CN1059597C - 神经损伤修复制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种神经损伤修复制剂。它主要包括纤维蛋白原、0.05摩尔/升pH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液、纤维蛋白酶、伊格氏(Eagle′s)MEM培养液、0.025摩尔/升CaCl2水溶液、神经生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、运动神经生长因子等组分。它是一种简单、易行，能够促进神经再生，促进微血管新生的脊髓及外周神经损伤修复制剂。
Description
本发明涉及一种生物制剂，尤其涉及一种应用于神经损伤修复手术中的生物制剂。
传统观念认为中枢神经细胞不能再生，脊髓损伤导致的神经功能障碍是不可逆的，如外伤性截瘫至今仍是医学界急待解决的难题。近年来，随着基础研究的近展及新技术的应用，这一传统观念发生了变化，自80年代以来神经组织移植进入高潮。目前，胎脑、脊髓组织移植通常采用三种方法：
1、将移植物直接放入脊髓损伤的实质中；
2、将脊髓断端坏死部分先行切除，清除破碎组织，将移植物通过健康的脊髓部位注射到断端区，使移植物充分固定；
3、将移植物注射到脊髓断端的空隙中，然后用蜘网膜和硬脑膜包绕和覆盖，或同时做大网膜移植；当移植物为细胞悬液时则采用多点注射的方法。对外周神经的断裂损伤则一般采用显微外科缝合。
肾髓损伤后的几种神经组织移植方法存在以下几点不足：
1、移植组织块中心部分的缺血，缺氧坏死。
2、神经组织移植时易带入大量非神经细胞，过渡增殖的神经胶质细胞，易形成断端囊腔及瘢痕，使神经轴突再生时越过断面接通脊髓形成了障碍。
3、近年来以大网膜包裹移植物，以求使得局部血循环得到改善，但患者承受的痛苦大，需要从腹腔剪取大网膜，增加手术复杂性。
4、脊髓严重挫灭、缺损时，移植物注射在两断端，期待新生的神经轴突越过2-3cm的缺损区向另一断端生长，接通断裂的脊髓并重建功能是困难的。外周神经损伤后，手术中缝合处理有以下不足：
1、缝线做为一种异物是不被吸收的，对吻合口的异物刺激是长久的。
2、马尾神经缺乏结缔组织不易缝合，吻合难度大，过多的操作必然会加重吻合口两断端的损伤。
3、由于缝线的作用会造成吻合口两侧的缺血改变，引起局部血循环障碍。
本发明的目的是提供一种简单、易行，能够促进神经再生，促进微血管新生的肾髓及外周神经损伤修复制剂。
纤维蛋白原在纤维蛋白酶的作用下形成纤维蛋白，而纤维蛋白纤维互相交织而构成网状物，网隙中可充满神经细胞和神经营养物质，此结构在神经损伤修复中可将神经营养物质局限在神经损伤部位，并缓释作用，从而促进神经细胞的生长、分化、促进神经再生，促进微血管新生，达到修复神经的目的。本发明就是基于这样的原理而设计的。由于脊髓、马尾及其它张力较高的外周神经损伤后修复条件及方法不同，为临床使用方便，尽可能节约制剂，降低成本，本发明的神经损伤修复制剂可分为A、B、C三种产品。
一、神经损伤修复制剂A
制剂A应用于各种原因造成的脊髓损伤的修复，神经细胞移植，脊髓重建。该制剂由二部分组成，即部分I、部分II，
部分I包括下列组分：每毫升0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷(Tris)生理盐水缓冲液配以纤维蛋白原5-10毫克；
部分II由下列组分组成：每8.0毫升伊格氏(Eagle′s)MEM培养液配以：
0.025摩尔/升CaCl2水溶液 0.3-0.5毫升
神经生长因子(NGF) 2000-4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 5000-20000生物活性单位(BU)
运动神经生长因子(MNGF) 4-16生物活性单位(BU)
纤维蛋白酶(Thrombin) 200-500国际单位(IU)
为了增强制剂使用时的抗纤溶作用，该制剂部分I中还可包括抑肽酶，其量为每毫升0.05摩尔/升PH为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液配以抑肽酶2000-3000胰蛋白酶标定单位(TIU)。抑肽酶可使纤维蛋白凝胶块抗溶时间延长，使该制剂更好地达到缓释作用。
本制剂各组分均为无菌分装，4℃以下贮存备用。其使用方法为：
a、将组成试剂的各组分放入37℃的温箱中保温15-30分钟；
b、将部分I各组分混匀制成纤维蛋白原溶液，将部分II各组分混匀制成纤维蛋白酶神经细胞营养液；
