変換する。アミン２５８をイソシアネートとの反応により２５９Ａに変換する。ここでT1はアルキレン、又はAとカルボニル部分とを直接に結合するものである。２５８を適切な塩基の存在下で、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応によりアミド２５９Ｂに変換する。２５８を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート２５９Ｃに変換する。
Figure 2008505900
スキーム４８はQがQ-５９である式Ibの化合物の製造への別のアプローチを示す。アミン２６０を基本的な条件下でｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート２６１を生成する。この中間体を塩基の存在下でアルファ-ヒドロキシ酸エステルと反応させカルバマート２６２を生成する。塩基を用いて更に処理し２６２をオキサゾリジンジオン２６３に変換する。２６３の、置換ヒドラジン２６４への変換は標準的な手順により行う。ヒドラジン２６４は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム４９はQがQ-５７である式Ibの化合物の製造へのアプローチを示す。アミン２６５を標準的な条件下でp-メトキシベンジルイソシアネートと反応させ、尿素２６６を生成する。この中間体を塩基の存在下で塩化オキサリルと反応させトリオン２６７を生成する。２６７の、置換ヒドラジン２６８への変換、及びp-メトキシベンジル保護基の除去は標準的な手順により行う。ヒドラジン２６４は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム５０はQがQ-５６である式Ibの化合物の製造へのひとつのアプローチを示す。アミン２６９を標準的な条件下でp-メトキシベンジル塩化スルホニル（p-methoxybenzylsulfonylchloride）と反応させ、スルホニル尿素２７０を生成する。この中間体を塩基の存在下で塩化オキサリルと反応させ環状スルホニル尿素２７１を生成する。２７１の、置換ヒドラジン２７２への変換、及びp-メトキシベンジル保護基の除去は標準的な手順により行う。ヒドラジン２７２は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム５１はQがQ-５８である式Ibの化合物の製造へのひとつのアプローチを示す。アミン２７３を標準的な条件下で環状無水物、例えば無水コハク酸、と反応させ、イミド２７４を生成する。２７４の、置換ヒドラジン２７５への変換は標準的な手順により行う。ヒドラジン２７５は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム５３はQがQ-４９、Q-５０又はQ-５１である式Ibの化合物の製造へのひとつのアプローチを示す。保護アミン２８７を、当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて脱保護ヒドラジン２８８に変換する。ヒドラジン２８８(Q = Q-４９)は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。アミン２８７はTFAにより脱保護し、アミド２８９を生成することができ、続いてアミド２８９はアミド２９０に変換できる。アミド２９０を標準的な手順によりヒドラジン２９１(Q = Q-５０)に変換するが、続いてヒドラジン２９１は、当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。または、アミン２８９をCDI及びアミン(R4)2NHと反応させ、尿素２９２(Q = Q-５１)を生成することもできる。尿素２９２は標準的な手順によりヒドラジン２９３(Q = Q-５１)に変換する。続いてヒドラジン２９３は当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム５６はQがQ-３７、Q-３８又はQ-３９である式Ibの化合物の製造へのひとつのアプローチを示す。イミド３０９a、３０９b及び３１２はすべて当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて得ることができ、その各々は塩化物３０６を用いてアルキル化することが可能で、それぞれ中間体３０７、３１０及び３１３を生成する。中間体３０７、３１０及び３１３を標準的な手順によりそれぞれヒドラジン３０８(Q = Q-３７)、３１１(Q = Q-３８)及び３１４(Q = Q-39)に変換する。
Figure 2008505900
スキーム５７はQがQ-３７である化合物の別の製造を示す。Pが適切なアミン保護基又はアミン基に変換できる基である、容易に入手可能なアミン３１５をSO2Cl2と反応させ塩化スルホニル３１６を生成する。中間体３１６を適切な塩基を用いて置換アミノ酸エステルと反応させ、スルホニル尿素３１７を生成する。塩基により更に処理して環化しスルホヒダントイン３１８を生成する。保護基Pを除去し、アミンを含有する主たる中間体３１９を生成する。またはPがニトロ基の場合、鉄/HCl、塩化錫(II)、又は接触水素化のような還元性条件下で３１８を３１９に変換する。アミン３１９をイソシアネートとの反応により３２０Aに変換する。３１９を適切な塩基の存在下で、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応によりアミド３２０Bに変換する。３１９を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート３２０Cに変換する。
Figure 2008505900
スキーム５８はQがQ-37である化合物の主たる置換ヒドラジン３２５の別の合成を示す。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。アミン３２１をSO2Cl2と反応させ塩化スルホニル３２２を生成する。３２２を適切なアミノ酸エステルと反応させ、スルホニル尿素３２３を生成し、これを基本的な条件下で環化してスルホヒダントイン３２４を生成する。３２４のニトロ基の還元、その結果得られるアミンのジアゾ化、及びジアゾニウム塩の還元により主たるヒドラジン３２５を生成する。
Figure 2008505900
スキーム５９はQがQ-３８である化合物の別の製造を示す。Pが適切なアミン保護基又はアミン基に変換できる基である、容易に入手可能なアミン３２６をSO2Cl2と反応させ塩化スルホニル３２７を生成する。中間体３２７を適切な塩基を用いて置換ヒドラジドエステルと反応させ、スルホニル尿素３２８を生成する。塩基により更に処理して環化し、スルホトリアゾリンジオン３２９を生成する。保護基Pを除去しアミンを含有する主たる中間体３３０を生成する。またはPがニトロ基の場合、鉄/HCl、塩化錫(II)、又は接触水素化のような還元性条件下で３２９を３３０に変換する。アミン３３０をイソシアネートとの反応により３３１Ａに変換する。３３０を適切な塩基の存在下で、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応により３３１Ｂに変換する。３３０を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート３３１Ｃに変換する。
Figure 2008505900
スキーム６０はQがQ-３８である化合物の、主たる置換ヒドラジン３３６の別の合成を示す。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。アミン３３２をSO2Cl2と反応させ塩化スルホニル３３３を生成する。３３３を置換ヒドラジドエステルと反応させ、スルホニル尿素３３４を生成し、これを基本的な条件下で環化してスルホトリアゾリンジオン３３５を生成する。３３５のニトロ基の還元、その結果得られるアミンのジアゾ化、及びジアゾニウム塩の還元により主たるヒドラジン３３６を生成する。
Figure 2008505900
スキーム６１はQがQ-３９である化合物の製造を示す。Pが適切なアミン保護基又はアミン基に変換できる基である、容易に入手可能なアミン３３７をｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート３３８を生成する。中間体３３８を適切な塩基の存在下で置換アミノ酸エステルと反応させ尿素３３９を生成する。塩基を用いて更に処理して環化し、トリアゾリンジオン（triazolinedione）３４０を生成する。保護基Pを除去し、アミンを含有する主たる中間体３４１を生成する。またはPがニトロ基の場合、鉄/HCl、塩化錫(II)、又は接触水素化のような還元性条件下で３４０を３４１に変換する。アミン３４１をイソシアネートとの反応により３４２Ａに変換する。３４１を適切な塩基の存在下で、酸塩化物、酸無水物、又は適切な活性カルボン酸との反応により３４２Ｂに変換する。３４１を適切な塩基の存在下で、置換アルキル又は置換クロロギ酸アリールとの反応によりカルバマート３４２Ｃに変換する。
Figure 2008505900
スキーム６２はQがQ-３９である化合物の、主たる置換ヒドラジン３４７の別の合成を示す。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。ニトロフェニル置換アミン３４３をｐ−ニトロフェニルクロロホルマートと反応させ、カルバマート３４４を生成する。３４４を適切なアミノ酸エステルと反応させ尿素３４５を生成し、これを基本的な条件下で環化し、トリアゾリンジオン３４６を生成する。３４６のニトロ基の還元、結果として得られるアミンのジアゾ化、及びジアゾニウム塩の還元により主たるヒドラジン３４７を生成する。
Figure 2008505900
スキーム６３はQがQ-４３である化合物の合成を示す。モルフィリン（morphiline）３４８を保護ブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基の除去により中間体３４９を生成するが、酸化によりこの中間体からアルデヒド３５０が得られる。G = NHのとき、ヨードアニリン３５１を還元的アミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、３５０と反応させ中間体３５２を生成する。この中間体を、Cu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３５３に変換する。G = Oのとき、ヨードフェノール３５５を３５４(当業者には利用できる方法及び技術により３４９から容易に得られる)を用いてアルキル化するか、光延条件下でアルコール３４９と反応させ、中間体３５６を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３５３に変換する。
Figure 2008505900
スキーム６４はQがQ-４３で、G = CH2である化合物の合成を示す。ニトロ酸３５８（当該分野の通常の技能を有する者には容易に得られる）をモルフィリンと反応させ、アミド３５９を生成し、これから、標準的な条件下でのアミンへの還元及びニトロ基の変換によりヒドラジン３６０を生成する。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム６５はQがQ-４４である化合物の合成を示す。N-メチルピペラジン３６１を保護ブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基の除去により中間体３６２を生成するが、この中間体の酸化によりアルデヒド３６３が得られる。G = NHのとき、ヨードアニリン３６４を還元的アミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより３６３と反応させ中間体３６５を生成する。この中間体を、Cu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３６６に変換する。G = Oのとき、ヨードフェノール３６８を３６７(当業者には利用できる方法及び技術により３６２から容易に得られる)を用いてアルキル化するか、光延条件下でアルコール３６２と反応させ、中間体３６９を生成する。この中間体を、Cu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３７０に変換する。
Figure 2008505900
スキーム６６はQがQ-４４で、G = CH2である化合物の合成を示す。ニトロ酸３７１（当該分野の通常の技能を有する者には容易に得られる）をN-メチルピペラジンと反応させ、アミド３７２を生成し、これから、標準的な条件下でのアミンへの還元及びニトロ基の変換によりヒドラジン３７３を生成する。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム６７はQがQ-４５である化合物の合成を示す。チオモルホリン スルホン３７４を保護ブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基の除去により中間体３７５を生成するが、この中間体の酸化によりアルデヒド３７６が得られる。G = NHのとき、ヨードアニリン３７７を還元的アミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、３７６と反応させ中間体３７８を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３７９に変換する。G = Oのとき、ヨードフェノール３８０を３８１(当業者には利用できる方法及び技術により３７５から容易に得られる)を用いてアルキル化するか、光延条件下でアルコール３７５と反応させ、中間体３８２を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３８３に変換する。
Figure 2008505900
スキーム６８はQがQ-44、G = CH2である化合物の合成を示す。ニトロ酸３８４（当該分野の通常の技能を有する者には容易に得られる）をチオモルホリンスルホンと反応させ、アミド３８５を生成し、これから、標準的な条件下でのアミンへの還元及びニトロ基の変換によりヒドラジン３８６を生成する。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
