CN1897964A - 软骨治疗组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种软骨治疗组合物以及其使用方法，其能够于临床上移植入膝关节或踝关节，尤其是植入人类或动物宿主的股骨节(中间、外侧或滑车部)等临床上明显具有病征的软骨缺损区域，以及脚踝(踝骨)的软骨缺损区域。本发明软骨治疗组合物包括：从宿主分离并经增生或分化的软骨细胞成分，与凝血酶及含有血纤维蛋白原的血纤维蛋白原基质所成的混合物。本发明进一步提供一种使用软骨治疗组合物方法，其包括将含凝血酶、软骨细胞成分与血纤维蛋白原基质的混合物注射到软骨缺损区域，并随后在其中固化。本发明可促进软骨快速且有效再生，而不加重与手术相关的负担，并可通过供移植用的关节内视镜实现一种安全且简单的方法。

Description

软骨治疗组合物及其使用方法
技术领域
本发明涉及一种软骨治疗组合物及其使用方法，该软骨治疗组合物能够于临床上移植入膝关节或踝关节，尤其是植入人类或动物宿主的股骨节(中间、外侧或滑车部)等临床上明显具有病征的软骨缺损区域与脚踝(踝骨)的软骨缺损区域。
背景技术
一般说来，由软骨组织构成脊椎动物的关节，其一旦受损后，便无法经再生成为其活体内的原始状态。
若关节的软骨组织受到损伤，则正常的日常活动就会因严重疼痛而受到限制。最初的关节软骨组织损伤会逐渐发展成慢性病况，被称作致命退化性关节炎(fataldegenerative arthritis)，其会影响到正常生活。
同时，为治疗关节软骨损伤，最近有一种通过研磨受损伤的关节表面而使其变得柔软的治疗方法，还有一种通过在关节表面引发细微挫伤或造成小洞的治疗方法。
然而，这些方法具有一些缺点，例如在数周内症状复发因此不能回复到正常生活状态。而且，通过这些治疗方法治好的纤维组织，具有与正常软骨组织完全不同的性能。
而且，若关节的软骨组织受到明显损伤，则软骨组织的再生是完全不可能的。因此，当软骨组织由于其严重受损而无法再生时，以传统方法治疗时，必须将受损的关节软骨完全清除，并换以金属或塑料的人造关节。
到目前为止，此种人造关节置换技术已经成为治疗因严重损伤而无法再生的软骨损伤的唯一方法。
单单在美国，每年就已施行300,000件前述人造膝关节置换术。
然而，人造关节软骨由于其装置的有效寿命为大约10年因而不能永久使用。此外，该装置的售价超过4000美元，因而对患者而言是一项沉重的经济负担。
而且，由于这类人造关节软骨的并发症复发频率过高，因此其不适用于活动量大的年轻人。
最近，为治疗受损的关节软骨，已发现以自身软骨细胞移植为以组织加工技术基础的新治疗方法。
此项技术最早是由美国纽约关节疾病医院进行研究，并进一步由瑞典Gothenburg大学与Sahlgrenska大学医院研发的。
自身软骨细胞移植为一种用于治疗患者关节受损软骨的方法，其包含从罹患受损膝关节软骨的患者的次要重量产生区域(lesser-weight bearing area)收集软骨，随后分离出软骨细胞，将分离所得软骨细胞进行培养以获得其量足以治疗软骨缺损区域的软骨细胞，然后将所培养的软骨细胞移植入患者软骨缺损区域以复原受损伤关节的软骨。
自身软骨细胞移植的进行，会随着根据各种临床结果的基础关节治疗而有所变化，但必须在移植软骨细胞治疗剂时收集骨外膜，以及在移植入受侵害部位后注射软骨细胞治疗剂(chondrocyte therapeutic agent)。