c、冰浴下取12-16周水囊引产胎儿脊髓，分离胸、腰段，用纤维蛋白酶神经细胞营养液制备细胞悬液，使之成为6-7×106-7细胞/毫升；
d、将细胞悬液接种于培养皿中，然后放入37℃的培养箱中孵育30-60分钟；
e、将细胞悬液移入试管中，按照细胞悬液与纤维蛋白原溶液2.5-3.5/1(ml\ml)的比例，加入预先保温至37℃的纤维蛋白原溶液，混合均匀；
f、静置2-3分钟，待其凝胶化后，加入人工脑脊液，使形成的细胞凝块完全浸于人工脑脊液中，密封试管口，置37℃保温箱中备用。
上述全部操作，在严格无菌条件下进行，引产胎儿应在产后一小时内应用，制成的神经细胞凝块应在2-4小时移植。移植术应依据各种检查结果，初步判断脊髓损伤程度及所需移植细胞块的大小，据此制备相应的细胞悬液，制成临床手术中所需要的移植细胞块。
由于在使用时，该制剂部分I可用接受手术的病人的自身血浆所替代，因此该制剂还可仅包括部分II各组分。这种制剂的使用方法与上述使用方法相同，只不过将纤维蛋白原溶液的配制步骤，改为病人血浆的制备步骤(步骤b)，将细胞悬液与纤维蛋白原溶液的混和配制步骤(步骤e)改为细胞悬液与血浆的混和配制步骤即可。
二、神经损伤修复制剂B
制剂B用于张力不大的外周神经、马尾神经断裂时用于粘合神经。该制剂B由二部分组成，即部分I、部分II，
部分I包括下列组分：每毫升0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷(Tris)生理盐水缓冲液配以纤维蛋白原75-150毫克；
部分II由下列组分组成：每毫升0.025摩尔/升CaCl2生理盐水配以：
纤维蛋白酶 300-800国际单位(IU)
神经生长因子 2000-4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子 5000-10000生物活性单位(BU)
与制剂A相同，该制剂部分I中也可包括抑肽酶，其量为每毫升0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液配以抑肽酶2000-3000胰蛋白酶标定单位(TIU)。
本制剂各组分均为无菌分装，4℃以下贮存备用。其使用方法为：
a、将组成制剂的各组分放入37℃温箱内保温15-30分钟；
b、将部分I各组分混匀制成纤维蛋白原溶液，将部分II各组分混匀制成纤维蛋白酶神经细胞营养液。
使用时以微量进样器或注射器分别取等量的纤维蛋白原溶液、纤维蛋白酶神经细胞营养液，同时滴加在对好的吻合口周围，静置约2分钟后，可见凝块自然形成，吻合口粘合牢固。
如同制剂A一样，由于在使用时该制剂部分I也可用接受手术的病人的自身血浆所替代，因此，该制剂B也可仅包括部分II各组分。不含部分I的制剂B的使用方法与含部分I的制剂B的使用方法相同，只不过将纤维蛋白原溶液的配制步骤(步骤b)，改为病人血浆的制备步骤，使用时，用血浆与纤维蛋白酶神经细胞营养液等量同时滴加在对好的吻合口周围即可。
三、神经损伤修复制剂C
制剂C适用于各种原因所致神经损伤局部，或神经断裂缝合后吻合口局部使用。该制剂由二部分组成，即部分I、部分II，
部分I包括下列组分：每毫升0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液配以纤维蛋白原5～10毫克。
部分II由下列组分组成：每毫升生理盐水配以：
纤维蛋白酶： 100～200国际单位(IU)
神经生长因子： 2000～4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子： 5000～10000生物活性单位(BU)
如同制剂A、B一样，该制剂C部分I中也还可包括抑肽酶，其量也为每毫升0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液配以抑肽酶2000～3000胰蛋白酶标定单位(TIU)。
本制剂各组分均为无菌分装，4℃以下贮存备用。其使用方法为：
a.将组成制剂的各组分放入37℃温箱内保温15～30分钟；
b.将部分I各组分混匀制成纤维蛋白原溶液，将部分II各组分混匀制成纤维蛋白酶神经细胞营养液。
使用时，用微量进样器或注射器吸取纤维蛋白原溶液及纤维蛋白酶神经细胞营养液等量同时加在已暴露的神经损伤部位或神经缝合吻合口部位，静置2分钟左右，待形成纤维蛋白胶后，常规缝合组织皮肤即可。
如同制剂A、B一样，由于在使用时，该制剂也可用接受手术的病人自身血浆替代，因此，该制剂C也可仅包括部分II各组分。不含部分I的制剂c的使用方法与含部分I的制剂c的使用方法相同，只不过将纤维蛋白原溶液的配制步骤(步骤b)改为病人血浆的制备步骤，用血浆与纤维蛋白酶神经细胞营养液等量同时滴加在神经损伤部位即可。
