JP2006514691A

JP2006514691A - 炎症を抑制する医薬

Info

Publication number: JP2006514691A
Application number: JP2005508625A
Authority: JP
Inventors: ダニエルエル．フリン; ピーターエー．ペティロ
Original assignee: デシファラファーマスーティカルズ，エルエルシー
Priority date: 2002-12-31
Filing date: 2003-12-26
Publication date: 2006-05-11
Also published as: CA2513627A1; US7666895B2; US7737283B2; WO2004060306A2; EP1585734A4; US20090075986A1; MXPA05007236A; AU2003303641A1; WO2004060306A3; US20080187978A1; US20080299639A1; US20090105230A1; EP1590344A2; EP1585734A2; WO2004060305A3; US20090069310A1; TW200427672A; BR0317872A; US20040180906A1; WO2004060305A2

Abstract

新規化合物およびこれらの化合物を炎症状態の治療に用いる方法が提供される。好ましい具体的実例で、ｐ３８キナーゼタンパク質の活性化状態の調整は、キナーゼタンパク質を、上記新規の化合物と接触させる工程を含む。

Description

関連出願
本出願は、２００２年１２月３１日提出Ｓ／Ｎ６０／４３７，４８７のＰｒｏｃｅｓｓＦｏｒＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧＰＲＯＴＥＩＮＦＵＮＣＴＩＯＮ、２００２年１２月３１日提出Ｓ／Ｎ６０／４３７，４０３のＡＮＴＩ−ＣＡＮＣＥＲＭＥＤＩＣＡＭＥＮＴＳ、２００２年１２月３１日提出Ｓ／Ｎ６０／４３７，４１５のＡＮＴＩ−ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹＭＥＤＩＣＡＭＥＮＴＳ、２００２年１２月３１日提出Ｓ／Ｎ４３７，３０４のＡＮＴＩ−ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹＭＥＤＩＣＡＭＥＮＴＳ、および２００３年４月１８日提出Ｓ／Ｎ６０／４６３，８０４のＭＥＤＩＣＡＭＥＮＴＳＦＯＲＴＨＥＴＲＥＡＴＭＥＮＴＯＦＮＥＵＲＯＤＥＧＥＮＥＲＡＴＩＶＥＤＩＳＯＲＤＥＲＳＯＲＤＩＡＢＥＴＥＳと題される仮出願による利益を受ける。これらの各出願は、参照されることにより本明細書に含まれる。

発明の分野
本発明は、抗炎症性症状を治療するための新規化合物およびその化合物の利用方法に係る。

先行技術の詳細
近年の基礎研究により、これまでにないほど多くの、ヒト遺伝子コードおよびそのコードから生成されるタンパク質に関する情報が生命科学界にもたらされた。２００１年には、ヒトゲノムの完全な配列が報告された（非特許文献１、非特許文献２）。世界中の研究団体は、いよいよいまや、この遺伝子配列によってコード化された５０，０００以上のタンパク質を分類しており、さらに重要なことに、主要な、完全に治療されない疾患の原因となるタンパク質の識別が試みられている。

ヒトゲノムおよびそのタンパク質が提供する豊富な情報に関らず、特にタンパク質機能のコンフォメーション制御領域では、医薬業界が小型分子治療法の開発を試みる方法論および戦略は、小型分子治療薬と結合するために天然タンパク質活性部位を使用することからあまり進歩していない。これらの天然活性部位は、通常、天然基質と結合して天然基質を処理するか、天然リガンドからの信号を形質導入して重要な細胞機能を発揮するためにタンパク質に利用される。これらの天然ポケットは、タンパク質ファミリー中の他の多くのタンパク質によって広く利用されるため、これらと相互作用する医薬品は選択性の欠如に悩まされ、その結果、最大の効能を達成するには不十分な治療であることを示す。そのような小型分子の副作用および毒性は、前臨床試験、治験を通してだけではなく、後に市場においても明らかにされる。副作用および毒性は、未だに、医薬品開発過程における高損耗率の主要な原因である。タンパク質のキナーゼタンパク質ファミリーについて、これら天然活性部位における相互作用が最近検討された。非特許文献３、非特許文献４参照。

タンパク質が柔軟であることは知られており、この柔軟性は、タンパク質の、択一的、柔軟性のある活性部位に結合する小型分子の発見とともに報告および活用されている。この件についての報告は、非特許文献５を参照。非特許文献６も参照。しかし、これらのレポートは、タンパク質天然活性部位でのみタンパク質と結合する小型分子だけに着目している。非特許文献７および非特許文献８は、ａｂｌキナーゼの阻害剤について説明している。これらの阻害剤は、特許文献１で示されている。このクラスの阻害剤はＡＴＰ活性部位と結合する一方で、キナーゼ触媒ループの運動を引き起こす状態を拘束する。非特許文献９は、特許文献２および非特許文献１０でも開示されている阻害剤ｐ３８アルファ−キナーゼについて報告した。このクラスの阻害剤は、キナーゼ活性化ループの随伴運動を伴うＡＴＰ活性部位でもキナーゼと相互作用する。

つい最近、キナーゼが、活性化ループおよびキナーゼドメイン調節ポケットを利用して、それらの触媒活性の状態を制御することが開示された。これあは、最近報告された（非特許文献１１参照）。
国際公開第２００２／０３４７２７号国際公開第００／４３３８４号Ｌａｎｄｅｒ，Ｅ．Ｓ．ｅｔａｌ．Ｉｎｉｔｉａｌｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｇｅｎｏｍｅ．Ｎａｔｕｒｅ（２００１）４０９：８６０Ｖｅｎｔｅｒ，Ｊ．Ｃ．ｅｔａｌ．Ｔｈｅｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｇｅｎｏｍｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）２９１：１３０４Ｊ．Ｄｕｍａｓ，ＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ＥｍｅｒｇｉｎｇＰｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓ１９９７−２００１，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰａｔｅｎｔｓ（２００１）１１：４０５−４２９Ｊ．Ｄｕｍａｓ，Ｅｄｉｔｏｒ，ＮｅｗｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｉｎＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｉｎＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）２：ｉｓｓｕｅ９Ｔｅａｇｕｅ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ／ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．２，ｐｐ．５２７−５４１（２００３）Ｗｕｅｔａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．１１，ｐｐ．３９９−４１０（２００３）Ｐｅｎｇｅｔａｌ．，Ｂｉｏ．ＯｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｔｒｓ．，Ｖｏｌ．１３，ｐｐ．３６９３−３６９９（２００３）Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２８９，ｐ．１９３８（２０００）Ｐａｒｇｅｌｌｉｓｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９，ｐ．２６８（２００２）Ｒｅｇａｎｅｔａｌ．，Ｊ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４５，ｐｐ．２９９４−３００８（２００２）Ｍ．ＨｕｓｅａｎｄＪ．Ｋｕｒｉｙａｎ，Ｃｅｌｌ（２００２）１０９：２７５

本発明は、抗炎症性症状の治療に使用するための新規化合物およびそのような症状の治療方法に広く関す。

より詳しくは、本発明の化合物は、以下の化学式（Ｉ）を有する。

式中、
Ｒ^１はアリール（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）およびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_６−、−ＮＲ_６ＳＯ_２−、−ＮＲ_６ＣＯ−、アルキニル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルケニル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルキレン（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｈ−、および−ＮＲ_６（ＣＨ_２）_ｈ−からなる群から選択され、ここでｈはそれぞれ独立して１、２、３または４からなる群から選択され、かつアルキレン（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｈ−および−ＮＲ_６（ＣＨ_２）_ｈ−それぞれの中に存在するメチレン基の１つは、任意に側鎖のオキソ基と二重結合してもいてよく、ただし、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｈ−側鎖オキソ基の導入はエステル結合を形成しない；
Ａは、芳香環（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、一環式の複素環、および二環式の複素環からなる群から選択され；
Ｄは、フェニル、またはピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択される５もしくは６員の複素環であり；
Ｅは、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）_２−からなる群から選択され；
ｊは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｑは下記からなる群から選択され、

それぞれのＲ_４基は、独立して、−Ｈ、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アミノアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルコキシアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリール（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アラルキル（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、複素環、および、複素環を有するアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ_４置換基がＱの環窒素に直接結合しているアルファ−炭素の位置にヘテロ原子がある場合を除く；
２つのＲ_４基が同じ原子と結合している場合、２つのＲ_４基は脂環式または複素環式の４〜７員環を任意に形成しており；
それぞれのＲ_５は、独立して、−Ｈ、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリール（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、複素環、アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリールアミノ（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、シクロアルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリーロキシ（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリールチオ（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、シアノ、ハロゲン、パーフルオロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルキルカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、およびニトロからなる群から選択され；
それぞれのＲ_６は、独立して、−Ｈ、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリル、およびβ−トリメチルシリルエチルからなる群から選択され；
それぞれのＲ_８は、独立して、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アラルキル（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、複素環、および複素環を有するアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）からなる群から選択され；
それぞれのＲ_９は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、およびアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）からなる群から選択され、ここで２つのＲ_９基が１つの原子に結合した同じアルキル基である場合には、前記１つの原子に結合した２つの同じアルキル基は、環化して３〜６員環を形成していてもよく；
それぞれのＺは、独立して、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ_４）−からなる群から選択され；そして、
式（Ｉ）の各環は、任意に１つ以上のＲ_７を含み、Ｒ_７は、独立して、−Ｈ、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリール（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、複素環、アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリールアミノ（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、シクロアルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリーロキシ（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルキルチオ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリールチオ（arthylthio）、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルキルスルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アミノスルホニル、およびパーフルオロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）からなる群から選択される非干渉性置換基である。
１つの好適な実施の形態において、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。ただし、
ＱがＱ−３またはＱ−４である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−７であり、ｑが０であり、Ｒ_５およびＤがフェニルである場合、Ａは、フェニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、またはイミダゾリルではなく；
ＱがＱ−７であり、Ｒ_５が−ＯＨであり、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＯ−であり、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０であり、Ａがフェニル、ピリジル、またはチアゾリルである場合に、Ｄは、チエニル、チアゾリル、またはフェニルではなく；
ＱがＱ−７であり、Ｒ_５が−ＯＨであり、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０であり、ｔが０であり、Ａがフェニル、ピリジル、またはチアゾリルである場合、Ｄは、チエニル、チアゾリル、またはフェニルではなく；
ＱがＱ−７である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−８である場合、Ｙは−ＣＨ_２Ｏ−ではなく；
ＱがＱ−８である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−９である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１０であり、ｔが０であり、Ｅがフェニルである場合、ＥのＲ_７はいずれもｏ−アルコキシではなく；
ＱがＱ−１０である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１１であり、ｔが０であり、Ｅがフェニルである場合、ＥのＲ_７はいずれもｏ−アルコキシではなく；
ＱがＱ−１１である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１５である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１６でＹが−ＮＨ−である場合、式（Ｉ）中

で示す部分は、ビフェニルではなく；
ＱがＱ−１６であり、Ｙが−Ｓ−である場合、式（Ｉ）中

で示す部分は、フェニルスルホニルアミノフェニルまたはフェニルカルボニルアミノフェニルではなく；
ＱがＱ−１６であり、Ｙが−ＳＯ_２ＮＨ−である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１６であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−である場合、式（Ｉ）中

で示す部分は、イミダゾフェニルではなく；
ＱがＱ−１６であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１６で、ｔが０である場合、式（Ｉ）中

で示す部分は、フェニルカルボニルフェニル、ピリミドフェニル、フェニルピリミジル、ピリミジル、またはＮ−ピロリルではなく；
ＱがＱ−１７である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２１である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２２である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物からなる群から選択され、

ＱがＱ−２２であり、ｑが０である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物からなる群から選択されるが、

以下の化合物は除かれ、

ＱがＱ−２３である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２４、Ｑ−２５、Ｑ−２６、またはＱ−３１である場合、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択され、

ここで、それぞれのＷは、独立して、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択され；
それぞれのＧ_１は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ_４）−からなる群から選択され；
＊は、以下のとおり、Ｑ−２４、Ｑ−２５、Ｑ−２６、またはＱ−３１との結合部位を示し：

それぞれのＺは、独立して、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ_４）−からなる群から選択され；
ＱがＱ−３１である場合に、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２８またはＱ−２９であり、ｔが０である場合に、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２８またはＱ−２９であり、Ｙがエーテル結合である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２８またはＱ−２９であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−３２である場合、

は、ビフェニル、ベンゾオキサゾリルフェニル、ピリジルフェニルまたはビピリジルではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり、ｑが０であり、ｍが０であり、式（Ｉ）の

の部分が−ＣＯＮＨ−である場合、Ａはフェニルではなく；
ＱがＱ−３２であり、ｑが０であり、ｍが０であり、かつ

の部分が−ＣＯＮＨ−である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−３２であり、Ｄがチアゾリルであり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｐが０であり、ｎが０であり、ｍが０である場合、Ａはフェニルまたは２−ピリドンではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｄがオキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｐが０であり、ｎが０であり、ｍが０である場合、Ａはフェニルではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｄがピリミジルであり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｐが０であり、ｎが０であり、ｍが０である場合、Ａはフェニルではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｙがエーテル結合である場合、式（Ｉ）の

の部分はビフェニルまたはフェニルオキサゾリルではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、式（Ｉ）の

の部分は、フェニルアミノフェニルではなく；
ＱがＱ−３２である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

Ｑが、以下に示されるＱ−３５であり、

この中のＧが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ_４−、および−ＣＨ_２−からなる群から選択され、ｋが０また１であり、ｕが１、２、３、または４である場合、

の部分は、下記からなる群から選択され、

ただし、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではない。

さらに好ましいのは、上記で説明したＲ_１が、６−５縮合したヘテロアリール、６−５縮合した複素環、５−６縮合したヘテロアリール、および５−６縮合した複素環からなる群から選択されることで、さらに好ましいのは、Ｒ_１が、下記からなる群から選択され、

それぞれのＲ_２は、独立して、−Ｈ、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリールアミノ（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、シクロアルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、複素環を有するアミノ、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、およびヒドロキシから選択され；
それぞれのＲ_３は、独立して、−Ｈ、アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アリールアミノ（Ｃ_６〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_６〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、シクロアルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、複素環を有するアミノ、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、パーフルオロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルキルスルフィニル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、アルキルスルホニル（Ｃ_１〜Ｃ_１８が好ましく、Ｃ_１〜Ｃ_１２はさらに好ましい）、Ｒ_４ＮＨＳＯ_２−、および−ＮＨＳＯ_２Ｒ_４からなる群から選択され；
Ｖは、ＯおよびＨ_２からなる群から選択される。

