JP2005537267A5 - 陰イオン性リン脂質およびアミノリン脂質に結合する選択された抗体およびデュラマイシンペプチド、ならびにウイルス感染の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
陰イオン性リン脂質およびアミノリン脂質に結合する選択された抗体およびデュラマイシンペプチド、ならびにウイルス感染の処置におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本発明の前には、アミノリン脂質および陰イオン性リン脂質に結合し、かつ本明細書に開示される新しい抗体の特性を有する抗体は、未知であった。しかし、本明細書に開示された本発明の開示を考慮して、新規な候補抗体を生成するための方法論、およびこのような抗体を試験してさらなる有用な抗体を候補物のプールから同定するための技術を有する技術がここで提供される。従って、本発明を考慮して、先行技術の抗体にともなう顕著な欠点および副作用を被ることのない、有利な特性、ならびにアミノリン脂質および陰イオン性リン脂質結合プロフィールを有する、ある範囲の抗体を作製することができる。従って、このような抗体は、ガンおよびウイルス感染の血管形成の阻害および処置を含む、種々の実施形態で用いることができる
本明細書に提供される新規な免疫化技術およびスクリーニング技術に加えて、アミノリン脂質および陰イオン性リン脂質に結合して、かつ多数の有利な特性を有する抗体を、モノクローナル抗体１Ｂ９、１Ｂ１２、３Ｂ１０、２Ｇ７、７Ｃ５、９Ｄ２または３Ｇ４を用いて競合アッセイおよび／または機能的アッセイによって同定することができる。モノクローナル抗体９Ｄ２および３Ｇ４がさらに好ましく、モノクローナル抗体３Ｇ４（ＡＴＣＣ ４５４５）が現在最も好ましい。前述の抗体のいずれか、好ましくは３Ｇ４と競合するさらなる抗体を特定するために、好ましいアッセイは、現在のところＥＬＩＳＡベースの競合アッセイであり、その多数を本明細書に記載しており、その作用する実施例を開示している。
本明細書に提供される新規な免疫化技術およびスクリーニング技術に加えて、アミノリン脂質および陰イオン性リン脂質に結合して、かつ多数の有利な特性を有する抗体を、モノクローナル抗体１Ｂ９、１Ｂ１２、３Ｂ１０、２Ｇ７、７Ｃ５、９Ｄ２または３Ｇ４を用いて競合アッセイおよび／または機能的アッセイによって同定することができる。モノクローナル抗体９Ｄ２および３Ｇ４がさらに好ましく、モノクローナル抗体３Ｇ４（ＡＴＣＣ ４５４５）が現在最も好ましい。前述の抗体のいずれか、好ましくは３Ｇ４と競合するさらなる抗体を特定するために、好ましいアッセイは、現在のところＥＬＩＳＡベースの競合アッセイであり、その多数を本明細書に記載しており、その作用する実施例を開示している。
特定の局面において、抗体は、アミノリン脂質または陰イオン性リン脂質、好ましくはＰＳに対する結合について、モノクローナル抗体１Ｂ９、１Ｂ１２、３Ｂ１０、２Ｇ７、７Ｃ５、９Ｄ２または３Ｇ４、好ましくは９Ｄ２または３Ｇ４、そして最も好ましくは３Ｇ４（ＡＴＣＣ ４５４５）と効率的に競合するか、または表４に示される、モノクローナル抗体１Ｂ９、１Ｂ１２、３Ｂ１０、２Ｇ７、７Ｃ５、９Ｄ２または３Ｇ４、好ましくは９Ｄ２または３Ｇ４、そして最も好ましくは３Ｇ４のアミノリン脂質または陰イオン性リン脂質結合プロフィールを有する；疾患を有する患者から由来しない、そしてインビトロにおいて凝固反応を有意に阻害せず、インビボで顕著な血栓を生じるか、またはループス性抗凝固因子活性を有する。
９Ｄ２抗体およびアネキシンＶは、リポソームとして、プラスチックに吸着された陰イオン性リン脂質、または活性化された内皮細胞もしくはアポトーシス性内皮細胞の膜表面上に提示された陰イオン性リン脂質に対して、高い親和性および特異性でインビトロで結合する。９Ｄ２はＰＳ、ＰＡおよびＣＬに強力に結合するが、ＰＩおよびＰＧに対しては結合が弱い。アネキシンＶは、前に見出されたとおり、ＰＳ、ＣＬ、ＰＡ、ＰＩおよびＰＧに加えてＰＥに結合する（Ａｎｄｒｅｅら、１９９０；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら、１９８７；Ｂｏｕｓｔｅａｄら、１９９３；ＢｌａｃｋｗｏｏｄおよびＥｒｎｓｔ，１９９０）。陰イオン性リン脂質に対する９Ｄ２の結合は、Ｃａ２＋イオンを必要としないが、アネキシンＶの結合はＣａ２＋を必要とした。
有利な特性を有するか、および／または副作用が減少しているかもしくは本質的に副作用がない、アミノリン脂質に対する抗体および陰イオン性リン脂質に対する抗体を生成するために、本発明は、好ましい免疫方法およびスクリーニングの方法を提供する。他の免疫技術および抗体は文献（Ｕｍｅｄａら、１９８９；Ｉｇａｒａｓｈｉら、１９９１；Ｒｏｔｅら、１９９３）に報告されており、これには、関与する脂肪酸鎖の型について、報告された特異性を有するものを含む（Ｌｅｖｙら、１９９０；Ｑａｍａｒら、１９９０）。
本発明の抗体はまた、結合についてさらなる標的を提供し得る、全てのまたはほとんどの陰イオン性リン脂質を認識するという利点を有する。従って、本発明の第二世代の抗体は、本明細書において表４に開示されるように、９Ｄ２抗体または３Ｇ４（ＡＴＣＣ ４５４５）抗体と実質的に同じかまたは同じリン脂質特異性を有するとして、規定され得る。
