JP2007314572A - 神経成長因子の医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】pHを約4.5から約6.0に維持するように緩衝化し、所望により、ヒト血清アルブミンなどのキャリアーを含有する、水性等張溶液中のヒト神経成長因子(NGF)の安定な水性医薬製剤を提供する。また、rhNGFを糖、所望によりHSA、および緩衝化剤と混合した、凍結乾燥、およびその後の再生に適した水性NGF製剤を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、神経成長因子の医薬製剤に関する。本発明は、また、凍結乾燥に適した神経成長因子製剤処方に関する。
非常に多くのポリペプチド類およびタンパク質類が、細胞の成長または生存を調節しており、このような分子は、“成長因子”と称される。成長因子の例には、上皮増殖因子(EGF)、酸性および塩基性繊維芽細胞増殖因子、血小板由来成長因子(PDGF)、繊毛神経栄養因子(CNTF)、および神経成長因子(NGF)がある。これらの中で、NGFが同定および特性化された最初のものであった(レビモンタルチーニ、R.等、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・ズーロジー、116巻、321頁、1951年)。
本発明は、タンパク質の量または活性を実質的に損失することなく、周辺温度、準周辺温度、および高めた温度で貯蔵可能である、神経成長因子の安定な製剤を提供するものである。この製剤処方は:
(a)神経成長因子;
(b)所望により、生物学的に許容され得る水溶性キャリアー;
(c)等浸透圧の維持に十分な量の生物学的に許容され得る塩;
(d)製剤のpHを約4.5から約6.0に維持するための緩衝剤;および
(e)水
からなる水性溶液を含んで成る。
凍結乾燥に適した本発明の医薬製剤処方は:
(a)神経成長因子;
(b)生物学的に許容され得る増量剤;
(c)製剤のpHを約5.5から約6.5に維持するための緩衝剤;
(d)所望により、生物学的に許容され得る、水溶性キャリアー;および
(e)水
からなる水性溶液を含んで成る。
NGFに対する安定な非経口投薬形態の開発には、投与経路、吸着相互作用、および、処理設備および落差利用輸送(ポテンシャルデリバリー)装置との適合性を含む、多くの要因の評価が要求される。更に、周辺温度、準周辺温度、および高めた温度での水性製剤中におけるNGFの安定性も考慮される。本発明の一実施態様は、ある温度範囲、特に、高めた温度(少なくとも、約40℃で)で安定性を示す、NGFの水性溶液製剤処方である。この製剤は、NGF、塩、および緩衝剤からなるpH約4.5ないし約6.0を有する水性溶液を含んで成る。この製剤は、更に、所望により、キャリアーを含んで成ることもできる。この各成分の組み合わせは、驚くべきことに、該溶液に非常に好適な特性、特に、昇温時の安定性に関する特性を与えるものである。また、凍結乾燥に適したNGFの製剤も提供する。本発明は、NGFの貯蔵法も提供する。
好ましい安定な水性NGF製剤は、NGFを約1ないし1250μg/ml、HSAを1ないし12.5mg/ml、NaClを5ないし10mg/ml、クエン酸を0.2ないし3.0mg/mlおよび水を含んで成り、ここで製剤のpHは、約4.5ないし約6.0、より好ましくは約5.0から約5.4に調整されている。NGFの最も好ましい安定な製剤は、NGFを10ないし500μg/ml、HSAを5mg/ml、NaClを8.7mg/ml、クエン酸を2.1mg/mlおよび水を含んで成り、ここで製剤のpHは、約5.2に調整されている。
逆相HPLCを用いるNGFの同定および定量
NGFは、ダイナマックス300Å5μm 4.6mm×1.5cmガードカラムの付いた4−6mm×25cm Lダイナマックス(レイニン・インストルメント社、ウオバーン、マサチューセッツ州、アメリカ合衆国)300Å5μm分析用逆相カラム、および220nmに設定した二極管配列UV検出器を備えた、逆相HPLC(ヒュレット・パッカード HP1090 液体クロマトグラフ)を用いて、試料100μlを分析することにより、同定および定量した。移動相は、(A)水中0.1%トリフルオロ酢酸、および(B)アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸であり、圧力1700−2000psi、周囲温度、流速0.5ml/分で45分の間に、勾配を(B)25%から(B)60%に変えた。
