JP2008231091A - タンパク質安定化調合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】凍結乾燥された組成物、およびそれに続くそれらの保管と復元のための賦形剤としてトレハロースを主として含む、BMPが安定化された調合物および組成物。また、緩衝剤および界面活性剤を含む他の賦形剤をも含むことができる。
【選択図】図1
Description
本発明は、処理、保存、および復元の過程で、骨形態形成タンパク質(BMP)および密接に関連のある成長分化因子(GDF)を安定化するための方法および調合物(formulations)に関する。さらに特定すれば、本発明は、rhGDF−5を送達するための媒体として使用される種々の基質を含む、凍結乾燥、保存、および復元(reconstitution)の過程でrhGDF−5を保護するための、トレハロースおよび他の賦形剤を含む調合物に関する。さらに、本発明は、様々な筋骨格の欠陥および症状を治療するためにそのような調合物を調製および使用するための方法を含む。
生物学的分子(生体分子)は、三次元構造または立体配座(conformation)を有し、生体分子の生物活性および性質についてはこの構造に依存している。そのような生体分子の例は、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、およびタンパク質を含む。これらの生体分子は生命に必須であり、様々な医学的疾患および症状の治療における、治療薬および治療標的を代表する。タンパク質は、広範な生体分子のクラスを代表する。酵素、成長因子、受容体、抗体、およびシグナル分子等の異なるクラスのタンパク質は、それらの生物活性について立体配座構造に依存している。他のタンパク質のクラスは、例えばコラーゲンおよび軟骨のように、主として構造的なものであり(structural)、それ自体は生物活性を有していない。
本発明は、概して、様々な調合物および組成物におけるBMPの安定化と、それによる少なくとも60%の生物活性の保持、ならびに、例えば温度および湿度などの保存条件における要件の改善に関する。本発明は、BMPを含む凍結乾燥された組成物のための、およびそれに続くそれらの保管と復元のための賦形剤としてトレハロースを主として含む調合物を含み、緩衝剤および界面活性剤を含む他の賦形剤をさらに含む。
BMPが発見されて以来、様々な筋骨格の欠陥や症状の処置における治療的使用に適した組成物を見出すための多数の研究活動があった。現在では、凍結乾燥固体として販売されるBMPを含む製品が存在し、その製品は、使用時に液体状態に復元されて外科医によって植え込まれるべき骨格または外科的治療部位に対して適用されなければならない。現在のrhBMP−2の調合物は、スクロースNF、グリシンUSP、L−グルタミン酸FCC、塩化ナトリウムUSP、およびポリソルベート80NFを賦形剤として使用しており、室温(15〜25℃)で保存してよい。現在のOP−1の調合物は、ウシコラーゲンのみを使用し、2〜8℃で保存しなければならない。復元されたBMPの安定性に対する賦形剤の有効性を記載した報文は存在しない。
以下の実施例において、使用される実験方法は以下の通りである。
RP−HPLC純度研究のために、復元されたrhGDF−5試験試料を、10mM塩酸(HCl)を用いて0.1mg/mLの濃度に希釈し、Vydac218TP52カラム上で50℃、0.3mL/分の流速で逆相HPLCにかけた。rhGDF−5は、214nmでのUV検出を用いて、0.15%トリフルオロ酢酸中でアセトニトリル勾配を用いて溶出された。
=[0.1×M残基]/[濃度(mg/mL)×光路長]
25.48gのトレハロース二水和物が注意深く秤量され、滅菌ポリプロピレン瓶に移され、それに室温で350mLの純水が加えられ、透明な溶液が得られるまでゆっくりと撹拌された。透明な溶液に対して、pHを3.9に調整するために0.1規定の塩酸が一滴ずつ加えられ、次に、400mLの最終液量を得るために純水を用いて液量が調整された。pHが測定され、4.2であることが見出された。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、タンパク質溶液を希釈するために直接使用された。
22.39mLのrhGDF−5溶液が注意深くポリプロピレンフラスコに移され、そこに液量を150mLに調整するために注意深くトレハロース溶液が加えられた。pHが測定され、2.5であることが見出された。溶液は室温で15分間撹拌された。タンパク質濃度を正確に計算するために、UV吸光係数を得た。UVの示度に基づいて、さらにトレハロース溶液を加えて、170mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましい濃度を得た。pHが測定され、2.7であることが見出された。UVの示度は0.499mg/mLのタンパク質含有量を示した。