最後に、他の好適な実施の形態において、上記Ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミジニル、プリニル、および

からなる群から選択され、
それぞれのＷ_１は、独立して、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択される。

上記新規化合物を利用する方法に関して、キナーゼの活性状態は、スイッチ制御リガンドと補足的なスイッチ制御ポケットとの相互作用によって決められる。キナーゼの1つのコンフォメーションは、スイッチ制御リガンドが特定のスイッチ制御ポケットと相互作用することによって生じる一方、他のコンフォメーションは異なるスイッチ制御ポケットと相互作用することによって生じる可能性がある。一般的に、リガンドと「オン」ポケットなど１つのポケットとの相互作用によって、キナーゼは、キナーゼが生物活性である活性コンフォメーションになる。同様に、リガンドが「オフ」ポケットなどの他のスイッチ制御ポケットと相互作用すると、（キナーゼが生物活性ではない）不活性コンフォメーションになる。このスイッチ制御ポケットは、単純な、複合のおよび組合せのスイッチ制御ポケットからなる群から選択することができる。スイッチ制御リガンドとスイッチ制御ポケットとの間の相互作用は動的であるため、リガンドは常にスイッチ制御ポケットと相互作用しているわけではない。場合によって、リガンドはスイッチ制御ポケットの中にはない（タンパク質が活性コンフォメーションから不活性コンフォメーションに変化しているときなどに起きる）。それ以外の場合で、どのスイッチ制御ポケットと相互作用するか決定するためにリガンドが、タンパク質を取り囲む環境と相互作用している場合など、リガンドはスイッチ制御ポケットの中にはない。リガンドと特定のスイッチ制御ポケットとの相互作用は、スイッチ制御リガンドのアミノ酸残基の電荷状態によって部分的に制御されている。リガンドは、中性電荷状態のときは、１つのスイッチ制御ポケットと相互作用し、荷電状態のときは、他のスイッチ制御ポケットと相互作用する。例えば、スイッチ制御リガンドは複数のＯＨ基を持ち、中性電荷状態であってもよい。リガンドにおける、この中性電荷状態は、ＯＨ基とポケットの選択された残基との間の水素結合を介してスイッチ制御ポケットの１つと相互作用しやすく、それにより、その相互作用によるいずれかのタンパク質コンフォメーションをもたらす。しかし、スイッチ制御リガンドのＯＨ基が、リン酸化反応または他の手段を介して荷電されると、リガンドの、他のスイッチ制御ポケットと相互作用する傾向が増大して、リガンドは、ポケットおよびリガンドの負的または正的に充電した残基との補足的な共有結合を介してこの他のスイッチ制御ポケットと相互作用するであろう。これによって、タンパク質は、リガンドが中性電荷状態であったときと反対のコンフォメーションになり、他のスイッチ制御ポケットと相互作用するようになる。

むろん、タンパク質のコンフォメーションはタンパク質の活性化状態を決定するため、タンパク質関連の疾患、プロセス、および状態の一端を担うことができる。例えば、代謝プロセスに生物活性タンパク質が必要であるのに、タンパク質のスイッチ制御リガンドが生物不活性タンパク質を生成するスイッチ制御ポケット（つまり、「オフ」ポケット）に留まっていたら、正常速度の代謝プロセスを生じることはできない。同様に、疾患が生物活性タンパク質によって悪化するものであるときにタンパク質のスイッチ制御リガンドが生物活性タンパク質コンフォメーションを生成するスイッチ制御ポケット（つまり、「オン」ポケット）の中に留まっていたら、疾患の症状は悪化する。従って、本発明で示されるとおり、分子を選択的に投与することによる、スイッチ制御ポケットおよびスイッチ制御リガンドの選択的な調整は、タンパク質関連の疾患、プロセス、および状態の治療および制御において重要な役割を果たす。

本発明の１つの様態は、キナーゼ、好ましくはｐ３８α−キナーゼの活性化状態を調整して、その共通野生型配列およびその部分の疾患による多型の両方を含む方法を提供する。活性化状態は、通常、上昇または下降させた状態から選択される。この方法は、通常、一般式（Ｉ）の分子とキナーゼを接触させるステップを含む。そのような接触が起きると、分子は、特定のスイッチ制御ポケットと結合し、スイッチ制御リガンドは、他のスイッチ制御ポケット（つまり、空のポケット）と相互作用する傾向が強まって、占有されたスイッチ制御ポケットと相互作用する傾向が弱まる。その結果、タンパク質は、どのスイッチ制御ポケットが分子に占有されているかによって、活性または不活性のコンフォメーションになる傾向が強まる（またその結果、上昇または下降させられる）。

従って、キナーゼと分子との接触は、そのタンパク質の活性化状態を調整する。該分子は、いずれかのスイッチ制御ポケットのアンタゴニストまたはアゴニストとして作用することができる。分子とキナーゼとの間の接触は、キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域で起こることが好ましく、キナーゼのローブ間のオキシアニオンポケットで起こることがさらに好ましい。場合によって、分子とポケットとの接触が、ＡＴＰ活性部位など、他の近隣部位およびポケットのコンフォメーションを変化させることもある。そのような変化が、タンパク質の活性状態の制御および調整に影響することもある。キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域は、式Ｉの分子に結合するために使用可能なアミノ酸残基を含むことが好ましい。そのような結合は、分子と、スイッチ制御ポケットの特定の領域との間で行われ、該ポケットは好適な領域として、α−Ｃへリックス、α−Ｄへリックス、触媒ループ、活性化ループ、Ｃ−末端残基、またはＣ−ローブ残基（全ての残基は活性化ループの下流（Ｃ側）に位置する）、およびそれらの組み合わせを含む。結合領域がα−Ｃへリックスである場合、このヘリックスにおける好ましい結合配列の１つは、配列ＩＩＸＸＫＲＸＸＲＥＸＸＬＬＸＸＭ、（配列番号２）である。結合領域が触媒ループである場合、このループにおいて好ましい結合配列の１つは、ＤＩＩＨＲＤ（配列番号３）である。結合領域が活性化ループである場合、このループにおける好ましい結合配列の１つは、ＤＦＧＬＡＲＨＴＤＤ（配列番号４）、ＥＭＴＧＹＶＡＴＲＷＹＲ（配列番号５）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された配列である。結合領域がＣ−ローブ残基中にある場合、このループの好ましい結合配列の１つは、ＷＭＨＹ（配列番号６）である。生物不活性タンパク質コンフォメーションが望まれる場合、一般的に（スイッチ制御リガンドとの相互作用時）生物活性タンパク質コンフォメーションになるスイッチ制御ポケットと相互作用する分子が選択されるであろう。同様に、生物活性タンパク質コンフォメーションが望まれる場合、一般的に（スイッチ制御リガンドとの相互作用時）生物不活性タンパク質コンフォメーションになるスイッチ制御ポケットと相互作用する分子が選択されるであろう。従って、タンパク質の、望まれるコンフォメーションになる傾向は、分子の投与によって調整されるであろう。好ましい形態では、上記分子は、ヒトの炎症、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎（ostero-arthritis）、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒系中毒症性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流障害、神経性外傷、神経性貧血、乾癬、再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、不全麻痺（pyresis）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される症状に対する治療を受けている個人に投与される。そのような形態では、一般的に生物活性なタンパク質のコンフォメーションにつながるスイッチ制御ポケットと相互作用する分子を選択することで、タンパク質が、生物不活性状態になる傾向を持つようになって、症状を軽くすることが望まれる。本発明の分子は、経口投与、非経口投与、吸入投与、および皮下投与を含み、一般に行われるどのような形態でも投与できると考えられる。経口形態での投与が好ましい。好ましい分子としては、上記のような式（Ｉ）の好ましい化合物が挙げられる。

本発明の他の様態は、一般式（Ｉ）の分子を個人に投与するステップを含む、個人の炎症の症状を治療する方法を提供する。そのような症状は、キナーゼを含む、生物活性状態のタンパク質が過剰に生成された結果であることが多い。投与ステップは、通常、該分子と炎症プロセスに係るキナーゼ、好ましくはｐ３８α−キナーゼとの接触を生じさせるステップを含む。分子とキナーゼとの間の接触の場合、接触は、式Ｉの分子との結合に使用できるアミノ酸残基配列を含む、キナーゼのローブ間オキシアニオンポケットで起こることが好ましい。ローブ間オキシアニオンポケットの好ましい結合領域は、α−Ｃへリックス領域、α−Ｄへリックス領域、触媒ループ、活性ループ、Ｃ−末端残基、およびそれらの組み合わせを含む。結合領域がα−Ｃへリックスである場合、このヘリックスにおいて好ましい結合配列の１つは、配列ＩＩＸＸＫＲＸＸＲＥＸＸＬＬＸＸＭ、（配列番号２）である。結合配列が触媒ループである場合、このループにおいて好ましい結合配列の１つは、ＤＩＩＨＲＤ（配列番号３）である。結合領域が活性ループである場合、このループにおいて好ましい結合配列の１つは、ＤＦＧＬＡＲＨＴＤＤ（配列番号４）、ＥＭＴＧＹＶＡＴＲＷＹＲ（配列番号５）、およびそれらの組み合わせによって構成される基からなる群から選択された配列である。そのような方法は、キナーゼを、スイッチ制御リガンドと相互作用するときにキナーゼが生物活性状態になるようなスイッチ制御ポケットと結合する分子と接触させて、キナーゼの活性状態を調整することによって、症状の治療を可能とする。リガンドは、分子と結合した、または、分子に占有されたスイッチ制御ポケットと簡単に相互作用できないため、生物不活性状態のタンパク質になるスイッチ制御ポケットと相互作用する傾向があり、必然的に、生物活性タンパク質の量が減少するという結果が生じる。炎症の症状は、ヒトの炎症、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎（ostero-arthritis）、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒系中毒症性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流障害、神経性外傷、神経性貧血、乾癬、再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、不全麻痺（pyresis）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されることが好ましい。本発明の他の方法と同様、分子は、規定の賦形剤または処方成分を持つ、いかなる従来の形態によって投与してもよい。しかし、分子の投与は、経口投薬という形態で行うことが好ましい。分子は、また、上記の好ましい式（Ｉ）の化合物からなる群から選択することが好ましい。

本発明の詳細な説明
本発明は、自然発生タンパク質（哺乳動物、特に人間のタンパク質）と相互作用してタンパク質の作用を調整する新たな小型分子の調整物質を合理的に作成する方法を提供する。新規のタンパク質‐小型分子付加物も提供される。本発明は、対応するタンパク質の作用に従って、タンパク質が生体内でコンフォメーションを変化させるコンフォメーション特性のある自然発生タンパク質を好適に活用する。例えば、あるコンフォメーションの酵素タンパク質は生化学的に活性が上昇して、同じタンパク質の他のコンフォメーションは、生化学的に活性が下降するかもしれない。本発明は、タンパク質内の「スイッチ制御リガンド」および「スイッチ制御ポケット」と呼ばれるものの相互作用を通じて、自然発生タンパク質によって活用されるコンフォメーション変化の１つの方法を好適に活用する。

本明細書において、「スイッチ制御リガンド」は、自然発生タンパク質の中にあって、通常、リン酸化、硫酸化、アシル化または酸化などの生化学的修飾によって生体内で各状態間を瞬間的に変化させられるアミノ酸残基を１つ以上持つ領域またはドメインを意味する。同様に、「スイッチ制御ポケット」は、自然に発生したタンパク質の中にある複数の連続または不連続アミノ酸残基であって、スイッチ制御リガンドの瞬間的に修飾された残基の１つの状態と結合して、タンパク質のコンフォメーションを誘発または規制して、タンパク質の生物学的作用を調整することができて／または、非自然発生スイッチ制御調整物質の分子と結合して、タンパク質コンフォメーションを誘発または規制して、タンパク質の生物学的作用を調整することができる残基を含むアミノ酸残基を意味する。

本発明のタンパク質−調整物質付加物は、スイッチ制御ポケットと、前記スイッチ制御ポケットの領域でタンパク質と結合する非自然発生分子を有する自然発生タンパク質を含み、前記分子は、タンパク質のコンフォメーションを誘発または規制しながら前記タンパク質の生物学的作用を少なくとも一部制御する役割を果たす。好ましくは、タンパク質は、対応するスイッチ制御リガンドをも有し、リガンドは、タンパク質がリガンド−ポケット相互作用によって第一のコンフォメーションになって、第一の生物学的作用を行い、リガンド−ポケット相互作用がない場合、第二の異なるコンフォメーションになって、生物学的作用を行うように、生体内でポケットと相互作用してタンパク質のコンフォメーションおよび生物学的作用を制御する。

スイッチ制御リガンド／スイッチの性質は、略図１〜４を検討することによって理解されるであろう。具体的に、図１は、「オン」スイッチ制御ポケット１０２、および「オフ」スイッチ制御ポケット１０４、およびスイッチ制御リガンド１０６を含むタンパク質１００を略示的に示している。さらに、略示的に示されたタンパク質は、ＡＴＰ活性部位１０８も含んでいる。図１のタンパク質の実施例において、リガンド１０６は側鎖ＯＨ基１１０を持つアミノ酸残基を３つ有している。オフポケット１０４は、対応するＸ残基１１２を含み、オンポケット１０２は、Ｚ残基１１４を含む。実施例において、タンパク質１００は、リガンド１０６のＯＨ基１１０の電荷状態によってコンフォメーションを変化させる、つまり、ＯＨ基が修飾されていなければ、中性電荷が提供され、基がリン酸化されると負電荷が提供される。

ポケット１０２、１０４およびリガンド１０６の機能は、図２〜４を検討することによって理解できる。図２で、リガンド１０６は、オフポケット１０４と有効に相互作用して図示されており、ＯＨ基１１０がＸ残基１１２と相互作用してポケット１０４の一部を形成している。そのような相互作用は、主にＯＨ基１１０および残基１１２の間の水素結合によって起きる。図示されたとおり、リガンド／ポケット相互作用によって、タンパク質１００は、図１で示されたコンフォメーションと異なる、オフまたは生物学的に活性を下降させたタンパク質のコンフォメーションと対応するコンフォメーションを取る。

図３は、リガンド１０６が図２のオフポケット相互作用コンフォメーションから変化し、ＯＨ基１１０がリン酸化して、リガンドが負電荷になった状態を示している。このような状態で、リガンドは、オンポケット１０２と相互作用して、タンパク質のコンフォメーションをオンまたは生物学的に活性が上昇した状態に変化させる強い傾向がある（図４）。図４ａは、リガンド１０６のリン酸化基は、正電荷を持つ残基１１４に引き寄せられて、イオン様安定結合を実現することを示している。図４のオンコンフォメーションでは、タンパク質のコンフォメーションが図２のオフのコンフォメーションと異なり、ＡＴＰ活性部位が利用できて、タンパク質がキナーゼ酵素として機能できることに留意する。