此外，自身软骨细胞移植具有各种不同的缺点，例如因收集骨外膜而使膝盖切出大伤口，由于手术部位与骨外膜间缝合不完全而可能发生软骨细胞治疗剂渗漏，骨外膜与关节缺损区域间的缝合过于费时等等。
发明内容
因此，本发明的一个目的在于提供一种软骨治疗组合物及其使用方法，其能够解决因骨外膜收集、缝合、骨外膜与移植部位间缝合不完全与大伤口、以及进行手术、移植软骨治疗剂所需时间等造成的难度。
本发明的一个目的在于提供一种软骨治疗组合物及其使用方法，其具有使软骨治疗剂因软骨细胞成分、凝血酶与血纤维蛋白原基质组成的组合使用，及彼等之固化所造成的损失减至最低；通过血纤维蛋白原基质与细胞间的相互作用，使软骨再生作用更完全；并减少手术操作时间；以及可利用关节内视镜等功效。
根据本发明的一个方面，上述及其它目的可通过提供一种含有由自宿主分离并经增生或分化的软骨细胞成分、凝血酶和血纤维蛋白原基质混合物的软骨治疗组合物而达成。
根据本发明的一个方面，提供一种使用软骨治疗组合物的方法，其包含：
从宿主制备经分离和增生或分化的软骨细胞成分；
制备凝血酶；
制备血纤维蛋白原基质；
处理软骨缺损区域；
将软骨细胞成分、凝血酶与血纤维蛋白原基质混合，并将所得混合物注射入该软骨缺损区域。
具体实施方式
以下将详细描述本发明的具体实施例。这些具体实施例是用来解释本发明的，并不对本发明构成任何限制。在发明的范围及精神内所做的任何修改均落入本发明的保护范围内。
本发明可通过使用涉及组织与器官置换的组织工程从而来增进、维持及修复组织的功能。
根据本发明，组织工程(tissue engineering，)通过把从例如人类或动物等宿主分离且经增生或分化的软骨细胞成分与凝血酶和血纤维蛋白原基质混合所形成的软骨治疗组合物来进行。
此外，本发明需要一种其中包括特定细胞与生长因子作为组织替代物的基质，并且使用活体内组合物用作基质(例如胞外基质(ECM)的组份)，以及将天然聚合物用作基质替代物。
软骨细胞与基质间的相互作用会直接促进细胞的附着、移动、生长、分化和凋亡。
而且，这种相互作用可以调节细胞因子与生长因子的活性，并活化一种可导致兴趣组织(tissues of interest)快速生长及修复的胞内信号传递过程(intracellularsignal transduction process)。
同时，一种使用本发明软骨治疗组合物的方法包括：从人类或动物制得经分离且经增生或分化之软骨细胞成分，和制备用作凝血因子的凝血酶。
随后制备欲与该软骨细胞成分和凝血酶相混合的血纤维蛋白原基质，即例如血纤维蛋白原、胶原蛋白、透明质酸、糖胺聚糖(以下简称GAG)和抑蛋白酶肽等成分。
于此类组合中，因血纤维蛋白原基质必需含有血纤维蛋白原，其中血纤维蛋白原可以以适当浓度单独使用，也可以通过将血纤维蛋白原与其它成分，例如胶原蛋白、透明质酸、GAG和抑蛋白酶肽以合适比例混合而形成血纤维蛋白原基质。
抑蛋白酶肽的作用在于抑制血纤维蛋白原被血浆降解，从而使得当软骨治疗剂的各组份在混合和固化时软骨治疗剂(由凝血酶、软骨细胞成分与血纤维蛋白原所成的混合物)的形状能以预定形式维持较长时间。
此时，首先修整希望将软骨治疗剂移植禁进入的软骨缺损区域，然后在移植部位内侧制造一个直径为2～3mm且深度为3～5mm的小洞以供移植，随后喷布凝血酶。
然后，将由软骨细胞成份、凝血酶与血纤维蛋白原基质混合物所构成的软骨治疗剂注射至已喷布凝血酶的软骨缺损区域。