スキーム６９はQがQ-４６である化合物の合成を示す。ピペラジン誘導体３８７を保護ブロモヒドリンを用いてアルキル化する。アルコール保護基の除去により中間体３８８を生成するが、この中間体の酸化によりアルデヒド３８９が得られる。G = NHのとき、ヨードアニリン３９０を還元的アミノ化の条件下、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、３８９と反応させ中間体３９１を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３９２に変換する。G = Oのとき、ヨードフェノール３９３を３９６(当業者には利用できる方法及び技術により３８８から容易に得られる)を用いてアルキル化するか、光延条件下でアルコール３８８と反応させ、中間体３９４を生成する。この中間体をCu(I)を触媒とするN-BOCヒドラジンとの反応により置換ヒドラジン３９５に変換する。
Figure 2008505900
スキーム７０はQがQ-４４、G = CH2である化合物の合成を示す。ニトロ酸３９７（当該分野の通常の技能を有する者には容易に得られる）をチオモルホリンスルホンと反応させ、アミド３９８を生成し、これから、標準的な条件下でのアミンへの還元及びニトロ基の変換によりヒドラジン３９９を生成する。このヒドラジンは当業者には利用可能の、標準的な文献に記載されている方法及び技術を用いて式Ibの化合物に変換できる。
Figure 2008505900
p-38アルファキナーゼ分析（分光光度分析）
ピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカプリングを通じてのキナーゼ反応によるADPの産出を追って、リン酸化p-38キナーゼの活性を測定した（例えば、Schindler他著のScience誌(2000)289、1938-1942参照）。この分析においては、NADHの酸化を分光光度法により連続して計測した。反応混合物(100μl)は65 mM、pH 7.5のトリス緩衝液中に、ホスホp-38アルファキナーゼ (3.3 nM、Panvera社)、ペプチド基質 (iptspitttyfffkkk-oh、0.2 mM)、ATP (0.3 mM)、MgCl2 (10 mM)、ピルビン酸キナーゼ (8ユニット、Sigma社)、乳酸脱水素酵素（13ユニット、Sigma社）、ホスホエノールピルビン酸 (1 mM)及びNADH（0.28 mM) を含み、3.5 %のDMSO及び150 μMのn-ドデシル-β-D-マルトピラノシドを含有した。ATPを加えることにより反応を開始した。Polarstar Optimaプレート測定器(BMG社)を用い、340 nmでの吸光を30℃で4時間まで継続的に観察した。キナーゼ活性（反応速度）を1.5時間から2時間までの時間枠の傾きから計算した。これらの条件下で、〜1s-1の代謝回転数(kcat)を得た。0.5分〜0.5時間、0.5時間〜1時間、1.5時間〜2時間、または2.5時間〜3時間のような異なる時間枠から計算した反応速度はおおむね一定であった。
阻害測定のため、ATPを加えて反応を開始する前に、試験化合物を反応混合物とともに〜5分間培養した。試験化合物を含まない対照ウエルとの反応速度の比較により阻害率を得た。データを処理し、阻害曲線を調整するためPrismを用い、各阻害剤の或る濃度範囲で計測した一連の百分率阻害値からIC50値を計算した。おおむね、これらの計算には、1.5時間〜2時間の時間枠で得られた速度を用いた。試験化合物の阻害が時間に依存するかどうかを評価するにあたり（すなわち、より長い培養時間でより大きい阻害）、阻害剤に関して他の時間枠から得られる百分率阻害値及び/又はIC50値も計算した。
Figure 2008505900
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ヒト末梢血単核白血球分析
試験化合物の存在下又は非存在下で、ヒト末梢血単核白血球に25 ng/mLのリポ多糖体(LPS)を投与し、Welker P他著のInternational Archives Allergy and Immunoglogy (1996)109:110の記載に従い、16時間培養する。LPSにより誘発される腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-アルファ）サイトカイン放出を市販のEnzyme-Linked Immunosorbent Assay（ELISA)キットを用いて計測する。試験化合物をそのTNF-アルファ放出阻害能力に関して評価する。表2は本発明の試験化合物によるTNF-アルファ放出阻害に関するIC50値を記録したものであり、ここでIC50値はヒト末梢血単核白血球から放出されるTNF-アルファの50 %阻害となる試験化合物の濃度をミクロモル濃度で表している。
Figure 2008505900
[Boc-スルファミド] アミノエステル (試薬AA), 1,5,7,-トリメチル-2,4-ジオキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 (試薬BB)及びKemp酸無水物(試薬CC)を一般文献に記載されている手順で製造した。詳細はAskew他著のJ. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1082参照。
以下に記載の化合物を上記のスキーム及び参照資料により合成した。
（実施例A）3-(5-アミノ-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸 （実施例B）エチル 3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゾアート （実施例C）エチル 3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}ベンゾアート （実施例D）1-{3-t-ブチル-1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例E）1-{3-t-ブチル-1-[3-クロロメチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例F）1-{3-t-ブチル-1-[3-ヒドロキシメチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例G）1-{3-t-ブチル-1-[3-(クロロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例H）3-t-ブチル-1-[3-(アジドメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-アミン （実施例I）1-{3-t-ブチル-1-[3-(アモノメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例 J）1-{3-t-ブチル-1-[3-(アモノメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例 K）N-(2-メチルアミノ-2-オキソエチル)-グリシン メチルアミド （実施例 L）2-[3-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-1-モルホリノエタノン (4 g) （実施例M）エチル 3-(3-t-ブチル-5-(3-フェニルウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート （実施例 N）2-[3-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]アセトアミド （実施例 O）エチル 3-(3-t-ブチル-5-(3-(1-メトキシナフタレン-4-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート （実施例 P）メチル 3-[3-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール -1-イル)フェニル]プロピオナート （実施例 Q）エチル 3-{4-[3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}プルパノアート
（実施例 R）
Figure 2008505900
 （3-t-ブチル-1-(3-フェニルフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン）
（実施例 S）エチル 3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-フルロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート （実施例 T）t-ブチル 3-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニルカルバマート (0.5 g) （実施例 U）3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン （実施例 V）t-ブチル [4-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メトキシベンジルカルバマート （実施例 W）3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン （実施例 X）メチル 4-(3-tert-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾアート
（実施例1）1-1-(3-t-ブチル-1-{3-[(1-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例2）1-(3-t-ブチル-1-{3-[(1-メチル-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-4-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例 3)1-(3-t-ブチル-1-{[3-(1,1,3-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例 4)1-(3-t-ブチル-1-{[3-(1,1,3-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例5）1-(3-t-ブチル-1-[[3-N-[[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]スルホニル]アミノメチル]フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例6）1-(3-t-ブチル-1-[[3-N-[[(1-ピロリジニルカルボニル)アミノ]スルホニル]アミノメチル]-フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例7）1-(3-t-ブチル-1-[[3-N-[[(1-ピロリジニルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノメチル]フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例8）1-(3-t-ブチル-1-[[3-N-[[(1-ピロリジニルスルホニル)アミノ]カルボニル]アミノメチル]-フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例9)1,5,7-トリメチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール-1-イル]ベンジルアミド （実施例10）1,5,7-トリメチル-2,4-ジオキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}ベンジルアミド （実施例11）3-{3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール-1-イル]-ベンジル}-1,5-ジ-メチル-2,4-ジオキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 （実施例12）3-{3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール-1-イル]-ベンジル}-1,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸 （実施例13）4,4-ジメチル-3,5-ジオキソ-ピラゾリジンから1-(3-t-ブチル-1-{3-[(4,4-ジメチル-3,5-ジオキソピラゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素を生成 (実施例 14）1-(3-t-ブチル-1-{3-[(4,4-ジメチル-3,5-ジオキソピラゾリジン-1-イル)メチル]フェニル}-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例15）1-[1-(3-{ビス[(メチルカルバモイル)メチル]カルバモイル}フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例16）1-[1-(3-{ビス[(メチルカルバモイル)メチル]カルバモイル}フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例17）D-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例18）L-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例19）D-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例20）L-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例21）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例22）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例23）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-フェニル尿素 （実施例24）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(1-メトキシナフタレン-4-イル)尿素 （実施例25）1-{3-t-ブチル-1-[3-(カルバモイルメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例26）1-{3-t-ブチル-1-[3-(カルバモイルメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例27）D-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-フェニル尿素 （実施例28）L-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-フェニル尿素（実施例 29）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル)フェニルプロピオン酸 （実施例30）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロプネヒル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロピオン酸 （実施例31）3-{4-[3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}フェニル)プロパノン酸 （実施例32）3-{4-[3-t-ブチル-5-(3-(4-クロルフェニル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}フェニル)プロパノン酸 （実施例33）1-(3-t-ブチル-1-(3-フェニルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フェニル尿素 （実施例34）1-(3-t-ブチル-1-(3-フェニルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例35）D-1-{5-t-ブチル-2-[3-(2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジニル-3-カルボニル)フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3--(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例36）3-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-フルオロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸 （実施例37）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-アミノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例38）1-{3-t-ブチル-1-[3-(2-アミノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例39）1-[3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例40）1-[3-t-ブチル-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例41）1-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例42）1-[3-t-ブチル-1-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例43）t-ブチル 4-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンジルカルバマート （実施例44）t-ブチル 4-[3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロプネヒル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンジルカルバマート （実施例45）1-{3-t-ブチル-1-[4-(アミノメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例46）1-{3-t-ブチル-1-[4-(アミノメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例47）1-{3-t-ブチル-1-[4-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)メチルフェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(ナフタレン-1-イル)尿素 （実施例48）1-{3-t-ブチル-1-[4-(1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル)メチルフェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例49）(ピロリジン-1-カルボニル)スルファミン酸 3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール-1-イル]フェニル エステル （実施例50）(ピロリジン-1-カルボニル)スルファミン酸 3-[3-t-ブチル-5-(4-クロロフェニル-1-イル-ウレイド)ピラゾール-1-イル]フェニル エステル （実施例 51）1-[3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(1-メトキシナフタレン-4-イル-尿素 (実施例 52)1-{3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-ブロモフェニル)尿素 （実施例53）1-{3-t-ブチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例54）1-{3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素 （実施例55）1-{3-t-ブチル-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-ブロモフェニル)尿素 （実施例56）t-ブチル 1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート （実施例57）メチル 4-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}ベンゾアート （実施例58）メチル 4-{3-t-ブチル-5-[3-(1-メトキシナフタレン-4-イル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}ベンゾアート （実施例59）メチル 4-{3-tert-ブチル-5-[3-(4-ブロモフェニル)ウレイド]-1H-ピラゾール-1-イル}ベンゾアート.
（実施例Y）白色の固体として3-(3-ヒドラジノ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステルを生成し、それ以上精製せずに用いた。
（実施例Z）白色の固体として3-[3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]- プロピオン酸 エチル エステル (14.3 g, 45.4 mmol) 1H NMR (DMSO-d6): 7.39-7.32 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J =7.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例AA）3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)- 安息香酸 (93 g, 36%). 3- (5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-安息香酸及びエチル エステル: 1H NMR (DMSO-d6): 8.09 (s, 1 H), 8.05 (brd, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28 (s, 9H).
（実施例BB）白色の粉末として[3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-メタノール (16.35 g, 98%) 1H NMR (DMSO-d6): 9.19 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.26-7.35 (m, 1 H), 6.41 (s, 1H), 4.60 (s, 2 H), 1.28 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 415 (M+H+).
（実施例CC）白色の粉末として5-t-ブチル-2-(3-クロロメチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン (14.5 g, 98%)を生成し、それ以上精製せずに用いた。1H NMR (DMSO-d6), δ7.62 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz,1 H), 5.38 (s, 1 H), 5.23 (br s, 2 H), 4.80 (s, 2H), 1.19 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 264 (M+H+).
（実施例DD）2-メチル-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン (480 mg, 54 %). 1H NMR (CDCl3): δ7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
（実施例DD）2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン (480 mg, 54 %). 1H NMR (CDCl3): δ7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
（実施例EE）
Figure 2008505900

0°Cの、CH2Cl2(20 mL)を溶媒とする撹拌したイソシアン酸クロロスルホニル溶液（1.43 g, 10.0 mmol）にベンジルアルコール(1.08 g, 10.0 mmol)を、反応溶液温度が5°Cを超えない速度で添加した。1.5時間撹拌した後、CH2Cl2 (20 mL)を溶媒とするL-アラニン メチル エステル(1.45 g, 12.0 mmol)とEt3N(3.2 mL, 25.0 mmol)との溶液を反応温度が5°Cを超えない速度で添加した。添加が完了した後、反応溶液が室温になるまで放置し一晩撹拌した。反応混合物を10％のHClに注ぎ、CH2Cl2を用いて抽出し、有機抽出物を飽和NaCLで洗浄し、乾燥させ(Mg2SO4）、ろ過した。溶媒を除去した後、粗精生成物をPE/EA(10:11)で再結晶し、求める生成物(2.5 g, 79%）を得、これをそのまま次の工程で用いた。1H-NMR(DMSO): δ11.31 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
前の反応で得られた物質（2.5 g, 12 mmol)とPd/C(10 %, 250 mg)との、メタノールを溶媒とする混合物をH2雰囲気中(55 psi)、50oCで4時間撹拌した。触媒を吸引により除去し、ろ過物を蒸発させて求める化合物(1.37 g, 92%)を白色の固体として生成し、これをそのまま次の工程で用いた。1H-NMR (CDCl3): δ5.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94 (br, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
メタノール(20 mL)を溶媒とする2.0NのNaOMe溶液に前の反応で得られた、メタノールを溶媒とする化合物の溶液(1.2 g, 6.1 mmol)を加え、その混合物を加熱して一晩還流させた。冷却後、メタノールを溶媒とするHCL溶液を加えpH7まで酸性化した。生成した塩をろ過し、ろ過物を蒸発乾燥させ、黄色の固体を生成し、これをそのまま次の工程で用いた（600 mg, 66 %)。1H-NMR (DMSO-d6): δ 6.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
前の工程で得られた化合物(500 mg, 3.33mmol)と1-クロロメチル-4-メトキシベンゼン(156 mg, 1.0 mmol)との、アセトニトリルを溶媒とする混合物をN2雰囲気中でK2CO3 (207 mg, 1.5 mmol)とKI (250 mg, 1.5 mmol)とともに加熱し一晩還流させた。冷却した後、塩をろ過し、ろ過物をカラム・クロマトグラフィ法で精製して2-(4-メトキシベンジル)-(S)-4-メチル-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オンを白色の固体(200 mg)として生成し、これをそれ以上精製せずに用いた。
（実施例FF）2-(4-メトキシ-ベンジル)-(R)-4-メチル-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン.
（実施例GG）
Figure 2008505900
 （1-(3-クロロプロピル)-4-メチルピペラジン (2.3g, 65.7%)） 1H NMR (D2O): 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (br, 8H), 3.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.15 (m, 2H).