図１〜４は、タンパク質が離散的なポケット１０２および１０４およびリガンド１０６を表す単純な状態を示す。しかし、多くの場合、より複雑なスイッチ制御ポケットパターンが見られる。図６は、リガンド１０６および、例えば、ポケット１０２の両方からとったアミノ酸残基によって小型分子の相互作用に適切なポケットが形成される状態を示す。これは、「複合スイッチ制御ポケット」と呼ばれて、リガンド１０６とポケットとの両方からの残基によって形成され、１２０という番号が振られている。タンパク質の調整のためにポケット１２０と相互作用する小型分子１２２が示されている。

図７には、オンポケット１０２、およびＡＴＰ部位１０８からの残基を含み、「結合スイッチ制御ポケット」と呼ばれるポケットを形成する、より複雑なポケットが図示されている。この結合ポケットには１２４という番号が振られ、リガンド１０６の残基を含むこともある。タンパク質の調整のためにポケット１２４と共に適切な小型分子１２６が図示されている。
従って、図１〜４の単純なポケットの場合、小型分子は単純なポケット１０２または１０４と相互作用するが、図６および７のような複雑な場合、相互作用ポケットは、ポケット１２０または１２４の領域に存在することが分かる。よって、大まかに、小型分子は、それぞれのスイッチ制御ポケットの「領域で」相互作用する。

材料および方法
化合物の一般的な合成
このセクションに記載された合成スキームにおいて、ｑは０または１である。ｑ＝０の場合、置換基は合成無妨害性基Ｒ_７に置き換えられる。
ＱがＱ−１またはＱ−２から取られ、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物は、スキーム１．１で示された合成経路に従って生成される。イソチオシアネート１と塩素との反応に続いて、イソシアネート２を追加することで、３‐オキソ‐チアジアゾリウム塩３が生成される。空気によって反応を抑えることで、式Ｉ−４が生成される。一方、反応条件に基づいてイソチオシアネート１とイソチオシアネート５とを反応させると、式Ｉ−７の化合物が生成される。Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚｅｔａｌ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４５：１２９２参照。

中間物１、２および５は、市販品を入手するか、スキーム１．２に従って生成する。アミン８とホスゲンまたはホスゲン当量との反応によって、イソシアネート２が生成される。同様に、アミン８とチオホスゲンとの反応によって、イソチオシアネート５が生成される。Ｓ．Ｂｕｃｈｗａｌｄによって報告された方法によると、アミン８は、Ｍがパラジウム（０）へ酸化挿入できる基である９のパラジウム（０）の触媒作用を利用したアミノ化によって生成される。Ｍ．Ｗｏｌｔｅｒｅｔａｌ，ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ（２００２）４：９７３；Ｂ．Ｈ．ＹａｎｇおよびＳ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９）５７６（１−２）：１２５参照。この一連の反応において、Ｐは適切なアミン保護基である。アミン保護基の使用および除去は、文献（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，ＴｈｅｏｄｏｒａＧｒｅｅｎｅ（編）第３版（Ａｐｒｉｌ１９９９）Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ；ＩＳＢＮ：０４７１１６０１９９）に記載された方法によって達成される。原料化合物９は市販品を入手でき、また、当業者によって簡単に生成される。Ｍａｒｃｈ‘ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＭｉｃｈａｅｌＢ．Ｓｍｉｔｈ＆ＪｅｒｒｙＭａｒｃｈ（編）第５版（２００１年１月）ＷｉｌｅｙＪｏｈｎ＆Ｓｏｎｓ；ＩＳＢＮ：０４７１５８５８９０参照。

ＱがＱ−１またはＱ−２から取られ、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物は、スキーム１．３で示された合成経路を介して生成することもできる。アミン８と、イソシアネートまたはイソチオシアネート２ａとの反応によって尿素／チオウレア８ａが生成され、これは、クロロカルボニルスルフェニルクロライドを添加することによって環化できる。詳細は、ＧＢ１１１５３５０およびＵＳ３８１８０２４、Ｒｅｖａｎｋａｒｅｔ．ａｌ米国特許第４，０９３，６２４号、およびＫｌａｙｍａｎｅｔ．ａｌＪＯＣ１９７２，３７（１０），１５３２を参照。Ｒ_４が、容易に除去できる保護基（例えば、Ｒ＝３、４‐ｄ‐メトキシベンジルアミン）の場合、ＣＡＮまたはＴＦＡなどの弱い、酸性脱保護条件の作用によって、Ｉ−４（Ｘ＝０）およびＩ−７（Ｘ＝Ｓ）の母体環が明らかになる。

スキーム１．４で示されているとおり、Ｉ−７も生成できる。イソシアネートまたはイソチオシアネート２ａとアミンＲ_５ＮＨ_２との縮合によって尿素／チオウレア２ｂが生成され、それを、ＧＢ１１１５３５０およびＵＳ３８１８０２４に従ってクロロカルボニルスルフェニルクロライドと反応させると、２ｃが生成される。Ｒ_４が、容易に除去できる保護基（例えば、Ｒ＝３、４ｄメトキシベンジルアミン）の場合、ＣＡＮまたはＴＦＡなどの弱い、酸性脱保護条件の実施によって２ｄの母体環が明らかになる。ＤＭＦのＮａＨと２ｄとの反応、およびＭが塩化物、臭化物またはヨウ化物などの脱離基である置換によって、Ｉ−４（Ｘ＝０）およびＩ−７（Ｘ＝Ｓ）が生成される。

ＱがＱ−１’またはＱ−２’から取られ、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物は、スキーム１．３で示された合成経路を介して生成することができる。イソシアネートまたはイソチオシアネート２ａとアンモニアとの縮合によって尿素／チオウレア２ｅが生成され、それを、ＧＢ１１１５３５０およびＵＳ３８１８０２４に従ってクロロカルボニルスルフェニルクロライドと反応させると、２ｆが生成される。ＤＭＦのＮａＨと２ｆとの反応、およびＭが塩化物、臭化物またはヨウ化物などの適切な脱離基である置換によって、Ｉ−４’（Ｘ＝０）およびＩ−７’（Ｘ＝Ｓ）が生成される。

ＱがＱ−３またはＱ−４から取られ、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物は、それぞれ、スキーム２．１および２．２で示された合成経路に従って生成される。Ｍが適切な脱離基である１２と、カルバメート保護ヒドラジン１３との反応によって、中間物１４が生成される。１４とイソシアネートとの反応によって、中間物１５が生成される。１５の熱環化によって、式Ｉ−１６の１，２，４−トリアゾリジンジオンが生成される。スキーム２．２は、中間物１４とイソチオシアネートとの反応、および、それに続く熱環化による式Ｉ−１８の３−チオ−５オキソ−１，２，４−トリアゾリジンジオンの生成を類推して示す。

ｐが１である中間物１２は容易に準備することができ、また、１９とパラジウム（０）の触媒作用を利用した状態のカルバメート１０との反応によって生成される。Ｍ_１は、パラジウム（０）を酸化によって挿入する基、好ましくはヨードまたは臭素であって、Ｍより反応性が高い。化合物１９は、市販品を入手するか、または、当業者によって生成される。

ＤがＱ−３またはＱ−４から取られ、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物も、スキーム２．４で示された合成経路に従って生成される。対応するヒドラジンに対するアミンＲ_４ＮＨ_２の酸化、クロロギ酸エチルとの縮合とその後の加熱によって１，２，４−トリアゾリジンジオン１５ａが生成される。ＤＭＦのＮａＨの反応後、Ｍが塩化物、臭化物またはヨウ化物などの適切な脱離基である置換によって、Ｉ−１６（Ｘ＝０）およびＩ−１８（Ｚ＝Ｓ）が生成される。

ＤがＤ−３’またはＤ−４’から取られ、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物も、スキーム２．４で示された合成経路に従って生成される。Ｒ_５が、容易に除去できる保護基（例えば、Ｒ＝３、４‐ｄ‐メトキシベンジルアミン）の場合、１５ａに対するＣＡＮまたはＴＦＡなどの弱い、酸性脱保護条件の作用によって、１，２，４−トリアゾリジンジオン１５ｂが明らかになる。ＤＭＦのＮａＨによる１５ｂのプロトン脱離後、Ｍが塩化物、臭化物またはヨウ化物などの脱離基である置換によって、Ｉ−１６’（Ｘ＝０）およびＩ−１８’（Ｘ＝Ｓ）が生成される。

ＱがＱ−５またはＱ−６から取られ、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物は、スキーム３で示された合成経路に従って生成される。ヒドラジン２０と、クロロスルホニリソシアネートおよびトリエチルアミンなどの塩基との反応によって中間物２１Ａおよび２１Ｂの混合物が生成され、その混合物は孤立しておらず、原位置で環化を行い、式Ｉ−２２ＡおよびＩ−２２Ｂの化合物を生成する。化合物Ｉ−２２ＡおよびＩ−２２Ｂは、クロマトグラフィーまたは分別晶出によって分離される。また、化合物Ｉ−２２ＡおよびＩ−２２ＢはアルコールＲ_４ＯＨと光延反応を起こすことによって、式Ｉ−２３ＡおよびＩ−２３Ｂの化合物を生成する。化合物２０は、Ｒ_１０がｔ−ブチルである構造１４のｔ−ブチルカルバメートの、酸の触媒作用による脱保護によって生成される。

ＱがＱ−７で、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物はスキーム４に従って生成される。アミン８と、Ｍが適切な脱離基であるマレイミド２４との反応によって、式Ｉ−２５の化合物が生成される。Ｍが、Ｐｄ（０）を酸化によって挿入できる基である化合物２６の反応は、マレイミド２７とのＨｅｃｋ反応に加わって、式Ｉ−２８の化合物を生成する。マレイミド２４および２７は、市販品を入手するか、または、当業者によって生成される。

ＱがＱ−８で、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物はスキーム５に従って、Ｍ．Ｔｒｅａｍｂｌａｙｅｔａｌ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４：４２９が報告する方法に基づいて生成される。高次結合活性エステル２９（ポリマー結合はオキシム活性エステル）とクロロスルホニルイソシアネート（chlorosulfonylisocyante）とｔ−ブタノールとの反応によって、Ｎ−ＢＯＣスルホニルウレア３０が生成される。Ｒ_４ＯＨとの光延反応に３０を加えることによって、３１が生成される。酸、好ましくはトリフルオロ酢酸によるＢＯＣ基の除去、および塩基、好ましくはトリエチルアミンによる処理によって、希望されたスルファヒダントインＩ−３２が生成される。また任意で、中間物３０が酸、好ましくはトリフルオロ酢酸によって処理されてＮ‐無置換スルファヒダントインＩ−３３を生成する。

ＱがＱ−８で、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物はまた、スキーム５ａに従って生成される。アミン８は、グリオキサールヘミエステルと縮合されて３１ａを生成する。最初にベンジルアルコールと、次に３１ａとクロロスルフォニルイソシアネートとを反応させることによって３１ｂが生成され、それを加熱するとＩ−３２が生成される。

ＱがＱ−８’から取られる式Ｉの化合物は、スキーム５．２に示された合成経路に従って生成される。ＭｕｌｌｅｒおよびＤｕＢｏｉｓＪＯＣ１９８９，５４，４４７１の方法による３１ｃの形成、およびそのＮａＨ／ＤＭＦまたはＮａＨ／ＤＭＦとのプロトン脱離、およびそれに続く、Ｍが塩化物、臭化物またはヨウ化物などの適切な脱離基であるアルキル化によってＩ−３２’が生成される。一方、Ｉ−３２’はスキーム５．３に従っても生成される。ｂｏｃ−スルファミドアミノエチルエステルと（アミン８と類似の方法で生成された）アルコール８ｂとの光延反応によって３１ｃが生成され、２ＮＨＣＬのジオキサンによるＢｏｃ除去のあとに３１ｄのＮａＨの作用によって環化され、Ｉ−３２’となる。

ＱがＱ−９で、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物は、スキーム６に従って生成される。高次結合アミノ酸エステル３４とイソシアネートとの反応によって、中間物尿素３５が生成される。塩基、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミンによる、任意に熱を用いた３５の処理は、式Ｉ−３６の化合物を生成する。

ＱがＱ−９で、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物は、スキーム６．１に従っても生成される。還元的アミノ化条件のもとでのアルデヒド８ｃとグリシンのｔ−ブチルエステルとの反応によって３５ａが生成される。イソシアネート２ａは、ｐ‐ニトロフェノールによって縮合されて（または対応するＲ_４ＮＨ_２アミンがｐ−ニトロフェニルクロロギ酸エステルによって縮合されて）、カルバミン酸ｐ‐ニトロフェニルエステルを生成すると、それがプロトン脱離した３５ａと反応して尿素を生成し、それが酸によってプロトン脱離して３５ｂを生成する。式Ｉ−３６は、ＮａＨおよび熱の作用によって、直接３５ｂから得ることができる。

ＱがＱ−９’から取られる式Ｉの化合物は、スキーム６．２に示された合成経路に従って生成される。特開平１０‐００７８０４Ａ２ならびにＺｉｖｉｌｉｃｈｏｖｓｋｙおよびＺｕｃｋｅｒ、ＩｓｒａｅｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６９，７（４），５４７−５４に記載された方法による３５ｃの形成、ならびにそのＮａＨ／ＤＭＦまたはＮａＨ／ＤＭＦとのプロトン脱離、ならびにそれに続く、塩化物、臭化物またはヨウ化物などの適切な脱離基であるＭの置換によって、Ｉ−３６’が生成される。

ＱがＱ−１０またはＱ−１１から取られ、Ｙがアルキレンである式Ｉの化合物は、それぞれ、スキーム７．１および７．２に従って生成される。クロロスルフォニルイソシアネートによるアルコール３７（Ｚ＝０）またはアミン３７（Ｚ＝ＮＨ）の処理によって構造３８の中間物のカルバメートまたは尿素が生成される。構造ＨＮ（Ｒ_４）_２のアミンおよび塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンによる３８の処理は、式Ｉ−３９のスルホニルウレアを生成する。クロロスルホニルイソシアネート（chlorosulonylisocyanate）と、アルコール（Ｚ＝Ｏ）またはアミン（Ｚ＝ＮＲ_４）４０との反応によって、中間物４１が生成される。アミン８と塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンによる４１の処理によって、式Ｉ−４２のスルホニルウレアが生成される。

ＱがＱ−１２から取られる式Ｉの化合物は、スキーム８に示された合成経路に従って生成される。ＴＩＰＳがトリイソプロピルシリルであるピリジン４３の、標準の条件（Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、Ｒ_４−Ｉ、またはＲ_４−ＯＨを用いる光延条件）のもとでのアルキル化によってピリジン誘導体４４が生成され、それが、Ｍが適切な脱離基である化合物１２と反応して、式Ｉ−４５のピリドンが生成される。