本発明の抗体はまた、その親和性によって特徴付けられ得る。本発明の前に、文献中の抗体は比較的弱い親和性を有した（報告されている）。従って、特定の実施形態では、本発明の第二世代の抗体は、詳細には、本明細書に記載されるように表３に開示されるとおりＥＬＩＳＡにおいて測定した場合の親和性が、ＰＳについての９Ｄ２抗体または３Ｇ４（ＡＴＣＣ ４５４５）抗体の親和性に少なくとも等しいというＰＳについての親和性を有する抗体として、規定される。
さらに詳細には、本発明の第二世代の抗体は、表３に開示されるように、ＰＳについての９Ｄ２抗体または３Ｇ４（ＡＴＣＣ ４５４５）抗体の親和性に少なくとも等しいというＰＳについての親和性を有する抗体であるとして、そして表４に開示されるように、９Ｄ２抗体または３Ｇ４（ＡＴＣＣ ４５４５）抗体と実質的に同じかまたは同じリン脂質特異性を有するとして、規定される。最も好ましくは、この第二世代の抗体は、表４に開示されるように３Ｇ４（ＡＴＣＣ ４５４５）抗体と同じリン脂質特異性を有するとして、表３に開示されるとおり、ＰＳについての３Ｇ４（ＡＴＣＣ ４５４５）抗体の親和性に少なくとも等しいというＰＳについての親和性を有する抗体である。
本発明のさらなる局面は、配列番号２もしくは配列番号４の可変領域アミノ酸配列に包含されるＣＤＲアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲ、またはその改変体もしくは変異型に関する。本発明の他の局面は、ＣＤＲ、抗体またはその抗原結合領域に関しているが、これは少なくとも１つの第一のアミノリン脂質または陰イオン性リン脂質（好ましくはＰＳ）に結合し、配列番号２もしくは配列番号４、またはその改変型もしくは変異型の可変領域アミノ酸配列に包含されるＣＤＲアミノ酸配列を有する少なくとも１つのＣＤＲを含み、ここでこのような改変型もしくは変異型は、アミノリン脂質または陰イオン性リン脂質（好ましくはＰＳ）に対する結合を維持する。
本発明のさらなる局面は、配列番号２もしくは配列番号４の可変領域アミノ酸配列に包含されるＣＤＲアミノ酸配列、またはその改変体型もしくは変異型を有する、少なくとも１つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチドに関する。本発明の他の局面は、ＣＤＲ、抗体またはその抗原結合領域をコードするヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレオチドに関し、このポリヌクレオチドは、少なくとも第一のアミノリン脂質または陰イオン性リン脂質（好ましくはＰＳ）に結合し、そして配列番号２もしくは配列番号４の可変領域アミノ酸配列に包含されるＣＤＲアミノ酸配列、またはその改変体型もしくは変異型のアミノ酸配列を有する、少なくとも１つのＣＤＲ含み、ここでこのような改変体型または変異型は、アミノリン脂質または陰イオン性リン脂質（好ましくはＰＳ）に対する結合を維持する。
特定の実施形態では、本発明は、配列番号２または配列番号４のアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、より好ましくは、少なくとも約８０％、より好ましくは、少なくとも約８５％、より好ましくは少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％および最も好ましくは、少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％程度のアミノ酸配列同一性のアミノ酸配列領域を含む、少なくとも第一の配列領域を含む、抗アミノリン脂質抗体または抗陰イオン性リン脂質抗体の重鎖および軽鎖（例えば９Ｄ２および３Ｇ４、そして好ましくは３Ｇ４重鎖および軽鎖）の可変領域をコードするＤＮＡ配列を組み込む、単離されたコードセグメントまたは単離された遺伝子部分および組み換えベクターに関する；ここでこの可変領域は、配列番号２または配列番号２のアミノ酸配列の可変領域の生物学的特性を少なくとも実質的に維持する。
さらに、本発明の抗体コーティングステルス化リポソームはまた、ウイルス感染および疾患を処置する際に使用するための１つ以上の抗ウイルス薬物を装填され得る。抗ガン剤とともに、抗体への結合体のためにまたは併用療法のために、当該分野で公知であり、そして／または本明細書中に記載される、第２の抗ウイルス薬物の任意の１つ以上が、本発明の抗体コーティングステルス化リポソームにおいて使用され得る。シクロファビルおよびＡＺＴは、現在好ましい例である。
抗リン脂質症候群を有する患者において循環する病原性抗リン脂質抗体は、β２−糖タンパク質Ｉ、プロトロンビン、キニノーゲン、プレカリクレインおよび第ＸＩ因子のようなタンパク質と組み合わせて、ＰＳ、ＰＥおよび他のリン脂質に対して結合すると考えられる（Ｒｏｔｅ，１９９６；ＳｕｇｉおよびＭｃＩｎｔｙｒｅ，１９９５；１９９６ａ；１９９６ｂ）。ＰＳに結合したβ２−糖タンパク質Ｉおよびプロトロンビンは、それぞれ、抗カルジオリピン抗体およびループス抗体についての一次抗原であることが報告されている。