23.03gのマンニトールが注意深く秤量され、滅菌ポリプロピレン瓶に移され、それに室温で350mLの純水が加えられ、透明な溶液が得られるまでゆっくりと撹拌された。pHが測定され、7.2であることが見出された。pHを3.8に調整するために0.1規定の塩酸が一滴ずつ加えられ、次に、400mLの最終液量を得るために純水を用いて液量が調整された。pHが測定され、3.9であることが見出された。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、タンパク質溶液を希釈するために直接使用された。
22.37mLのrhGDF−5溶液が注意深くポリプロピレンフラスコに移され、そこに液量を150mLに調整するために注意深くマンニトール溶液が加えられた。pHが測定され、2.7であることが見出された。溶液は室温で15分間撹拌された。正確なタンパク質濃度を計算するために、UV吸光係数が取得された。UVの示度に基づいて、170mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましい濃度を得るためにさらにマンニトール溶液が加えられた。pHが測定され、2.8であることが見出された。UVの示度は0.493mg/mLのタンパク質含有量を示した。
25.49gのトレハロース二水和物が注意深く秤量され、滅菌ポリプロピレン瓶に移され、そこに室温で190mLの純水が加えられ、透明な溶液が得られるまでゆっくりと撹拌された。透明なトレハロース溶液のpHが測定され、6.2であることが見出された。pHを調整するためにトレハロース溶液に塩酸は加えられなかった。200mLの最終液量を得るために、純水を用いて液量が調整された。pHが測定され、6.3であることが見出された。溶液は、タンパク質溶液を希釈するために直接使用された。
23.03mLのrhGDF−5溶液が注意深くポリプロピレンフラスコに移され、そこに液量を170mLに調整するために注意深くトレハロース溶液が加えられた。pHが測定され、3.0であることが見出された。溶液は室温で15分間撹拌された。タンパク質濃度を正確に計算するために、UV吸光係数が取得された。UVの示度に基づいて、さらにトレハロース溶液が加えられ、175mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましい濃度を得られた。pHが測定され、3.0であることが見出された。UVの示度は0.518mg/mLのタンパク質濃度を示した。
17.84gのトレハロース二水和物および4.03gのグリシンが注意深く秤量され、滅菌ポリプロピレン瓶に移され、それに室温で300mLの純水が加えられ、透明な溶液が得られるまでゆっくりと撹拌された。pHが測定され、5.5であることが見出された。どのような酸も加えること無く、液量は純水を用いて350mLに調整された。pHが測定され、5.5であることが見出された。
39.47mLのrhGDF−5溶液が注意深くポリプロピレンフラスコに移され、それに液量を295mLに調整するために注意深くトレハロース/グリシン溶液が加えられた。pHが測定され、4.1であることが見出された。溶液は室温で15分間撹拌された。タンパク質濃度を正確に計算するために、UV吸光係数が取得された。UVの示度に基づいてトレハロース溶液が加えられ、300mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましい濃度を得た。pHが測定され、4.1であることが見出された。UVの示度は0.507mg/mLのタンパク質濃度を示した。
23.03mgのポリソルベート80が50mLの滅菌使い捨てチューブの中に秤量され、それに25mLの純水が加えられ、均一な溶液を得るために2分間振り混ぜられた。
10.19gのトレハロース二水和物、および2.303gのグリシンが注意深く秤量され、滅菌ポリプロピレン瓶に移され、それに25mLの上記のポリソルベート80溶液が加えられた。ポリソルベートのチューブは、25mLの純水で2回ゆすがれ、ゆすぎ液はトレハロース/グリシン/ポリソルベート溶液に移された。合計液量を190mLにするために追加量の純水がトレハロース/グリシン/ポリソルベート溶液に加えられた。溶液は透明な溶液を得るために2分間撹拌された。溶液のpHが測定され、5.6であることが見出された。液量は純水を用いて200mLに調整された。pHが測定され、5.5であることが見出された。
23.03mLのrhGDF−5溶液が注意深くポリプロピレンフラスコに移され、それに液量を170mLに調整するために注意深くトレハロース/グリシン/ポリソルベート溶液が加えられた。pHが測定され、4.1であることが見出された。溶液は室温で15分間撹拌された。タンパク質濃度を正確に計算するために、UV吸光係数が取得された。UVの示度に基づいてさらにトレハロース/グリシン/ポリソルベート溶液が加えられ、175mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましい濃度を得た。pHが測定され、4.1であることが見出された。UVの示度は0.510mg/mLのタンパク質濃度を示した。
トレハロース溶液の調製:
滅菌ポリプロピレン瓶に12.16gのトレハロース二水和物および磁気撹拌子が入れられ、それに室温で190mLの純水が加えられた。溶液は、トレハロースが完全に溶解されるまで室温で撹拌された。pHが測定され、6.5であることが見出された。透明なトレハロース溶液に対して、pHを5.8に調整するために0.1規定の塩酸が一滴ずつ加えられた。液量は純水で200mLに調整され、pHが測定され、5.5であることが見出された。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、タンパク質溶液を希釈するために直接使用された。
14.47mLのrhGDF−5溶液が注意深くポリプロピレンフラスコに移され、そこに最終液量を100mLにするために、瓶を旋回しながらトレハロース溶液がゆっくりと加えられた。溶液は、室温で15分間、時折旋回された。pHが測定され、3.0であることが見出された。UVの示度に基づいてさらにトレハロース溶液が加えられ、110mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましい濃度を得た。pHが測定され、3.1であることが見出された。UVの示度は0.510mg/mLのタンパク質濃度を示した。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、バイアルに分注するために直接使用された。
マンニトール溶液の調製:
滅菌ポリプロピレン瓶に11.52gのマンニトールおよび磁気撹拌子が入れられ、それに室温で185mLの純水が加えられた。混合液は、マンニトールが完全に溶解されるまで室温で10分間撹拌された。pHが測定され、6.6であることが見出された。透明な溶液に対して、pHを5.5に調整するために0.1規定の塩酸が一滴ずつ加えられた。液量は純水で200mLに調整され、pHが測定され、5.7であることが見出された。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、タンパク質溶液を希釈するために直接使用された。
ポリプロピレンフラスコに14.48mLのrhGDF−5溶液が注意深く移され、そこに液量が100mLになるまでマンニトール溶液が注意深く加えられた。溶液は室温で15分間撹拌された。タンパク質濃度を正確に計算するために、UV吸光係数が取得された。UVの示度に基づいてさらにマンニトール溶液が加えられ、110mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましいタンパク質濃度を得た。pHが測定され、3.1であることが見出された。UVの示度は0.498mg/mLのタンパク質濃度を示した。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、バイアルに分注するために直接使用された。
トレハロース溶液の調製:
滅菌ポリプロピレン瓶に12.16gのトレハロース二水和物および磁気撹拌子が入れられ、それに室温で200mLの5mMグリシン−塩酸緩衝液pH3.0が加えられた。溶液は、トレハロースが完全に溶解されるまで室温で撹拌された。トレハロース/グリシン溶液のpHは、3.1であった。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、タンパク質溶液を希釈するために直接使用された。
rhGDF−5原体の溶液が、分子量3000のカットオフの膜を用いて、2〜8℃で一晩、5mMグリシン−塩酸緩衝液に対して透析された。透析後、溶液は3.8mg/mLにわずかに濃縮された。14.47mLのrhGDF−5溶液が注意深くポリプロピレンフラスコに移され、そこに最終液量を100mLにするために、瓶を旋回しながらトレハロース−グリシン溶液がゆっくりと加えられた。溶液は、室温で15分間、時折旋回された。pHが測定され、3.0であることが見出された。UVの示度に基づいてさらにトレハロース−グリシン溶液が加えられ、110mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましいタンパク質濃度を得た。pHが測定され、3.0であることが見出された。UVの示度は0.507mg/mLのタンパク質濃度を示した。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、バイアルに分注するために直接使用された。
トレハロース溶液の調製:
滅菌ポリプロピレン瓶に12.16gのトレハロース二水和物および磁気撹拌子が入れられ、それに室温で200mLの5mMリン酸緩衝液pH3.0が加えられた。溶液は、トレハロースが完全に溶解されるまで室温で撹拌された。トレハロース/リン酸緩衝溶液のpHは、3.0であった。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、タンパク質溶液を希釈するために直接使用された。