ＱがＱ−１３から取られる式Ｉの化合物は、スキーム９に示された合成経路に従って生成される。容易に準備できるピリジン４６から出発して、標準の条件（Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、Ｒ_４−Ｉ、またはＲ_４−ＯＨを用いる光延条件）のもとでのアルキル化によってピリジン誘導体４７が生成される。Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、Ｒ_４−ＩとのＮ‐アルキル化によって式４８のピリドンが生成される。中間物４８は、Ｉ−４９を生成するＨｅｃｋ反応；Ｉ−５１を生成するＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化反応；Ｉ−５２を生成するＢｕｃｈｗａｌｄＣｕ（Ｉ）触媒作用を活用したＯ−アリール化反応を起こすために分割される。Ｈｅｃｋ反応生成物Ｉ−４９を、任意に水素化して飽和化合物Ｉ−５０を生成してもよい。フェニルエーテルＲ_４基がメチルであるとき、式Ｉ−４９、Ｉ−５０、Ｉ−５１、またはＩ−５２の化合物は三臭化ホウ素または塩化リチウムによって処理され、Ｒ_４が水素である式Ｉ−５３の化合物を生成する。

ＱがＱ−１４から取られる式Ｉの化合物は、スキーム１０に示された合成経路に従って生成される。容易に準備できるピリジン５４から出発して、標準の条件（Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、Ｒ_４−Ｉ、またはＲ_４−ＯＨを用いる光延条件）のもとでのアルキル化によって、ピリジン誘導体５５が生成される。Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、Ｒ_４−ＩとのＮ‐アルキル化によって、式５６のピリドンが生成される。Ｍが適切な脱離基、好ましくは臭素または塩素である中間物５６は、Ｉ−５７を生成するＨｅｃｋ反応；Ｉ−５９を生成するＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化反応；Ｉ−６０を生成するＢｕｃｈｗａｌｄＣｕ（Ｉ）触媒作用を活用したＯ−アリール化反応を起こすために分割される。Ｈｅｃｋ反応生成物Ｉ−５７を、任意に水素化して、飽和化合物Ｉ−５７を生成してもよい。Ｒ_４基がメチルであるとき、式Ｉ−５７、Ｉ−５８、Ｉ−５９、またはＩ−６０の化合物は、三臭化ホウ素または塩化リチウムによって処理され、Ｒ_４が水素である式Ｉ−６１の化合物を生成する。

ＱがＱ−１５から取られる式Ｉの化合物は、スキーム１１および１２に示された合成経路に従って生成される。原料エステル６２は、標準の条件のもとでＴＢＳエーテルおよびエステルを形成することを介して、対応するセコ酸から生成できる。保護されたセコエステル６２とＭｅｅｒｗｉｎの塩との反応によって、ビニルエーテル６３が一組の異性体部として生成される。一方、ジメチルアミンと６２との反応によって、ビニル性のカルバメート６４が生成される。ジヒドロピリミジンジオン６６の形成は、ジメチルアミンまたはメタノールの共沸除去によって尿素６５を縮合することによって、実行される。ジヒドロピリミジンジオン６６を、任意に、アルコールＲ_４ＯＨとの光延反応によってさらに置換して、化合物６７を生成してもよい。

スキーム１２は、中間物６７のさらなる合成加工を示す。シリル保護グループ（ＴＢＳ）の除去は、フッ化物（flouride）（フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムまたはフッ化セシウム）による６７の処理によって達成され、第一アルコール６８が生成される。６８とイソシアネート２との反応によって、式Ｉ−６９の化合物が生成される。一方、６８と、Ｍが適切な脱離基である[Ｒ_６Ｏ_２Ｃ（ＮＨ）ｐ]ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｍとの反応によって、式Ｉ−７０の化合物が生成される。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのペルヨナージン（Ｄ．Ｄｅｓｓ、Ｊ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９１）１１３：７２７７）またはテトラ−ｎ−アルキルペルテナート（peruthenate）（Ｗ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈ、Ｓ．Ｌｅｙ、ＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａＡｃｔａ（１９９０）２３：１３）を用いた６８の酸化によって、アルデヒド７１が生成される。アミン８による７１の還元的アミノ化によって、式Ｉ−７２の化合物が生成される。一方、アルデヒド７１を、還元的アルキル化条件のもとで酢酸アンモニウムと反応させることによって、第一アミン７３を生成してもよい。イソシアネート２と７３との反応によって、式Ｉ−７４の化合物が生成される。

ＱがＱ−１６から取られる式Ｉの化合物は、スキーム１３および１４に示された合成経路に従って生成される。原料エステル７５は、標準の条件のもとでのＴＢＳエーテルおよびエステルの形成を介して、対応するセコ酸から生成される。保護されたセコエステル７５とＭｅｅｒｗｉｎの塩との反応によって、ビニルエーテル７６が一組の異性体部として生成される。一方、ジメチルアミンと７５との反応によってビニル性のカルバメート７７が生成される。ジヒドロピリミジンジオン７８の形成は、ジメチルアミンまたはメタノールの共沸除去によって尿素６５を縮合することによって、実行される。ジヒドロピリミジンジオン７８を、任意に、アルコールＲ_４ＯＨとの光延反応によってさらに置換して、化合物７９を生成してもよい。式Ｉ−８１、Ｉ−８２、Ｉ−８４、およびＩ−８６の化合物は、前記スキーム１２で示された手順を類推して、スキーム１４に従って生成される。

アルキルアセトアセテート８７は、市販品を入手でき、スキーム１５で示されるとおり直接エステル８８に変換される。ＴＨＦのＮａＨＭＤＳによる８７の処理と、それに続くホルムアルデヒドおよびＴＢＳＣｌ（ｎ＝１）またはＱ−（ＣＨ₂）ｎ−ＯＴＢＳ（ｎ＝２〜４）による冷却によって、化合物８８が生成される。

ＱがＱ−１７から取られる式Ｉの化合物は、スキーム１６．１および１６．２に示された合成経路に従って生成され、ＢＯＣ‐保護されたヒドラジン１３から出発して、それがシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酸の活性化(workup)によって媒介されるグリオキサール誘導体を持つ還元的アルキル化によって１，２−二置換ヒドラジン８９に変換される。還流によるベンゼンの中のマロン酸ジエチルによる８９の縮合によって、複素環９０が生成される。ベンゼンの中のＮ_２Ｏ_４によるニトロマロン酸ヒドラジード９１への酸化（Ｃａｒｄｉｌｌｏ，ＭｅｒｌｉｎｉおよびＢｏｅｒｉＧａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，（１９６６）９：８参照）および、ベンゼンの中のＰ_２Ｏ_５によるさらなる処理（Ｃａｒｄｉｌｌｏ，Ｇ．ｅｔａｌ，Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．（１９６６）９：９７３−９８５参照）によって、トリカルボニル９２が生成される。一方、Ｂｅｄｅｒｉｃｋの試薬(ｔ−ＢｕＯＣＨ（Ｎ（Ｍｅ_２）_２）による９０の処理によって９３が生成され、それが、ＤＭＳおよびメタノールの活性化(workup)を伴うオゾン分解を受けることによって、保護されたトリカルボニル９２が生成される。化合物９２は、ＴＨＦのＣｓＦの作用によって容易に保護から除去され、第一アルコール９４が生成される。アルコール９４は、任意に、トシレート形成、アジド置換、および水素化を含む手順によって第一アミン９５に変換される。

銅（Ｉ）の触媒作用による、９４と、Ｍがヨード、臭素、または塩素である（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６との反応によって、Ｉ−９６の化合物が生成される。酸性水溶液によるジ‐メチルケタールの任意の脱保護によって、式Ｉ−９８の化合物が生成される。アミン９５と２６とのパラジウム（０）触媒による反応によって、式Ｉ−９７の化合物が生成されることが類推される。酸性水溶液によるジ‐メチルケタールの任意の脱保護によって、式Ｉ−９９の化合物が生成される。

ＱがＱ−１７から取られる式Ｉの化合物は、スキーム１６．３に示された合成経路に従っても生成される。４，４−ジメチル−３、５−ジオキソ−ピラゾリジン（９５ａ，ＺｉｎｎｅｒおよびＢｏｅｓｅ，Ｄ．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ１９７０，２５（５−６），３０９−１２ならびにＢａｕｓｃｈ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ．ａｌＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６（１９），５６４３に記載された方法に従って生成された）の、ＮａＨ／ＤＭＦまたはＮａＨ／ＤＭＦによるプロトン脱離、および、それに続く塩化物、臭化物またはヨウ化物などの適切な脱離基であるＭの置換によって、Ｉ−９９ａが生成される。

ＱがＱ−１８から取られる式Ｉの化合物は、スキーム１７．１および１７．２に従って生成される。アミノエステル１００は、還元的アルキル化条件を課されて中間物１０１を生成する。二環式のヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの酸活性試薬を用いたカルボン酸によるアミン１０１の縮合によって、中間物アミド１０２が生成される。アミド１０２からテトラアミド酸１０４への還元化は、原位置で生成されたアルコキシド１０３を捕獲して、酢酸に媒介された樹脂リリース(acetic acid-mediated resin-release)に渡した後に、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２６ヒドロキシド樹脂によって媒介される。

スキーム１７．２は、中間物１０４を式Ｉの化合物に変換するための合成手順を示す。銅（I）の触媒作用によるアルコール１０４．１とアリールまたはヘテロアリールハリド２６（Ｑ＝ハロゲン）の反応によって式Ｉ−１０５．１の化合物が生成される。Ｂｕｃｈｗａｌｄパラジウム（０）の触媒作用を活用したアミノ化条件によるアミン１０４．２および１０４．３と、２６との反応によって、式Ｉ−１０５．２およびＩ−１０５．３の化合物が生成される。薗頭カップリング条件によるアセチレン１０４．４と２６との反応によって式Ｉ−１０５．４の化合物が生成される。化合物Ｉ−１０５．４は、標準的な水素化によって対応する飽和類似物Ｉ−１０５．５に任意に還元してもよい。

ＱがＱ−１９、Ｑ−２０、またはＱ−２１から取られる式Ｉの化合物は、スキーム１８に従って生成される。市販されているＫｅｍｐ酸１０６は、脱水試薬、好ましくはジ‐イソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）によって、その無水物に変換される。１０７とアミンＲ_４ＮＨ_２との反応によって中間物アミドが生成され、このアミドは、ＤＩＣまたはＥＤＣとの反応によってイミド１０８に環化される。一方、１０７はアミン８と反応して式Ｉ−１１０のアミドを生成する。アミドＩ−１１０を、ＤＩＣまたはＥＤＣとさらに反応させて、式Ｉ−１１１の化合物を任意に生成してもよい。酸１０８は、さらにアミン８と反応して式Ｉ−１０９の化合物を生成する。

ＱがＱ−２２またはＱ−２３から取られる式Ｉの化合物は、スキーム１９．１から１９．３に従って生成される。中間物１１３および１１４の生成は、スキーム１９．１に示されたように、Ｍ_２がＭ_１より活発な脱離基であるジ‐ハロ（ヘテロ）アリール１１２から生成される。塩基が存在する場合は熱により、塩基およびホスフィンリガンドが存在する場合はパラジウム（０）触媒による、１１２とアミン３７（Ｚ＝ＮＨ）との反応によって、化合物１１３が生成される。一方、塩基が存在する場合は熱により、塩基が存在する場合は銅（Ｉ）の触媒作用による１１２とアルコール３７（Ｘ＝０）との反応によって、化合物１１４が生成される。

スキーム１９．２は、中間物１１３を式Ｉ−１１５、Ｉ−１１８、または１１７の化合物に変換するための合成手順を示す。水性酸化物またはアルカリ性水酸化物による１１３の処理によって、式Ｉ−１１５の化合物が生成される。一方、エチレングリコールおよび炭酸カリウムが存在するとき、銅（Ｉ）の触媒作用に基づくｔ−ブチルメルカプタンによる１１３の処理によって、１１６が生成される（Ｆ．Ｙ．ＫｗｏｎｇおよびＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ（２００２）４：３５１７参照）。酸によるｔ−ブチル硫化物１１６の処理によって、望まれる式Ｉ−１１８のチオールが生成される。一方、１１３は圧縮条件のもとで過剰アンモニアによって処理することによって、化合物１１７を生成する。

スキーム１９．３は、スキーム１９．２で示された手順を類推することによって、中間物１１４から式Ｉ−１１９、Ｉ−１２２、および１２１の化合物への変換を示す。

ｑがＱ−２４、Ｑ−２５、またはＱ−２６から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２０に従って生成される。Ｉ−１１５またはＩ−１１９とクロロフルフォニルイソシアネートとの反応、および、それに続くアミンＨＮ（Ｒ_４）_２と原位置での反応によって、式Ｉ−１２３またはＩ−１２４の化合物が生成される。化合物Ｉ−１１８またはＩ−１２２と過酸、好ましくは過酢酸またはトリフルオロ過酢酸との反応によって式Ｉ−１２５またはＩ−１２６の化合物が生成される。化合物１１７または１２１とクロロスルホニルイソシアネートとの反応、および、それに続くアミンＨＮ（Ｒ_４）_２またはアルコールＲ_４ＯＨとの原位置での反応によって式Ｉ−１２７、Ｉ−１２８、Ｉ−１２９、またはＩ−１３０の化合物が生成される。

ＱがＱ−２７から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２１に従って生成される。アルデヒド１３１によるチオモルホリンの還元的アルキル化によってベンジル基を含むアミン１３２が生成され、それが過酸酸化されてチオモルホリンスルホン１３３が生成される（Ｃ．Ｒ．Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９６９）２５：５６４９参照）。中間物１３３を、Ｂｕｃｈｗａｌｄのパラジウムの触媒作用を活用したアミノ化条件に基づくアミン８（Ｚ＝ＮＨ_２）と反応させ、式Ｉ−１３４の化合物を生成する。一方、中間物１３３を、パラジウム（０）の触媒作用を活用したＨｅｃｋ反応条件に基づくアルケンと反応させて式Ｉ−１３６の化合物を生成する。化合物Ｉ−１３６は、標準的な水素化条件またはジイミドの作用によって対応する飽和類似物Ｉ-１３７に任意に還元される。

ＱがＱ−２７から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２１．１に従って生成される。アルデヒド８ｃは、アンモニアで還元的にアミノ化され、その結果生じたアミンは、ジビニルスルホンによって縮合されて、Ｉ−１３４が生成される。また、多数の標準的な条件のもとでアミド８ｄを還元することによって、中間物１３４ａも生成される。

