JP6043627B2 - アルブミン非含有ボツリヌス毒素製剤 - Google Patents
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Description
[実施例]
適切な量のトレハロース二水和物、ポリソルベート20、ヒスチジン、及びヒスチジンHClを組み合わせることにより、本発明の典型的なボツリヌス毒素製剤を調製した。36%トレハロース二水和物、0.05%ポリソルベート20、及び1.126%ヒスチジンを、pH5.5で含有する2×製剤原液を作製した。この溶液を4℃まで冷却した。硫酸アンモニウム保存懸濁液から遠心分離することにより、ボツリヌス毒素APIをペレット化した。毒素ペレットを、0.05%ポリソルベート20を含む0.56%ヒスチジン緩衝剤pH5.5中に溶解させた。この溶液をヒスチジン/ポリソルベート20溶液でさらに希釈し、1.074μg/mlの毒素原液を作製した。
本実施例は、本発明のボツリヌス毒素製剤の凍結乾燥手順を提供する。実施例1で記述された製剤バルク薬剤産物を200μLアリコートで、55個の2mLガラスバイアルのそれぞれに導入した。灰色ブチルゴム凍結乾燥栓を緩くガラスバイアルの上部に配置した。バイアルを凍結乾燥器内に配置し、凍結乾燥を開始した。
図1及び図2は安定性研究の結果を示している。これら研究では、トレハロース二水和物(11ng/バイアル及び1.1ng/バイアル)を用いた2つの異なる毒素濃縮物で調製されたボツリヌス毒素製剤のバイアルを前述の通り調製し、4℃、25℃及び40℃で貯蔵し、18ヶ月までの期間のボツリヌス毒素の生物学的活性を決定するため、図に示された時点で試験した。LD50マウスアッセイを用いて活性を測定し、バイアル当たりの換算単位のボツリヌス毒素として図1及び図2で報告した。実験の開始時(t=0)には、観察された活性は、図1の製剤ではバイアル当たり1802単位のボツリヌス毒素、図2の製剤ではバイアル当たり192単位のボツリヌス毒素であった。図1及び図2のボツリヌス毒素活性に観察された変動性は、LD50マウスアッセイ及び少ない試料数(n=1バイアル/温度−時点)を用いて得られたデータに必然的に付随するノイズの結果であると考えられる。こうした変動性にもかかわらず、データはこの18ヶ月の研究の間、40℃の貯蔵温度であっても回復活性の減少傾向が一切ないことを示す。これらデータは、本発明の典型的なボツリヌス毒素製剤の安定化の一例を提供する。
図3は安定性研究の結果を示す。これら研究では、スクロースを11ng/バイアルで用いたボツリヌス毒素製剤のバイアルを、トレハロース含有製剤のための上述のプロトコルを用いて調製し、4℃及び25℃で貯蔵し、18ヶ月までの期間のボツリヌス毒素の生物学的活性を決定するため、図に示された時点で試験した。前述のLD50マウスアッセイを用いて活性を測定し、バイアル当たりの換算単位のボツリヌス毒素として図3に報告した。実験の開始時(t=0)には、観察された活性はバイアル当たり2299単位のボツリヌス毒素だった。図3のボツリヌス毒素活性に観察された変動性は、LD50マウスアッセイ及び少ない試料数(n=1バイアル/温度−時点)を用いて得られたデータに必然的に付随するノイズの結果であると考えられる。こうした変動性にもかかわらず、データはこの18ヶ月の研究の間、25℃の貯蔵温度であっても回復活性の減少傾向が一切ないことを示す。これらデータは、本発明の典型的なボツリヌス毒素製剤の安定化の一例を提供する。
本実施例では、適切な量のトレハロース二水和物、マンニトール、ポリソルベート20、ヒスチジン、及びヒスチジンHClを組み合わせることによりボツリヌス毒素製剤を調製した。3%トレハロース二水和物、7.5%マンニトール、0.05%ポリソルベート20及び0.563%ヒスチジンをpH5.5で含有する製剤原液を作製した。この溶液を4℃まで冷却した。ボツリヌス毒素APIを、硫酸アンモニウム保存懸濁液から遠心分離することによりペレット化した。毒素ペレットを製剤原液に溶解させた。この溶液の濃度は117μg/mlだった。この溶液を同じ溶液でさらに希釈し、最終的な毒素原液濃度を11.7μg/mlとした。アミノ酸配列RKKRRQRRR−G−(K)15−G−RKKRRQRRRを有する十分な量の担体ペプチドを水に溶解させ、20mg/mLの担体ペプチド原液を調製した。これら溶液を組み合わせ、3%トレハロース二水和物、7.5%マンニトール、0.05%ポリソルベート20、及び0.563%ヒスチジンpH5.5、75μg/mlの担体ペプチド、並びに5.5ng/mLの毒素という最終組成を有する製剤バルク薬剤産物を作製した。
