JP2022513481A - 抗アルファ-シヌクレイン抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、アルファ-シヌクレインは、野生型アルファ-シヌクレインを指し、好ましくは、配列番号13によって示されるアミノ酸配列を有する野生型ヒトアルファ-シヌクレインを指す。「抗アルファ-シヌクレイン抗体」または「アルファ-シヌクレイン抗体」は、二量体化された形態のアルファ-シヌクレインに優先的に結合し、インビトロまたはインビボで投与された場合、達成された応答、例えばアルファ-シヌクレインの凝集および細胞へのアルファ-シヌクレイン凝集体の取り込みの防止などの少なくとも1つの大幅に低下した望ましい活性をもたらす抗体を指す。
本発明の抗アルファ-シヌクレイン抗体は、本質的に以下の通りに調製および精製することができる。HEK293またはCHOなどの適切な宿主細胞は、最適な所定のHC:LCベクター比(1:3または1:2など)を使用して抗体を分泌するための発現系、またはHCおよびLCの両方をコードする単一のベクター系で、一過性でまたは安定的にトランスフェクトすることができる。抗体が分泌された既知組成培地は、多くの一般的に使用される技術のうちのいずれかを使用して精製されてもよい。例えば、培地は、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)などの適合した緩衝液で平衡化された、Fabフラグメント用のMabSelect(登録商標)カラム(GE Healthcare)またはKappaSelectカラム(GE Healthcare)に適用され得る。カラムは、非特異的結合構成成分を除去するために洗浄され得る。
組換えヒトα-シヌクレイン原線維に対する抗体親和性を定量的に測定するために、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)が実行される。ヒトα-シヌクレイン原線維は、超音波処理する前に組換えα-シヌクレイン単量体を2週間連続的に振とうすることによって生成される(Polinski et al、J.Parkinson’s Disease 8(2018)303-322)。
単量体のヒトα-シヌクレイン(SNCA、UniProtKB P37840;配列番号13)に対する抗体1および抗体2の結合親和性を評価する。抗体1および抗体2の結合親和性はまた、ヒト、カニクイザル、ウサギ、ラット、およびマウスのアルファ-シヌクレインを含むさまざまな種について決定される。
マウスFc(mIgG1-hAsyn100~140)上の残基100~140を含むヒトα-シヌクレインのC末端フラグメントのアビディティーサロゲート二量体提示に対する抗体1および抗体2の結合親和性を評価する。結合親和性は、MSD-SETと呼ばれるKinexaの原理に基づくプレートキャプチャー法を使用して決定される(Estrep, et al.(2013)MAbs,5(2):270-278)。短い非構造化リンカー要素によって分離された、マウスFcフラグメントのC末端に融合した配列番号13の最後の40個のアミノ酸を含むヒトアルファ-シヌクレインの合成二量体提示が作製される(mIgG1-hAsyn100~140)。この合成サロゲート分子は、生化学的特性評価の取り組みのために、アビディティーコンピテントなヒトα-シヌクレイン凝集体サロゲートの比較的安定した均一な提示を提供する。
抗体1がヒトα-シヌクレイン凝集体の形成を阻害するメカニズムを調査するために、抗体1がα-シヌクレイン原線維の内在化(取り込み)をブロックする能力を測定する。
A53Tは、早期発症型PDの強い素因を持つ特定の個人に見られるα-シヌクレインの天然に存在するバリアントである。いくつかの研究は、A53Tがヒトα-シヌクレインにより迅速な凝集表現型を与えることを示している。ヒトα-シヌクレイン凝集体形成の阻害は、ヒトα-シヌクレインの変異体A53T型を過剰発現するようにテトラサイクリン誘導性であるヒトSH-SY5Y-A53T-myc発現細胞を使用して決定される。
長さが残基1~121(配列番号13のアミノ酸1~121)および1~140(配列番号13)のpHAb標識α-シヌクレイン原線維が生成される。アルファ-シヌクレイン単量体はpHAb色素で標識され、緩衝液が交換された後、1400RPMで2週間振とうされる。2週間の終わりに、実験の前に原線維を120秒間超音波処理する。
エピトープの生化学的決定
抗体1および抗体2のエピトープは、ペプチドアラニンスキャンによって決定される。結合は、OctetRed384(ForteBio)でのバイオレイヤー干渉法によって測定される。ストレプトアビジンバイオセンサー(ForteBio)に、0.1%BSA、0.05%PBSTアッセイ緩衝液中の配列番号13のヒトα-シヌクレイン残基110~133のビオチン化アラニン変異ペプチドのそれぞれを装填し、同じ緩衝液で洗浄し、次いで、15μg/mLの濃度の抗体溶液を含むウェルに移した。応答信号および解離速度は、Octetソフトウェアを使用した1:1フィッティングモデルで取得される。野生型ペプチドと比較したアラニン変異ペプチドに対する応答シグナルの喪失または解離速度の変化(Koff)は、エピトープ残基を示している。