より一般的に、アミン１３４ｃはスキーム２１．２で示されたとおりアミド１３４ｂを還元することによって生成される。モルホリンアミド類似物１３４ｄおよびモルホリン類似物１３４ｅも、スキーム２１．１で示されたように生成される。

ＱがＱ−２８またはＱ−２９から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２２に示された手順に従って生成される。容易に準備できるアミド１３８は、クロロスルホニルイソシアネートと反応して中間物１４０を生成し、それが、アミンＨＮ（Ｒ_４）_２またはアルコールＲ_４ＯＨと原位置で反応して、それぞれ式Ｉ−１４１またはＩ−１４２の化合物を生成する。一方、アミド１３８はスルホニルクロライドと反応して、式Ｉ−１３９の化合物を生成する。

ＱがＱ−３０から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２３に従って生成される。容易に準備できるＮ−ＢＯＣ無水物１４３（Ｓ．Ｃｈｅｎｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９６）１１８：２５６７参照）は、アミンＨＮ（Ｒ_４）_２またはアルコールＲ_６ＯＨと反応させられ、それぞれ酸１４４または１４５が生成される。中間物１４４または１４５は、酸活性試薬、好ましくはＰｙＢＯＰおよびジ‐イソプロピルエチルアミンを加えたアミンＨＮ（Ｒ_４）_２とさらに反応させられて、ジアミド１４６またはエステル‐アミド１４７を生成される。中間物１４５は、塩基、好ましくは炭酸カリウムを加えたアルキルイオジドと反応させられてジエステル１４８に変換される。中間物１４６〜１４８は、ＨＣＩ／ジオキサンによって処理されて、第二アミン１４９〜１５１が生成され、それらが、ＰｙＢＯＰおよびジ‐イソプロピルエチルアミンを加えた酸１５２によって縮合されて、式Ｉ−１５３の化合物が生成される。

ＱがＱ−３１またはＱ−３２から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２４で示された手順に従って生成される。容易に準備できるスルフェンアミド１５４をアミン３７（Ｚ＝ＮＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ）、またはアルケン３７（Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２）で処理することによって、式Ｉ−１５５の化合物が生成される。スルフェンアミドＩ−１５５を、アルコールＲ_６ＯＨを加えたヨードソベンゼンで処理することによって、式Ｉ−１５７のスルホニミデートが生成される（Ｄ．Ｌｅｃａｅｔａｌ，ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ（２００２）４：４０９３参照）。一方、化合物Ｉ−１５５（Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ）は任意に、飽和類似物Ｉ−１５６（Ｚ＝ＣＨ_２−ＣＨ_２−）に還元してもよく、それらは、対応するスルホニミデートＩ−１５７に変換される。
アミンＨＮ（Ｒ_４）_２および塩基によって、容易に準備できる塩化スルホニル１５４．１を処理することによって、式Ｉ−１５４．２の化合物が生成される。

ＱがＱ−３３から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２５に従って生成される。容易に準備できるニトリル１５８は、アミン３７（Ｎ＝ＺＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ）、またはアルケン３７（Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２）と反応させられて、式Ｉ−１５９の化合物が生成される。（Ｚ＝ＣＨ＝ＣＨ−である）式Ｉ−１５９は、任意に、標準的な接触水素化条件によって、飽和類似物Ｉ−１６０に還元される。アジ化金属（好ましくはアジ化ナトリウムまたはアジ化亜鉛）による化合物Ｉ−１５９またはＩ−１６０の処理は、式Ｉ−１６１のテトラゾールを生成する。

ＱがＱ−３４から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２６に従って生成される。容易に準備できるエステル１６２は、アミン３７（Ｚ＝ＮＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ）、またはアルケン３７（Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２）と反応させられて、式Ｉ−１６３の化合物が生成される。（Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である）化合物Ｉ−１６３は、任意に、標準的な水素化条件によって飽和類似物Ｉ−１６４に変換される。化合物Ｉ−１６３またはＩ−１６４は、エステルからベンジル基を含むアルコールへの還元、アルコールから臭化ベンジンへの変換、およびトリアルキル亜リン酸塩による臭化物の処理を含むＡｒｂｕｚｏｖ反応手順によって、望まれたホスホン酸塩Ｉ−１６５に変換される。任意に、ホスホン酸塩Ｉ−１６５は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）との処理によってフッ素化（flourinated）類似物Ｉ−１６６に変換される。

ＱがＱ−３５から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２７に従って生成される。容易に準備できる酸塩化物１６７は、塩基を加えたオキサゾリドン（oxazolidones）と反応させられて、Ｎ‐アシルオキサゾリジノン１６８が生成される。中間物１６８は、アミン３７（Ｚ＝ＮＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ）、またはアルケン（Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２）と反応させられて、式Ｉ−１６９のＮ‐アシルオキサゾリジノンが生成される。（Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である）化合物Ｉ−１６９は、任意に、標準的な水素化条件のもとで飽和類似物Ｉ−１７０に変換される。

ＱがＱ−３５から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２７．１に従って生成される。Ｍが塩化物、臭化物またはヨウ化物などの適切な脱離基である中間物８ａは亜リン酸トリエチルによって還流され、結果的に生じたホスホリル中間物は弱い条件でけん化して、Ｉ−１６５を生成する。

ＱがＱ−３６から取られる式Ｉの化合物は、スキーム２８．１および２８．２に従って生成される。容易に準備できるアルデヒド１３１による硫化ｔ‐ブチル置換ピペラジンの還元アルキル化によって、ベンジル基を含むピペラジン１７１が生成される。中間物１７１は、アミン３７（Ｚ＝ＮＨ）、アルコール３７（Ｚ＝Ｏ）、またはアルケン３７（Ｚ＝−ＣＨ＝ＣＨ_２）と反応させられて化合物１７２、１７３、または１７４をそれぞれ生成する。任意に、中間物１７４は、標準的な水素化条件のもとで飽和類似物１７５に変換される。

スキーム２８．２は、硫化ｔ‐ブチルから対応するメルカプタンへの酸の触媒作用を活用した脱保護、および、それに続くメルカプタンから式Ｉ−１７６の望まれるスルホン酸への（好ましくは過酢酸またはトリフルオロ過酢酸による）過酸酸化を含む二段階処理による中間物硫化ｔ−ブチル１７２〜１７５からスルホン酸への変換を示す。

場合によって、ＡＴＰポケット結合残基またはアロステリックポケット結合残基Ｒ_１−Ｘ−Ａをも含むハイブリッドのｐ３８−アルファキナーゼ阻害剤が生成される。式Ｒ_１−Ｘ−Ａの官能化した中間物の合成は、スキーム２９に従って達成される。酸化によってパラジウム（０）へ添加が可能な基Ｍを含む、容易に準備できる中間物１７７は、ＢｕｃｈｗａｌｄＰｄ（０）アミノ化条件に従ってアミン１７８（Ｘ＝ＮＨ）と反応させられて、１７９が生成される。一方、アミンまたはアルコール１７８（Ｘ＝ＮＨまたはＯ）は、核芳香族置換反応条件のもとで塩基を加えた１７７と熱反応させられて、１７９が生成される。一方、アルコール１７８（Ｘ＝Ｏ）は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ銅（Ｉ）の触媒作用を活用した条件のもとで１７７と反応させられて、１７９が生成される。ｐ＝１の場合、好ましくはＲ_６がｔ‐ブチルのとき酸性条件のもとで、１７９のカルバメートが除去されて、アミン１８０が生成される。ｐ＝０の場合、エステルは、好ましくはＲ_６がｔ‐ブチルのとき酸性条件のもとで、酸１８１に変換される。

アミン１８０を生成する他の手順がスキーム３０に示されている。アミンまたはアルコール１７８と、Ｍが脱離基で、好ましくはＭがフッ化物である、または、Ｍがパラジウム（０）への酸化挿入が可能な基で、好ましくはＭが臭素、塩素、またはヨードであるニトロ（ヘテロ）アレーン１８２との反応によって、中間物１８３が生成される。標準的な水素化条件のもとでのニトロの還元またはスズクロライドなどの還元的金属による処理によって、アミン１８０が生成される。

ハイブリッドのｐ３８−アルファキナーゼ阻害剤が生成された場合、ｑ＝１である式Ｉ−１８４の化合物は、スキーム２９に示された条件から類推して、アミンＩ−１８５（ｐ＝１）または酸Ｉ−１８６（ｐ＝０）に変換してもよい。式Ｉ−１８４の化合物は、上記スキーム１．１、２．１、２．２、３、４、５、６、７．１、７．２、８，９、１０、１２、１４、１６．２、１７．２、１８、１９．１、１９．２、１９．３、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８．２で示されたとおり生成される。

オキシアニオンポケット結合残基およびＲ_１−Ｘ−Ａ残基を結合させるアミド結合−ＣＨ−ＮＨ−を含む式Ｉの阻害剤の生成は、スキーム３２に示されている。活性剤、好ましくはジ‐イソ‐プロピルエチルアミンが加わったＰｙＢＯＰ、および、アミンＩ−１８５による酸１８１の処理によって式Ｉが生成される。一方、式Ｉのレトロアミドは、ジ‐イソ‐プロピルエチルアミンが加わったＰｙＢＯＰ、および、アミン１８０による酸Ｉ−１８６の処理によって生成される。

オキソアニオンポケット結合残基およびＲ_１−Ｘ−Ａ残基を結合する尿素結合ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を含む式Ｉの阻害剤の生成は、スキーム３３に示されている。クロロギ酸ｐ‐ニトロフェニルおよび塩基によってアミンＩ−１８５を処理することで、カルバメート１８７が生成される。１８７とアミン１８０との反応により式Ｉの尿素が生成される。

一方、オキソアニオンポケット結合残基およびＲ_１−Ｘ−Ａ残基を結合する尿素結合ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を含む式Ｉの阻害剤は、スキーム３３に従って生成される。クロロギ酸ｐ‐ニトロフェニルおよび塩基によってアミン１８０を処理することで、カルバメート１８８が生成される。１８８とアミンＩ−１８５との反応によって、式Ｉの尿素が生成される。

Ｐ３８−アルファキナーゼ阻害剤の親和力および生物学的評価
式Ｉの阻害剤と非リン酸化ｐ３８−アルファキナーゼとの結合を検出するために蛍光結合アッセイが用いられる。Ｊ．Ｒｅｇａｎｅｔａｌ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４５：２９９４参照。

１．Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ結合アッセイ
ｐ３８ＭＡＰキナーゼに対する小型分子の調整物質の結合親和力を、記事の方法（Ｃ．Ｐａｒｇｅｌｌｉｓ，ｅｔａｌＮａｔｕｒｅＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＢｉｏｌｏｇｙ（２００２）９，２６８−２７２．Ｊ．Ｒｅｇａｎ，ｅｔａｌＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５，２９９４−３００８）に基づいて改良された、ＳＫＦ８６００２を蛍光性プローブとする競合結合アッセイを用いて分析した。簡単に説明すると、ＳＫＦ８６００２は、ｐ３８キナーゼ（Ｋ_ｄ＝１８０ｎＭ）の潜在的な阻害剤であり、キナーゼに結合するときに３４０ｎｍで励起すると４２０ｎｍ近辺の蛍光を発する。よって、ｐ３８キナーゼの阻害剤の結合親和力は、ＳＫＦ８６００２の蛍光を低減させる能力によって測定することができる。アッセイは、ＰｏｌａｒｓｔａｒＯｐｔｉｍａプレートリーダー（ＢＭＧ）上の３８４プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒｕｃｌｅａｒ３８４プレート）の中で実施された。典型的に、反応混合物は、最終的な量６５μｌ中に、２０ｍＭのビス−トリスプロパン緩衝液（ｐＨ７、０．１５％（ｗ／ｖ）のｎ‐オクチルグルコシドおよび２ｍＭのＥＤＴＡを含む）の中に１μＭのＳＫＦ８６００２、８０ｎＭのｐ３８キナーゼおよび種々濃度の阻害剤を有した。となった。反応は、酵素を加えることによって開始した。プレートは、４２０ｎｍでの発光読み取りおよび３４０ｎｍでの励起まで、室温（〜２５℃）で２時間培養された。ｒｆｕ（相対蛍光強度）値をコントロール（阻害剤を含まない）の値と比較して、阻害剤の各濃度における阻害率を算出した。阻害剤のＩＣ_５０値は、阻害剤の濃度範囲でられ得た％阻害値からＰｒｉｓｍを利用して算出した。時間に依存する阻害を評価するときは、０．５、１、２、３、４および６時間目などの複数の反応時間でプレートを読み取った。ＩＣ_５０値は各時点で算出した。ＩＣ_５０値が反応時間に伴って減少する場合（４時間で２倍を超える）に、阻害は時間依存性があるとした。

式Ｉのｐ３８−アルファキナーゼ阻害剤の生物学的な評価は、ＴＨＰ−１細胞アッセイで行われ、ＬＰＳ刺激ＴＮＦ−アルファ産生の阻害が測定される。Ｊ．Ｒｅｇａｎｅｔａｌ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２）４５：２９９４参照。

以下の実施例は、本発明に従った好ましい方法を示す。しかしながら、これらの実施例は説明のためのものであって、それによって、本発明の全範囲を、なんら限定するものではないと解されるべきである。
［Ｂｏｃ−スルファミド］アミノエステル（試薬ＡＡ）、１，５，７，−トリメチル−２，４−ジオキソ−３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸（試薬ＢＢ）、およびケンプ（Ｋｅｍｐ）酸無水物（試薬ＣＣ）が、文献に記載された方法によって準備された。さらなる詳細については、Askwel et. al J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1082を参照のこと。

濃塩酸に溶解されたｍ−アミノ安息香酸（２００ｇ，１．４６ｍｏｌ）の溶液（２００ｍＬ）へ、ＮａＮＯ₂（１０２ｇ，１．４６ｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍＬ）が０℃で添加された。反応混合物は１時間かくはんされた後、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（６６２ｇ，２．９２ｍｏｌ）の濃塩酸（２Ｌ）溶液が０℃で添加され、反応させるためのかくはんが室温でさらに２時間行われた。沈殿物はろ過され、エタノールおよびエーテルで洗浄され、３−ヒドラジノ−安息香酸塩酸塩が白色固体として得られた。

エタノール（２Ｌ）中の、前の反応で得られた粗物質（２００ｇ，１．０６ｍｏｌ）と、４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（１４６ｇ，１．１６７ｍｏｌ）とが、加熱されて一晩還流された。反応液は真空内で蒸発され、残留物はカラムクロマトグラフィーによって精製され、エチル３−（３−tert−ブチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアート（実施例Ａ，１１６ｇ，４０％）が、白色固体として、３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（９３ｇ，３６％）とともに得られた。

ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解された１−ナフチルイソシアネート（９．４２ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）とピリジン（４４ｍＬ）との溶液へ、実施例Ａ（８．０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した溶液が、０℃で添加された。混合物は、室温で１時間かくはんされ、全ての固体が溶解されるまで加熱され、室温でさらに３時間かくはんされ、Ｈ₂Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチされた。沈殿物はろ過され、希塩酸とＨ₂Ｏとで洗浄され、真空内で乾燥され、エチル３−［３−ｔ−ブチル−５−（３−ナフタレン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゾアート（１２．０ｇ，９５％）が、白色粉末として得られた。

ピリジン（５６ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物に溶解された実施例Ａ（１０．７ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−ニトロフェニル４−クロロフェニルカルバメート（１０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液が、０℃で添加された。混合物は、室温で１時間かくはんされ、全ての固体が溶解するまで加熱され、さらに室温で３時間かくはんされた。Ｈ₂Ｏ（２００ｍＬ）とＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）とが添加され、水相が分離され、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１００ｍＬ）で抽出された。１つにされた有機相は、１ＮＮａＯＨ、０．１ＮＨＣｌ、および飽和食塩水で洗浄され、無水Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥させられた。溶媒が真空内で乾燥され、エチル３−｛３−tert−ブチル−５−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾアート（８．０ｇ，５２％）が得られた。

ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解されている実施例Ｂ（８．２０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）のかくはんされている溶液へ、ＬｉＡｌＨ₄粉末（２．６６ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）が、Ｎ₂下で−１０℃で添加された。混合物は室温で２時間かくはんされ、過剰のＬｉＡｌＨ₄は、時間をかけて行われる氷の添加によって破壊された。反応混合物は、希塩酸によってｐＨ７まで酸性化され、真空内で濃縮され、残留物はＥｔＯＡｃで抽出された。１つにされた有機相が真空内で濃縮され、１−｛３−tert−ブチル−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（７．４０ｇ，９９％）が白色粉末として得られた。

ＣＨ₃Ｃｌ（１００ｍＬ）に溶解されている実施例Ｃ（１．６６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ₂（０．６０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）の溶液が３時間還流され、真空中で濃縮され、１−｛３−tert−ブチル−１−［３−クロロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（１．６８ｇ，９７％）が白色粉末として得られた。

ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解されている実施例Ｃ（１．６０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）のかくはんされている溶液へ、ＬｉＡｌＨ₄粉末（４１３ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）が、−１０℃でＮ₂下で添加された。混合物は２時間かくはんされ、過剰のＬｉＡｌＨ₄は氷を添加することによってクエンチされた。溶解液は、希塩酸によってｐＨ＝７まで酸性化された。溶媒は時間をかけて除去され、固体はろ過されてＥｔＯＡｃ（２００＋１００ｍＬ）で洗浄された。ろ過により得られたものが濃縮され、１−｛３−tert−ブチル−１−［３−ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（４−クロロフェニル）ウレア（１．４０ｇ，９７％）が得られた。

ＣＨＣｌ₃（３０ｍＬ）に溶解された実施例Ｆ（８００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ₂（０．３０ｍＬ，４ｍｍｏｌ）の溶液が、穏やかに３時間還流された。溶媒は真空中で蒸発され、残留物はＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）中に抽出された。溶媒の除去の後に、１−｛３−tert−ブチル−１−［３−（クロロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（４−クロロフェニル）ウレア（８１２ｍｇ，９７％）が、白色粉末として得られた。

ＴＨＦ（１０００ｍＬ）に懸濁されたＬｉＡｌＨ₄（５．２８ｇ，１３９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、実施例Ａ（２０．０ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）が、何回かに分けて、Ｎ₂下で０℃で添加された。反応混合物は５時間かくはんされ、０℃で１ＮＨＣｌでクエンチされ、沈澱がろ過され、ＥｔＯＡｃで洗浄され、ろ過により得られたものは蒸発して、［３−（５−アミノ−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］メタノール（１５．２ｇ，８９％）が得られた。

前の反応で得られた粗物質（５．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）は、乾燥したＴＨＦ（５０ｍＬ）とＳＯＣｌ₂（４．８５ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）に溶解され、室温で２時間かくはんされ、真空中で濃縮され、３−tert−ブチル−１−（３−クロロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．４ｇ）が得られ、これは、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解しているＮ₃（３．９３ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）に添加された。反応混合物は、３０℃で２時間加熱され、Ｈ₂Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ込まれ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出された。有機相は１つにされ、ＭｇＳＯ₄で乾燥され、真空中で濃縮され、粗３−tert−ブチル−１−［３−（アジドメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．５０ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）が得られた。

実施例Ｈが乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解され、１−イソシアノナフタレン（１．１３ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）とピリジン（５．２７ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）が、室温で添加された。反応混合物は３時間かくはんされ、Ｈ₂Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチされ、得られた沈澱はろ過され、１ＮＨＣｌとエーテルで洗浄され、１−［２−（３−アジドメチル−フェニル）−５−ｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル−ウレア（２．４ｇ，９８％）が、白色固体として得られた。

ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解された前の反応で得られた粗物質とＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）は、１気圧で、室温で２時間水素化処理された。触媒はろ過によって除去され、ろ過で得られたものは真空中で濃縮され、１−｛３−tert−ブチル−１−［３−（アミノメチル）フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５イル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（２．２ｇ，９６％）が黄色固体として得られた。

乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した実施例Ｈ（１．５０ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−クロロフェニルイソシアネート（１．０２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）とピリジン（５．２７ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）が室温で添加された。反応混合物は３時間かくはんされ、それからＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）が添加された。沈澱がろ過され、１ＮＨＣｌおよびエーテルで洗浄され、１−｛３−tert−ブチル−１−［３−（アミノメチル（amonomethyl）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレア（２．２８ｇ，９７％）が白色固体として得られ、これは更なる精製なしに次のステップに使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

エタノール（５００ｍＬ）に溶解されたベンジルアミン（１６．５ｇ，１５４ｍｍｏｌ）と臭化酢酸エチル（５１．５ｇ，３０８ｍｍｏｌ）との溶液へ、Ｋ₂ＣＯ₃（１２７．５ｇ，９２４ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、室温で３時間かくはんされ、ろ過され、ＥｔＯＨで洗浄され、真空中で濃縮され、クロマトグラフィーによって分離され、Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−グリシンエチルエステル（２９ｇ，６７％）が得られた。

メチルアミンアルコール溶液（２５−３０％，５０ｍＬ）に溶解されたＮ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−グリシンエチルエステル（７．７０ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の溶液は、密閉されたチューブの中で、３時間、５０℃に加熱され、室温に冷却され、真空中で濃縮され、Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−グリシンメチルアミドが、定量分（７．６３ｇ）得られた。

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解されたＮ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−グリシンメチルアミド（３．０９ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）が添加された。混合物はかくはんされて、４０ｐｓｉＨ₂下で、４０℃で１０時間加熱を行い、ろ過され、真空中で濃縮され、Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチル）−グリシンメチルアミドが定量分（１．７６ｇ）得られた。

ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解された１−メチル−［１，２，４］トリアゾリジン−３，５−ジオン（１８８ｍｇ，１６．４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）との溶液へ、実施例Ｅ（８６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、室温で一晩中かくはんされ、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチされ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出され、そして、有機相が分離され、食塩水で洗浄され、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥され、真空中で濃縮された。残留物は、分取ＨＰＬＣで精製され、１−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（１−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（実施例１，１４ｍｇ）が得られた。

表題の化合物は、実施例１と類似した方法で合成され、実施例Ｇを使用することによって、１−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（１−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレアが得られた。

ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解している化合物１，１−ジオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−３−オン（９４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）とＮａＨ（５．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）との混合物が、Ｎ₂下で、−１０℃で、１時間、全てのＮａＨが溶解されるまでかくはんされた。実施例Ｅ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）が添加されて、反応が室温で一晩かくはんされることによって行われ、Ｈ₂Ｏでクエンチされ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出された。１つにされた有機相は真空中で濃縮され、残留物は分取ＨＰＬＣで精製され、１−（３−tert−ブチル−１−｛［３−（１，１，３−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（１８ｍｇ）が白色粉末として得られた。

表題の化合物は、実施例３と類似した方法で得られ、実施例Ｇを使用することによって、１−（３−tert−ブチル−１−｛［３−（１，１，３−トリオキソ−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレアが得られた。

ＣＨ₂Ｃｌ₂（０．５ｍＬ）に溶解しているクロロスルホニルイソシアネート（１９．８μＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）の０℃でかくはんされている溶液へ、ピロリジン（１８．８μＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）が、反応溶液の温度が５℃を超えないような速度で添加された。１．５時間のかくはん後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｍＬ）に溶解している実施例Ｊ（９７．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とＥｔ₃Ｎ（９５μＬ，０．６７８ｍｍｏｌ）との溶液が、反応溶液の温度が５℃を超えないような速度で添加された。添加が完了したときに、反応溶液は室温まで加温され、一晩かくはんされた。反応混合物は、１０％ＨＣｌに注がれ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出され、有機相は飽和ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ₄で乾燥され、ろ過された。溶媒の除去の後、粗生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製され、１−（３−tert−ブチル−１−［［３−Ｎ−［［（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ］スルホニル］アミノメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレアが得られた。

表題の化合物は、実施例５と類似した方法で製造され、実施例Ｉを使用することによって、１−（３−tert−ブチル−１−［［３−Ｎ−［［（１−ピロリジニルカルボニル）アミノ］スルホニル］アミノメチル］−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレアが得られた。

ＸＨ₂Ｘλ₂（０．５μΛ）に溶解しているクロロスルホニルイソシアネート（１９．８μΛ，２２７μμｏλ）の０℃でかくはんされている溶液へ、実施例Ｊ（９７．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）が、反応溶液の温度が５℃を超えないような速度で添加された。１．５時間のかくはんの後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｍＬ）に溶解しているピロリジン（１８．８μＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（９５μＬ，０．６７８ｍｍｏｌ）の溶液が、反応溶液の温度が５℃を超えないような速度で添加された。添加が完了したら、反応溶液は室温まで加温され、一晩かくはんされた。反応混合物は、１０％ＨＣｌに注がれ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出され、有機相は飽和塩化ナトリウムで洗浄され、Ｍｇ₂ＳＯ₄で乾燥され、ろ過された。溶媒の除去の後、粗物質は、分取ＨＰＬＣによって精製され、１−（３−tert−ブチル−１−［［３−Ｎ−［［（１−ピロリジニルスルホニル）アミノ］カルボニル］アミノメチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレアが得られた。

表題の化合物は、実施例７と類似の方法で製造され、実施例Ｉを使用することによって、１−（３−tert−ブチル−１−［［３−Ｎ−［［（１−ピロリジニルスルホニル）アミノ］カルボニル］アミノメチル］−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレアが得られた。

表題の化合物は、実施例１と類似の方法で合成され、実施例Ｅと４，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−ピラゾリジンを使用することによって、１−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（４，４−ジメチル−３，５−ジオキソピラゾリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレアが得られた。

表題の化合物は、実施例１と類似の方法で合成され、実施例Ｇと４，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−ピラゾリジンを使用することによって、１−（３−tert−ブチル−１−｛３−［（４，４−ジメチル−３，５−ジオキソピラゾリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレアが得られた。

表題の化合物は、実施例Ｃと類似の方法で合成され、実施例Ａとフェニルイソシアネートとを使用することによって、エチル３−（３−tert−ブチル−５−（３−フェニルウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアートが得られた。

メタノール（２５０ｍｌ）に溶解された（３−ニトロフェニル）酢酸（２３ｇ，１２７ｍｍｏｌ）の溶液と、真空内で濃縮された触媒となる量のＨ₂ＳＯ₄が加熱されて、１８時間還流された。反応混合物は真空内で濃縮され、黄色い油状物となった。これは、メタノール（２５０ｍｌ）中に溶解され、氷浴中で１８時間かくはんされ、それから、アンモニアが、溶液にゆっくりと加えられた。揮発性物質は真空内で除去された。残留物がジエチルエーテルで洗浄され乾燥されることによって、２−（３−ニトロフェニル）アセトアミド（１４ｇ，オフホワイトの固体）が得られた。

エタノール（１００ｍｌ）中の前の反応で得られた粗物質（８ｇ）と１０％Ｐｄを含む活性炭（１ｇ）とは、３０ｐｓｉで１８時間水素化処理が施され、セライトでろ過された。揮発性物質を真空中で除去すると、２−（３−アミノフェニル）アセトアミド（５．７ｇ）が得られた。この物質（７ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）の溶液は、６ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）に溶解され、０℃まで冷却され、強くかくはんされた。水（５０ｍｌ）に溶解された亜硝酸ナトリウム（３．２２ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）が添加された。３０分後、６ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）に溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２６ｇ）が、添加された。反応混合物は、０℃で３時間かくはんされた。ｐＨが５０％ＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１４に調整され、酢酸エチルで抽出された。１つにされた有機抽出物が真空中で濃縮され、２−（３−ヒドラジノフェニル）アセトアミドが得られた。

エタノール（６０ｍｌ）中の前の反応で得られた粗物質（約１５ｍｍｏｌ）と、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．８５ｇ，１５ｍｍｏｌ）と、６ＮＨＣｌ（１．５ｍｌ）とは、１時間還流されて室温に冷却された。反応混合物は、炭酸水素ナトリウムの固体を添加することによって中和された。スラリーがろ過され、揮発性物質の真空中での除去により残留物が得られ、これは酢酸エチルによって抽出された。溶媒は真空中で除去され、２−［３−（３−tert-ブチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］アセトアミドが、白色粉末（３．２ｇ）として得られ、これは、更なる精製を行うことなく使用された。

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍｌ）に溶解された実施例Ｎ（２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と１−ナフチルイソシアネート（０．１２４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）との混合物は、Ｎ₂下で、室温で１８時間かくはんされた。溶媒は真空中で除去され、粗物質が酢酸エチル（８ｍｌ）で洗浄され、真空中で乾燥され、１−｛３−tert−ブチル−１−［３−（カルバモイルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（ナフタレン−１−イル）ウレアが、白色粉末（０．２２ｇ）として得られた。ｍｐ：２３０（ｄｅｃ．）；

表題の化合物は、実施例２３と類似の方法で合成され、実施例Ｎ（０．２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルイソシアネート（０．１１２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）とを使用することによって、１−｛３−tert−ブチル−１−［３−（カルバモイルメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（４−クロロフェニル）ウレアが、白色粉末（０．２８ｇ）として得られた。ｍｐ：２２２２２４．（ｄｅｃ．）；

