JP2007528379A5

JP2007528379A5 -

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Publication number: JP2007528379A5
Application number: JP2007502381A
Authority: JP
Filing date: 2005-03-01
Publication date: 2008-09-18

Claims

下記式ＩａもしくはＩｂ：

［式中、
ｋは１もしくは２に等しい整数であり；
Ｒ²は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^６は、ＨもしくはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は、Ｔで置換されたＣ_１−６アルキルであり；Ｔは、
（Ａ）アリールまたは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族環に縮合したアリール｛前記アリールもしくは縮合アリールは、それぞれが独立に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（ｎは０もしくは１もしくは２に等しい整数である。）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂもしくは−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂで置換されていても良い−Ｃ_１−６アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（３）−Ｃ_１−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ_２、
（９）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
（１２）−ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１３）−ＳＲ^ａ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａ、
（１５）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
（１６）−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（１７）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｒ^ｂ、
（１８）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（１９）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、
（２０）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（２１）−Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（２２）フェニル、
（２３）ベンジル、
（２４）−ＨｅｔＢ、
（２５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＢ、もしくは
（２６）−ＨｅｔＣ
である１〜５個の置換基で置換されていても良い｝、または
（Ｂ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香族環｛前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（ｉｉ）それぞれが独立にアリールもしくはアリールで置換された−Ｃ_１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い｝
であり；
Ｒ^８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（４）Ｎ（Ｒ^ａ）−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（５）Ｎ（Ｒ^ａ）−ＳＯ_２Ｒ^ｂ、
（６）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｂ、
（７）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（８）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（９）ＨｅｔＦ、
（１０）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ、もしくは
（１１）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルもしくはＵで置換されたＣ_１−６アルキルであり；Ｕは独立に、Ｔと同じ定義を有し；
各Ｒ^１０は独立に、ＨもしくはＣ_１−６アルキルであり；
各ＨｅｔＢは独立に、Ｃ_４−７アザシクロアルキルもしくはＣ_３−６ジアザシクロアルキルであり；それらのいずれも、それぞれがオキソもしくはＣ_１−６アルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＣは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にハロ、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキルもしくはヒドロキシである１〜４個の置換基で置換されていても良く；または
各ＨｅｔＦは独立に、１もしくは２個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を有する４〜７員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ_２となっていても良く；前記複素環は該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ_１−６アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニルもしくはナフチルであり；
各Ｒ^ａは独立に、ＨもしくはＣ_１−６アルキルであり；
各Ｒ^ｂは独立に、ＨもしくはＣ_１−６アルキルである］を有する化合物、または該化合物の製薬上許容される塩。
Ｒ²が、ＨもしくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^６が、ＨもしくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルもしくはＴで置換されたＣ_１−４アルキルであり；Ｔが、フェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルであり；そのフェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ_１−４アルキル）_２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^８が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ_１−４アルキル、
（３）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（４）Ｎ（Ｒ^ａ）−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（５）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（６）ＨｅｔＦ、もしくは
（７）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルもしくはＵで置換されたＣ_１−４アルキルであり；Ｕが、フェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルであり；前記フェニル、ナフチル、キノリニルもしくはイソキノリニルが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ_１−４アルキル）_２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^１０が独立に、ＨもしくはＣ_１−４アルキルであり；
各ＨｅｔＣが、独立に１〜４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子から選択される合計１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環が、該環中の炭素原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記ヘテロ芳香族環が、それぞれが独立に−Ｃ_１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＦは独立に、１もしくは２個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を有する５員または６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ_２となっていても良く；前記複素環は該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ_１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ^ａが独立に、ＨもしくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｂが、ＨもしくはＣ_１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
下記式Ｉａ１もしくはＩｂ１：