（実施例HH）
Figure 2008505900
 （エチル 4,4-ジメチル-3-オキソペンタンイミダート）
（実施例II）(Z)-ナフタレン-1-イル 1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート.
（実施例JJ）(Z)-ナフタレン-2-イル-1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート.
（実施例KK）(Z)-4-クロロフェニル 1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート.
（実施例LL）(Z)-4-メトキシフェニル 1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート.
（実施例MM）(Z)-キノリン-8-イル 1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデンカルバマート
（実施例NN）3-(4-ヒドラジノ-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル.
（実施例OO）エチル 2-(3-ヒドラジノフェノキシ)アセタート.
（実施例PP）(Z)-1-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)-3-(ナフタレン-1-イル)ウレア
（実施例PP）(3-ブロモ-フェニル)-ヒドラジン.
（実施例QQ）(Z)-1-(4-クロロフェニル)-3-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)ウレア
（実施例QQ） 白色の固体として2-(3-ブロモ-フェニル)-5-t-ブチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン1H NMR (DMSO-d6): 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J =8.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 1.27 (s, 9H).
（実施例RR）エチル2-(4-ヒドラジノフェノキシ)アセタート
（実施例RR）3-[3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-2-メチル-アクリル酸 エチル エステル. 1H NMR (CDCl3): 7.41 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（実施例SS）ラセミ化合物(1.1 g)として3-[3-(5-アミノ-3-t-ブチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル
（実施例TT）1-(3-t-ブチル-1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例UU）1-(3-t-ブチル-1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例VV）1-(2-クロロエチル)-4-メチルピペラジン 塩酸塩.
（実施例WW）4-(2-クロロエチル)モルホリン.
（実施例XX）4-(3-クロロプロピル)モルホリン.
（実施例YY）1-(2-クロロエチル)-4-メチルピペリジン-4-オール.
（実施例ZZ）1-(3-クロロプロピル)-4-メチルピペリジン-4-オール.
（実施例AAA）4-(2-クロロエチル)-4,4-ジオキソ-4-チオモルホリン.
（実施例BBB）4-(3-クロロプロピルル)-4,4-ジオキソ-4-チオモルホリン.
（実施例CCC）1-(2-クロロエチル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール.
（実施例DDD）1-(3-クロロプロピルル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール.
（実施例EEE）
Figure 2008505900
(7-ヒドラジニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸 tert-ブチル)を一般文献に記載されている手順で製造した。
（実施例FFF）t-ブチル 3-ヒドルザジノベンジルメチルカルバマート.
（実施例GGG）
Figure 2008505900
市販の3-ニトロベンズアミドを標準的な条件下でLAHを用いて還元し、(3-ニトロフェニル)メタンアミンを生成し、これを4-メトキシベンジルイソシアナートと反応させ1-(3-ニトロベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)尿素を得る。この物質をオキサリル クロリドと反応させて1-(3-ニトロベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオンを生成し、そのニトロ基を還元し、酸化して1-(3-ヒドラジニルベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオンを生成する。この物質をTFAを用いて標準的な条件下で脱保護し、表題化合物である1-(3-ヒドラジニルベンジル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオンを生成する。
（実施例HHH）
Figure 2008505900
市販の3-ニトロベンズアミドを標準的な条件下でLAHを用いて還元し、(3-ニトロフェニル)メタンアミンを生成し、これをN-4-メトキシベンジルスルファミン酸及びEDCと反応させ、1-(4-メトキシベンジル)-3-ベンジルスルホニル尿素を生成する。この物質をオキサリル クロリドを反応させ、1-(3-ニトロベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-トリオンと反応させ、そのニトロ基を還元し、酸化して1-(3-ヒドラジニルベンジル)-3-(4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-トリオンを生成する。この物質をTFAを用いて標準的な条件下で脱保護して表題化合物 1-(3-ヒドラジニルベンジル)イミダゾリジン-2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-トリオンを生成する。
（実施例III）5-(3-ヒドラジノフェニルメチル)-1,1-ジオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン.
（実施例JJJ）(Z)-N-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)-2-ナフトアミド.
（実施例KKK）(Z)-N-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)-1-ナフトアミド
（実施例LLL）(Z)-N-(1-エトキシ-4,4-ジメチル-3-オキソペンチリデン)イソキノリン-3-カルボキサミド.
（実施例MMM）1-(3-ヒドラジノベンジル)ピロリジン-2,5-ジオン.
（実施例NNN）白色の固体(4.0 g, 20%)として2-フェニル-1,2,4-チアジアゾリジン-3,5-ジオン. 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.49 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1 H).
（実施例OOO）3-(4-(3-t-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸エチル
（実施例PPP）3-tert-ブチル-1-(3-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン (1.40g, 17%). mp: 108 - 110℃; 1H NMR (CDCl3): d 7.3 (m, 10H), 5.7 (s, 1H), 4.9 (brs, 2H ), 1.3 (s, 9H).
（実施例QQQ）3-tert-ブチル-1-[3-(2-モルホリノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-アミン (0.78 g).
（実施例145）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (150 mg, 33%). 1H NMR (CDCl3): 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 453 (M+H+).
（実施例146）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3- (4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (37 mg, 90%). 1H NMR (CD3OD): 7.63-7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 415 (M+H+).
（実施例147）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (210 mg, 45%). 1H NMR (CD3OD): 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 465 (M+H+).
（実施例148）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸.
（実施例149）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-1-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル, (380 mg, 80%). 1H NMR (DMSO-d6): 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 471 (M+H+).
（実施例150）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-1-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (39 mg, 87%). 1H NMR (DMSO-d6): 10.77 (s, 1H), 9.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.44 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 443 (M+H+).
（実施例151）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (300 mg, 70%). 1H NMR (CDCl3): 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H+).
（実施例152）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル, (350 mg, 74%). 1H NMR (CDCl3): 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.49-7.28 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (M+H+).
（実施例153）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-1-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (38 mg, 86%). 1H NMR (DMSO-d6): 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 6H), 7.35 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 443 (M+H+).
（実施例154）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]- ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (180 mg, 38%). 1H NMR (CDCl3): 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.45-7.26 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (M+H+).
（実施例155）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-2-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (37 mg, 84%). 1H NMR (CDCl3): 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 442 (M+H+).
（実施例156）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1- イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル (250 mg, 54%). 1H NMR (CD3OD): 9.24 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 471 (M+H+).
（実施例157）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸, (39 mg, 88%). 1H NMR (CDCl3): 10.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 442 (M+H+).
（実施例158）3-{3-[3-t-ブチル-5-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピラゾール-1-イル]- フェニル}-プロピオン酸 エチル エステル (290 mg, 64%). 1H NMR (CDCl3): 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 454 (M+H+).
（実施例159）3-{3-[3-t-ブチル-5- (4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-ピラゾール-1-イル]-フェニル}-プロピオン酸, (38.5 mg, 87%). 1H NMR (DMSO-d6): 10.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 426 (M+H+).
（実施例160）
Figure 2008505900
無水DMF(3 mL)を溶媒とする実施例EEの溶液(100 mg, 0.37 mmol)に0oCでNaH(18 mg, 0.44 mmol)を加えた。0oCで0.5時間撹拌した後、無水DMF(3 mL)を溶媒とする実施例Eの溶液(160 mg, 0.37 mmol)を反応混合物に加え, 室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮し粗精の固体を生成し、これをそれ以上精製せずに用いた。
前の反応で得られた粗精物質の、トリフルオロ酢酸を溶媒とする溶液（60 mg, 0.090 mmol)を50oCで4時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を分取HPLC法により精製し、1-{5-t-ブチル-2-[3-((S)-3-メチル-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタラ-エン-1-イル-尿素を白色の粉末(45 mg)として得た。1H NMR (DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.41-7.52 (m, 6 H), 6.40 (s, 1 H), 4.31-4.49 (dd, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.17 (d, J= 8.0 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 547 (M+H+).
（実施例161）白色の粉末(6 mg)として1-{5-t-ブチル-2-[3-((R)-3-メチル-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3- ナフタレン-1-イル-尿素1H NMR (DMSO-d6): 8.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.60-7.64 (m, 2 H), 7.44-7.54 (m, 7 H), 6.41 (s, 1 H), 4.31-4.49 (dd, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.19 (d, J = 8.0 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 533 (M+H+).
（実施例162）白色の粉末(12 mg)として1-{5-t-ブチル-2-[3-(3-(R)-メチル-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタレン-1-イル-尿素1H NMR (DMSO-d6): 8.98 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.37-7.51 (m, 6 H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 1.26 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 501 (M+H+).