2つの独立したエピトープへの結合
抗体1の結合が、パーキンソン病で上方調節されることが報告されているα-シヌクレインのカルパインIおよびカスパーゼ切断(それぞれ残基122/123および121/122)によって影響を受けるかどうかを判断するために(Duffy et al,(2007)Am.J.Pathol.170(5):1725-1738、およびWang et al,(2016)Proc.Nat.Acad.Sci.113(34):9587-9592)、抗体1の単量体の進行性C末端切断への結合ヒトα-シヌクレインは、上記の完全長の単量体ヒトアルファ-シヌクレインについて前述したのと同じKinexaの方法および手順を使用して評価される。試験されたアルファ-シヌクレインフラグメントは、配列番号13のアミノ酸1~140、1~121、および1~115である。
インビボでの本発明の抗体の薬理学的有効性を評価するために、中和および末梢慢性研究の両方が、播種されたA53Tマウスモデルにおいて実施される。
抗体1および抗体2HCDR1(配列番号1)
AASGFTFSSYAMS
抗体1および抗体2HCDR2(配列番号2)
AISGSGGDTYYADSVXG
式中、16位のXaaはリジンまたはグルタミンである。
抗体1および抗体2HCDR3(配列番号3)
ARGYGMDV
抗体1および抗体2LCDR1(配列番号4)
RSSQXLVHSDGNTYLM
式中、5位のXaaはセリンまたはアスパラギン酸である。
抗体1および抗体2LCDR2(配列番号5)
YKVSXRNS
式中、5位のXaaはアスパラギンまたはアスパラギン酸である。
抗体1および抗体2LCDR3(配列番号6)
MQGTKQYPT
抗体1および抗体2HCVR(配列番号7)
XVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGDTYYADSVXGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGMDVWGQGTTVTVSS
式中、1位のXaaはグルタミン酸またはピログルタミン酸であり、65位のXaaはリジンまたはグルタミンである。
抗体1および抗体2LCVR(配列番号8)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQXLVHSDGNTYLMWFQQRPGQSPRRLIYKVSXRNSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTKQYPTFGQGTKLEIK
式中、28位のXaaは、セリンまたはアスパラギン酸であり、58位のXaaは、アスパラギンまたはアスパラギン酸である。
抗体1および抗体2HC(配列番号9)
XVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGDTYYADSVXGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLX
式中、1位のXaaはグルタミン酸またはピログルタミン酸であり、65位のXaaはリジンまたはグルタミンであり、441位のXaaはグリシンであるかまたは存在しない。
抗体1および抗体2LC(配列番号:10)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQXLVHSDGNTYLMWFQQRPGQSPRRLIYKVSXRNSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTKQYPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
式中、28位のXaaは、セリンまたはアスパラギン酸であり、58位のXaaは、アスパラギンまたはアスパラギン酸である。
抗体1HCをコードするDNA(配列番号11)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGCGACACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGGGGCTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
抗体1LCをコードするDNA(配列番号12)
GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAAAGCCTCGTACACAGTGATGGAAACACCTACTTGATGTGGTTTCAGCAGAGGCCAGGTCAATCTCCAAGGCGCCTAATTTATAAGGTTTCTAACCGGAACTCTGGGGTCCCAGACAGATTCAGCGGCAGTGGGTCAGGCACTGATTTCACACTGAAAATCAGCAGGGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAAGGTACAAAGCAGTACCCCACTTTTGGCCAAGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