Claims (84)
- ボツリヌス毒素、
非還元性二糖又は非還元性三糖、
非イオン性界面活性剤、及び
生理適合性緩衝剤;
を含み、
前記非還元性二糖又は非還元性三糖の濃度が10%〜40%(w/v)の範囲であり、前記非イオン性界面活性剤の濃度が0.005%〜0.5%(w/v)の範囲であり、且つpHが4.5〜6.5の範囲である
液体組成物。 - 非還元性二糖が、トレハロース二水和物、スクロース、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の液体組成物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、Triton(登録商標)X-100、NP−40、ポロキサマー及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の液体組成物。
- 緩衝剤が、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、及びヒスチジン緩衝剤からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の液体組成物。
- 1又は2以上の正の電荷を帯びた効率基が結合された正の電荷を帯びた骨格をさらに含む、請求項1〜4のいずれかに記載の液体組成物。
- 正の電荷を帯びた効率基を有する正の電荷を帯びた骨格が、RKKRRQRRR−G−(K)15−G−RKKRRQRRR、RGRDDRRQRRR−G−(K)15−G−RGRDDRRQRRR、及びYGRKKRRQRRR−G−(K)15−G−YGRKKRRQRRRからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドである、請求項5に記載の液体組成物。
- 1又は2以上の正の電荷を帯びた効率基が、(gly)p−RGRDDRRQRRR−(gly)q、(gly)p−YGRKKRRQRRR−(gly)q、及び(gly)p−RKKRRQRRR−(gly)q(式中、下付き文字p及びqは、それぞれ独立に0〜20の整数である)からなる群から選択されるアミノ酸配列である、請求項5に記載の液体組成物。
- ボツリヌス毒素が治療量で存在する、請求項1〜7のいずれかに記載の液体組成物。
- ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型A、B、C、D、E、F、及びG型から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の液体組成物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の液体組成物の凍結乾燥物。
- ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型A型である、請求項9に記載の液体組成物。
- 請求項11に記載の液体組成物の凍結乾燥物。
- 請求項10又は12に記載の凍結乾燥物、及び
注射器
を含むキット。 - ボツリヌス毒素、非還元性二糖又は非還元性三糖、非イオン性界面活性剤、及び生理的適合性緩衝剤を組み合わせて液体組成物を形成すること
を含み、
前記非還元性二糖又は非還元性三糖の濃度が10%〜40%(w/v)の範囲であり、
前記非イオン性界面活性剤の濃度が0.005%〜0.5%(w/v)の範囲であり、且つ
前記液体組成物のpHが4.5〜6.5の範囲である
ボツリヌス毒素製剤の安定化方法。 - 液体組成物を、凍結乾燥によって乾燥させるステップをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、Span(登録商標)20、Span(登録商標)60、Span(登録商標)65、及びSpan(登録商標)80からなる群から選択される、請求項3又は11に記載の液体組成物。