（実施例163）1-(5-t-ブチル-2-{3-[3-(4-メチル- ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-3-ナフタレン-1-イル-尿素 (31mg, 23 %). 1H NMR (CD3OD): 7.93 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09-3.15 (br, 4H), 2.74-2.86(br, 6H), 2.72 (s, 3H), 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 541 (M+H+).
（実施例164）1-ナフチル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例165）1-ナプチル1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例166）2-ナフチル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例167）2-ナプチル 1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例168）4-クロロフェニル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例169）4-クロロフェニル1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)- 3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例170）4-メトキシフェニル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例171）4-メトキシフェニル1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例172）キノリン-8-イル 1-(3-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例173）キノリン-8-イル1-(3-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例174）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-メトキシ-1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル.
（実施例175）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-メトキシ-1-ナフッチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸.
（実施例176）エチル 3-(3-(3-t-ブチル-5-(インドリン-1-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート.
（実施例177）3-(3-(3-t-ブチル-5-(インドリン-1-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル) プロピオン酸.
（実施例178）1-ナフチル 1-(4-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例179）1-ナプチル1-(4-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例180）2-ナフチル 1-(4-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例181）2-ナプチル 1-(4-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例182）p-クロロフェニル 1-(4-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例183）4-クロロフェニル 1-(4-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート
（実施例184）p-メトキシフェニル 1-(4-(2-(エトキシカルボニル)エチル)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例185）p-メトキシフェニル1-(4-(2-カルボキシエチルフェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバマート.
（実施例186）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸 エチル エステル.
（実施例187）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸を合成。.
（実施例188）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-4-クロロフェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸 エチル エステル.
（実施例189）3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(14-クロロフェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸.
（実施例190）4-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸 エチル エステル.
（実施例191）4-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-ナフチル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸を合成。
（実施例192）4-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(1-4-クロロフェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸 エチル エステル.
（実施例193）4-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(14-クロロフェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェノキシ)-酢酸.
（実施例194）1-(5-t-ブチル-2-{3-[5-メチル-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-3-ナフチル-尿素.
実施例195
Figure 2008505900

THF(50 mL)を触媒とする実施例X(2.9 g, 10 mmol)の溶液にTHF(20 mL)を触媒とするイソシアン酸 1-ナフチル(1.7 g, 10 mmol)の溶液を0oCにて加えた。この混合物を室温にて1時間撹拌し、すべての固体が溶解するまで加熱した。続いてこの混合物を室温で3時間撹拌し、水(200 mL)に注いだ。沈殿物をろ過し、希釈したHCl及びH2Oで洗浄して真空で乾燥させ4.3 gの4-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-ピラゾール- 1-イル]-安息香酸 エチル エステルを生成し、これをそれ以上精製せずに用いた。
実施例196
Figure 2008505900

乾燥THF(20 mL)を溶媒とする実施例B(228 mg, 0.5 mmol)の溶液に、N2の雰囲気中、-78℃で、トルエン/THF(3.6 mL, 5.0 mmol)を溶媒とする臭化マグネシウムメチルを滴下により加えた。1時間撹拌した後、混合物を室温になるまで放置してから更に2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液及びHClの水溶液(10%)で急冷し、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物をブリンで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空にて除去した後、残留物をカラム・クロマトグラフィで精製し、1-{5-t-ブチル-2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタレン-1-イル-尿素 (150 mg, 67 %)を得た。 1H NMR (DMSO-d6): 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.92-7.89 (m, 2 H), 7.65-7.62 (m, 2 H), 7.52-7.44 (m, 5 H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 1.45 (s, 6 H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 443 (M+H+)
（実施例197）1-{5-t-ブチル-2-[3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]- 2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素 (174 mg, 81 %) 1H NMR (DMSO-d6): 9.11 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43-7.40 (m, 3 H), 7.31-7.28 (m, 3 H), 6.34 (s, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 1.42 (s, 6H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 428 (M+H+).
（実施例198）
Figure 2008505900
乾燥THF(20 mL)を溶媒とする実施例195(228 mg, 0.5 mmol)の溶液にのN2雰囲気中、-78℃で、トルエン/THF(3.6 mL, 5.0 mmol)を溶媒とする臭化マグネシウムメチルを滴下により加えた。1時間撹拌した後、混合物を室温になるまで放置してから更に2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液及びHClの水溶液(10%)で急冷し、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物をブリンで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空にて除去した後、残留物をカラム・クロマトグラフィで精製し、1-{5-t-ブチル-2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタレン-1-イル-尿素 (180 mg, 81 %)を得た。 1H NMR (DMSO-d6): 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.55-7.43 (m, 5H), 6.40 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 443 (M+H+).
（実施例199）1-{5-t-ブチル-2-[4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素 (187 mg, 87 %) 1H NMR (CDCl3): 9.14 (s, 1 H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, H), 6.34 (s, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 1.44 (s, 6 H), 1.25 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 427 (M+H+).
（実施例200）ラセミ化合物 (50 mg, 33 %)として3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 エチル エステル1H NMR (CDCl3): 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.98 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 499 (M+H+).
（実施例201）ラセミ化合物 (15 mg, 92 %)として3-{3-[3-t-ブチル-5-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)- ピラゾール-1-イル]-フェニル}-2-メチル-プロピオン酸 1H NMR (DMSO): 11.81 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 471 (M+H+).
（実施例202）ラセミ化合物 (51 mg, 35 %)として3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸 エチル エステル 1H NMR (CDCl3): 8.20 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.59 (s, 1 H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 483 (M+H+).
（実施例203）ラセミ化合物 (13 mg, 90%)として3-(3-{3-t-ブチル-5-[3-(4-クロロ-フェニル)- ウレイド]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸 1H NMR (DMSO): 12.48 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 455 (M+H+).
（実施例204）1-[2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)- 5-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-ナフタレン-1-イル-尿素 (415 mg, 92 %). 1H NMR (DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 8.78 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55-7.42 (m, 7 H), 6.39 (s, 1 H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 415 (M+H+).
（実施例205）1-[5-t-ブチル-2-(4-ホルミル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-ナフタレン-1-イル- 尿素 (150 mg).
（実施例206）
Figure 2008505900
THF(10 mL)を溶媒とする(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(77 mg)とTBAF(10 mg)との溶液にN2の雰囲気下、氷浴中でTHF(10 mL)を溶媒とする実施例205(150 mg)の溶液を加えた。得られた混合物を0oCで1時間撹拌した後、更に1時間、室温まで加温した。次に反応物に0.5 mLの3NのHClを加えた後、室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去してから、残留物をCH2Cl2(50 mL)に溶解した。有機層を洗浄し飽和NaHCO3及びブリンで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させてからろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮し、残留物を分取TLC法で精製して最終生成物1-{5-t-ブチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ- エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-ナフタレン-1-イル-尿素 ( 110 mg, 63 % )を得た 1H NMR (DMSO-d6): 9.07 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67-7.62 (m, 5H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 483 (M+H+).
（実施例207）1-[5-t-ブチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3- イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素 (380 mg, 92%). 1H NMR (CDCl3): 8.17 (br s, 1 H), 7.22 (s, 4 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.04 (s, H), 6.38 (s, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 1.22 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 399 (M+H+).
（実施例208）1-[5-t-ブチル-2-(4-ホルミル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素, (160 mg).
（実施例209）1-{5-t-ブチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロ-1- ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-2H-ピラゾール-3-イル}-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素 ( 120 mg, 64 % ). 1H NMR (DMSO-d6): 9.15(s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.25 (m, 1H), 1.26 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 467 (M+H+).
（実施例210）3-(3-{3-t-ブチル-5-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-ピラゾール-1-イル}-フェニル)-プロピオン酸 (30 mg, 76%). 8.45 (d, 4.0 Hz, 1H), 8.24 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, 5.6 Hz, 1H), 7.23 (t, 7.6 Hz , 1H), 6.96 (d, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (s , 1H), 2.77 (t, 7.6 Hz, 2H), 2.22 (t, 7.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 393 (M+H+).
（実施例211）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-((N-メチルピペルジニル)ウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例212）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-((N-メチルピペルジニル)ウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例213）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-(ピペリジニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例214）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-(モルホリニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例215）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-(ピロリジニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例216）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-(N,N-ジメチルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例217）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-(ピペリジニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例218）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-(モルホリニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例219）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-(ピロリジニルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニルル)尿素.
（実施例220）
Figure 2008505900
 1-(1-(3-(N,N-ジメチルウリエドメチル)フェニル)-3-tert-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例221）エチル 3-(3-(3-t-ブチル-5-(キノリン-8-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート.
（実施例222）3-(3-(3-t-ブチル-5-(キノリン-8-カルボキサミド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸.