本发明所用纤维蛋白原、纤维蛋白酶以及抑肽酶可用目前市场上已有产品，也可用常规方法制备。纤维蛋白原、纤维蛋白酶在本制剂中的作用如下：纤维蛋白原在纤维蛋白酶作用下形成纤维蛋白，在显微镜下可见到纤维蛋白纤维互相交织构成网状物，网隙中可充以含有神经营养物质的液体。如果作神经细胞移植则在网隙中充满神经细胞和神经营养物质。在神经损伤修复中，此结构具有将神经营养物质局限在神经损伤部位的载体作用，并逐渐被组织吸收而达到缓释作用，并且是移植神经细胞的支架和良好的生长、分化环境，促进神经再生。
本发明中所用神经生长因子(NGF)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、运动神经生长因子(MNGF)为已有产品，其均为具有生物活性的多肽因子，必须经过严格的生物活性检测，其比活性应符合下列标准：
| 生物活性检测方法 | 比活性 | |
| NGFbFGFMNGF | 鸡胚背根神经节培养法3T3细胞培养MTT染色法脊髓薄片培养法 | 不小于10万BU/mg不小于50万BU/mg不小于2万BU/mg |
各种因子在本发明制剂中的作用为：
1.神经生长因子(NGF)
促进发育中的交感和感觉神经元的分化和成熟。促进神经细胞分化，细胞内RNA和蛋白质合成增加，微丝、微管等细胞器也增加，神经细胞内的酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶以及胆碱乙酰化酶等递质合成酶的活性也增高，NGF可促进神经元损伤的修复。
2.碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)
激活人体多种细胞，可促进大多数来源于中胚叶及神经外胚叶细胞增殖。生理作用广泛，有明显的神经营养作用，促进微血管新生，诱导血管趋向性走行，改善微循环，促进损伤神经组织的修复。
3.运动神经生长因子(MNGF)
促进脊髓前角运动神经元的生存、分化，促进运动神经元损伤的修复。
本发明用目前发达国家沿用的神经细胞分离培养技术，组织薄片及神经节培养技术，从细胞生物学角度及亚细胞超微结构水平，进行了多项离体实验研究。以传统的鸡胚尿囊膜法及制作动物神经损伤模型，从功能及细胞组织形态学进行在体动物实验。各项实验均获得一致阳性结果，证实了本组制剂具有如下功能：1.促进神经再生。2.促进毛细管新生。3.在纤维蛋白基质上神经细胞贴壁生长良好。4.神经细胞在纤维蛋白形成的三维结构中生长、分化良好。5.脊髓薄片及背根神经节等神经组织在纤维蛋白形成的三维结构中成活、生长、分化良好。6.纤维蛋白胶对张力不高的神经根、马尾神经具有粘合作用。7.神经营养物质随纤维蛋白胶逐渐被吸收而达到缓释作用。8.所用制剂在不同种动物体内及不同种动物来源的神经细胞及神经组织培养过程中未见到免疫排斥现象。9.离体及在体实验均证实所用制剂无毒性作用，对局部组织无刺激。
本发明制剂A已做临床试验研究，分别选取新鲜骨折、陈旧性骨折病人，所选病人皆为完全性迟缓性瘫，有不同程度的截瘫平面，脊髓损伤缺损为2-5厘米。用本发明制剂A手术后1-2周，所有病人截瘫平面以下皆出现不同程度的烧灼感、麻木，疼痛减轻。触诊：肢体温度较术前升高，足部出汗，截瘫平面下降1-2脊髓神经节段。术后三周有的病人双膝腱、跟腱反射出现正常。术后二个月有的病人截瘫平面以下，足趾位置觉恢复，能自行排大便，但力弱。所实验病例均未发生手术感染及其它合并症，亦未发生移植物的排斥反应，术后体温在38℃以下，一般情况平稳。此实验结果表明制剂盒A在修复脊髓损伤中的应用是可行的，其在治疗截瘫的脊髓重建手术中的应用效果是良好的。
本发明具有以下优点：
1.为严重脊髓损伤缺损、神经细胞移植提供了一种新的方法，具有促进神经再生、促进微循环建立的作用，避免了过多的非神经细胞的植入，从而达到脊髓重建的目的。
2.对于马尾等张力不大的断裂神经可以直接用本制剂粘合而不必缝合，易操作、手术时间短，对局部组织无损伤，不引起组织缺血和异物反应。
3.对于需要缝合的神经吻合口，使用本制剂将神经营养物质及促进血管生长物质固定在吻合口处，可达到缓释作用，促进神经再生及微循环建立。
4.制剂可被组织吸收。
5.所用主要成分均为正常人体存在物质，无急、慢毒性、无免疫排斥。
实施例一
一种神经损伤修复制剂(A)，该制剂由两部分组成，即部分I、部分II，
部分I由下列组分组成：