NGF濃度は、ELISAによってもアッセイした。標準と試料の両方を三重にアッセイした。各プレートには、完全な標準曲線を描くNGFとNGFを含まない対照ブランクを入れた。
NGFの生物活性は、PC−12バイオアッセイにより測定した。PC−12バイオアッセイは、NGFにさらしたときの、PC−12褐色細胞腫細胞の代謝活性増大に基づくものである(グリーン、トレンズ・ニューロサイエンス、7巻、91頁、1986年)。PC−12細胞の代謝活性は、3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(C18H16N5Br)(MTT)の細胞取り込みにより測定するが、これは細胞のデヒドロゲナーゼにより不溶性細胞内青色結晶に変換される。
NGF製剤
rhNGFを1、10、100、および1000μg/ml、HSAを5mg/ml、塩化ナトリウム8.7mg/ml、およびクエン酸2.1mg/ml、および製剤10mlを調製するのに充分な水を含んで成る、pH5.2に調整した水性製剤を調製した。クエン酸および塩を総容量の約70%中に溶解した後、NaOH/HClを用いてpHを調整し、HSAおよびNGFを水と一緒に穏やかに撹拌しながら水と一緒に加えて、容量を満たし、この製剤を0.2μミリポア・ミレックス−GVフィルターを通して濾過した。
5℃および25℃でのNGF製剤の安定性
実施例1のNGF製剤100μg/mlの250μlずつを、ポリエチレン製ドロップ−チップバイアル中、5℃および25℃(室温)で6カ月間まで貯蔵した。これらの試料の(上記)RP−HPLC、ELISA、およびバイオアッセイ分析は、6カ月にわたり、タンパク質の損失がなかったことを示した(表1)。
ポリエチレンカテーテル中37℃で貯蔵した様々なNGF製剤の安定性
実施例1に記載のようにして得られたrhNGFを1から1,000μg/ml含有するNGF製剤の250μlずつを、非放射線不透過性ポリエチレンカテーテル(内径0.030インチおよび外径0.048インチ)中、37℃で4週間貯蔵した。結果は、表2に示した通りであり、タンパク質含量(RP−HPLCにより測定)、またはNGF活性(PC−12バイオアッセイにより測定)の有意な損失がないことを示している。
様々な投与装置中でのNGF製剤の安定性
実施例1のNGF製剤100μg/mlの1部ずつを、インフューセッド・モデル600インプラント用注入ポンプ(シレイ−インフューセッド社、ノーウッド、マサチューセッツ州)、メドトロニックス・シンクロームドインプラント用注入ポンプ(メドトロニックス社、ミネアポリス、ミネソタ州)、またはアルゼット・モデル2ML4ミニ浸透性注入ポンプ(アルザ社、パロ・アルト、カリフォルニア州)のいずれかに充填した。ポンプを37℃の水浴中に置き、ポンプからの製剤流出を開始した。4週間にわたり、週毎に試料を集め、タンパク質含量および活性をRP−HPLC、ELISA、およびPC−12バイオアッセイにより分析した。
表3のデータは、NGF濃度、または活性における有意な増加は、何ら観察されなかったことを示している。
pH4ないし10でのNGF製剤の安定性研究
NGFを100μg/ml、HSAを1mg/ml、および塩化ナトリウムを9mg/ml含んでなり、pHを4〜10に緩衝化した水性製剤を、実施例1の方法で調製し、0.2μフィルター(ミレックス−GV;ミリポア社)を通して滅菌濾過した。pH4ないし5の製剤を酢酸塩で緩衝化し、pH6〜10の製剤をトリスで緩衝化した。1mlずつをポリプロピレン製ドロップ−チップバイアルに移し、次いで、これを室温(23℃ないし25℃)または37℃のいずれかでインキュベートした。様々な時点で試料を取り出し、RP−HPLCにより分析した。溶液からのNGFの損失を表す一次反応速度定数をpHの関数としてプロットした。溶液中のNGF変性速度は、約4.5以下および約6.0以上のpHで増大することが分かった。最大安定性は、pH5.2で生じた。
キャリアー濃度の関数としてのNGF製剤の安定性
NGF安定性への影響を測定するために、キャリアーの種類と量を試験した。実施例1に記載の水性製剤100μg/ml、およびその他のキャリアーを含んでなる水性製剤を調製して、表4に列挙している。各製剤を0.2μミリポアミレックス−GVフィルターを通して濾過滅菌した。様々な製剤中のNGFの安定性は、NGF製剤をポリプロピレン製ドロップ−チップバイアル中、37℃でインキュベートすることにより、測定した。2週間後、試料を取り出し、RP−HPLCにより、タンパク質含量について測定した。