（実施例223）一般文献に記載されている条件下で実施例Eを1-エトキシ-2-メチルプロパ-1-エニルオキシ)トリメチルシランと反応させてエチル2-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパノアートを生成。
（実施例224）2-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパン酸
（実施例225）エチル 2-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパノアート.
（実施例226）2-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパン酸.
（実施例227）エチル 2-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパノアート.
（実施例228）2-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパン酸.
（実施例229）エチル 2-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパノアート.
（実施例230）2-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)-2-メチルプロパン酸.
（実施例231）1-(1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例232）1-(1-(3-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例233）1-(1-(3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例234）N-(3-tert-ブチル-1-(3-([5-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5] チアジアゾリジン-2-イルメチル]フェニル)-1H-ピラゾール-5-yl)-2-ナフトアミド. 1H-NMR (DMSO-d6): 10.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.31 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 518 (M+H+).
（実施例235）1-(1-(3-(2-(4,4-ジオキソ-4-チオ-モルホリノ)エトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例236）1-(1-(3-(2-(4,4-ジオキソ-4-チオ-モルホリノ)プロポキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例237）1-(1-(3-(2-(4-メチルピペリジン-4-オール)エトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例238）1-(1-(3-(3-(4-メチルピペリジン-4-オール-)プロポキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例239）1-(1-(3-(2-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール)エトキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例240）1-(1-(3-(3-(4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール)プロポキシ)フェニル)-3-t-ブチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例241）1-(3-t-ブチル-1-(3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例242）1-(3-t-ブチル-1-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例243）1-(3-t-ブチル-1-(3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例244）1-(3-t-ブチル-1-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素
（実施例245）1-(3-t-ブチル-1-(3-(ジフルオロ(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例246）1-(3-t-ブチル-1-(3-(ジフルオロ(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例247）1-(3-t-ブチル-1-(4-(ジフルオロ(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例248）1-(3-t-ブチル-1-(4-(ジフルオロ(ヒドロキシ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例249）
Figure 2008505900
実施例164と同様の合成手順を用いて、実施例EEEの生成物(10 mmol)及び実施例PPの生成物(10.5 mmol)を化合しt-ブチル 7-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを生成する。
（実施例250）t-ブチル 7-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
（実施例251）
Figure 2008505900
実施例164の生成物を標準的な条件下でトリフルオロ酢酸と反応させ、1-(3-t-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素を生成する。
（実施例252）1-(3-t-ブチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例253）1-(3-t-ブチル-1-[[1-N-[[(1-ジメチルアミノールスルホニル)アミノ]カルボニル]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例254）1-(3-t-ブチル-1-[[1-N-[[(1-ジメチルアミノールスルホニル)アミノ]カルボニル]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)- 3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例255）1-(3-t-ブチル-1-[[1-N-[[(メタンスルホニル)アミノ]カルボニル]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)- 3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例256）1-(3-t-ブチル-1-[[1-N-[[(メタンスルホニル) アミノ]カルボニル]-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]- 3-(1-ナフチル)尿素.
（実施例257）t-ブチル 3-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)ベンジルメチルカルバマート.
（実施例258）1-(3-t-ブチル-1-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例259）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ピペルジニルスルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例260）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-モルホリニル-スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例261）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ピペルジニル-スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例262）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ジメチルアミノ-スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例263）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-アミノスルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素
（実施例264）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-(N-メチルピペルジニル)スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例265）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-(4,4-ジオキソ-4-チオモルホリニル)スルホニル)アミノ]カルボニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例266）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ピペルジニルカルボニル)アミノ]スルホニルル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例267）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-モルホリニル-カルボニル)アミノ] スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例268）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ピペルジニル-カルボニル)アミノ] スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例269）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-ジメチルアミノ-カルボニル)アミノ] スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例270）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-アミノカルボニル)アミノ]スルホニ]-((メチルアミノ)メチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル]-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例271）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-(N-メチルピペルジニル)カルボニル)アミノ]スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例272）1-(3-t-ブチル-1-[[3-[[(1-(4,4-ジオキソ-4-チオモルホリニル)カルボニル)アミノ]スルホニル]-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例273）
Figure 2008505900
実施例164と同様の合成手順を用いて、実施例GGGの生成物(10 mmol)及び実施例PPの生成物(10.5 mmol)を化合し1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素を生成する。
（実施例274）
Figure 2008505900
実施例164と同様の合成手順を用いて、実施例GGGの生成物(10 mmol)及び実施例QQの生成物(10.5 mmol)を化合し1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素を生成する。
（実施例275）
Figure 2008505900
実施例164と同様の合成手順を用いて、実施例HHHの生成物(10 mmol)及び実施例PPの生成物(10.5 mmol)を化合し1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-ジイオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素を生成する。
（実施例276）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,2-ジオキソ-2-チオ-4,5-ジイオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例277）1-(5-t-ブチル-2-{3-[1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メトキシナフサ-1-イル)-尿素.
（実施例278）1-ナフチル 1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)カルブマート.
（実施例279）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-ナフトアミド.
（実施例280）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ナフトアミド.
（実施例281）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)イソキノリン-3-カルボキサミド.
（実施例282）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素.
（実施例283）1-(3-t-ブチル-1-(3-((2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素.
（実施例284）総合的に収率90%で3-(3-t-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸 1H NMR (DMSO-d6): 9.00 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.25 - 7.42 (m, 11 H), 6.42 (s, 1 H), 1.26 (s, 9 H); MS(ESI): 予測値: 412.88 実測値: 413.00.
（実施例285）総合的に収率90%で3-(3-t-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)安息香酸 1H NMR (DMSO-d6): d 9.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) 予測値: 428.49 実測値: 429.2 (M+1).
（実施例286）1-(3-t-ブチル-1-(3-((3,5-ジオキソ-2-フェニル-1,2,4-チアジアゾリジン-4-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)尿素. 1H NMR (DMSO-d6): d8.96 (s, 1 H), 8.01）7.21 (m, 16 H), 6.40 (s, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 1.28 (s, 9 H); MS (ESI): 予測値: 590.21, 実測値 591.26 (M+1).
（実施例287）1-(5-t-ブチル-2-{3-[5-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジア- ゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-1-ナフチル尿素. 1H NMR (DMSO-d6): d 9.0 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.99 - 7.42 (m, 11H), 6.41 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) 正確な質量: 532.19 実測値: = 533.24
（実施例288）1-(5-t-ブチル-2-{3-[5-1,1,4-トリオキソ-1l6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-クロロ-フェニル)-尿素. 1H NMR (DMSO-d6): δ9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.52 - 7.272 (m, 8H), 6.36 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) 正確な質量: 516.13 実測値: = 517.1
（実施例289）1-(3-t-ブチル-1-(3-((3,5-ジオキソ-2-フェニル-1,2,4-チアジアゾリジン-4-イル)メチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素. 1H NMR (DMSO-d6): δ9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.52）7.24 (m, 13H), 6.36 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI): 予測値: 574.16 実測値: 575.26 (M+1)
（実施例290）エチル 3-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.46）7.26 (m, 7H), 6.35 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.31 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 予測値:: 502.15 実測値: = 503.1 (M+1).
（実施例291）収率90% 超で3-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸1H NMR (DMSO-d6): δ8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H) 7.50）7.24 (m, 7H), 6.26 (s, 1H), 2.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H); MS(ESI): 予測値: 474.12 実測値: 475.18 (M+1).
（実施例292）エチル 3-(4-(3-t-ブチル-5-(3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.45）7.24 (m, 7H), 6.36 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 予測値:: 502.15 実測値: = 503.1 (M+1).
（実施例293）収率90% 超で3-(3-(3-t-ブチル-5-(3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸 1H NMR (DMSO-d6): δ8.66 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) 7.50）7.28 (m, 7H), 6.27 (s, 1H), 2.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H); MS(ESI): 予測値: 474.12 実測値: 475.18 (M+1).
（実施例294）エチル 3-(4-(3-tert-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): d 7.34）7.19 (m, 9H), 6.36 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 正確な質量: 468.19 実測値: = 469.21 (M+1).
（実施例295）エチル 3-(3-(3-tert-ブチル-5-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): δ9.12 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.41）7.27 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.01 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.125 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 正確な質量: 468.19 実測値: = 469.21 (M+1).
（実施例296）エチル 3-(4-(3-tert-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. d 7.88 - 9.95 (m, 13H), 6.27 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 正確な質量: 484.25 実測値: = 485.26 (M+1).
（実施例297）エチル 3-(3-(3-tert-ブチル-5-(3-(ナフタレン-1-イル)ウレイド)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)プロパノアート. 1H NMR (DMSO-d6): δ9.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.0）7.27 (m, 11H), 6.41 (s, 1H), 4.01 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS(ESI): 正確な質量: 484.25 実測値: = 485.26 (M+1).