ヒトアルファ-シヌクレイン(配列番号13)
MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGVVHGVATVAEKTKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFVKKDQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA
Claims (32)
- 重鎖(HC)および軽鎖(LC)を含む抗アルファ-シヌクレイン抗体であって、前記HCは重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記LCは軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前記HCVRはHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCVRはLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCDR1のアミノ酸配列は配列番号1によって示され、前記HCDR2のアミノ酸配列は配列番号2(AISGSGGDTYYADSVXG、式中、16位のXaaはリジンまたはグルタミンである)によって示され、前記HCDR3のアミノ酸配列は配列番号3によって示され、前記LCDR1のアミノ酸配列は配列番号4(RSSQXLVHSDGNTYLM、式中、5位のXaaはセリンまたはアスパラギン酸である)によって示され、前記LCDR2のアミノ酸配列は配列番号5(YKVSXRNS、式中、5位のXaaはアスパラギンまたはアスパラギン酸である)によって示され、前記LCDR3のアミノ酸配列は配列番号6によって示される、抗アルファ-シヌクレイン抗体。
- 配列番号2の16位のXaaがリジンであり、配列番号4の5位のXaaがセリンであり、配列番号5の5位のXaaがアスパラギンである、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号2の16位のXaaがグルタミンであり、配列番号4の5位のXaaがアスパラギン酸であり、配列番号5の5位のXaaがアスパラギン酸である、請求項1に記載の抗体。
- 前記HCVRのアミノ酸配列が配列番号7(XVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGDTYYADSVXGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGMDVWGQGTTVTVSS、式中、1位のXaaはグルタミン酸またはピログルタミン酸であり、65位のXaaはリジンまたはグルタミンである)によって示され、前記LCVRのアミノ酸配列が配列番号8(DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQXLVHSDGNTYLMWFQQRPGQSPRRLIYKVSXRNSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTKQYPTFGQGTKLEIK、式中、28位のXaaはセリンまたはアスパラギン酸であり、58位のXaaはアスパラギンまたはアスパラギン酸である)によって示される、請求項1に記載の抗体。
- 配列番号7の1位のXaaがグルタミン酸であり、配列番号7の65位のXaaがリジンであり、配列番号8の28位のXaaがセリンであり、配列番号8の58位のXaaがアスパラギンである、請求項4に記載の抗体。
- 配列番号7の1位のXaaがグルタミン酸であり、配列番号7の65位のXaaがグルタミンであり、配列番号8の28位のXaaがアスパラギン酸であり、配列番号8の58位のXaaがアスパラギン酸である、請求項4に記載の抗体。
- 前記HCのアミノ酸配列が配列番号9によって示され、前記LCのアミノ酸配列が配列番号10によって示され、
a.配列番号9によって示される前記アミノ酸配列が、XVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGDTYYADSVXGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEAFHNHYTQKSFSFSFXであり、式中、1位のXaaはグルタミン酸またはピログルタミン酸であり、65位のXaaはリジンまたはグルタミンであり、441位のXaaはグリシンであるかまたは存在せず、