腫瘍処置において有用なモノクローナル抗体を調製するための本発明者らの技術の重要な局面は、選択ストラテジーであり、これはアミノリン脂質または陰イオン性リン脂質に結合するが、中性のリン脂質には結合しない抗体を選択するためのスクリーニングの工程を包含する。
ＥＬＩＳＡによって決定される、代表的なＩｇＧおよびＩｇＭ抗体のアイソタイプを表２に示す。本発明者らは、３Ｇ４に対する称号を変更する前に３Ｇ４抗体「Ｆ３−Ｇ４」と最初に命名した。これは、生物学的材料におけるいかなる変化も反映しない。
表２
抗ＰＳ抗体のアイソタイプおよび血清依存性
表２
抗ＰＳ抗体のアイソタイプおよび血清依存性
抗体をＥＬＩＳＡによってさらに研究して、３ＳＢおよびＤ１１と比較した。本研究で用いた抗ＰＳ ＥＬＩＳＡは以下のとおり行なう。特別な相違が特定されない限り、これが本出願の研究全体を通じて用いたＥＬＩＳＡの形式である。
１Ｂ９、２Ｇ７および７Ｃ５という抗体は、本質的に同じく挙動する。これらの抗体は、ＰＳのみを認識して、ＰＳに対する結合について血清または血清タンパク質を要する。
３ＳＢの主な反応性はＰＳとの反応であるが、これはまた、原形質膜の比較的わずかな成分であるホスファチジン酸との反応性を有する（Ｈｉｎｋｏｖｓｋａ−Ｇａｌｃｈｅｖａら、１９８９）。３ＳＢは本質的に、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルイノシトール、ならびにホスファチジルコリンおよびスフィンゴミエリンとの反応性を欠く（表４）。
Ｉ．（ＤＩＢ）４ＮＡ−Ｂ
０．０２３ｍｇ（０．３μｍｏｌ）の（ＤＩＢ）４ＮＡを、０．９μｇのＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）に添加した。この反応物を室温で１時間インキュベートして、次いでＰＤ１０カラムで脱塩した。総収量は０．０４ｍｇであった（図１３Ｉ）。
０．０２３ｍｇ（０．３μｍｏｌ）の（ＤＩＢ）４ＮＡを、０．９μｇのＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）に添加した。この反応物を室温で１時間インキュベートして、次いでＰＤ１０カラムで脱塩した。総収量は０．０４ｍｇであった（図１３Ｉ）。
Ｊ．ＤＳ−１
０．５ｍｌ ０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３を含有する水に溶解した５ｍｇ（２．５μｍｏｌ）のデュラマイシンを、０．３１９ｍｇ（２．６μｍｏｌ）の１，３プロパンスルトンに添加した。この混合物を４℃で一晩インキュベートした。このサンプルをシリカカラムにロードして、０．１％ＴＦＡで洗浄して、０．１％ ＴＦＡおよび７０％ ＣＨ３ＣＮを用いて溶出させた。この溶出物を収集して、減圧下での遠心分離によって濃縮した。総収量は５ｍｇであった（図１３Ｊ）。
０．５ｍｌ ０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３を含有する水に溶解した５ｍｇ（２．５μｍｏｌ）のデュラマイシンを、０．３１９ｍｇ（２．６μｍｏｌ）の１，３プロパンスルトンに添加した。この混合物を４℃で一晩インキュベートした。このサンプルをシリカカラムにロードして、０．１％ＴＦＡで洗浄して、０．１％ ＴＦＡおよび７０％ ＣＨ３ＣＮを用いて溶出させた。この溶出物を収集して、減圧下での遠心分離によって濃縮した。総収量は５ｍｇであった（図１３Ｊ）。
３Ｇ４抗体は、マウスおよびヒトのリン脂質の両方と反応し、これは前臨床開発および臨床開発について重要である。３Ｇ４は、天然のリガンドであるアネキシンＶよりも陰イオン性リン脂質に対してさらに特異的である。３Ｇ４とは異なり、アネキシンＶはまた、生理学的な濃度のＣａ２＋で、中性のリン脂質に強力に結合する。
１．凝固
Ａ．３Ｇ４抗体配列
抗体の可変領域のもとの配列を、３Ｇ４抗体を生成するハイブリドーマからＲＡＣＥによって得て、そしてその配列を確証した。ＣＤＲ１−３を包含する３Ｇ４抗体の重鎖（Ｖｈ）の可変領域の核酸およびアミノ酸の配列は、それぞれ配列番号１および配列番号２によって提示される。
抗体の可変領域のもとの配列を、３Ｇ４抗体を生成するハイブリドーマからＲＡＣＥによって得て、そしてその配列を確証した。ＣＤＲ１−３を包含する３Ｇ４抗体の重鎖（Ｖｈ）の可変領域の核酸およびアミノ酸の配列は、それぞれ配列番号１および配列番号２によって提示される。
ＣＤＲ１−３を包含する３Ｇ４抗体の軽鎖（Ｖκ）の可変領域の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ配列番号３および配列番号４によって示される。配列番号３および配列番号４はここでも、配列番号１８Ｂに示されるとおりマウスリーダー配列および定常鎖配列の一部を含む。このリーダー配列は、配列番号４のアミノ酸１〜２２であり、その成熟タンパク質は、図１８Ｂにおける矢印によって示されるとおり始まる。ＴＶＦを含む配列部分までの成熟タンパク質の配列によって、十分な相補性決定領域の配列情報が含まれ、その後ろのアミノ酸は、抗原結合に必須ではない。従って、核酸配列におけるＢｂｓＩ部位は、機能的なマウス可変領域を調製するため、例えば、ヒト定常領域上への接合における使用のための便利な部位として用いられ得る（図１８Ｂ）。
