JP2008500992A5

JP2008500992A5 -

Info

Publication number: JP2008500992A5
Application number: JP2007513922A
Authority: JP
Filing date: 2005-05-24
Publication date: 2008-07-10
Anticipated expiration: 2025-05-24

Claims

薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株による感染の処置用の薬剤の製造のための置換キノリン誘導体の使用であって、置換キノリン誘導体が式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）

［式中：
Ｒ¹は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ²は水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式

の基であり、ここでＹはＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり；
Ｒ³はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ⁶は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個の近接Ｒ⁶基は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；
ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；そして
Ｒ⁷は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ⁸は水素又はアルキルであり；
Ｒ⁹はオキソであるか；あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹は一緒になって基＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）におけるＲ⁶が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルである請求項１に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ¹がハロである請求項１又は２に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ ¹ がブロモである請求項３に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてｐが１に等しい請求項１〜４のいずれか１項に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ²がアルキルオキシである請求項１〜５のいずれか１項に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ ² がＣ _1-4 アルキルオキシである請求項６に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ ² がメチルオキシである請求項７に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ³がそれぞれ場合によりハロで置換されていることができるナフチル又はフェニルである請求項１〜８のいずれか１項に従う使用。
Ｒ³がナフチルである請求項９に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてｑが１に等しい請求項１〜１０のいずれか１項に従う使
用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ⁴及びＲ⁵がそれぞれ独立して水素又はアルキルである請求項１〜１１のいずれか１つに従う使用。
Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルである請求項１２に従う使用。
Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ がそれぞれ独立してメチルである請求項１３に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ⁶が水素である請求項１〜１４のいずれか１項に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてＲ⁷が水素である請求項１〜１５のいずれか１項に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてハロアルキルがトリフルオロメチルである請求項１〜１６のいずれか１項に従う使用。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）においてアルキルがメチル又はエチルである請求項１〜１７のいずれか１項に従う使用。
置換キノリン誘導体が式（Ｉａ）に従う化合物である請求項１〜１８のいずれ
か１項に従う使用。
置換キノリン誘導体が、Ｒ ¹ が水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシであり、ｐ＝１であり、Ｒ ² が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ ³ がナフチル、フェニル又はチエニルであり、それぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、ｑ＝０、１、２又は３であり、Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ ⁴ 及びＲ ⁵ が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んでイミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成し、Ｒ ⁶ が水素、アルキル又はハロであり、ｒが０又は１に等しく、Ｒ ⁷ が水素である式（Ｉａ）に従う化合物であ
る請求項１に従う使用。
化合物が：
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−２−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−ｐ−トリル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−メチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；及び
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態より成る群から選ばれることを特徴とする請求項１に従う使用。
化合物が：
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−フェニル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
○１−（６−ブロモ−２−メトキシ−キノリン−３−イル）−４−ジメチルアミノ−２−ナフタレン−１−イル−１−フェニル−ブタン−２−オール；
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態より成る群から選ばれる請求項２１に従う使用。
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である請求項１に従う使用。
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項２３に従う使用。
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその立体化学的異性体である請求項２３に従う使用。
化合物が６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はそのＮ−オキシド形態である請求項２３に従う使用。
化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項２３に従う使用。
化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールである請求項２７に従う使用。
薬剤耐性マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）株による感染の処置用の薬剤の製造のための置換キノリン誘導体の使用であって、置換キノリン誘導体が下記構造

又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩を有する使用。
薬剤耐性マイコバクテリウム株が多剤耐性である請求項１〜２９のいずれか１項に従う使用。
マイコバクテリウム株がマイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株である請求項１〜３０のいずれか１項に従う使
用。
（ａ）請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせ。
薬剤として用いるための（ａ）請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせ。
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ）請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
マイコバクテリア性疾患の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬を含有する製品。
１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬がピラジンアミドを含んでなる請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬がリファムピシン（＝リファムピン）；イソニアジド；ピラジンアミド；アミカシン；エチオナミド；モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）；エタムブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）；ＰＡ−８２４；キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）；マクロライド類、例えばクラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、クラブラン酸と一緒のアモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）；リファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）；リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）；リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である請求項３２〜３５のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノール又はその製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が（αＳ，βＲ）−６−ブロモ−α−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−α−１−ナフタレニル−β−フェニル−３−キノリンエタノールである請求項３２〜３８のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品。
薬剤耐性マイコバクテリウム株による感染の処置用の薬剤の製造のための請求項３２〜３９のいずれか１項に記載の組み合わせ、製薬学的組成物又は製品の使用。
薬剤耐性マイコバクテリウム株が薬剤耐性マイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株である請求項４０に従う使用。