凍結乾燥用NGF製剤
NGF100μg/ml、スクロース30mg/ml、マンニトール30mg/ml、HSA 5mg/ml、およびクエン酸0.3mg/mlを含んでなり、NaOHを用いてpH6.0に調製した水性NGF製剤を室温で調製した。総容量の約70%にクエン酸および糖を溶解した後、pHを調整し、HSAおよびNGFを十分量の水と一緒に穏やかに撹拌しながら加えて、用量を満たした。
NGF製剤の凍結乾燥
実施例7の製剤中における水性NGFの凍結乾燥安定性を試験した。実施例7に従い調製したNGF製剤1mlずつを、凍結乾燥ストッパーで覆った5mlのI型ガラスバイアルに入れた。製剤含有バイアルを、フリージング開始に先立ち、5℃で平衡化したフリーズドライアーチャンバー(FTSシステム社)中に装填した。次いで、チャンバーの温度を−40℃に下げた。−40℃で2時間置いた後、チャンバーを排気して、窒素吹流により圧力を80ないし100ミリトルに調節した。最終乾燥温度が25℃に達するまで、1時間当たり4℃の温度勾配を実施した。その周期で、約30時間で生成物の1%および2%の間の最終水分含量を達成した。
フリーズドライした粉末を5℃で貯蔵し、3日後室温で、塩化ナトリウム8.7mg/mlおよびクエン酸1.1mg/mlを含んでなる、pH5.2に緩衝化した希釈剤1mlを用いて再生した。試料をRP−HPLCによりNGF濃度について分析した。凍結乾燥後タンパク質の損失がないことが、観察された。
2〜8℃でガラスバイアルに貯蔵した場合のNGF製剤の安定性研究
rhNGF 100または1,000μg/mlを含んでなる水性製剤を、バッチサイズを1.5リットルに増やした以外は、実施例1の方法を用いて調製した。4.2mlずつをブチルゴム、テフロン加工ストッパーの付いたI型フリントガラスバイアル中に入れ、2〜8℃で貯蔵した。結果は、下記表5に示したが、タンパク質含量(RP−HPLCおよびELISAにより測定)、またはNGF活性(PC−12バイオアッセイにより測定)の有意な損失がないことを示している。
本実施例9において、使用した方法は、下記の通りである:
4〜6mm×250mm、バッカーボンド・ワイドポア・ブチル(C4)300Åポアサイズ(J.T.バッカー社、ニュージャージー州フィリップスバーグ、アメリカ合衆国)、および210nmに設定した二極管配列UV検出器を備えた逆相HPLC(ヒュレット・パッカードHP1090液体クロマトグラフ)を用いて、試料100μlを分析することにより、NGFを同定および定量した。移動相は、(A)水中0.2%トリフルオロ酢酸、および(B)緩衝液(A)中60%アセトニトリルであり、110バールの圧力、周辺温度、流速1.0ml/分で65分間、勾配を(B)29%から(B)75%に変えた。
以後、アッセイ法のHPLCのところで上記した操作を使用した。
Claims (7)
- (a)約1ないし約1250μg/mlの神経成長因子;
(b)約30ないし約90mg/mlの生物学的に許容され得る増量剤;
(c)製剤のpHを約5.5から約6.5に維持するのに十分な量の緩衝剤;
(d)生物学的に許容され得る水溶性タンパク質キャリアー;および、
(e)水、
を含んでなる、凍結乾燥に適した神経成長因子の水性医薬製剤。 - 増量剤が糖である、請求項1に記載の製剤。
- 増量剤が、スクロースとマンニトールの混合物であり、緩衝剤がクエン酸塩緩衝剤であり、製剤のpHが約5.8ないし約6.2である、請求項1または請求項2に記載の製剤。
- 凍結乾燥させて、湿分含量を約2%以下に減少させた、請求項1−3項のいずれか1項記載の製剤。
- 神経成長因子を0.001ないし1.25部、糖を30ないし90部、生物学的に許容され得る水溶性タンパク質キャリアー、さらに水を1部以下含んでなる、凍結乾燥医薬組成物。
- ヒトにおけるニューロン機能不全の処置に使用するための、請求項1−5のいずれか1項記載の製剤、または組成物。
- ヒトにおけるアルツハイマー病の処置に使用するための、大脳室内注入形態の、請求の範囲第6項記載の製剤、または組成物。
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