接着，喷布高浓度的凝血酶从而将软骨治疗剂牢靠地固定在已注射有软骨治疗剂的软骨缺损区域上并维持其形状。
在本发明中，使用适当酵素(enzyme)从正常软骨组织分离出软骨细胞，并将所得细胞在培养基中培育，获得含有大于106细胞/mL的培养物，从而制备软骨细胞成分并使用。
此外，使用已知细胞培养基例如DMEM(Dulbecco氏改进的Eagle氏培养基)、Ham氏F-12培养基、DMEM/F-12、IMDM(Iscove氏改进的Dulbecco氏培养基)、McCoy氏5A培养基、MEM(极限必需培养基)、α-MEM、RPMI 1640培养基、Leibovitz氏L-15培养基及Eagle氏培养基，将冻干的血纤维蛋白原回复至其原始状态。
使用上述包括DMEM培养基的培养基将冻干的凝血酶回复至其原始状态。
进而，通过将血纤维蛋白原与选自胶原蛋白、透明质酸、GAG和抑蛋白酶肽中的至少一种以预定浓度混合而形成血纤维蛋白原基质。
在该组合中，血纤维蛋白原为一种存在于血液中的物质在凝血作用中扮演要角，因为其可与凝血酶反应后被转化成血纤维蛋白，然后通过CaCl2与加到凝血酶中的因子XIII使其凝结，以此达到止血功能。
此外，用于溶解冻干血纤维蛋白原的培养基可含有小于10％的FBS(胎牛血清)、FCS(胎牛血清)、牛血清、马血清或人类血清，而且为了防止受到微生物感染可以将例如青霉素G、肯那霉素、庆大霉素或链霉素的抗生素以及例如两性霉素B与制霉菌素等抗真菌剂以适当量加入其中。
还可以使用所有已知供细胞培养用的培养基，包括McCoy氏5A培养基、Eagle氏基础培养基、Glasgow极限必需培养基、Ham氏F-12培养基、Iscove氏改进的Dulbecco氏培养基、Leibovitz氏L-15培养基和RPMI 1640培养基，作为用来溶解冻干血纤维蛋白原的培养基。
在一个关于血纤维蛋白原基质的具体实施方案中，单独使用浓度为20mg/mL～200mg/mL的血纤维蛋白原，其具体浓度视移植部位和患者的状况而定。
当血纤维蛋白原以高浓度存在时，其相对较硬并且形成一种紧密的基质，会导致降解时间增加，使得使用后会感觉体内有血纤维蛋白原基质存在。反之，当其以低浓度存在时，在组织内会很快进行血纤维蛋白原降解从而导致基质松散，使得软骨的置换困难。
而且，血纤维蛋白原基质中除了含有20mg/mL～200mg/mL的血纤维蛋白原外，还可以含有0.01mg/mL～20mg/mLd胶原蛋白、0.1mg/mL～20mg/mL的透明质酸、0.1mg/mL～20mg/mL的GAG(糖胺聚糖)以及1～3000KIU/mL的抑蛋白酶肽，这些物质可单独或任意组合使用。上述胶原蛋白、透明质酸、GAG和抑蛋白酶肽是存在于宿主动物中的物质，甚至当其以超过预定浓度投药时，其对细胞的作用不会明显改变，但硬化时间会增加从而导致手术操作时间延迟。
此外，抑蛋白酶肽是活体内抑制血纤维蛋白降解的物质，当抑蛋白酶肽的添加量增加时血纤维蛋白的降解速率减低，由此可以调节止血功能。因此，可以通过调整抑蛋白酶肽的浓度来控制基质的降解速率。
一般而言，脊椎动物的软骨是由软骨细胞与基质构成的。基质大多由含有胶原蛋白与透明质酸的GAG所组成，且其不具有血管，而是从滑膜液接受养分。
滑膜液的主要组成为透明质酸，因此使用含有此成分的混合物可产生优良的软骨再生能力。