Claims (41)
- 抗体またはその抗原結合フラグメントを含む抗ウイルス免疫結合体を含有する、ウイルス感染の処置または予防のための組成物であって、
該抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノリン脂質に結合し、
該抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヌクレオシド、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、フォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、および、オセルタミビルからなる群から選択される抗ウイルス因子に作動可能に結合している、
組成物。 - アミノリン脂質に結合する第１の抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは抗ウイルス免疫結合体；および少なくとも１つの第２の異なる抗ウイルス因子を含有する、ウイルス感染の処置または予防のための組成物であって、ここで、該第２の異なる抗ウイルス因子は、ヌクレオシド、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、フォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、および、オセルタミビルからなる群から選択される、
組成物。 - 請求項１または２に記載の組成物であって、前記抗体は、ホスファチジルエタノールアミンに結合する、組成物。
- 請求項１または２に記載の組成物であって、前記抗体は、ホスファチジルセリンに結合する、組成物。
- 請求項４に記載の組成物であって、ここで、前記抗体は、１０％ウシ血清存在下で行われる競合ＥＬＩＳＡにおいて、ホスファチジルセリンへの結合に対してモノクローナル抗体３Ｇ４（これは、ＡＴＣＣ ＰＴＡ ４５４５として寄託された）と効果的に拮抗する、組成物。
- 請求項５に記載の組成物であって、前記競合ＥＬＩＳＡは、以下の工程：
（ａ）ＥＬＩＳＡプレートをホスファチジルセリンを用いてコーティングして、ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートを調製する工程；
（ｂ）１０％ウシ血清を含むブロッキング緩衝液を用いて、該ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートをブロッキングする工程；
（ｃ）１０％ウシ血清存在下において、該３Ｇ４抗体を該ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに結合させるのに有効な条件下で、該ブロッキング緩衝液中で希釈された該３Ｇ４抗体を、該ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに添加する工程、
（ｄ）該３Ｇ４抗体に結合する第２の抗体を用いて、１０％ウシ血清存在下において該ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートへの該３Ｇ４抗体の結合を検出する工程；および、
（ｅ）１０％ウシ血清存在下において、該ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートへの該３Ｇ４抗体の結合を実質的に減少する抗体を選択することによって、該競合ＥＬＩＳＡにおいて該３Ｇ４抗体と効果的に競合する抗体を同定する工程、
を包含する、組成物。 - 請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記抗ウイルス因子は、シドフォビル、アシクロビル、ペンシクロビル（ファミシクロビル）、ガンシクロビル、デオキシグアノシン、フォスカーネット、イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、ビダラビン、ソリブジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ラミブジン、スタブジン、アバカビル、マルチヌクレオシド抵抗性Ａ、マルチヌクレオシド抵抗性Ｂ、ネビラピン、デラビラジン、エファビレンツ、アデフォビルディピボキシル、インディナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、デオキシシトシン三リン酸、ラミブジン三リン酸、エムトリシタビン三リン酸、アデフォビル二リン酸、ペンシクロビル三リン酸、ロブカビル三リン酸、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、ザミナビル、および、オセルタミビルからなる群から選択される、組成物。
- 請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記抗体は、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、組成物。