rhGDF−5原体の溶液が、分子量3000のカットオフの膜を用いて、2〜8℃で一晩、リン酸緩衝液に対して透析された。透析後、溶液は3.8mg/mLにわずかに濃縮された。14.47mLのrhGDF−5溶液が注意深くポリプロピレンフラスコに移され、そこに最終液量を100mLにするために、瓶を旋回しながらトレハロース/リン酸緩衝溶液がゆっくりと加えられた。溶液は、室温で15分間、時折旋回された。pHが測定され、3.0であることが見出された。UVの示度に基づいてトレハロース/リン酸緩衝溶液が加えられ、110mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましいタンパク質濃度を得た。pHが測定され、3.0であることが見出された。UVの示度は0.50mg/mLのタンパク質濃度を示した。溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、バイアルに分注するために直接使用された。
トレハロース溶液の調製:
9.56gのトレハロース二水和物が注意深く秤量され、滅菌ポリプロピレン瓶に移され、そこに室温で145mLの純水が加えられ、透明な溶液が得られるまでゆっくりと撹拌された。透明なトレハロース溶液のpHが測定され、5.3であることが見出された。150mLの最終液量をえるために、純水を用いて液量が調整された。溶液のpHが測定され、5.3であることが見出された。溶液は、タンパク質溶液を希釈するために直接使用された。
16.45mLのrhGDF−5溶液が注意深くポリプロピレンフラスコに移され、それに、液量を120mLに調整するために、トレハロース溶液が注意深く加えられた。pHが測定され、2.9であることが見出された。溶液は、室温で15分間撹拌された。タンパク質濃度を正確に計算するために、UV吸光係数が取得された。UVの示度に基づいて、さらにトレハロース溶液が加えられ、125mLの溶液中に0.5mg/mLの望ましいタンパク質濃度を得た。pHが測定され、2.9であることが見出された。UVの示度は0.498mg/mLのタンパク質濃度を示した。
溶液は0.22ミクロンのフィルターを通して濾過され、溶液は、テフロン型中に詰められた、事前に形成された細分化されたコラーゲン円柱上に分注するために直接使用された。各々の円柱には、凍結乾燥に先立って5mLのrhGDF−5/トレハロース溶液が投与された。
−細分化されたコラーゲン円柱とrhGDF−5が乾燥形態に凍結乾燥される
−湿潤形態のコラーゲンゲルは分離しておかれる
−双方は2〜8℃で別々の注入器中に分離しておかれる
−双方は注入に先立って混合される
−細分化されたコラーゲン円柱とrhGDF−5とコラーゲンゲルとが湿潤形態で混合される(凍結乾燥されない)
−全てが2〜8℃で一本の注入器中に湿潤形態でおかれ、使用可能な状態
−細分化されたコラーゲン円柱とrhGDF−5とコラーゲンゲルとが乾燥形態で凍結乾燥される
−全てが2〜8℃で一本の注入器中に乾燥形態で入れられる
−注入に先立って水で再水和する
−細分化されたコラーゲン円柱とコラーゲンゲルは共にペースト状
−rhGDF−5は乾燥形態で分離しておかれる
−双方は2〜8℃で別々の注入器中に分離しておかれる
−双方は注入に先立って混合される
−細分化されたコラーゲン円柱とコラーゲンゲルは共に乾燥形態
−rhGDF−5は乾燥形態で分離しておかれる
−双方は2〜8℃で別々の注入器中に分離しておかれる
−rhGDF−5を滅菌水または骨髄穿刺液を用いて復元する
−注入に先立って、乾燥した細分化されたコラーゲンおよびコラーゲンは、復元されたrhGDF−5溶液と混合される
この研究においては、様々なイオン強度のリン酸ナトリウム緩衝溶液が使用された。タンパク質原体の溶液は、およそ10mg/mLに濃縮され、pH3またはpH4の、5、10、25、50および100mMのリン酸緩衝液を用いて透析された。透析後、試料は透明性を点検され、UV−Vis分光光度計上でタンパク質濃度が分析された。詳細な手順は下記に記載されている。
pH3の100mMリン酸緩衝液:
13.5mLの濃縮H3PO4(14.8M)溶液が2000mLビーカーに移され、それに、1900mLの目盛りまで脱イオン水が加えられた。溶液は、NaOH溶液でpH3に滴定され、2000mLのメスシリンダーに移された。2000mLにするために追加の水が加えられた。内容物はビーカーに再び移され、十分に混合された。
6.76mLの濃縮H3PO4(14.8M)溶液が2000mLビーカーに移され、それに、1900mLの目盛りまで脱イオン水が加えられた。溶液は、NaOH溶液でpH3に滴定され、2000mLのメスシリンダーに移された。2000mLにするために追加の水が加えられた。内容物はビーカーに再び移され、十分に混合された。
3.39mLの濃縮H3PO4(14.8M)溶液が2000mLビーカーに移され、続いて1900mLの目盛りまで脱イオン水が加えられた。溶液はNaOH溶液でpH3に滴定され、2000mLのメスシリンダーに移された。2000mLにするために追加の水が加えられた。内容物はビーカーに再び移され、十分に混合された。
1.35mLの濃縮H3PO4(14.8M)溶液が2000mLビーカーに移され、それに、1900mLの目盛りまで脱イオン水が加えられた。溶液はNaOH溶液でpH3に滴定され、2000mLのメスシリンダーに移された。2000mLにするために追加の水が加えられた。内容物はビーカーに再び移され、十分に混合された。