- 生理適合性緩衝剤が、クエン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、ヒスチジン、シトレート/アセテート、シトレート/ヒスチジン、シトレート/タルトレート、マレエート/ヒスチジン、スクシネート/ヒスチジン及びリン酸緩衝剤からなる群から選択される、請求項16に記載の液体組成物。
- ゲル化剤、粘性調整剤又はその組合せをさらに含む、請求項1〜9、11、16又は17に記載の液体組成物。
- 請求項18に記載の液体組成物の凍結乾燥物。
- ゲル化剤が、セルロースベースゲル化剤であり、及び/又は粘性調整剤が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリアクリル酸、ポリアミド、及び植物ガムの1又は2以上から選択される、請求項18又は19に記載の液体組成物又は凍結乾燥物。
- 動物由来タンパク質性賦形剤を含まない、請求項1〜9、11、18又は20に記載の液体組成物。
- アルブミンを含まない、請求項21に記載の液体組成物。
- 動物由来タンパク質性賦形剤を含まない、請求項10、12、19又は20に記載の凍結乾燥物。
- アルブミンを含まない、請求項23に記載の凍結乾燥物。
- 組み合せるステップが、動物由来タンパク質性賦形剤を添加せずに行われる、請求項14又は15に記載の方法。
- 組み合わせるステップが、アルブミンを含む動物由来タンパク質性賦形剤を添加せずに行われる、請求項25に記載の方法。
- 乾燥組成物が、固形ケークを含む、請求項14、15、25又は26に記載の方法。
- 凍結乾燥物が、動物由来タンパク質性賦形剤を含まない、請求項13に記載のキット。
- 凍結乾燥物が、アルブミンを含まない、請求項28に記載のキット。
- ボツリヌス毒素が、血清型A型であり、10U〜150Uの範囲、400U〜800Uの範囲、及び1000U〜2500Uの範囲から選択される量で存在する、請求項8に記載の液体組成物。
- ボツリヌス毒素が、血清型A型であり、2000U〜35000Uの範囲で存在する、請求項1〜7のいずれかに記載の液体組成物。
- ボツリヌス毒素が、血清型A型であり、1000U〜50000Uの範囲で存在する、請求項10、12、19、20、23又は24に記載の凍結乾燥物。
- 製剤バルク薬剤産物を含む、請求項1〜9又は11に記載の液体組成物。
- 製剤バルク薬剤産物を含む、請求項10、12、19、20、23、24又は32に記載の凍結乾燥物。
- 粉末である、請求項10、12、19、20、23、24、32又は34に記載の凍結乾燥物。
- 凍結乾燥したケークである、請求項10、12、19、20、23、24、32又は34に記載の凍結乾燥物。
- 凍結乾燥物が粉末である、請求項13、28又は29に記載のキット。
- 凍結乾燥物が凍結乾燥したケークである、請求項13、28又は29に記載のキット。
- 非晶質固形組成物である、請求項10に記載の凍結乾燥物。
- 固体組成物が、少なくとも1つの正の電荷を帯びた効率基が結合されたポリペプチド又は非ペプチジルポリマーから選択される正の電荷を帯びた骨格を含み、前記正の電荷を帯びた効率基が、アミノ酸配列(gly)p−RKKRRQRRR−(gly)q、アミノ酸配列(gly)p−RGRDDRRQRRR−(gly)q、及びアミノ酸配列(gly)p−YGRKKRRQRRR−(gly)q(式中、下付き文字p及びqは、それぞれ独立に0〜20の範囲若しくは2〜5の範囲から選択される整数である)から選択される、請求項39に記載の凍結乾燥物。
- 正の電荷を帯びた骨格が、ポリリジンを含むポリペプチドである、請求項40に記載の凍結乾燥物。
- 正の電荷を帯びた骨格が、非ペプチジルポリマーである、請求項40に記載の凍結乾燥物。
- 正の電荷を帯びた骨格が、ポリエチレンイミン及びポリプロピレンイミンから選択されるポリアルキレンイミンである、請求項42に記載の凍結乾燥物。