（実施例298）1-(5-t-ブチル-2-{3-[5-1,1,4-トリオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イルメチル]-フェニル}-2H-ピラゾール-3-イル)-1-(4-メトキシナフチル)尿素. 1H NMR (DMSO-d6): δ8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.15 - 6.90 (m, 10H), 6.36 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) 正確な質量: 562.20 実測値: = 563.2.
（実施例299）1-[3-tert-ブチル-1-(3-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-3-フェニル尿素 (0.150 g, 50%). HPLC 純度: 96%; 1H NMR (CDCl3): δ7.5 (m, 16H), 6.8 (s, 1H), 6.5 (s, 1H), 1.4 (s, 9H).
（実施例300）1-{3-tert-ブチル-1-[3-(2-モルホリノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-ナフタレン-1-イル)尿素. mp: 88 - 90 ℃; 1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ9.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.06-7.92 (m, 3H), 7.69 - 7.44 (m, 7H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 4H), 3.33 - 3.11 (m, 4H), 2.40 - 2.38 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); MS
（実施例301）1-{3-tert-ブチル-1-[3-(2-モルホリノエチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}-3-(4-クロロフェニル)尿素. mp: 82 - 84 ℃; 1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ9.18 (s, 1H, s), 8.40 (s, 1H), 7.53 - 7.26 (m, 8H), 6.37 (s, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 2.82-2.78 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); MS

Claims (4)

  1. 以下の化学式を有する化合物であって、
    A-T-(L)n-NH-D-(E)q-(Y)t-Q (Ic)
    式中、
    Yは-O-,-S-,-NR6-,-NR6SO2-,-NR6CO-,アルキニリル, アルケニル,アルキレン,-O(CH2)h-又は-NR6(CH2)h-からなる群から選ばれ、各hは 独立して1, 2, 3, 又は4からなる群から選ばれ,またアルキレン、-O(CH2)h-,及び-NR6(CH2)hの各々に対し、そこに存在するメチレン基のひとつは任意に側鎖のオキソ基に二重結合していてもよいが、-O(CH2)h-の場合、側鎖オキソ基の導入はエステル部分を形成せず；
    Aは芳香族、一環式の複素環及び二環式の複素環からなる群から選ばれ、最も好ましくはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサソリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル,、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミジニル、プリニル及び
    Figure 2008505900
    であり、式中：
    各W1は独立して-CH-及び-N-からなる群から選ばれ；
    Dはフェニル、又はピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、及びピリミヂルからなる群から選ばれる5員又は6員の複素環であり；
    Eはフェニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれ；
    Lは-C(O)-であり；
    TはNR6であり；
    nは0又は1であり；
    qは0又は1であり；
    tは0又は1であり；
    vは1、2又は3であり；
    xは1又は2であり；
    Qは式Q36〜Q-５９（両者含む）からなる群から選ばれ；
    各R4基は、R4置換基がQ上にある環状窒素に直接結合しているアルファ炭素上にヘテロ原子を置く場合を除いて、独立して、-H、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、複素環及び複素環を有するアルキルからなる群から選ばれ；
    同一の原子に2つのR4基が結合している場合は、この2つのR4基が4〜7員の脂環式環又は複素環を任意に形成し；
    各R6は独立して、-H、アルキル、アリール、及び-トリメチルシリルエチルからなる群から選ばれ；
    各R8は独立して、アルキル、フェニル、ナフチル、アラルキル、複素環、及び複素環を有するアルキルからなる群から選ばれ；
    各R9基は-H、-F、及びアルキル基からなる群から選ばれ、ここでふたつのR9基がジェミナル(geminal)なアルキル基である場合、前記ジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成してもよく；
    各R9基は-F、及びアルキル基からなる群から選ばれ、ここでふたつのR9基がジェミナルなアルキル基である場合、前記ジェミナルなアルキル基は環化して3〜6員環を形成してもよく；
    各R10はアルキル又はペルフルオロアルキルであり；
    Gはアルキレン、N(R6)、又はOであり；
    各Zは独立して、-O-及び-N(R4)-からなる群から選ばれ；
    式(Ib)の各環は任意にR7のひとつ以上を含み、ここでR7は-H、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ペルフルオロアルキル、アミノオキサロイルアミノ、アルキルアミノオキサロイルアミノ、ジアルキルアミノオキサロイルアミノ、モルホリノオキサロイルアミノ、ピペラジノオキサロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、複素環を有するオキシカルボニルアミノ、複素環を有するアルキルオキシカルボニルアミノ、複素環を有するカルボニルアミノ、複素環を有するアルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルオキシカルボニルアミノ又はジアルキルアミノアルキルオキシカルボニルアミノからなる群から選ばれる置換基であり；
    前記Q36〜Q-５９基が下記の通りである、
    前記化合物。
    Figure 2008505900
  2. 前記キナーゼに請求項１の化学式を有する分子を接触させる工程を含むp38α-キナーゼの活性化状態を調整する方法。
  3. 前記分子をヒトの炎症、関節リウマチ、脊椎リウマチ、骨関節炎、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経性外傷、神経性虚血、乾癬、動脈再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、炎症性疾患(pyresis)及びそれらの組合せからなる群から選ばれる症状に関して治療を受けている固体に投与する行程を含む請求項１に記載の方法。
  4. 前記分子が経口、非経口、吸入、皮下からなる群から選ばれる方法で投与される請求項３に記載の方法。
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CA (1) CA2573124A1 (ja)
WO (1) WO2006014290A2 (ja)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US7202257B2 (en) * 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) * 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US20080045706A1 (en) * 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
PL2256106T3 (pl) 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
EP1831228A1 (en) * 2004-12-20 2007-09-12 AstraZeneca AB Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
AU2005325676A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
EP1835934A4 (en) 2004-12-23 2010-07-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
CA2629814C (en) * 2005-11-14 2013-12-31 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
EP1988777B1 (en) * 2006-02-09 2011-09-21 Athersys, Inc. Pyrazoles for the treatment of obesity and other cns disorders
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008075172A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases
US20100150863A1 (en) * 2006-12-20 2010-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compound useful in treatment of cancer
JP2010518014A (ja) * 2007-01-31 2010-05-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用な２−アミノピリジン誘導体
JP2010519328A (ja) * 2007-02-26 2010-06-03 ファイザー・プロダクツ・インク Ｈ−ｐｇｄｓの阻害剤としてのニコチンアミド誘導体およびプロスタグランジンｄ２が媒介する疾患の治療のためのそれらの使用
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
AU2008242767A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US8198276B2 (en) * 2007-06-06 2012-06-12 Xcovery Holding Company Llc Kinase inhibitor compounds
US20090069288A1 (en) * 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
BRPI0912539A2 (pt) * 2008-05-05 2015-10-13 Amgen Inc composto, composição farmacêutica , método para tratar uma doença, e, uso do composto.
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
JP5502077B2 (ja) * 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
EP2300437B1 (en) * 2008-06-05 2013-11-20 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2009147189A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
MX2011000837A (es) 2008-07-23 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de pirazolpiridina cinasa triciclica.
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP2011529062A (ja) 2008-07-23 2011-12-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
AU2009279611A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridine kinase inhibitors
PE20110598A1 (es) 2008-10-02 2011-08-31 Respivert Ltd Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
CN106220621B (zh) * 2008-10-10 2019-06-11 默沙东公司 制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物
BRPI0920765A2 (pt) * 2008-10-29 2015-08-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amidas de cilopropano e análogos que exibem atividades anticâncer e antiproliferativas
US8299073B2 (en) 2008-12-11 2012-10-30 Respivert Ltd. P38 MAP kinase inhibitors
NZ594408A (en) 2009-02-03 2014-03-28 Trius Therapeutics Crystalline form of r)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
CA2760705A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
US8580767B2 (en) * 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
FR2947902B1 (fr) 2009-07-07 2011-07-22 Moving Magnet Technologies M M T Capteur de position absolue et multi-periodique
WO2011094290A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
EP2528917B1 (en) 2010-01-27 2016-10-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines useful for the treatment of autoimmune, inflammatory or (hyper)proliferative diseases
CN102869663A (zh) 2010-01-27 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡嗪激酶抑制剂
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9296722B2 (en) 2010-05-27 2016-03-29 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
KR101960555B1 (ko) 2011-05-13 2019-03-20 어레이 바이오파마 인크. Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물
BR112014001714A2 (pt) 2011-07-26 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh derivados de carboxamida e ureia aromáticos bicíclicos substituídos como ligantes de receptor vaniloide
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
MX366761B (es) 2012-11-13 2019-07-23 Array Biopharma Inc Compuestos bíciclicos de urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina útiles para el tratamiento del dolor.