エタノール（５０ｍｌ）中の３−（３−アミノ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（６ｇ）と１０％Ｐｄを含む活性炭（１ｇ）との混合物は、３０ｐｓｉで１８時間の水素化処理が施され、セライトでろ過された。真空中での揮発性物質の除去により、３−（３−アミノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（６ｇ）が得られた。
６ＮＨＣｌ（３５ｍｌ）に溶解された前の反応から得られた粗物質（５．７ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の強くかくはんされている溶液は、０℃まで冷却され、水（２０ｍｌ）に溶解された亜硝酸ナトリウム（２．２ｇ）が添加された。１時間後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１８ｇ）が溶解された６ＮＨＣｌ（３５ｍｌ）が添加された。そして、混合物は、０℃で３時間かくはんされた。ｐＨは、固体ＫＯＨによってｐＨ１４に調整され、ＥｔＯＡｃによって抽出された。１つにされた有機抽出物は真空中で濃縮され、メチル３−（３−ヒドラジノ−フェニル）プロピオナート（１．７ｇ）が得られた。

エタノール（３０ｍｌ）中に溶解された前の反応から得られた粗物質（１．７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）と４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．２ｇ，９．７ｍｍｏｌ）とのかくはんされている溶液と、６ＮＨＣｌ（２ｍｌ）とは、１８時間還流され、室温に冷却された。揮発性物質は真空中で除去され、残留物はＥｔＯＡｃに溶解され、１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄された。有機相は乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮され、残留物は３０％酢酸エチルを含むヘキサンを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製され、メチル３−［３−（３−tert−ブチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］プロピオナート（３．２ｇ）が得られ、これは、さらなる精製なしに使用された。

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解された実施例Ｐ（０．３５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）と１−ナフチルイソシアネート（０．１９ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）との混合物が、室温で、Ｎ₂下で、２０時間かくはんされた。溶媒は真空中で除去され、残留物は、水酸化リチウム（０．１ｇ）を含むＴＨＦ（３ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）／水（１．５ｍｌ）の溶液中で、室温で３時間かくはんされ、続いてＥｔＯＡｃと希釈クエン酸溶液で希釈した。有機相は乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、揮発性物質が真空中で除去された。残留物は、３％メタノールを含むＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製され、３−（３−｛３−tert−ブチル−５−［３−（ナフタレン−１−イル）ウレイド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルプロピオン酸（０．２２ｇ，茶色い固体）が得られた。ｍｐ：１０５−１０７；

表題の化合物は、実施例２９と類似の方法で合成され、実施例Ｐ（０．３０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルイソシアネート（０．１４６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を使用することによって、３−（３−｛３−tert−ブチル−５−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）プロピオン酸（０．０５ｇ，白色固体）が得られた。ｍｐ：８５８７；

エタノール（２０ｍｌ）中のエチル３−（４−アミノフェニル）アクリレート（１．５ｇ）と１０％Ｐｄを含む活性炭（０．３ｇ）との混合物が、３０ｐｓｉで１８時間水素化処理が施され、セライトによってろ過された。真空中での揮発性物質の除去により、エチル３−（４−アミノフェニル）プロピオナート（１．５ｇ）が得られた。
前の反応から得られた粗物質（１．５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の溶液は、６ＮＨＣｌ（９ｍｌ）に溶解され、０℃に冷却され、強くかくはんされた。水（７ｍｌ）に溶解された亜硝酸ナトリウム（０．５８ｇ）が添加された。１時間後、６ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶解された塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５ｇ）が添加された。反応混合物は、０℃で３時間かくはんされた。ｐＨは、固体のＫＯＨでｐＨ１４に調整され、ＥｔＯＡｃで抽出された。１つにされた有機抽出物は真空中で濃縮され、エチル３−（４−ヒドラジノ−フェニル）−プロピオナート（１ｇ）が得られた。

エタノール（８ｍｌ）に溶解された前の反応から得られた粗物質（１ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の溶液と、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（０．７ｇ）と、６ＮＨＣｌ（１ｍｌ）とは、１８時間還流され、室温に冷却された。揮発性物質は真空中で除去された。残留物は酢酸エチルに溶解され、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄された。有機相は乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）および真空中で濃縮された。残留物は、０．７％エタノールを含むＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製され、エチル３−｛４−［３−tert−ブチル−５−（３−（ナフタレン−１−イル）ウレイド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）プロパノエート（０．５７ｇ）が得られた。

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解された実施例Ｑ（０．２５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）と１−ナフチルイソシアネート（０．１３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）との混合物が、室温で、Ｎ₂下で、２０時間かくはんされた。溶媒は真空中で除去され、残留物は水酸化リチウム（０．１ｇ）を含むＴＨＦ（３ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）／水（１．５ｍｌ）の溶液中で室温で３時間かくはんされ、ＥｔＯＡｃおよび希釈クエン酸溶液で希釈された。有機相は乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、揮発物は真空中で除去された。残留物は、溶離剤として４％メタノールを含むＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製され、３−｛４−［３−tert−ブチル−５−（３−（ナフタレン−１−イル）ウレイド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）プロパン酸（０．１８ｇ，オフホワイトの固体）が得られた。ｍｐ：１２０１２２；

表題の化合物は、実施例３１と類似の方法で合成され、実施例Ｑ（０．１６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）と４−クロロフェニルイソシアネート（０．０７７ｇ，０．５ｍｍｏｌ）とを用いることによって、３−｛４−［３−tert−ブチル−５−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝フェニル）プロパン酸（０．１６ｇ，オフホワイトの固体）が得られた。ｍｐ：１１２−１１４；

ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解された実施例Ｎ（２ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）のかくはんされている溶液へ、ボラン−メチルスルフィド（１８ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、加熱されて９０分間還流され、室温まで冷却され、その後に６ＮＨＣｌが添加され、加熱されて１０分間還流された。混合物はＮａＯＨでアルカリ性化され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機相は乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過され、真空中で濃縮され、３−tert−ブチル−１−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５アミン（０．９ｇ）が得られた。

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中の前の反応から得られた粗物質（０．８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）と、ジ−tert−ブチル炭酸塩（０．７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）と、触媒作用する量のＤＭＡＰとの混合物が、室温で、Ｎ₂下で、１８時間かくはんされた。反応混合物は真空中で濃縮され、残留物は溶離剤として１％メタノールを含むＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製され、tert−ブチル３−（３−tert−ブチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルカルバメート（０．５ｇ）が得られた。

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解された実施例Ｔ（０．２６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と１−ナフチルイソシアネート（０．１２３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）との混合物が、室温で、Ｎ₂下で、４８時間かくはんされた。溶媒は真空中で除去され、残留物は溶離剤として１％メタノールを含むＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製された（０．１５ｇ，オフホワイトの固体）。次いで、固体はＴＦＡ（０．２ｍｌ）で５分間処理され、ＥｔＯＡｃで希釈された。有機相は、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液と食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過され、真空中で濃縮され、１−｛３−tert−ブチル−１−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（ナフタレン−１−イル）ウレアが、固体（８０ｍｇ）として得られた。ｍｐ：１１０−１１２；

磁気式かくはん棒が備えられた１００ｍＬの丸底フラスコで、実施例３９（２．０７ｇ）がＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶解され、氷浴で０℃まで冷却された。ＢＢｒ₃（ＣＨ₂Ｃｌ₂の１Ｍ溶液；７．５ｍＬ）が時間をかけて添加された。反応物は一晩中室温に加温された。さらなるＢＢｒ₃（ＣＨ₂Ｃｌ₂の１Ｍ溶液を２×１ｍＬ、合計で９．５ｍｍｏｌが添加された）が添加され、反応物はＭｅＯＨを添加することによってクエンチされた。溶媒の蒸発により結晶物質が生成し、これは、溶離剤としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９．６：０．４）を用いたシリカゲル（３０ｇ）によるクロマトグラフィーによって分離され、１−［３−tert−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（０．４０ｇ，２０％）が得られた。

かくはん棒が備えられた１０ｍＬのフラスコは、Ａｒで洗浄され、実施例４３（７７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）と、１：１ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＴＦＡ（２．５ｍＬ）とが装入された。１．５時間後、反応混合物は真空中で濃縮され、残留物はＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解され、飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄された。有機相は乾燥されて、ろ過され、真空中で濃縮されて、１−｛３−tert−ブチル−１−［（４−アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（７１０ｍｇ）が得られた。

表題の化合物は、実施例４５と類似の方法で合成され、実施例４４（１．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を使用することによって、１−｛３−tert−ブチル−１−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（４−クロロフェニル）ウレア（１．０ｇ）が得られた。ＨＰＬＣ純度：９３．６％；ｍｐ：１００−１０２；

１０ｍｌのバイアル瓶に、Ａｒ下で、実施例４５（２６０ｍｇ，６３ｍｍｏｌ）と無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）とが装入された。ジビニルスルホン（６３μＬ、７４ｍｇ、６３ｍｍｏｌ）が３分以上にわたって滴下により添加され、反応液が室温で１．５時間かくはんされ、真空中で濃縮されて黄色固体が得られ、固体は、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂中で展開される分取ＴＬＣを介して精製された。顕著なバンドが切り出され、１：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨでシリカから溶離され、ろ過され、真空中で濃縮され、１−｛３−tert−ブチル−１−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア（１５０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ純度：９６％；

表題の化合物は、実施例４７と類似の方法で合成され、実施例４６（２６０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を使用することによって、１−｛３−tert−ブチル−１−［４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−（４−クロロフェニル）ウレア（１８０ｍｇ）が得られた。ＨＰＬＣ純度：９３％；ｍｐ：１３６−１３８；

メチル４−（３−tert−ブチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアート（３．６７ｍｍｏｌ）が、メチル４−ヒドラジノベンゾアートとピバロイルアセトニトリルとから、リーガンらの方法（J. Med. Chem., 45, 2994(2002)）によって得られた。

５００ｍＬの丸底フラスコに、磁気式かくはん棒と氷浴とを備えた。フラスコは、実施例Ｘ（１ｇ）で充填され、これはＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）に溶解された。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）が添加され、混合物は素早くかくはんされ、氷浴で冷却され、ジホスゲン（１．４５ｇ）で処理され、不均一な混合物は１時間かくはんされた。相が分離され、ＣＨ₂Ｃｌ₂相はtert−ブタノール（１．０７ｇ）で処理され、溶液は室温で一晩かくはんされた。溶液は水（２×１５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過され、真空中で濃縮され、１：２酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、tert-ブチル１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（１００ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。

表題の化合物は、実施例４１と類似の方法で合成され、実施例Ｘ（１．３７ｇ）とｐ−クロロフェニルイソシアネート（７６８ｍｇ）とを使用することによって、メチル４−｛３−tert−ブチル−５−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾアートが、白色結晶（１．４ｇ，６６％）として得られた。ＨＰＬＣ純度：９８％；ｍｐ：１６０−１６１

表題の化合物は、実施例４１と類似の方法で合成され、実施例Ｘ（１．３７ｇ）とｐ−臭化フェニルイソシアネート（９９０ｍｇ）とを使用することによって、４−｛３−tert−ブチル−５−［３−（４−臭化フェニル）ウレイド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゾアートが、白色結晶（１．４ｇ，５９％）として得られた。ＨＰＬＣ純度：９４％；ｍｐ：２７０２７２；

３０ｍＬのトルエンに溶解された実施例５９（７００ｍｇ）の−７８℃の溶液へ、トルエンに溶解された水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１Ｍトルエン溶液を７．５ｍＬ）を、１０分以上かけて、滴下により添加した。反応混合物は、−７８℃で３０分かくはんされ、その後に０℃で３０分かくはんされた。反応混合物は、真空中で乾燥するまで濃縮されて、水で処理された。固体はろ過されてアセトニトリルで処理された。溶液は乾燥するまで蒸発され、残留物は酢酸エチルに溶解され、ヘキサンによって沈澱することで黄色い固体が得られ、これは真空中で乾燥され、１−［３−tert−ブチル−１−（４−ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ウレア（４００ｍｇ、６１％）が得られた。ＨＰＬＣ純度：９５％；

式中、ＸもしくはＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ₆、−ＮＲ₆ＳＯ₂−、ＮＲ₆ＣＯ−、アルキレン、Ｏ−（ＣＨ₂）_ｎ−，ＮＲ₆−（ＣＨ₂）_ｎ−であり、メチレン単位の１つは、オキソ基で置換されていてもよく、または、ＸもしくはＹは、直接結合であってもよい；Ｄは、チャートＩに示される基から選択される。

本発明の具体例は、その構造式によって、以下に例示される：

上記に示された全ての参考文献は、ここに参照することによって本発明に含まれる。加えて、２つの同時出願、すなわち、Ｓ／Ｎ、２００３年１２月日出願のタンパク質機能上の調整（ModuLation of Protein Functionalities）、および、Ｓ／Ｎ、２００３年１２月日出願の抗がん剤（Anti-Cancer Medicaments）も、参照することによって含まれる。

図１は、「オン」および「オフ」スイッチ制御ポケット、一時的に変更可能なスイッチ制御リガンド、および活性ＡＴＰ部位を含む、本発明に基づいた自然に発生する哺乳動物タンパク質の略図である。図２は、スイッチ制御リガンドがオフスイッチ制御ポケットと結合関係を持ち、タンパク質が、第1の生物学的に活性が下降した構造となるよう図示された図1のタンパク質の略図である。図３は、図1と同様の図であるが、特定のアミノ酸残基のＯＨ基がリン酸化した、電荷が変更された状態のスイッチ制御リガンドを示している。図４は、図２と同様の図であるが、タンパク質のスイッチ制御リガンドがオンスイッチ制御ポケットと結合関係にあり、図２の第１構造と異なる第２の生物活性構造になるタンパク質が図示されている。また、図４ａは、スイッチ制御リガンドのリン酸化した残基と、オンスイッチ制御ポケットの補足的な残基との間の代表的な結合を図示した拡大略図である。図５は、図１と同様の図であるが、オンおよびオフのスイッチ制御ポケットと結合関係にある小型分子化合物の可能性を略示的に示した図である。図６は、スイッチ制御リガンドおよびスイッチ制御ポケットの一部、ならびに複合ポケットと結合関係にある小型分子から複合スイッチ制御ポケットが形成された状態のタンパク質を示す略図である。図７は、スイッチ制御ポケット、スイッチ制御リガンド配列、および活性ＡＴＰ部位の一部、ならびに組み合わされたスイッチ制御ポケットと結合関係にある小型分子から組み合わされたスイッチ制御ポケットが形成された状態のタンパク質の略図である。