- 固体組成物が、RKKRRQRRR−G−(K)15−G−RKKRRQRRR、RGRDDRRQRRR−G−(K)15−G−RGRDDRRQRRR、及びYGRKKRRQRRR−G−(K)15−G−YGRKKRRQRRRからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドである正の電荷を帯びた骨格を含む、請求項39〜41のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- ボツリヌス毒素が治療量で存在する、請求項39〜44のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型A、B、C、D、E、F、及びG型から選択される、請求項39〜45のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- ボツリヌス毒素が、血清型A型のボツリヌス毒素であり、150kDの分子量を有する、請求項46に記載の凍結乾燥物。
- 非還元性二糖又は非還元性三糖が、無水型トレハロース、トレハロース二水和物、スクロース、ラフィノース、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項39〜47のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、Triton(登録商標)X-100、NP−40、ポロキサマー及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項39〜48のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、Span(登録商標)20、Span(登録商標)60、Span(登録商標)65、及びSpan(登録商標)80からなる群から選択される、請求項49に記載の凍結乾燥物。
- 生理適合性緩衝剤が、クエン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、ヒスチジン、シトレート/アセテート、シトレート/ヒスチジン、シトレート/タルトレート、マレエート/ヒスチジン、スクシネート/ヒスチジン及びリン酸緩衝剤からなる群から選択される、請求項39〜50のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- ゲル化剤、粘性調整剤又はその組合せをさらに含む、請求項51に記載の凍結乾燥物。
- ゲル化剤が、セルロースベースゲル化剤であり、及び/又は粘性調整剤が、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリアクリル酸、ポリアミド、及び植物ガムの1又は2以上から選択される、請求項52に記載の凍結乾燥物。
- ポロキサマーが、ポロキサマー181、ポロキサマー188、及びポロキサマー407から選択される、請求項53に記載の凍結乾燥物。
- 非還元性二糖又は非還元性三糖が、10〜25重量%の濃度範囲にある、請求項51又は52に記載の凍結乾燥物。
- 非イオン性界面活性剤が、0.01〜0.2重量%の濃度範囲にある、請求項55に記載の凍結乾燥物。
- 動物由来タンパク質性賦形剤を含まない、請求項39〜56のいずれかに記載の凍結乾燥物。
- アルブミンを含まない、請求項57に記載の凍結乾燥物。
- ボツリヌス毒素が、血清型A型であり、10U〜150Uの範囲、400U〜800Uの範囲、及び1000U〜2500Uの範囲から選択される量で存在する、請求項39、57又は58に記載の凍結乾燥物。
- 粉末又は非晶質のケークである、請求項39に記載の凍結乾燥物。
- 1又は2以上の正の電荷を帯びた効率基が結合された正の電荷を帯びたポリリジン骨格をさらに含み、前記1又は2以上の正の電荷を帯びた効率基が、(gly)p−RGRDDRRQRRR−(gly)q、(gly)p−YGRKKRRQRRR−(gly)q、及び(gly)p−RKKRRQRRR−(gly)q(式中、下付き文字p及びqは、それぞれ独立に0〜20の範囲若しくは2〜5の範囲から選択される整数である)から選択されるアミノ酸配列であり、ボツリヌス毒素が血清型A型である、請求項1に記載の液体組成物。