- 請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物であって、前記抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、二重特異性抗体、直鎖状抗体、抗体のＦ（ａｂ’）２抗原結合フラグメント、ＣＤＲ、一価フラグメント、ラクダ化抗体または単一ドメイン抗体である、組成物。
- 請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物であって、前記抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、部分的ヒト抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、組み換え抗体もしくは操作された抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントである、組成物。
- 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、前記抗体は、少なくとも１つの第１可変領域を含み、該第１可変領域は、配列番号２もしくは配列番号４のアミノ酸配列を有するアミノ酸配列領域、または配列番号２もしくは配列番号４のアミノ酸配列の改変形態もしくは変異誘発形態を有するアミノ酸配列領域を含み、該改変形態もしくは変異誘発形態は、１０％ウシ血清存在下で行うＥＬＩＳＡにおいてホスファチジルセリンへの結合を維持している、組成物。
- 請求項１１に記載の組成物であって、ここで、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有するアミノ酸配列領域を含む重鎖可変領域、および、配列番号４のアミノ酸配列を有するアミノ酸配列領域を含む軽鎖可変領域を含む、組成物。
- 請求項４〜１０のいずれか一項に記載の組成物であって、ここで、前記抗体は、
配列番号２の３１位〜３５位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ１）、５０位〜５６位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ２）、および、９５位〜１０２位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ３）からの相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基を含む重鎖可変領域；または、
配列番号４の２４位〜３４位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ１）、５０位〜５６位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ２）、および、８９位〜９７位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ３）からのＣＤＲのアミノ酸残基を含む軽鎖可変領域
を含む、組成物。 - 請求項１３に記載の組成物であって、ここで、前記抗体は、
配列番号２の３１位〜３５位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ１）、５０位〜５６位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ２）、および、９５位〜１０２位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ３）からのＣＤＲのアミノ酸残基を含む重鎖可変領域；ならびに、
配列番号４の２４位〜３４位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ１）、５０位〜５６位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ２）、および、８９位〜９７位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ３）からのＣＤＲのアミノ酸残基を含む軽鎖可変領域
を含む、組成物。 - 請求項１〜１４に記載の組成物であって、前記抗体は、ＡＴＣＣ ＰＴＡ ４５４５として寄託されたモノクローナル抗体３Ｇ４である、組成物。
- 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物であって、該組成物は、前記抗体またはその抗原結合フラグメントもしくは免疫結合体でコーティングされた、ステルス化またはＰＥＧ化されたリポソーム組成物である、組成物。
- 請求項１６に記載の組成物であって、前記ステルス化またはＰＲＧ化されたリポソームは、さらなる治療剤を含む、組成物。
- ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）結合ペプチド結合体を含有する、ウイルス感染の処置または予防のための組成物であって、該ＰＥ結合ペプチド結合体は、抗ウイルス因子に作動可能に結合したＰＥ結合ペプチドを含み、ここで、該抗ウイルス因子は、ヌクレオシド、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、フォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、および、オセルタミビルからなる群から選択される、組成物。
- 請求項１８に記載の組成物であって、前記ＰＥ結合ペプチドは、デュラマイシンペプチドである、組成物。
- 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物であって、該組成物は、薬学的に受容可能な組成物である、組成物。
- 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物であって、該組成物は、さらなる治療剤をさらに含有する、組成物。
- 請求項１８に記載の組成物であって、前記抗ウイルス因子は、シドフォビル、アシクロビル、ペンシクロビル（ファミシクロビル）、ガンシクロビル、デオキシグアノシン、フォスカーネット、イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、ビダラビン、ソリブジン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ラミブジン、スタブジン、アバカビル、マルチヌクレオシド抵抗性Ａ、マルチヌクレオシド抵抗性Ｂ、ネビラピン、デラビラジン、エファビレンツ、アデフォビルディピボキシル、インディナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、デオキシシトシン三リン酸、ラミブジン三リン酸、エムトリシタビン三リン酸、アデフォビル二リン酸、ペンシクロビル三リン酸、ロブカビル三リン酸、リバビリン、アマンタジン、リマンタジン、ザミナビル、および、オセルタミビルからなる群から選択される、組成物。
- 治療における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
- ウイルス感染もしくはウイルス疾患を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
- ウイルス感染もしくはウイルス疾患を処置または予防するための医薬の製造における、アミノリン脂質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
- 請求項２５に記載の使用であって、前記抗体は、ホスファチジルエタノールアミンに結合する、使用。
- 請求項２５に記載の使用であって、前記抗体は、ホスファチジルセリンに結合する、使用。
- 請求項２７に記載の使用であって、ここで、前記抗体は、１０％ウシ血清存在下で行われる競合ＥＬＩＳＡにおいて、ホスファチジルセリンへの結合に対してモノクローナル抗体３Ｇ４（これは、ＡＴＣＣ ＰＴＡ ４５４５として寄託された）と効果的に拮抗する、使用。
- 請求項２８に記載の使用であって、前記競合ＥＬＩＳＡは、以下の工程：
（ａ）ＥＬＩＳＡプレートをホスファチジルセリンを用いてコーティングして、ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートを調製する工程；
（ｂ）１０％ウシ血清を含むブロッキング緩衝液を用いて、該ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートをブロッキングする工程；
（ｃ）１０％ウシ血清存在下において、該３Ｇ４抗体を該ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに結合させるのに有効な条件下で、該ブロッキング緩衝液中で希釈された該３Ｇ４抗体を、該ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに添加する工程、
（ｄ）該３Ｇ４抗体に結合する第２の抗体を用いて、１０％ウシ血清存在下において該ＰＳコーティングしたＥＬＩＳＡプレートへの該３Ｇ４抗体の結合を検出する工程；および、
（ｅ）１０％ウシ血清存在下において、該ＰＳコーティングＥＬＩＳＡプレートに対する該３Ｇ４抗体の結合を実質的に減少する抗体を選択することによって、該競合ＥＬＩＳＡにおいて該３Ｇ４抗体と効果的に競合する抗体を同定する工程、
を包含する、使用。 - 請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の使用であって、ここで、前記抗体は、少なくとも、配列番号２もしくは配列番号４のアミノ酸配列を有するアミノ酸配列領域、または、配列番号２もしくは配列番号４のアミノ酸配列の改変形態もしくは変異誘発形態を含む第１の可変領域を含み、ここで、該改変形態もしくは変異誘発形態は、１０％ウシ血清存在下において行われるＥＬＩＳＡにおいてホスファチジルセリンへの結合を維持する、使用。