将0.01～50IU/mL制得的凝血酶混合于本发明软骨治疗剂中，由此在将软骨成分与血纤维蛋白原基质混合时凝血酶会将血纤维蛋白原转化成血纤维蛋白。
于是，通过调整添加到软骨治疗剂混合物中的凝血酶的浓度，可以控制软骨治疗剂的固化速率，也可调控血纤维蛋白原基质的物理特性。
若凝血酶浓度低，则基质由厚的纤维材料构成并具有大孔径。以利于将细胞与具生理活性的物料加入，但会导致固化时间延迟由此阻碍所希望目的之达成。
反之，若凝血酶浓度高，则基质由薄的纤维材料构成并具有小孔径。因此有利于细胞容易向内生长同时阻断细胞穿透，但此会导致固化时间增快，而因为基质在在各别成分混合时就会固化，导致完成度相当低。
因此，优选凝血酶浓度在0.01～50IU/mL的范围内，且所注射的凝血酶在1～10分钟内硬化。此外，较佳地，当凝血酶与本发明基质混合时，凝血酶的使用浓度低，而于注射该组合物之前或之后使用时，凝血酶的使用浓度高。
可容易地改变基质的形状，以使其适合存在于受损软骨区域中的各种构形，因此可增加相关手术操作的方便性，也可使基质能持续放置于受损区域，同时在移植后保持其预定形状，促进所植入软骨细胞的活体内增生与再生。
在向软骨缺损区域中移植入本发明移植软骨细胞用组合物时，首先将该缺损区域进行修整，视欲施行部位的大小，在移植部位内侧制造零～五个直径为2～3mm且深度为3～5mm的小洞，随后进行止血，然后将100IU/mL～1000IU/mL的高浓度凝血酶喷布于施行部位上，以增加软骨治疗剂的附着性。
此时，凝血酶的作用为诱导软骨治疗剂与该软骨治疗剂欲移植入的软骨缺损区域间进行紧密结合，因此可增加软骨再生密度，同时经得起外力冲击。
此外，是将软骨治疗剂注射到人类或动物患者的软骨缺损区域。
将软骨治疗剂缓慢注射至软骨缺损区域的穿孔部位，随后在注射填满全部其余缺损部份。
由于在血纤维蛋白原与凝血酶混合后使血纤维蛋白原转化成血纤维蛋白所需的时间依赖浓度，故在约1～10分钟的适宜时间内将软骨治疗剂注射入软骨缺损区域。
再者，当将软骨治疗剂移植入软骨缺损区域时，将100IU/mL～1000IU/mL的高浓度凝血酶喷布于所移植的由软骨细胞成分、凝血酶及血纤维蛋白原组成的软骨治疗组合物上，以助于其牢固并维持形状，由此形成在软骨再生期间保护该软骨治疗剂的保护膜。
将已移植部位静置约5分钟，从而使其在血纤维蛋白原通过凝血酶作用下转化成血纤维蛋白的期间内完全硬化。
以下将参照下述实施例详细描述本发明。这些实施例仅为例举说明本发明所提供，并不会限制本发明的范围与精神。
附图说明
图1为用于移植根据本发明软骨细胞基质的浓度相对于血纤维蛋白原与凝血酶的注射浓度的变化图。
图2为当血纤维蛋白原的注射量分别为如图1的200mg/mL(A)、160mg/mL(B)及20mg/mL的基质摄影图。
图3为为经修整软骨缺损区域的摄影图，其中移植的是本发明基质。
图4为为经移植部位的摄影图，其中移植的是本发明基质。
图5为根据本发明之另一实例进行骨外膜缝合后，软骨治疗组合物注射状态的摄影图。
图6为于根据本发明另一实例，预先在软骨缺损区域形成连结孔后，软骨治疗组合物注射状态的摄影图。
图7为为本发明血纤维蛋白原基质中软骨细胞再生形态的摄影图。
图8为本发明另一实例中，含有10％胶原蛋白与10％透明质酸的血纤维蛋白原基质中，软骨细胞再生形态的摄影图。
具体实施方式
实验实施例1
为测定用于移植软骨治疗剂的各种基质的物理化学性质，遂将市售可得的冻干凝血酶溶解成2IU/mL～10IU/mL的浓度。