0.676mLの濃縮H3PO4(14.8M)が2000mLビーカーに移され、続いて1900mLの目盛りまで脱イオン水が加えられた。溶液はNaOH溶液でpH3に滴定され、2000mLのメスシリンダーに移された。2000mLにするために追加の水が加えられた。内容物はビーカーに再び移され、十分に混合された。
タンパク質原体rhGDF−5(ロット番号2142131)が2〜8℃で解凍された。タンパク質原体溶液(3.8mg/mLで24mL)が、遠心濾過装置(ポールライフサイエンス社(Pall Life Science)、カタログ番号OD010C37、分画分子量10K(10K MWCO))を使用して、およそ6mLの液量まで濃縮された。およそ0.9mLの濃縮されたrhGDF−5溶液は、各々の透析カセット(ピアス社(Pierce)、カタログ番号66380)に移され、室温で一晩、リン酸緩衝液に対して透析された。濃縮されたrhGDF−5溶液は、注意深く透析カセットから取り除かれ、溶液の透明性を点検するために小さなガラスバイアルに入れられた。UV−Vis分光光度計上で、分析手法の項に記載されているように、タンパク質濃度が決定された。
pH4.0の緩衝液は、NaOH溶液をpH3の緩衝液にさらに加えることによって、pH3の緩衝液から調製された。タンパク質溶液は、室温で一晩、pH4の緩衝液に対して透析された。試料は溶液の透明度およびタンパク質濃度を分析された。
小さなガラスバイアル中の溶液試料は、透明度および粒子に関して点検された。試料バイアルは黒色背景に対して垂直の光を使用して検査された。試験試料の透明度は、対照として純水試料と比較された。各々の溶液試料のpHは、較正されたpHメーターを使用して直接測定された。
10mg/mLのrhGDF−5溶液の溶解度研究の結果は、5、10および25mMのリン酸ナトリウムのより低いイオン強度の緩衝液は、透明な溶液をもたらして良い溶解度を示す一方で、50および100mMのリン酸ナトリウムのより高いイオン強度の緩衝液は、白濁した溶液をもたらして低い溶解度を示すことを表した。pH4では、5および10mMのリン酸ナトリウム緩衝液は白濁した溶液をもたらし、低い溶解度を示した。25、50および100mMのリン酸ナトリウム緩衝液は、遠心後に透明な溶液をもたらしたが、タンパク質の回収量はほとんどゼロであり、タンパク質が沈殿したことを示した。したがって、pH3近傍の低イオン強度の緩衝液は、より高いpHのより高いイオン強度の緩衝液よりも好ましい。
この研究では、凍結乾燥および5℃での保存の過程の5%トレハロース溶液中の0.7mg/mLのrhGDF−5の保護に対する様々な緩衝液の影響に関して試験された。試験された緩衝液は、5mMグリシン−塩酸pH3、5mMリン酸ナトリウムpH3、5mMクエン酸ナトリウムpH3、10mM乳酸ナトリウムpH3、0.01%TFA水溶液、1mM塩酸、および、トレハロースを含まない1mM塩酸中のrhGDF−5の対照溶液である。緩衝液は以下のように調製された。
2000mLビーカーに0.75gのグリシン(分子量75.05)および1900mLの脱イオン水が入れられ、溶液は撹拌しながら塩酸溶液でpH3に滴定された。2000mLにするために追加の水が加えられ、十分に混合された。
2000mLビーカーに2.11gのクエン酸一水和物(分子量210.14)および1900mLの脱イオン水が入れられ、溶液は水酸化ナトリウム(NaCl)溶液でpH3に滴定された。2000mLにするために追加の水が加えられ、溶液は混合された。
0.676mLのリン酸溶液(14.8M)が1900mLの脱イオン水を含む2000mLビーカーに移され、溶液は水酸化ナトリウム溶液でpH3に滴定された。2000mLにするために追加の水が加えられ、溶液は十分に混合された。
2000mLサイズのビーカーに1.81gの乳酸(分子量90.08)および1900mLの脱イオン水が入れられ、得られた溶液は水酸化ナトリウム溶液でpH3に滴定された。2000mLにするために追加の水が加えられ、溶液は十分に混合された。
1mLの2規定塩酸溶液が1900mLの脱イオン水を含む2000mLビーカーに移された。溶液の最終液量は、さらに脱イオン水を加えることによって2000mLの目盛りに調整された。
0.2mLのTFA溶液が1900mLの脱イオン水を含む2000mLビーカーに移された。溶液の最終液量は、追加の水を加えることによって2000mLに調整され、溶液は十分に混合された。
タンパク質原体rhGDF−5(ロット番号2142131)が2〜8℃で解凍された。タンパク質原体溶液(3.8mg/mLで55mL)が、遠心濾過装置(ポールライフサイエンス社、カタログ番号OD010C37、分画分子量10K)を使用して、およそ10mLの液量まで濃縮された。およそ1.4mLの濃縮されたrhGDF−5溶液は、各々の透析カセット(ピアス社、カタログ番号66380)に移され、カセットは2〜8℃で一晩、試験緩衝液に対して透析された。
