JP2006503888A5

JP2006503888A5 -

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Publication number: JP2006503888A5
Application number: JP2004546022A
Authority: JP
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2006-11-02

Claims

式(I)：

(式中、mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数であり；
但し、m + nは5〜19であり；
R¹はSR⁶、SOR⁶またはSO₂R⁶であり、
ここでR⁶はC_3-7シクロアルキルまたはC_3-7シクロアルケニル基であり；
R²およびR³は、水素、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC_1-6ハロアルキルから独立に選択され；
R⁴およびR⁵は、水素およびC_1-4アルキルから独立に選択されるが、但し、R⁴およびR⁵中の炭素原子の総数は4以下であり；
Arは

(ここで、R⁸は水素、ハロゲン、-(CH₂)_qOR¹¹、-NR¹¹C(O)R¹²、-NR¹¹SO₂R¹²、-SO₂NR¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、-OC(O)R¹³またはOC(O)NR¹¹R¹²であり、
R⁷は水素、ハロゲン、またはC_1-4アルキルを表し；
またはR⁸は-NHR¹⁴を表し、R⁷は-NHR¹⁴と一緒になって5または6員ヘテロ環を形成し；
R⁹は、水素、ハロゲン、-OR¹¹または-NR¹¹R¹²を表し；
R¹⁰は、水素、ハロゲン、ハロC_1-4アルキル、-OR¹¹、-NR¹¹R¹²、-OC(O)R¹³またはOC(O)NR¹¹R¹²を表し；
R¹¹およびR¹²は各々独立に、水素もしくはC_1-4アルキルを表すか、あるいは-NR¹¹R¹²、-SO₂NR¹¹R¹²および-OC(O)NR¹¹R¹²の基においては、R¹¹およびR¹²は独立に、水素もしくはC_1-4アルキルを表すかまたはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7員窒素含有環を形成し、
R¹³は、非置換であるか、またはハロゲン、C_1-4アルキル、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシもしくはハロC_1-4アルキルから選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルもしくはナフチル)基であり；および
qは、0または1〜4の整数である)
から選択される基である。)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
R⁸が水素ではない以外は請求項１に定義した通りである、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
R¹が-SO₂R⁶を表す、請求項１または２に記載の化合物。
R⁶がC_3-7シクロアルキル基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
R²およびR³がそれぞれ水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
R⁴およびR⁵が、水素およびメチルから独立に選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Arが基(a)または(b)：

から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
式(Ia)：

(式中、mは2〜8の整数であり；
nは3〜11の整数であり；
但し、m + nは5〜19であり；
R¹はSR⁶、SOR⁶、またはSO₂R⁶であり(ここで、R⁶はC_3-7シクロアルキルまたはC_3-7シクロアルケニル基である)；
R²およびR³は水素、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ハロ、フェニル、およびC_1-6ハロアルキルから独立に選択され；ならびに
R⁴およびR⁵は、水素およびC_1-4アルキルから独立に選択され、但し、R⁴およびR⁵中の炭素原子の総数は4以下である)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
mが5または6であり、nが3または4である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール(異性体1)；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルフィニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール(異性体2)；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[4-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(シクロヘキシルスルホニル)フェニル]ブチル}オキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(3-シクロペンテン-1-イルスルホニル)フェニル]ブチル}オキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-((1R)-2-{[6-({5-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ペンチル}オキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-((1R)-2-{[7-({3-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]プロピル}オキシ)ヘプチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(シクロペンチルスルホニル)-5-メチルフェニル]ブチル}オキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-[5-((1R)-2-{[6-({4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブチル}オキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド；
4-((1R)-2-{[6-({4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブチル}オキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-フルオロフェノール；
6-{2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール；
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン；
5-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニルホルムアミド；
ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、から選択される式(I)または(Ia)の化合物。
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体である、式(I)または(Ia)の化合物。
アリールスルホン酸で形成される塩の形態の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール4-メチルベンゼンスルホネート；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール4-ブロモベンゼンスルホネート；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール4-クロロベンゼンスルホネート；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール3-トルエンスルホネート；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール4-ビフェニルスルホネート；および
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール,ナフタレン-2-スルホネート
から選択される、請求項８、９または１２のいずれか一項に記載の化合物。
前記塩が結晶形態である、請求項１３に記載の化合物。
医療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、製薬上許容し得る担体または賦形剤と、任意に１種以上の他の治療成分とを含む医薬製剤。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、１つ以上の他の治療的成分との組合せ。
選択的β₂-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状を予防または治療するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を調製するための方法であって、
(a)例えば、式(II)：

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、mおよびnは、式(I)の化合物について定義した通りであり、R¹⁹は場合によって保護された形態のArであり；R²⁰およびR²¹は各々独立に水素または保護基のいずれかであるが、但し式(II)の化合物は少なくとも１個の保護基を含む)
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護するステップ；
(b)式(X)：

(式中、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁹、R²⁰、R²¹、mおよびnは式(II)について定義した通りであり、R²⁶は各々独立に水素またはC_1-4アルキルを表し、xおよびyは各々0、1または2を表す)
で表される化合物を反応させて、閉環を生じさせるステップ；
(c)式(XIII)：

(式中、R²²、R²³、R²⁰およびR²¹は各々独立に水素または保護基のいずれかである)
で表されるアミンを、式(XVII)：

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、mおよびnは式(I)の化合物について定義した通りであり、L¹は脱離基である)
で表される化合物でアルキル化するステップ；
(d)式(XIX)：

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、mおよびnは式(I)について定義した通りであり、R¹⁹は場合によって保護された形態のArを表し、R²⁰およびR²¹は各々独立に上記定義したように水素または保護基である)
で表される化合物を還元するステップ；
(e)式(XXIII)：

(式中、R¹⁹は上記定義した通りであり、L³はL¹またはL²について上記定義したような脱離基である)
で表される化合物、または式(XXIV)：

(式中、R¹⁹は上記定義した通りである)
で表される化合物を、
式(XXV)：

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R²⁰、mおよびnは式(II)について定義した通りである)
で表されるアミンと反応させるステップ；
(f)式(IIa)：

(式中、R¹〜R⁵、mおよびnは式(I)について定義した通りであり、R¹⁹は場合によって保護された形態のArを表し、R²¹は水素または保護基を表し、R²⁷はキラル補助基を表す)
で表される化合物からキラル補助基を除去するステップ、
を含み、その後、以下のステップ：
(i)任意の保護基を必要に応じて除去するステップ；
(ii)鏡像異性体の混合物から鏡像異性体を必要に応じて分離するステップ；
(iii)式(I)の１つの化合物を、式(I)の異なる化合物に必要に応じて変換するステップ(例えば、R¹がSR⁶である化合物を、R¹がSOR⁶もしくはSO₂R⁶である化合物に変換するか、またはR¹がSOR⁶である化合物を、R¹がSO₂R⁶である化合物に変換するステップ)；
(iv)R⁶がシクロアルケニルを表す化合物を、R⁶がシクロアルキルを表す化合物に(例えば、水素化によって)必要に応じて変換するステップ；
(v)生成物を、対応するその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換するステップ
を任意の順序で含む、方法。
上記定義した式(II)、(III)、(IV)、(X)および(XIX)の化合物から選択される中間体。