0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液 4毫升
纤维蛋白原 20毫克
部分II由下列组分组成：
伊格氏(Eagle′s)MEM培养液 8毫升
0.025摩尔/升CaCl2水溶液 0.3毫升
神经生长因子 2000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子 5000生物活性单位(BU)
运动神经生长因子 4生物活性单位(BU)
纤维蛋白酶 200国际单位(IU)该制剂各种组分均为无菌分装。
实施例二
与实施例一相同，只是部分I中还包括抑肽酶8000胰蛋白酶标定单位(TIU)。
实施例三
与实施例一相同，只是该制剂只包括部分II，而不包括部分I。
实施例四
一种神经损伤修复制剂(A)，该制剂由两部分组成，即部分I、部分II，
部分I由下列组分组成：
0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液 4毫升
纤维蛋白原 40毫克
部分II由下列组分组成：
伊格氏(Eagle′s)MEM培养液 8毫升
0.025摩尔/升CaCl2水溶液 0.5毫升
神经生长因子 4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子 20000生物活性单位(BU)
运动神经生长因子 16生物活性单位(BU)
纤维蛋白酶 500国际单位(IU)该制剂各种组分均为无菌分装。
实施例五
与实施例四相同，只是部分I中还包括抑肽酶12000胰蛋白酶标定单位(TIU)。
实施例六
与实施例四相同，只是该制剂只包括部分II，而不包括部分I。
实施例七
一种神经损伤修复制剂(B)，该制剂由两部分组成，即部分I、部分II，
部分I由下列组分组成：
0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液 2毫升
纤维蛋白原 150毫克
部分II由下列组分组成：
0.025摩尔/升CaCl2水溶液 2毫升
纤维蛋白酶 600国际单位(IU)
神经生长因子 4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子 10000生物活性单位(BU)该制剂各种组分均为无菌分装。
实施例八
与实施例七相同，只是部分I中还包括抑肽酶4000胰蛋白酶标定单位(TIU)。
实施例九
与实施例七相同，只是该制剂只包括部分II，而不包括部分I。
实施例十
一种神经损伤修复制剂(B)，该制剂由两部分组成，即部分I、部分II，
部分I由下列组分组成：
0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲胺基甲烷生理盐水缓冲液 2毫升
纤维蛋白原 300毫克
部分II由下列组分组成：
0.025摩尔/升CaCl2水溶液 2毫升
纤维蛋白酶 1600国际单位(IU)
神经生长因子 8000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子 20000生物活性单位(BU)该制剂各种组分均为无菌分装。
实施例十一
与实施例十相同，只是部分I中还包括抑肽酶4000胰蛋白酶标定单位(TIU)。
实施例十二
与实施例十相同，只是该制剂只包括部分II，而不包括部分I。
实施例十三
一种神经损伤修复制剂(C)，该制剂由两部分组成，即部分I、部分II，
部分I由下列组分组成：
0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液 2毫升
纤维蛋白原 10毫克
部分II由下列组分组成：
生理盐水 2毫升
纤维蛋白酶 200国际单位(IU)
神经生长因子 4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子 10000生物活性单位(BU)该制剂各种组分均为无菌分装。
实施例十四
与实施例十二相同，只是部分I中还包括抑肽酶4000胰蛋白酶标定单位(TIU)。
实施例十五
与实施例十二相同，只是该制剂只包括部分II，而不包括部分I。
实施例十六
一种神经损伤修复制剂(C)，该制剂由两部分组成，即部分I、部分II，
部分I由下列组分组成：
0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷生理盐水缓冲液 2毫升
纤维蛋白原 20毫克
部分II由下列组分组成：
生理盐水 2毫升
纤维蛋白酶 400国际单位(IU)