加入2IU/mL～10IU/mL的凝血酶，将血纤维蛋白原(主要基质)转化成血纤维蛋白。
另外，加入胶原蛋白、透明质酸与GAG，使其浓度分别为0.01mg/mL～20mg/mL、0.1mg/mL～20mg/mL和0.1mg/mL～20mg/mL，从而制备各个基质。
将以此制得的基质混合，并测量其所成的硬度、强度与弯曲强度。
首先，将1mL浓度为20mg/mL～200mg/mL的血纤维蛋白原，与浓度为2IU/mL～10IU/mL的凝血酶混合，并测量所得各个成分的硬度与强度。
此外，将特定软骨治疗剂与具有上述浓度的基质混合，然后测量所成组合物的强度。
结果(如图1所示)，经由各种临床试验，当移植由软骨细胞成分-凝血酶-血纤维蛋白原基质所构成的软骨治疗组合物时，其适宜浓度为约160～170g/cm2。基于如上述测量的结果，可知各组合物的强度如下：对于2IU/mL凝血酶与20mg/mL血纤维蛋白原为166g/cm2；对于4IU/mL凝血酶与160mg/mL及200mg/mL血纤维蛋白原分别为170g/cm2及165g/cm2；对于8IU/mL凝血酶与160mg/mL及200mg/mL血纤维蛋白原分别为170g/cm2及166g/cm2；而对于10IU/mL凝血酶与160mg/mL及200mg/mL血纤维蛋白原分别为171g/cm2及169g/cm2。结果，适宜移植的凝血酶与血纤维蛋白原浓度以及所得特征表示于图2中。
关于组合物中各血纤维蛋白原浓度的物理性质间的差异，其特征表示于图2的摄影图中(A：200mg/mL，B：200mg/mL，C：200mg/mL，从左到右)。
当测量各其中各种基质(亦即，胶原蛋白、透明质酸及GAG)与适当浓度的血纤维蛋白原及凝血酶混合所得组合物的硬度时，所测得由软骨细胞成分-凝血酶-血纤维蛋白原基质所构成的软骨治疗剂(向其中分别添加透明质酸、胶原蛋白与GAG)的强度为约154～159g/cm2，其强度与前述的测量结果相比22减少约1～6g/cm2。
该强度减少可以通过调整例如胶原蛋白、透明质酸和GAG等基质组成的浓度或者使用其任何组合形式而加以控制。
此外，因为基质的组成随患者的病况及特征而变化，故上述血纤维蛋白原和凝血酶的浓度范围适用于与诸如胶原蛋白、透明质酸及GAG等基质组成的组合物中。
而且，在年老患者的个案中，可通过添加胶原蛋白或透明质酸而获得软骨再生作用，且在罹患例如由于交通事故所致的严重创伤的年轻患者个案中，可通过使用与GAG或透明质酸组合的组合物而获得软骨再生作用。
实验实施例2
表1表示所注射的血纤维蛋白原与凝血酶在浓度为160～170g/cm2(适用于作为软骨治疗剂)所需要的聚合时间。
Figure A20048003867900121
亦即，低浓度凝血酶具有缓慢的聚合时间，且形成具有孔径约大于5μm的薄纤维结构，而高浓度凝血酶具有快速的聚合时间，且形成孔径约小于1μm的小孔结构。
此外，结果显示由凝血酶与血纤维蛋白原构成的组合物，欲使其浓度为150～180g/cm2(适合用于软骨治疗剂)，需耗时2至7分钟。
实施例1
通过关节内视镜注射软骨治疗组合物
首先，从动物或人类宿主收集得软骨组织，并从该组织分离得到软骨细胞。然后，将所分离得的细胞进行培养，以制备包含0.3～0.5mL DMEM与9×106～1.5×107个软骨细胞的软骨治疗剂。