各々の調合溶液は、3mLのガラスバイアル(ウエスト製薬サービス(West Pharmaceutical Services)、カタログ番号68000316)に、1mL/バイアルで充填された。バイアルはストッパー(ウエスト製薬サービス、カタログ番号99150630)で部分的に閉じられ、凍結乾燥機(FTSシステム社、LyoStar II)に移された。凍結乾燥過程をモニターするために、熱電対が偽バイアル内に置かれた。対照として、トレハロースを含まない別の調合物もまた試験された。4.5mg/mLのrhGDF−5を含む1mM塩酸溶液200μLが、各々のガラスバイアルに移され、凍結乾燥された。
凍結乾燥ケークの完全性
凍結乾燥された試料は、各々の時点で、凍結乾燥されたケークのひび割れ、収縮および崩壊について点検された。
1mLの脱イオン水が、各々の凍結乾燥された試料に加えられ、穏やかに混合された。復元時間が記録された。
小さなガラスバイアル中の溶液試料は、透明性および粒子に関して点検された。試料バイアルは、黒色背景に対して垂直の光を使用して検査された。試験試料の透明度は、対照として純水試料と比較された。
各々の溶液試料のpHは、較正されたpHメーターを使用して直接測定された。
タンパク質濃度は、UV−Vis分光光度計を使用して決定された。rhGDF−5の濃度は、280nmにおける1.16mL/mg×cmの吸光係数を使用して計算された。
非還元rpHPLC法(商標 0051 D)が、タンパク質の修飾された種をモニターするために使用された。試験試料は、50mM酢酸を用いておよそ0.1mg rhGDF−5/mLの溶液に希釈された。希釈された試料(各々が50μL)は、HPLCカラム(Vydac 218TP52、C18カラム)に注入された。試料は、0.15%(体積/体積)TFAを含む水および0.15%(体積/体積)TFAを含むアセトニトリルを移動相として、0.3mL/分で溶出された。溶出されたピークは214nmで検出された。各々のピーク面積の割合を計算して、主ピークおよび微小ピーク(分解ピーク)の変化をモニターした。
タンパク質の凝集物が、SEC法を使用してモニターされた。典型的には、各々の試験試料の30μLがSECカラム(TOSOHバイオサイエンス社(TOSOH Bioscience)、カタログ番号 08540)に直接注入され、0.1%(体積/体積)TFAおよび45%(体積/体積)アセトニトリルを含む水を用いて0.5mL/分の速度で溶出された。タンパク質のピークは280nmでモニターされ、凝集の割合が計算された。
タンパク質の凝集物および分解された小片も、ゲル電気泳動法を使用してモニターされた。典型的には、およそ10μgのタンパク質が乾燥され、10%β−メルカプトエタノールを含むか、または含まない70μLのSDS−PAGE試料緩衝液(インビトロジェン社(Invitrogen)、カタログ番号LC2676)を用いて復元された。試料は95℃で5分間インキュベートされた。各々の試料のおよそ18μLがゲル(インビトロジェン社、カタログ番号NP0341Box)に供給された。ゲルは、ランニング緩衝液(インビトロジェン社、カタログ番号NP0002)を使用して、200ボルトで約35分間泳動された。ゲルは、次にSimplyblue溶液(インビトロジェン社、カタログ番号LC6060)を用いて染色され、脱イオン水を用いて脱色された。ゲルは、走査され、画像が収集された。
6ヶ月における安定性試料(グリシン調合物および塩酸調合物)だけが生物活性について分析された。細胞に基づいた分析(商標 0046)を使用し、試料の安定性を決定するためにアルカリフォスファターゼ活性を測定した。
含水量分析が、カールフィッシャー滴定法を使用してPDDによって行われた。
凍結乾燥されたケークの完全性
全ての保存条件の試験試料ケークは、時間ゼロから9ヶ月の時点まで、固体および白から灰白色の外観を呈した。トレハロースまたはスクロース等の糖が充填剤として使用される際に通常観察されるように、ケークの周囲にわずかな収縮が観察されるか、あるいは、ケークはバイアルのガラス壁からわずかに離れていた。全ての試験試料でケークの崩壊は無かった。通常、ケークの崩壊は、復元時間を変化させ、タンパク質の不安定性につながる可能性がある。トレハロースの存在しない調合物では、白色で、ふわふわした軽いケークが得られた。
試験時には、1mLの水が各々の試料バイアルに加えられた。試料は穏やかに混合され、復元時間が記録された。ケークの溶解が完了するためには、およそ30秒〜40秒が必要とされた。
復元された溶液試料は、黒色背景上で垂直の光の下で検査され、全ての試験試料は透明および無色であることが見出された。
復元された溶液のpHが、較正されたpHメーターを使用して測定された。研究の過程を通して、全ての調合物に渡って大幅なpH値の変化は無かった。トレハロース/緩衝剤を含む調合物試料のpHは、3.0±0.2付近であった。トレハロースを含まない調合物のpHは約4.0であった。
タンパク質濃度は、UV−VIS分光光度計上で測定された。研究を通して、グリシン緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液または0.01%TFAを含むrhGDF−5/トレハロース調合物のタンパク質濃度に大幅な変化は無かった。280nmでの吸光度は、25℃/60%および40℃/75%相対湿度で保存された場合、rhGDF−5/トレハロース/塩酸調合物において増加した。タンパク質の濃度は、40℃で保存された調合物で増加していたように見えた。時間ゼロでの0.7mg/mLの初期タンパク質濃度は、6ヶ月の時点で1mg/mLに増加した。これは、トレハロースが、280nmで類似の吸光度を有するフルフラール化合物に分解した可能性を意味すると思われる。