神经生长因子 8000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子 20000生物活性单位(BU)该制剂各种组分均为无菌分装。
实施例十七
与实施例十六相同，只是部分I中还包括抑肽酶6000胰蛋白酶标定单位(TIU)。
实施例十八
与实施例十六相同，只是该制剂只包括部分II，而不包括部分I。
Claims (7)
1.一种神经损伤修复制剂，其特征在于：它由二部分组成，即部分I、部分II，
所述部分I包括下列组分：每毫升0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷(Tris)生理盐水缓冲液配以纤维蛋白原5～10毫克；
所述部分II由下列组分组成：每8.0毫升伊格氏(Eagle′s)MEM培养液配以：
0.025摩尔/升CaCl2水溶液 0.3-0.5毫升
神经生长因子(NGF) 2000-4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 5000-20000生物活性单位(BU)
运动神经生长因子(MNGF) 4-16生物活性单位(BU)
纤维蛋白酶(Thrombin) 200-500国际单位(IU)
所述各种组分均为无菌分装。
2.一种神经损伤修复制剂，其特征在于：它由下列组分组成：每8.0毫升伊格氏(Eagle′s)MEM培养液配以：
0.025摩尔/升CaCl2水溶液 0.3-0.5毫升
神经生长因子(NGF) 2000-4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 5000-20000生物活性单位(BU)
运动神经生长因子(MNGF) 4-16生物活性单位(BU)
纤维蛋白酶(Thrombin) 200-500国际单位(IU)
所述各种组分均为无菌分装。
3.一种神经损伤修复制剂，其特征在于：它由二部分组成，即部分I、部分II，
所述部分I包括下列组分：每毫升0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷(Tris)生理盐水缓冲液配以纤维蛋白原75～150毫克；
所述部分II由下列组分组成：每毫升0.025摩尔/升CaCl2生理盐水配以：
纤维蛋白酶(Thrombin) 300-800国际单位(IU)
神经生长因子(NGF) 2000-4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 5000-10000生物活性单位(BU)
所述各种组分均为无菌分装。
4.一种神经损伤修复制剂，其特征在于：它由下列组分组成，每毫升0.025摩尔/升CaCl2生理盐水配以：
纤维蛋白酶(Thrombin) 300-800国际单位(IU)
神经生长因子(NGF) 2000-4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 5000-10000生物活性单位(BU)
所述各种组分均为无菌分装。
5.一种神经损伤修复制剂，其特征在于：它由二部分组成，即部分I、部分II，
所述部分I包括下列组分：每毫升0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷(Tris)生理盐水缓冲液配以纤维蛋白原5～10毫克；
所述部分II由下列组分组成：每毫升生理盐水配以：
纤维蛋白酶(Thrombin) 100-200国际单位(IU)
神经生长因子(NGF) 2000-4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 5000-10000生物活性单位(BU)
所述各种组分均为无菌分装。
6.一种神经损伤修复制剂，其特征在于：它由下列组分组成，每毫升生理盐水配以：
纤维蛋白酶(Thrombin) 100-200国际单位(IU)
神经生长因子(NGF) 2000-4000生物活性单位(BU)
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) 5000-10000生物活性单位(BU)
所述各种组分均为无菌分装。
7.如权利要求1或3或5所述的神经损伤修复制剂，其特征在于：所述部分I还包括抑肽酶，其量为：每毫升0.05摩尔/升PH值为7.4的三羟甲基胺基甲烷(Tris)生理盐水缓冲液配以抑肽酶2000～3000胰蛋白酶标定单位(TIU)。
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