接着，制备血纤维蛋白密封胶(一种市售可得的医疗产品)，并将DMEM加入含有冻干血纤维蛋白原的小药瓶中，以使血纤维蛋白原溶解，并使其浓度为100mg/mL～200mg/mL。
又，将冻干的凝血酶溶解至其浓度为500IU/mL，然后将所得的凝血酶溶液以1IU/mL～10IU/mL的浓度加入到软骨治疗剂中。
待完成上述程序后，通过使用关节内视镜清理软骨缺损区域，将患者膝盖的软骨缺损区域预备进行移植。
其次，将患者的受损软骨区域使用外科仪器修整干净，然后使用手术钻孔机在受损区域内制造出三至五个直径为3mm深度为5mm的孔洞(视缺损区域之大小而定)。
然后，将软骨与骨头碎片从该缺损区域取出并止血从而完成进行移植的必需步骤。
待完成移植的必需步骤后，将软骨细胞成分、凝血酶与至少含有血纤维蛋白原的基质混合，制得软骨治疗剂。
于此组合物中，因为血纤维蛋白原会与凝血酶反应并随后转化成血纤维蛋白并再接着转成凝块，故软骨治疗剂应在5分钟内移植入欲移植部位中。
接着，将500IU/mL预先制备的凝血酶溶液使用喷洒尖头喷布于软骨治疗剂的移植部位，然后用纱布温和地进行包扎。
然后，使用注射器缓慢地将软骨治疗剂(由含软骨细胞成分、凝血酶与血纤维蛋白原的混合物所组成)，通过存在受治疗部位中预先穿孔的洞逐渐注射到整个受损区域。
组合物的注射应快速完成且不形成气泡，并在完成注射后立即使用喷洒尖头平均喷布500IU/mL的高浓度凝血酶溶液。
实施例2
在关节内视镜下，将由胶原蛋白添加到由软骨细胞成分、凝血酶与血纤维蛋白原混合物所构成的组合物中的软骨治疗组合物进行移植
如前述，制备得软骨细胞成分、凝血酶与血纤维蛋白原。
为补强弹性并在关节弹性减退的患者体内获得软骨再生功效，可将混合有胶原蛋白的血纤维蛋白原基质用来移植。
由血纤维蛋白原制成血纤维蛋白原基质，并将胶原蛋白、透明质酸和GAG加入到其中。在组合使用血纤维蛋白原与胶原蛋白时，对于年龄50岁的男性患者而言，可单独或混合使用十或十五浓度的胶原蛋白(相对于血纤维蛋白原基质浓度)，或者胶原蛋白浓度随患者的病况而有所变化。
例如，对于移植入年龄50岁的男性患者的基质情况，制备血纤维蛋白原与胶原蛋白的浓度分别为80mg/mL～160mg/mL和10mg/mL～20mg/mL。然后，将0.3mL血纤维蛋白原与0.1mL胶原蛋白混合制备供移植用的血纤维蛋白原基质。
其次，于欲治疗部位制造一个供插入关节内视镜的小孔(如实施例1所述)，然后将关节内视镜通过其伸入以将移植部位修整干净。然后，将患者的受损软骨区域使用外科仪器修整干净，然后通过在受损部位(患者的损伤范围大小为约4cm2)制造出4个直径为3mm深度为5mm的孔洞，预备进行移植。
接着，将1IU/mL～10IU/mL的凝血酶加入到软骨细胞成分中，然后将软骨治疗组合物(其中该血纤维蛋白原基质含有软骨细胞成分与胶原蛋白的混合物)注射并充填入该软骨缺损区域。
后续程序与实施例1所述相同。
同时，当移植藉将其它混合物添加至血纤维蛋白原所形成的血纤维蛋白原基质时，则添加到血纤维蛋白原的混合物种类可视患者的病况及年龄而变换。对于较年老的患者，可将诸如胶原蛋白及透明质酸等基质成分混合，并与该软骨治疗剂共同使用。
图7表示如上所述血纤维蛋白原基质中软骨细胞的分化情形。在含有10％胶原蛋白合10％透明质酸的血纤维蛋白原基质中，软骨细胞的分化情形如图8所示。
实施例3
利用骨外膜注射软骨治疗组合物