非還元rhHPLC法を使用して、メチオニンの酸化、脱アミド反応および他の反応によって形成されるrhGDF−5の分解種をモニターした。塩酸調合物およびトレハロースを含まない調合物を除いて、2〜8℃および25℃で9ヶ月間保存された全ての調合物について、主ピークの割合に大幅な変化は無かった。両調合物は、9ヶ月の時点で、主ピークは90%より少なかった。
この研究では、rhGDF−5は、5%(質量/体積)トレハロースおよびpH3の5mMグリシン−塩酸緩衝液に、およそ0.01、0.03、0.1、2.5、4.5および9mg/mLで調合された。調合溶液を用いて、1mL/バイアルの割合で3mLガラスバイアルに充填され、バイアルは凍結乾燥された。凍結乾燥された試料バイアルは、2〜8℃、25℃/60%相対湿度、および、40℃/75%相対湿度で保存された。各々の設定された時点で、試料は、生成物の安定性について分析された。この研究で使用された方法は、ケーク外観、復元時間、溶液透明度、pH、rpHPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)、UV(紫外分光法)、SEC(サイズ排除クロマトグラフィー)およびゲル電気泳動を含む。3つの保存条件での6ヶ月の保存の後、下は0.1mg/mLから上は0.9mg/mLまでのタンパク質濃度で、調合物に大幅な変化は観察されなかったことが見出された。0.01および0.03mg/mL等の、タンパク質濃度が低すぎた場合、既存の方法は、微小な変化を検出するのに十分強力ではなかった。
この研究では、rhGDF−5は、5%(質量/体積)トレハロースおよびpH3の5mMグリシン緩衝液に、0.01、0.03、0.1、2.5、4.5および9.0mg/mLのrhGDF−5濃度で調合された。さらに、比較のために、4.5mg/mLのrhGDF−5の一つの調合物が、10%(質量/体積)トレハロースおよび5mMグリシン緩衝液(pH3)を用いて調製された。調合溶液は次に、1mL/バイアルの割合で3mLガラスバイアルに充填され、凍結乾燥された。凍結乾燥された試料は、安定チャンバ(stability chamber)に保存された。
3×0.75gのグリシン(分子量75.07)が、3個の2000mLビーカーに秤量され、およそ1900mLの脱イオン水が各々のビーカーに加えられた。溶液は、塩酸溶液を用いてpH3に滴定された。各々のビーカーに、2000mLの最終液量にするために追加の水が加えられ、十分に混合された。
タンパク質原体rhGDF−5(ロット番号2142131)が2〜8℃で解凍された。タンパク質溶液(3.8mg/mLで96mL)が、4つの遠心濾過装置(ポールライフサイエンス社、カタログ番号OD010C37、分画分子量10K)を使用して、全てを含めた合計液量がおよそ24mLになるまで濃縮された。およそ3×8mLの濃縮されたrhGDF−5溶液は、3つの透析カセット(ピアス社、カタログ番号66380)に移され、2〜8℃で一晩、グリシン−塩酸緩衝液に対して透析された。
各々の調合溶液は、3mLのガラスバイアル(ウエスト製薬サービス、カタログ番号68000316)に、1mL/バイアルの割合で充填された。ストッパー(ウエスト製薬サービス、カタログ番号99150630)が、バイアル上に部分的に置かれた。試料バイアルは、凍結乾燥機(FTSシステム社、LuoStar II)に移された。凍結乾燥過程の温度プロファイルをモニターするために、熱電対が偽バイアル内に置かれた。
凍結乾燥されたケークの完全性
全ての保存条件の試料ケークは、時間ゼロから6ヶ月の時点まで固体および白色の外観を呈した。ケークの周囲にわずかな収縮が観察されるか、または、ケークはバイアルのガラス壁からわずかに離れていた。これは、トレハロースまたはスクロース等の糖が充填剤として使用される場合にきわめてよく起こる。全ての試験試料でケークの崩壊は見られなかった。
試験時には、1mLの水が各々の試料バイアルに加えられた。バイアルは穏やかに混合され、復元時間が記録された。ケークが溶解するためには、およそ30秒〜40秒かかった。
タンパク質溶液が黒色背景に対して垂直の光を用いて検査された場合、全ての復元試料は透明および無色の外観を呈した。
復元された溶液が、pHを測定するために使用された。研究の過程を通して、全ての試料に大幅なpHの変化は観察されなかった。調合物のpH値は、3.0〜3.3の範囲内であった。
UV分光法を使用して、タンパク質濃度が測定された。UVスペクトルはまた、タンパク質の凝集に関する情報(ベースライン光散乱)も提供することができた。0.01〜0.1mg/mLのタンパク質濃度に対しては、10mmキュベットが使用された。2〜9mg/mLのタンパク質濃度に対しては、希釈せずまたは試料を破壊すること無く、1mmキュベットが使用された。安定性研究の過程を通じて、0.1〜9mg/mLの試料にタンパク質濃度の大幅な変化は観察されなかった。0.01および0.03mg/mLの低濃度試料に対しては、吸光度が低すぎたために、より変動が見られた。将来の研究として、低濃度試料のために、新たな試料調製方法が必要とされるべきである。