b.配列番号10によって示される前記アミノ酸配列が、DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQXLVHSDGNTYLMWFQQRPGQSPRRLIYKVSXRNSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTKQYPTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECであり、式中、28位のXaaは、セリンまたはアスパラギン酸であり、58位のXaaは、アスパラギンまたはアスパラギン酸である、請求項1または4に記載の抗体。 - 配列番号9の1位のXaaがグルタミン酸であり、配列番号9の65位のXaaがリジンであり、配列番号9の441位のXaaがグリシンであり、配列番号10の28位のXaaがセリンであり、配列番号10の58位のXaaがアスパラギンである、請求項7に記載の抗体。
- 配列番号9の1位のXaaがグルタミン酸であり、配列番号9の65位のXaaがグルタミンであり、配列番号9の441位のXaaがグリシンであり、配列番号10の28位のXaaがアスパラギン酸であり、配列番号10の58位のXaaがアスパラギン酸である、請求項7に記載の抗体。
- 配列番号13の115位のアスパラギン酸、116位のメチオニン、119位のアスパラギン酸、126位のグルタミン酸、および128位のプロリンの残基でヒトアルファ-シヌクレインに結合するアルファ-シヌクレイン抗体。
- 前記抗体が、配列番号13の残基1~120を含むアルファ-シヌクレインフラグメントに結合する、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号13の残基120~140を含むアルファ-シヌクレインフラグメントに結合する、請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体、および1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- シヌクレイノパチーを有する患者を治療する方法であって、有効量の請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記シヌクレイノパチーがPD、MSA、またはADである、請求項14に記載の方法。
- 前記シヌクレイノパチーがDLBである、請求項14に記載の方法。
- 前記シヌクレイノパチーがPDである、請求項14または請求項15に記載の方法。
- 療法での使用のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体。
- シヌクレイノパチーの治療における使用のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記シヌクレイノパチーがPD、MSA、またはADである、請求項19に記載の使用のための抗体。
- シヌクレイノパチーの治療のための医薬の製造における請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- 前記シヌクレイノパチーがPD、MSA、またはADである、請求項21に記載の使用。
- アミノ酸配列が配列番号9によって示される抗体HCをコードするポリヌクレオチドを含むDNA分子。
- アミノ酸配列が配列番号10によって示される抗体LCをコードするポリヌクレオチドを含むDNA分子。
- 前記HCをコードする前記ポリヌクレオチドの配列が、配列番号11によって示される、請求項23に記載のDNA分子。
- 前記LCをコードする前記ポリヌクレオチドの配列が、配列番号12によって示される、請求項24に記載のDNA分子。
- アミノ酸配列が配列番号9によって示されるHCをコードするポリヌクレオチド、およびアミノ酸配列が配列番号10によって示されるLCをコードするポリヌクレオチドを含む、DNA分子。
- 前記HCをコードする前記ポリヌクレオチドの配列が、配列番号11によって示され、前記LCをコードする前記ポリヌクレオチドの配列が、配列番号12によって示される、請求項27に記載のDNA分子。
- 請求項23に記載のDNA分子および請求項24に記載のDNA分子で形質転換された哺乳動物細胞であって、前記形質転換された哺乳動物細胞が、2つのHCおよび2つのLCを含む抗体を発現することができ、各HCのアミノ酸配列が配列番号9によって示され、各LCのアミノ酸配列が配列番号10によって示される、哺乳動物細胞。
- 請求項27に記載のDNA分子で形質転換された哺乳動物細胞であって、前記形質転換された哺乳動物細胞が、2つのHCおよび2つのLCを含む抗体を発現することができ、各HCのアミノ酸配列が配列番号9によって示され、各LCのアミノ酸配列が配列番号10によって示される、哺乳動物細胞。
- 抗体を産生するためのプロセスであって、前記抗体が2つのHCおよび2つのLCを含み、各HCのアミノ酸配列が配列番号9によって示され、各LCのアミノ酸配列が配列番号10によって示され、前記プロセスが、
a.請求項29に記載の哺乳動物細胞または請求項30に記載の哺乳動物細胞を、前記抗体が発現するような条件下で培養することと、
b.発現した前記抗体を回収することと、を含む、プロセス。 - 請求項31に記載のプロセスによって得られる抗体。
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