首先，从患者收集软骨组织，并从该组织分离软骨细胞并进行培养。随后制备含量大于约1.2×107个软骨细胞与0.4mL DMEM的软骨治疗剂。
然后，制备血纤维蛋白密封胶(一种市售可得的医疗产品)，并将DMEM加入含有冻干血纤维蛋白原的小药瓶中，以使血纤维蛋白原溶解使其浓度为50mg/mL～80mg/mL。
又，将DMEM加入到含有冻干凝血酶的小药瓶中，以使凝血酶的浓度为500IU/mL。
然后，将供移植软骨治疗组合物的部位使用外科仪器修整平顺。
待完成上述程序后，从患者膝盖收集得骨外膜，然后小心地将其缝合(suture)至该移植部位。
待缝合完成后，将密封胶涂覆于该已缝合部位。
然后测定已缝合骨外膜的不透水完整性(watertight integrity)是否完全。
接着，将预先制备的软骨细胞成分加入到浓度为1IU/mL～10IU/mL的已溶解的凝血酶溶液中，随后充分搅拌。
接着将0.4mL混合有凝血酶的软骨细胞成分与0.4mL血纤维蛋白原溶液混合，而形成移植组合物。将所得组合物使用注射器，如图5所示注射入欲治疗部位的骨外膜中。
在此组合形式中，因为血纤维蛋白原会与凝血酶反应随后转化成血纤维蛋白并再接着转成凝块，故应快速完成注射。
实施例4
注射一种由其中向血纤维蛋白原添加有透明质酸和GAG的血纤维蛋白原基质以及向其中添加有凝血酶的细胞成分所组成的混合物
从一名年龄为27岁由于车祸而罹患软骨损伤的男性患者收集得到部份软骨组织，进行培养而制备得约3×107个细胞/mL。
制备50mg/mL～100mg/mL的血纤维蛋白原、10mg/mL透明质酸及5mg/mL～10mg/mL GAG，以作为血纤维蛋白原基质的成分。
因为位于因车祸所造成软骨损伤患者上的损伤面积为4～8cm2，故将0.5mL的50mg/mL～100mg/mL血纤维蛋白原、0.2mL的10mg/mL透明质酸与0.2mL的5mg/mL～10mg/mL GAG混合。
将供移植该软骨治疗剂的部位修整干净，并制造出二至五个直径3mm，且深度为5mm的孔洞，视受损面积之大小而定。
然后，将软骨细胞成分与5IU/mL的凝血酶混合，并制备得三种成分混合的血纤维蛋白原基质。
接着，将500IU/mL高浓度的凝血酶使用喷布尖头均匀喷布于移植部位上。然后，将0.9mL的软骨细胞组成与该三种成分混合的血纤维蛋白原基质混合。
将由已混合的软骨细胞成分-血纤维蛋白原基质(透明质酸+GAG)所制成的组合物，缓慢地经由孔洞涂布于移植部位。
再次将500IU/mL高浓度的凝血酶喷布于该移植部位上，并静置约5分钟。完全固化后即完成移植程序。
在此组合形式中，因为年轻患者呈现良好的软骨组织弹性，但是由于创伤而其软骨部位具有较低的平滑性，故使用透明质酸或GAG可减轻此项缺点，而因此易于促进软骨再生。
工业上实用性
如上所述，本发明可提供所述各种优点，例如防止渗漏，简化了为维持预定形状所进行的程序，以及由于组合移植了活体内基质成分而能够保持优良的软骨再生作用。
进而，具有例如减少手术操作时间(当不须缝合骨外膜时)、利用关节内视镜简化手术程序、由于组合移植活体内基质成分从而能够保持优良的软骨再生作用以及不需要切开膝盖等功效。
虽然本发明已举例说明其目的并提供了具体实施例，但本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明保护范围与精神下，可进行各种修饰、添加及取代。

Claims (12)