- 1又は2以上の正の電荷を帯びた効率基が結合された正の電荷を帯びた骨格をさらに有し、正の電荷を帯びた効率基を有する前記正の電荷を帯びた骨格が、RKKRRQRRR−G−(K)15−G−RKKRRQRRR、RGRDDRRQRRR−G−(K)15−G−RGRDDRRQRRR、及びYGRKKRRQRRR−G−(K)15−G−YGRKKRRQRRRから選択されるアミノ酸配列を有し、ボツリヌス毒素が血清型A型である、請求項1に記載の液体組成物。
- 血清型A型のボツリヌス毒素が150kDの分子量を有する、請求項61又は62に記載の液体組成物。
- 非還元性二糖又は非還元性三糖の濃度が10%〜25%(w/v)の範囲である、請求項1に記載の液体組成物。
- 非還元性二糖又は非還元性三糖の濃度が10%〜25%(w/v)の範囲である、請求項14に記載の方法。
- 非還元性二糖又は非還元性三糖の濃度が15%〜20(w/v)%の範囲である、請求項1に記載の液体組成物。
- 非還元性二糖又は非還元性三糖の濃度が15%〜20(w/v)%の範囲である、請求項14に記載の方法。
- 非還元性二糖又は非還元性三糖の濃度が15%〜20重量%の範囲である、請求項39又は48に記載の凍結乾燥物。
- ボツリヌス毒素;
10%〜40%(w/v)の量で存在する非還元性二糖又は非還元性三糖;
0.005%〜0.5%(w/v)の量で存在する非イオン性界面活性剤;及び生理適合性緩衝剤を含み、
前記非還元性二糖又は非還元性三糖の量と前記非イオン性界面活性剤の量が、結晶形成を防ぐ方法で液体組成物を乾燥した時に、非晶質な非結晶固体を提供する、液体組成物。 - 非還元性二糖が、トレハロース二水和物、スクロース、及びその組合せからなる群から選択される、請求項69に記載の液体組成物。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート、ソルビタンエステル、Triton(登録商標) X-100、NP-40、ポロキサマー、及びその組合せからなる群から選択される、請求項69又は70に記載の液体組成物。
- 緩衝剤が、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤及びヒスチジン緩衝剤からなる群から選択される、請求項69〜71のいずれかに記載の液体組成物。
- pHが、pH4.5〜pH6.5の範囲内である、請求項72に記載の液体組成物。
- 1又は2以上の正の電荷を帯びた効率基が結合された正の電荷を帯びた骨格をさらに含む、請求項69〜73のいずれかに記載の液体組成物。
- 正の電荷を帯びた効率基が結合した正の電荷を帯びた骨格が、RKKRRQRRR−G−(K)15−G−RKKRRQRRR、RGRDDRRQRRR−G−(K)15−G−RGRDDRRQRRR、及びYGRKKRRQRRR−G−(K)15−G−YGRKKRRQRRRからなる群から選択されるアミノ酸配列を有するペプチドである、請求項74に記載の液体組成物。
- 1又は2以上の正の電荷を帯びた効率基が、(gly)p−RGRDDRRQRRR−(gly)q、(gly)p−YGRKKRRQRRR−(gly)q、及び(gly)p−RKKRRQRRR−(gly)q(式中、下付き文字p及びqは、それぞれ独立に0〜20の整数である)からなる群から選択されるアミノ酸配列である、請求項74に記載の液体組成物。
- 正の電荷を帯びた骨格が、ポリリジンである、請求項74〜76のいずれかに記載の液体組成物。
- ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清型A、B、C、D、E、F、及びG型から選択される、請求項69〜77のいずれかに記載の液体組成物。
- ボツリヌス毒素が、血清型Aである、請求項78に記載の液体組成物。
- ボツリヌス毒素が、血清型A型のボツリヌス毒素であり、150kDの分子量を有する、請求項79に記載の液体組成物。
- ボツリヌス毒素が治療量で存在する、請求項78〜80のいずれかに記載の液体組成物。
- 動物由来タンパク質性賦形剤及び/又はアルブミンを含まない、請求項81に記載の液体組成物。
- 請求項69〜82のいずれかに記載の液体組成物の凍結乾燥物。
- 非晶質な非結晶固体である、請求項83に記載の凍結乾燥物。
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