- 請求項３０に記載の使用であって、ここで、前記抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有するアミノ酸配列領域を含む重鎖可変領域、および、配列番号４のアミノ酸配列を有するアミノ酸配列領域を含む軽鎖可変領域を含む、使用。
- 請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の使用であって、ここで、前記抗体は、
配列番号２の３１位〜３５位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ１）、５０位〜５６位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ２）、および、９５位〜１０２位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ３）からの相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基を含む重鎖可変領域；または、
配列番号４の２４位〜３４位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ１）、５０位〜５６位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ２）、および、８９位〜９７位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ３）からのＣＤＲのアミノ酸残基を含む軽鎖可変領域
を含む、
使用。 - 請求項３２に記載の使用であって、ここで、前記抗体は、
配列番号２の３１位〜３５位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ１）、５０位〜５６位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ２）、および、９５位〜１０２位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｈ３）からの相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基を含む重鎖可変領域；ならびに、
配列番号４の２４位〜３４位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ１）、５０位〜５６位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ２）、および、８９位〜９７位のアミノ酸（ＣＤＲ Ｌ３）からのＣＤＲのアミノ酸残基を含む軽鎖可変領域
を含む、使用。 - 請求項２５〜３３のいずれか一項に記載の使用であって、ここで、前記抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、部分的ヒト抗体、キメラ抗体、二価特異的抗体、組換え抗体、または、操作された抗体、あるいは、そのｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、二重特異性抗体、直鎖状抗体、Ｆ（ａｂ’） ２ 、ＣＤＲ、一価抗体、ラクダ化抗体、または、単一ドメイン抗原結合フラグメントである、使用。
- 請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の使用であって、ここで、前記抗体は、リポソーム組成物に含まれる、使用。
- ウイルス感染またはウイルス疾患を処置するための医薬の製造におけるＰＥ結合ペプチド結合体の使用であって、該ＰＥ結合ペプチド結合体は、抗ウイルス因子に作動可能に結合したＰＥ結合ペプチドを含み、ここで、該抗ウイルス因子は、ヌクレオシド、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、フォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、および、オセルタミビルからなる群から選択される、使用。
- 請求項３６に記載の使用であって、前記ＰＥ結合ペプチドはデュラマイシンである、使用。
- 請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬は、ウイルスの複製を阻害する、使用。
- 請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬は、ウイルスの伝播を阻害する、使用。
- 請求項２４〜３９のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬は、ＣＭＶ感染、ＲＳＶ感染、肝炎感染、インフルエンザ感染、ＨＩＶ感染、ヘルペス感染、パラミクソウイルス感染もしくはアレナウイルス感染の処置または予防のための医薬である、使用。
- 請求項２４〜３９のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬は、ヘルペス、インフルエンザ、ＡＩＤＳ、ウイルス性肺炎もしくは呼吸器疾患もしくはラッサ熱の処置または予防のための医薬である、使用。
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