1.一种软骨治疗组合物，其包含从宿主分离并且经增生或分化的软骨细胞成分，以及由凝血酶和含有血纤维蛋白原的血纤维蛋白原基质所成的混合物。
2.根据权利要求1所述的软骨治疗组合物，其特征在于，细胞成分是通过从宿主分离的正常软骨组织使用酵素(enzyme)分离出细胞，并将细胞在培养基中培育从而获得含有大于106细胞/mL的培养物而制备得的。
3.根据权利要求1所述的软骨治疗组合物，其特征在于，凝血酶的使用量为0.01～50IU/mL。
4.根据权利要求1所述的软骨治疗组合物，其特征在于，血纤维蛋白原基质含有20mg/mL～200mg/mL的血纤维蛋白原。
5.根据权利要求1所述的软骨治疗组合物，其特征在于，血纤维蛋白原基质含有选自诸如青霉素G和链霉素的抗生素，以及诸如肯那霉素、两性霉素B、制霉菌素和庆大霉素的抗真菌剂中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的软骨治疗组合物，其特征在于，血纤维蛋白原基质含有选自0.01mg/mL～20mg/mL的胶原蛋白、0.1mg/mL～20mg/mL的透明质酸、0.1mg/mL～20mg/mL的糖胺聚糖(GAG)以及1～3000KIU/mL的抑蛋白酶肽中的至少一种。
7.一种使用权利要求1所述软骨治疗组合物的方法，其包含：
从宿主软骨制备得经分离并增生或分化的软骨细胞成分；
制备凝血酶；
制备血纤维蛋白原基质；
处理软骨缺损区域；和
将含有软骨细胞成分、凝血酶与血纤维蛋白原基质混合物的软骨治疗组合物注射入该软骨缺损区域。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，处理软骨缺损区域包括：在软骨缺损区域形成多数个具有预定直径与深度的连结孔，将软骨缺损区域整合。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，其中混合及注射软骨细胞组成、凝血酶与血纤维蛋白原的步骤，进一步包括在注射该混合物之前和之后将100IU/mL～1000IU/mL的凝血酶溶液喷洒到包括连结孔的软骨缺损区域。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，血纤维蛋白原基质还含有选自0.01mg/mL～20mg/mL的胶原蛋白、0.1mg/mL～20mg/mL的透明质酸、0.1mg/mL～20mg/mL的糖胺聚糖(GAG)以及1～3000KIU/mL的抑蛋白酶肽成分的至少一种。
11.一种使用权利要求1所述软骨治疗组合物的方法，其包含：
从宿主软骨制备经分离和增生或分化的软骨细胞成分；
制备凝血酶；
制备血纤维蛋白原基质；
处理软骨缺损区域；
收集骨外膜；
将骨外膜缝合至该软骨缺损区域；和
将含有软骨细胞成分、凝血酶与血纤维蛋白原基质混合物的软骨治疗组合物注射入该位于骨外膜内侧的软骨缺损区域中。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，血纤维蛋白原基质还含有选自0.01mg/mL～20mg/mL的胶原蛋白、0.1mg/mL～20mg/mL的透明质酸、0.1mg/mL～20mg/mL的糖胺聚糖(GAG)和1～3000KIU/mL的抑蛋白酶肽成分中的至少一种。
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