【配列表】

Claims

以下の化学式を有する化合物であって、

式中、
Ｒ¹は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ₆−、−ＮＲ₆ＳＯ₂−、−ＮＲ₆ＣＯ−、アルキニル、アルケニル、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ₂）_h−、および−ＮＲ₆（ＣＨ₂）_h−からなる群から選択され、ここで、ｈはそれぞれ独立して１、２、３または４からなる群から選択され、また、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ₂）_h−、および−ＮＲ₆（ＣＨ₂）_h−のそれぞれの中にあるメチレン基のうち１つが、任意に側鎖のオキソ基と二重結合していてもよく、ただし、−Ｏ（ＣＨ₂）_h−側鎖オキソ基の導入がエステル残基を形成しない；
Ａは、芳香環、一環式の複素環、および二環式の複素環からなる群から選択され；
Ｄは、フェニル、または、５もしくは６の原子からなる複素環であって、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択されるものであり；
Ｅは、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）₂−からなる群から選択され；
ｊは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｑは、下記からなる群から選択され、

それぞれのＲ₄基は、独立して、−Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、複素環、および複素環を有するアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ₄置換基がＱにおける環窒素に直接結合したアルファ炭素にヘテロ原子を配置する場合を除く；
２つのＲ₄基が同じ原子と結合しているときには、２つのＲ₄基が脂環式または複素環式の４〜７員環を任意に形成し；
それぞれのＲ₅は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、およびニトロからなる群から選択され；
それぞれのＲ₆は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリル、およびβ−トリメチルシリルエチルからなる群から選択され；
それぞれのＲ₈は、独立して、アルキル、アラルキル、複素環、複素環を有するアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ₉基は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、およびアルキルからなる群から選択され、２つのＲ₉基が１つの原子に結合した同じアルキル基である場合には、前記１つの原子に結合した同じアルキル基は、環化して３〜６員環を形成していてもよく；そして、
それぞれのＺは、独立的に、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ₄）−からなる群から選択され；
化学式（Ｉ）の各環は、任意に１以上のＲ₇を含んでおり、Ｒ₇は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ（arthylthios）、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびパーフルオロアルキルからなる群から選択される非干渉性置換基であり、
ただし、
ＱがＱ−３またはＱ−４である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−７であり、ｑが０であり、Ｒ₅とＤがフェニルである場合、Ａは、フェニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、またはイミダゾリルではなく；
ＱがＱ−７であり、Ｒ₅が−ＯＨであり、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＯ−であり、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０であり、Ａがフェニル、ピリジル、またはチアゾリルである場合に、Ｄは、チエニル、チアゾリル、またはフェニルではなく；
ＱがＱ−７であり、Ｒ₅が−ＯＨであり、ｍが０であり、ｎが０であり、ｐが０であり、ｔが０であり、Ａがフェニル、ピリジル、またはチアゾリルである場合に、Ｄは、チエニル、チアゾリル、またはフェニルではなく；
ＱがＱ−７である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−８である場合、Ｙは−ＣＨ₂Ｏ−ではなく；
ＱがＱ−８である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−９である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１０であり、ｔが０であり、Ｅがフェニルである場合、Ｅの中のどのＲ₇もｏ−アルコキシではなく；
ＱがＱ−１０である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１１であり、ｔが０であり、Ｅがフェニルである場合、Ｅの中のどのＲ₇もｏ−アルコキシではなく；
ＱがＱ−１１である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１５である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１６であり、Ｙが−ＮＨ−である場合、化学式（Ｉ）中

で示す部分は、ビフェニルではなく；
ＱがＱ−１６であり、Ｙが−Ｓ−である場合、化学式（Ｉ）中

で示す部分は、フェニルスルホニルアミノフェニルまたはフェニルカルボニルアミノフェニルではなく；
ＱがＱ−１６であり、Ｙが−ＳＯ_２ＮＨ−である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１６であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−である場合、化学式（Ｉ）中

で示す部分は、イミダゾフェニルではなく；
ＱがＱ−１６であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−１６で、ｔが０である場合、化学式（Ｉ）中

で示す部分は、フェニルカルボニルフェニル、ピリミドフェニル、フェニルピリミジル、ピリミジル、またはＮ−ピロリル（pyrolyl）ではなく；
ＱがＱ−１７である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２１である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２２である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物からなる群から選択され、

ＱがＱ−２２であり、ｑが０である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物からなる群から選択され、

ただし、以下の化合物は除かれ、

ＱがＱ−２３である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２４、Ｑ−２５、Ｑ−２６またはＱ−３１である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択され、

式中、それぞれのＷは、独立して、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択され；
それぞれのＧ₁は、独立的して、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ₄）−からなる群から選択され；そして、
＊は、以下に示すように、Ｑ−２４、Ｑ−２５、Ｑ−２６、またはＱ−３１への結合部位であることを示しており：

式中、それぞれのＺは、独立して、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ₄）−からなる群から選択され；
ＱがＱ−３１である場合に、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２８またはＱ−２９であり、ｔが０である場合に、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２８またはＱ−２９であり、Ｙがエーテル結合である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−２８またはＱ−２９であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−３２である場合、

は、ビフェニル、ベンゾオキサゾリルフェニル、ピリジルフェニル、またはビピリジルではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｙが−ＣＯＮＨ−であり、ｑが０であり、ｍが０であり、化学式（Ｉ）の

の部分が−ＣＯＮＨ−である場合、Ａはフェニルではなく；
ＱがＱ−３２であり、ｑが０であり、ｍが０であり、

の部分が−ＣＯＮＨ−である場合、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではなく、

ＱがＱ−３２であり、Ｄがチアゾリルであり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｐが０であり、ｎが０であり、ｍが０である場合、Ａはフェニルまたは２−ピリドンではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｄがオキサゾリルまたはイソオキサゾリルであり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｐが０であり、ｎが０であり、ｍが０である場合、Ａはフェニルではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｄがピリミジルであり、ｑが０であり、ｔが０であり、ｐが０であり、ｎが０であり、ｍが０である場合、Ａはフェニルではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｙがエーテル結合である場合、化学式（Ｉ）の

の部分はビフェニルまたはフェニルオキサゾリルではなく；
ＱがＱ−３２であり、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、化学式（Ｉ）の

の部分は、フェニルアミノフェニルではなく；
ＱがＱ−３２の場合、化学式（Ｉ）の化合物は以下の化合物ではなく、

Ｑが、以下に示されるＱ−３５であり、

この中のＧが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ₄−、および−ＣＨ₂−からなる群から選択され、ｋが０または１であり、ｕが１、２、３または４である場合、

の部分は、下記からなる群から選択され、

ただし、化学式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物ではない。
Ｒ₁が、６−５縮合したヘテロアリール、６−５縮合した複素環、５−６縮合したヘテロアリール、５−６縮合した複素環からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₁が、下記からなる群から選択され、

それぞれのＲ₂は、独立して、−Ｈ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ハロゲン、アルコキシ、およびヒドロキシから選択され、
それぞれのＲ₃は、独立して、−Ｈ、アルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、Ｒ₄ＮＨＳＯ₂−、および−ＮＨＳＯ₂Ｒ₄からなる群から選択され；そして、
Ｖが、ＯおよびＨ₂からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルピリミジニル、イミダゾピリミジニル、プリニル、および

からなる群から選択され、ただし、Ｗ₁がそれぞれ−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
ｐ３８α−キナーゼを、以下の化学式を有する化合物と接触させる工程を含む、ｐ３８α−キナーゼの活性化状態を調整する方法であって、

式中、
Ｒ¹は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ₆−、−ＮＲ₆ＳＯ₂−、−ＮＲ₆ＣＯ−、アルキニル、アルケニル、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ₂）_h−、および−ＮＲ₆（ＣＨ₂）_h−からなる群から選択され、ここで、ｈはそれぞれ独立して１、２、３または４からなる群から選択され、また、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ₂）_h−、および−ＮＲ₆（ＣＨ₂）_h−のそれぞれの中にあるメチレン基のうち１つが、任意に側鎖のオキソ基と二重結合していてもよく、ただし、−Ｏ（ＣＨ₂）_h−側鎖オキソ基の導入はエステル結合を形成しない；
Ａは、芳香環、一環式の複素環、および二環式の複素環からなる群から選択され；
Ｄは、フェニル、または、５もしくは６の原子からなる複素環であって、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択されるものであり；
Ｅは、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）₂−からなる群から選択され；
ｊは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｑは、下記からなる群から選択され、

それぞれのＲ₄基は、独立して、−Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、複素環、および複素環を有するアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ₄置換基がＱにおける環窒素に直接結合したアルファ炭素にヘテロ原子を配置する場合を除く；
２つのＲ₄基が同じ原子と結合しているときには、２つのＲ₄基が脂環式または複素環式の４〜７員環を任意に形成し；
それそれのＲ₅は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、およびニトロからなる群から選択され；
それぞれのＲ₆は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリル、およびβ−トリメチルシリルエチルからなる群から選択され；
それぞれのＲ₈は、独立して、アルキル、アラルキル、複素環、複素環を有するアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ₉基は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、およびアルキルからなる群から選択され、２つのＲ₉基が１つの原子に結合した同じアルキル基である場合には、前記１つの原子に結合した２つの同じアルキル基は、環化して３〜６員環を形成していてもよく；そして、
それぞれのＺは、独立的に、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ₄）−からなる群から選択され；そして、
化学式（ＩＩ）の各環は、任意に１以上のＲ₇を含んでおり、Ｒ₇は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ(arthylthios）、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびパーフルオロアルキルからなる群から選択される非干渉置換基であり、
それにより、前記活性化状態の調整を引き起こす方法。
前記接触工程は、前記キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域でおこる、請求項５に記載の方法。
前記キナーゼの前記スイッチ制御ポケットは、前記化学式（ＩＩ）の分子への結合に使用可能なアミノ酸残基配列を含む、請求項６に記載の方法。
前記スイッチ制御ポケットは、単一のスイッチ制御ポケット、複合のスイッチ制御ポケット、および組合わせのスイッチ制御ポケットからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
前記領域は、α−Ｃへリックス、α−Ｄへリックス、触媒ループ、スイッチ制御リガンド配列、およびＣ−ローブ残基、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
前記α−Ｃへリックスは、配列番号２を含む、請求項９に記載の方法。
前記触媒ループは、配列番号３を含む、請求項９に記載の方法。
前記スイッチ制御リガンドの配列は、配列番号４、配列番号５、およびこれらが結合したものからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
前記Ｃ−ローブ残基は、配列番号６を含む、請求項９に記載の方法。
前記キナーゼは、共通野生型配列とその疾患による多型とからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
前記活性化状態は、活性上昇状態および活性下降状態からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
前記分子は、前記キナーゼに対するオンスイッチ制御ポケットのアンタゴニストである、請求項５に記載の方法。
前記分子は、前記キナーゼに対するオフスイッチ制御ポケットのアゴニストである、請求項５に記載の方法。
前記方法は、ヒトの炎症、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎（ostero-arthritis）、喘息、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒系中毒症性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再灌流障害、神経性外傷、神経性貧血、乾癬、再狭窄、慢性肺炎症疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、不全麻痺（pyresis）、およびそれらの組合わせからなる群から選択される症状に対する治療を受けているヒトに、前記の分子を投与する工程を含む、請求項５の方法。
前記分子は、経口、非経口、吸入、および皮下からなる群から選択される方法によって投与される、請求項１８に記載の方法。
前記分子が、請求項１の化合物の構造を有する、請求項５に記載の方法。
キナーゼと結合する分子を含む付加物であって、前記分子は、以下の化学式を有しており、

式中、
Ｒ¹は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ₆−、−ＮＲ₆ＳＯ₂−、−ＮＲ₆ＣＯ−、アルキニル、アルケニル、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ₂）_h−、および−ＮＲ₆（ＣＨ₂）_h−からなる群から選択され、ここで、ｈはそれぞれ独立して１、２、３または４からなる群から選択され、また、アルキレン、−Ｏ（ＣＨ₂）_h−、および−ＮＲ₆（ＣＨ₂）_h−のそれぞれの中にあるメチレン基のうち１つが、任意に側鎖のオキソ基と二重結合していてもよく、ただし、−Ｏ（ＣＨ₂）_h−側鎖オキソ基の導入はエステル結合を形成しない；
Ａは、芳香環、一環式の複素環、および二環式の複素環からなる群から選択され；
Ｄは、フェニル、または、５もしくは６の原子からなる複素環であって、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択されるものであり；
Ｅは、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）₂−からなる群から選択され；
ｊは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
Ｑは、下記からなる群から選択され、

それぞれのＲ₄基は、独立して、−Ｈ、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、複素環、および複素環を有するアルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ₄置換基がＱにおける環窒素に直接結合したアルファ炭素にヘテロ原子を配置する場合を除く；
２つのＲ₄基が同じ原子と結合しているときには、２つのＲ₄基が脂環式または複素環式の４〜７員環を任意に形成し；
それそれのＲ₅は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、パーフルオロアルキル、アルキルカルボニル、およびニトロからなる群から選択され；
それぞれのＲ₆は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリル、およびβ−トリメチルシリルエチルからなる群から選択され；
それぞれのＲ₈は、独立して、アルキル、アラルキル、複素環、複素環を有するアルキルからなる群から選択され；
それぞれのＲ₉基は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、およびアルキルからなる群から選択され、２つのＲ₉基が１つの原子に結合した同じアルキル基である場合には、前記１つの原子に結合した２つの同じアルキル基は、環化して３〜６員環を形成していてもよく；そして、
それぞれのＺは、独立的に、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ₄）−からなる群から選択され；そして、
化学式（ＩＩＩ）の各環は、任意に１以上のＲ₇を含んでおり、Ｒ₇は、独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環を有するアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ（arthylthios）、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、およびパーフルオロアルキルからなる群から選択される非干渉性置換基である、付加物。
前記分子が、前記キナーゼのスイッチ制御ポケットの領域で結合する、請求項２１の付加物。
前記キナーゼの前記スイッチ制御ポケットは、前記化学式（ＩＩＩ）の分子への結合に使用可能なアミノ酸残基配列を含む、請求項２２に記載の付加物。
前記スイッチ制御ポケットは、単一のスイッチ制御ポケット、複合のスイッチ制御ポケット、および組み合わせのスイッチ制御ポケットからなる群から選択される、請求項２２に記載の付加物。
前記領域は、α−Ｃへリックス、α−Ｄへリックス、触媒ループ、スイッチ制御リガンド配列、およびＣ末端残基、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の付加物。
前記α−Ｃへリックスは、配列番号２を含む、請求項２５に記載の付加物。
前記触媒ループは、配列番号３を含む、請求項２５に記載の付加物。
前記スイッチ制御リガンドの配列は、配列番号５、配列番号６、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の付加物。
前記Ｃ−ローブ残基は、Ｗ１９７、Ｍ１９８、Ｈ１９９およびＹ２００を含む、請求項２５に記載の付加物。
前記キナーゼは、共通野生型配列とその疾患による多型とからなる群から選択される、請求項２１に記載の付加物。
前記分子が、請求項１に記載の構造を有する請求項２１に記載の付加物。