［式中、
Ｒ²が、ＨもしくはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^６が、ＨもしくはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルもしくはＣＨ_２−Ｔであり；Ｔが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３フルオロアルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ_１−３アルキル）_２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ^８が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ_１−３アルキル、
（３）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（４）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（６）ＨｅｔＦ、もしくは
（７）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルもしくはＣＨ_２−Ｕであり；Ｕが、それぞれが独立にハロ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_１−３フルオロアルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ_１−３アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ_１−３アルキル）_２もしくはＨｅｔＣである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
各Ｒ^ａが独立に、ＨもしくはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^ｂが、ＨもしくはＣ_１−３アルキルである］を有する化合物である、請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Ｒ²が、ＨもしくはＣＨ_３であり；
Ｒ^６が、ＨもしくはＣＨ_３であり；
Ｒ^７が、ＣＨ_２−Ｔであり；Ｔが、それぞれが独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２もしくはオキサジアゾリルである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ^８が、
（１）Ｈ、
（２）ＣＨ_３、
（３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、
（４）Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（５）Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（６）Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、
（７）Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（８）ＨｅｔＦ、もしくは
（９）Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ^９が、Ｈ、ＣＨ_３もしくはＣＨ_２−Ｕであり；Ｕが、それぞれが独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２もしくはオキサジアゾリルである１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
ＨｅｔＤが、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルおよび（ベンゼン環と縮合した）ピペリジニルからなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；
ＨｅｔＦが、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび４−メチルピペラジニルからなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合している、請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
シスｔｅｒｔ−ブチル［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート；
トランスｔｅｒｔ−ブチル［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチルカーバメート；
２，７−ビス（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−８，８ａ−ジヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−４，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
シス２−（ジメチルアミノ）−７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−４，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン；
シスＮ−［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；
トランスＮ−［７−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド；および
Ｎ−［７−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−２，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３，７，８ｂ−トリアザアセナフチレン−２−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
下記式ＶＩ：

［式中、
Ｒ^８は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ_１−３アルキル、
（３）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（４）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（５）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｒ^ｂ、
（６）ＨｅｔＦ、もしくは
（７）Ｎ（Ｒ^ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ^９は、ＨもしくはＣＨ_２−Ｔであり；
Ｔは、

であり；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３はそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロ、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４フルオロアルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（−Ｃ_１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−Ｃ_１−４アルキル）_２およびＨｅｔＣからなる群から選択され；
Ｙ^１は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ_１−４アルキルもしくは−Ｃ_１−４フルオロアルキルであり；
各ＨｅｔＣは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であり；前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−Ｃ_１−３アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ＨｅｔＦは、１個もしくは２個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であり；いずれの環Ｓ原子も酸化されてＳＯもしくはＳＯ_２となっていても良く；前記複素環は、該環中のＮ原子を介して化合物の残りの部分に結合しており；前記複素環は、それぞれが独立に−Ｃ_１−４アルキルである１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^ａは、ＨもしくはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^ｂは、ＨもしくはＣ_１−３アルキルである］を有する化合物である、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Ｒ^８が、
（１）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、
（２）Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（３）Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、
（４）Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、
（５）Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
（６）ＨｅｔＦ、もしくは
（７）Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＦ
であり；
Ｒ^９が、ＨもしくはＣＨ_２−Ｔであり；
Ｔが、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニルもしくは３−クロロ−４−フルオロフェニルであり；
ＨｅｔＦが、

である、請求項６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
有効量の請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体と、を含む医薬組成物。
処置を必要とする被験者におけるＨＩＶインテグラーゼを阻害するための、請求項８に記載の医薬組成物。
処置を必要とする被験者におけるＨＩＶ感染を予防もしくは治療、またはＡＩＤＳを予防、治療もしくは発症遅延するための、請求項８に記載の医薬組成物。
処置を必要とする被験者におけるＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
処置を必要とする被験者におけるＨＩＶ感染を予防もしくは治療、またはＡＩＤＳを予防、治療もしくは発症遅延するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
処置を必要とする被験者におけるＨＩＶインテグラーゼ阻害用の医薬製造に使用される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の製薬上許容される塩。
処置を必要とする被験者におけるＨＩＶ感染の予防もしくは治療、またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延用の医薬製造に使用される、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、または該化合物の製薬上許容される塩。
（ｉ）請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩と、（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬との医薬組み合わせ剤であって、ここで（ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、および（ｉｉ）のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬をそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、あるいはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に有効な組み合わせとなる量で使用する、医薬組み合わせ剤。