DK2922844T3 (en) 2012-11-13 2018-03-05 Array Biopharma Inc N-PYRROLIDINYL, N'-PYRAZOLYL-URINE, THIOURINE, GUANIDINE AND CYANOGUANIDE COMPOUNDS AS TRKA-KINASE INHIBITORS
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2015039334A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
PE20170684A1 (es) 2014-08-04 2017-06-15 Nuevolution As Derivados de heterociclilo opcionalmente condensados de pirimidina utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabolicas, oncologicas y autoinmunitarias
DK3307727T3 (da) 2015-06-15 2024-01-08 Asana Biosciences Llc Heterocykliske inhibitorer af erk1 og erk2 og deres anvendelse i behandlingen af kræft
WO2017087905A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
CR20220182A (es) 2016-06-16 2022-06-15 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoles como inhibidores de lrrk2 para el uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos (divisional 2018-592)
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
DK3902547T3 (da) 2018-12-28 2023-12-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Csf1r-hæmmere til anvendelse i cancerbehandling
MA55564A (fr) 2019-04-03 2022-02-09 Aligos Therapeutics Inc Composés de pyrrole
LT3966206T (lt) 2019-05-10 2023-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarilaminopirimidino amido autofagijos inhibitoriai ir jų naudojimo būdai
EP3966207B1 (en) 2019-05-10 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
EP3983081A1 (en) 2019-06-17 2022-04-20 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
US11447479B2 (en) 2019-12-20 2022-09-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
RS65058B1 (sr) 2019-12-30 2024-02-29 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene
JP2023519603A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
AU2021249530A1 (en) 2020-03-31 2022-12-01 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11912668B2 (en) 2020-11-18 2024-02-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc GCN2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US181411A (en) * 1876-08-22 Improvement in frame-squaring tools
US186221A (en) * 1877-01-16 Improvement in time-locks
US8898A (en) * 1852-04-20 Improved device for casting circle-plates, roses
DE1115350B (de) 1959-04-17 1961-10-19 Siemens Ag Selbstschalter, insbesondere Leitungsschutz-schalter, mit einem aus einem Kniegelenk bestehenden Antriebsmechanismus fuer das Schaltorgan
GB971307A (en) 1961-03-02 1964-09-30 Wellcome Found 5-anilinopyrimidines
GB1127875A (en) 1967-03-23 1968-09-18 Parke Davis & Co 4-(5-nitro-2-furyl) thiazolyl hydantoins and hydrouracils
DE2156343A1 (de) 1970-11-13 1972-05-18 Ici Ltd Aromatische Polymere und Verfahren zu deren Herstellung
US3818024A (en) 1972-02-16 1974-06-18 Velsicol Chemical Corp Benzothiazol substituted thiadiazolidines
CH565887A5 (ja) 1972-08-22 1975-08-29 Ciba Geigy Ag
US3939122A (en) * 1973-04-11 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of compounds which contain hydantoin rings
FR2337554A1 (fr) 1976-01-08 1977-08-05 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4093624A (en) 1977-01-31 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione
FR2396549A2 (fr) 1977-07-06 1979-02-02 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4296237A (en) 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4432992A (en) 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4366189A (en) 1979-12-21 1982-12-28 Ciba-Geigy Corporation 4-Heterocyclyl-4'-vinylstilbenes
JPS5915247A (ja) 1982-07-16 1984-01-26 Mitsubishi Paper Mills Ltd 画像形成方法
JPS59177557A (ja) 1983-03-28 1984-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US5103014A (en) 1987-09-30 1992-04-07 American Home Products Corporation Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
AU606808B2 (en) 1988-06-29 1991-02-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5254715A (en) 1990-11-07 1993-10-19 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl carbamates
US5319099A (en) * 1991-01-21 1994-06-07 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone compounds useful as antiinflammatory agents
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
DE4302702A1 (de) 1993-02-01 1994-08-04 Bayer Ag Arylaminosulfonylharnstoffe
EP0692483A1 (en) 1993-03-30 1996-01-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
WO1994024095A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
DE4337847A1 (de) 1993-11-05 1995-05-11 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
AU1108395A (en) 1993-12-07 1995-06-27 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5ht1d antagonists
DE4343831A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Magyar Tudomanyos Akademia Substituierte Sulfonylharnstoffe
DE4414840A1 (de) 1994-04-28 1995-11-02 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
ATE239710T1 (de) 1994-06-15 2003-05-15 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
US5763450A (en) 1994-11-24 1998-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzyl pyrimidines
US5494925A (en) 1994-12-02 1996-02-27 Sterling Winthrop Inc. 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
AP757A (en) 1994-12-22 1999-09-06 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro piperidine compounds, a process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists in the treatment of CNS disorders.
US5716542A (en) 1995-04-24 1998-02-10 Takasago International Corporation Liquid crystal compound and liquid crystal composition containing the same
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
GB9605945D0 (en) 1996-03-21 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH107804A (ja) 1996-06-25 1998-01-13 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
EP0867435B1 (en) 1997-03-27 2003-01-08 Great Lakes Chemical (Europe) GmbH 2-(2'Hydroxyphenyl) benzotriazoles and their use as light stabilizers for organic polymers
WO1998052558A1 (en) 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1271279A (zh) 1997-09-23 2000-10-25 普尼卡有限公司 用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物
IT1295933B1 (it) 1997-10-30 1999-05-28 Great Lakes Chemical Italia 2-(2'-idrossifenil)benzotriazoli e procedimento per la loro preparazione
WO1999023091A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
ES2155817T3 (es) 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
KR100622138B1 (ko) 1997-12-22 2006-09-13 바이엘 코포레이션 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
DE69812070T2 (de) 1998-04-24 2003-12-11 K U Leuven Res & Dev Leuven Immununterdrückende Effekte von 8 substituierten Xanthinderivaten
AU749293B2 (en) 1998-05-15 2002-06-20 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
CA2336807C (en) 1998-07-08 2010-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid n-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
EP1101759A4 (en) 1998-07-31 2001-12-12 Nippon Soda Co PHENYLAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICATIONS FOR HYPERLIPEMY
RU2219171C2 (ru) 1998-09-25 2003-12-20 Астразенека Аб Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
ATE284387T1 (de) 1998-10-08 2004-12-15 Smithkline Beecham Plc 3-(3-chloro-4-hydroxyphenylamino)-4-(2- nitrophenyl)-1h-pyrrol-2,5-dion als glykogen synthase kinase-3 inhibitor (gsk-3)
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
DE60014603T2 (de) 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
JP2000275886A (ja) 1999-03-23 2000-10-06 Konica Corp 電子写真感光体、それを用いたプロセスカートリッジ及び画像形成装置
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6410254B1 (en) * 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
JP3972163B2 (ja) 1999-06-18 2007-09-05 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
PL366110A1 (en) 1999-08-13 2005-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
JP4316787B2 (ja) 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
US6525046B1 (en) * 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
GB0008264D0 (en) 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
EP1294687A2 (en) 2000-06-14 2003-03-26 Warner-Lambert Company 1,2,4-trisubstituted benzenes as inhibitors of 15-lipoxygenase
AU2001277723A1 (en) 2000-08-11 2002-02-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Ppardelta activators
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20030181411A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
EP1326835A1 (en) 2000-10-05 2003-07-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
AU2002248269A1 (en) 2000-10-19 2002-08-12 Smithkline Beecham Corporation Use of p38 inhibitors for the treatment of inflammation-enhanced cough
RU2301066C2 (ru) 2000-10-27 2007-06-20 Новартис Аг Лечение желудочно-кишечных стромальных опухолей
US7022725B2 (en) 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
JP2002226464A (ja) 2001-01-30 2002-08-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd トリアリール類縁体およびその利用
ATE497603T1 (de) * 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
WO2003000189A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Baylor College Of Medicine Prediction, diagnosis and treatment of endocrine resistant breast cancer, using p38 mapk pathway
DE60219793T2 (de) * 2001-07-11 2008-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen
EP1281399A3 (en) 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
WO2003022273A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
WO2003059373A2 (en) 2002-01-16 2003-07-24 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Compositions and their use for enhancing and inhibiting fertilization
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
WO2003072577A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives as npy receptor antagonists
US20030186221A1 (en) 2002-04-02 2003-10-02 Lockhart David J. Phage display affinity filter and forward screen
US20030225089A1 (en) 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US20040138216A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
US7202257B2 (en) * 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
WO2004113352A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
JP2007535565A (ja) * 2004-04-30 2007-12-06 バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体

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