非還元rhHPLC法を用いて、メチオニンの酸化および脱アミド等のrhGDF−5の分解種をモニターした。2〜8℃、25℃および40℃で6ヶ月間の保存を通して全ての試料において、主ピークの割合の大幅な変化は観測されなかった。6ヶ月間保存された試料のrhGDF−5の主ピークは、依然として96%以上回収され、これは時間ゼロの試料から得られたデータに匹敵していた。0.01および0.03mg/mLの低濃度試料は、HPLC法によって分析することが困難であった。将来の研究のために新たな試料調製が必要とされるべきである。
タンパク質の凝集をモニターするために、SECが使用された。6ヶ月の安定性研究を通して試験された全ての試料の凝集に、大幅な変化は見出されなかった。0.01および0.03mg/mLの低濃度試料は分析されなかった。
タンパク質の凝集および分解種もゲル電気泳動法を使用してモニターされた。6ヶ月の保存を通して全ての試料に大幅な変化は見出されなかった。
試料の水分含有量は低く、0.19〜0.32%の範囲であった。タンパク質濃度と水分含有量との間には、相関または傾向は見られなかった。
(1)組成物において、
少なくとも一種のBMPと、
前記BMPを安定化するために十分な量のトレハロースと、
を含む、組成物。
(2)実施態様1に記載の組成物において、
約2.5〜約3.5のpHを有するグリシン緩衝溶液、
をさらに含む、組成物。
(3)実施態様1に記載の組成物において、
前記BMPが、rhGDF−5である、組成物。
(4)実施態様2に記載の組成物において、
前記BMPが、rhGDF−5である、組成物。
(5)BMPを安定化するための方法において、
a)少なくとも一種のBMPおよび前記BMPを安定化するために十分な量のトレハロースを含む組成物を提供することと、
b)前記混合物を凍結乾燥することと、
を含む、方法。
(6)実施態様5に記載の方法において、
約2.5〜約3.5のpHを有するグリシン緩衝溶液を加えること、
をさらに含む、方法。
(7)実施態様5または実施態様6に記載の方法において、
前記BMPが、rhGDF−5である、方法。
(8)哺乳動物に植え込むための装置において、
少なくとも一種の凍結乾燥BMPであって、実施態様5に記載の方法にしたがって凍結乾燥された、少なくとも一種の凍結乾燥BMP、
を含む、装置。
(9)実施態様8に記載の装置において、
生物分解性のコラーゲン基質、
をさらに含む、装置。
(10)実施態様8に記載の装置において、
前記BMPが、rhGDF−5である、装置。
(11)哺乳動物に植え込むための装置において、
少なくとも一種の凍結乾燥されたBMPであって、実施態様6に記載の方法にしたがって凍結乾燥された、少なくとも一種の凍結乾燥BMP、
を含む、装置。
(12)実施態様11に記載の装置において、
生物分解性のコラーゲン基質、
をさらに含む、装置。
(13)実施態様11に記載の装置において、
前記BMPが、rhGDF−5である、装置。
Claims (13)
- 組成物において、
少なくとも一種のBMPと、
前記BMPを安定化するために十分な量のトレハロースと、
を含む、組成物。 - 請求項1に記載の組成物において、
約2.5〜約3.5のpHを有するグリシン緩衝溶液、
をさらに含む、組成物。 - 請求項1に記載の組成物において、
前記BMPが、rhGDF−5である、組成物。 - 請求項2に記載の組成物において、
前記BMPが、rhGDF−5である、組成物。 - BMPを安定化するための方法において、
a)少なくとも一種のBMPおよび前記BMPを安定化するために十分な量のトレハロースを含む組成物を提供することと、
b)前記混合物を凍結乾燥することと、
を含む、方法。 - 請求項5に記載の方法において、
約2.5〜約3.5のpHを有するグリシン緩衝溶液を加えること、
をさらに含む、方法。 - 請求項5または請求項6に記載の方法において、
前記BMPが、rhGDF−5である、方法。 - 哺乳動物に植え込むための装置において、
少なくとも一種の凍結乾燥BMPであって、請求項5に記載の方法にしたがって凍結乾燥された、少なくとも一種の凍結乾燥BMP、
を含む、装置。 - 請求項8に記載の装置において、
生物分解性のコラーゲン基質、
をさらに含む、装置。 - 請求項8に記載の装置において、
前記BMPが、rhGDF−5である、装置。 - 哺乳動物に植え込むための装置において、
少なくとも一種の凍結乾燥されたBMPであって、請求項6に記載の方法にしたがって凍結乾燥された、少なくとも一種の凍結乾燥BMP、
を含む、装置。 - 請求項11に記載の装置において、
生物分解性のコラーゲン基質、
をさらに含む、装置。 - 請求項11に記載の装置において、
前記BMPが、rhGDF−5である、装置。
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