JP2005534895A - 異なるタイプの白血球細胞の同時計数のための溶解試薬、カートリッジおよび自動電子細胞カウンタ - Google Patents

異なるタイプの白血球細胞の同時計数のための溶解試薬、カートリッジおよび自動電子細胞カウンタ Download PDF

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Abstract

本発明は、血中の異なるタイプの血球（例えば、白血球、血小板など）の同時自動電子計数および体積弁別に使用するための溶解試薬に関する。さらに、本発明は、本試薬を含むコールター（インピーダンス）カウント装置、例えば液体中に懸濁された細胞を特徴付けるための使い捨てカートリッジ、特に、単回使用分析用、例えば少量の全血の単回使用分析用の自己完結型使い捨てカートリッジを有するコールターカウント装置に関する。

Description

異なるタイプの白血球細胞（white blood cell）の同時計数のための溶解試薬
本発明は、血液中の異なるタイプの血球（blood cell）、例えば白血球（leukocyte）、血小板（thrombocyte）などの同時自動電子計数および容積弁別で使用するための溶解試薬に関する。さらに、本発明は、溶解試薬を含むコールター（インピーダンス）カウント装置、例えば液体中に懸濁された細胞を特徴付けるための使い捨てカートリッジ（特に、単回使用分析用、例えば少量の全血の単回使用分析用の自己完結型（self-contained）使い捨てカートリッジ）を有するコールターカウント装置に関する。
３タイプの血球、赤血球（erythrocyte）、白血球および血小板は、ａ）サイズ、ｂ）出現およびｃ）構造が異なる。
ａ）サイズ（直径として表される）は、最小の血小板の２μm〜最大の白血球の20μmの範囲である。
ｂ）それらの出現は、通常、白血球について代表的な4.109/L血液〜赤血球について代表的な4.1012/L血液の範囲である。
c1）血小板は、細胞膜に囲まれた、マイクロフィラメント、顆粒（いわゆる濃染顆粒を含む）およびミトコンドリアのような小器官を含む。この膜は、そしてまた、いわゆる表面層（surface coat）に囲まれている。
c2）最も特異な白血球小器官は、顕微鏡観察により認識できる顆粒であり、これは異なる白血球亜集団で異なる構造を有する。
c3）しかし、赤血球の細胞膜は、上記のような小器官のいずれも取り囲んでいない。最後に、３タイプの血球は異なる形状を有する。(Clinical Haematology, M. M. Wintrobe編, 1981, 第８版, Lia & Febiger, Philadelphia, USA)
白血球の含有量、それらの亜集団および血小板についての情報は、異なる疾患を診断し、処置をモニターするために、医師にとって重要なツールである。さらに、血液サンプル中の（赤血球数に直接関連する）ヘモグロビンの濃度もまた、とても重要である。
このように、多くの努力が、長年、自動化血球カウントシステムの開発に向けられてきた。完全を期するために、血液サンプルの塗抹を用いて血球の顕微鏡技法を使用する手作業カウントもまたここで言及すべきである。しかし、後者の技法は、時間がかかり、実施者による比較的高いレベルのトレーニングを必要とする。自動化血球カウントシステムは、２つの主要なグループ：インピーダンス細胞採寸（cell sizing）原理（Coulter原理と同じ）に基づくグループおよびフローサイトメトリ原理に基づくグループに分けることができる。このような自動化システムの例は、インピーダンス細胞採寸に基づくCoulter AcT Diffおよびフローサイトメトリに基づくBayer ADVIA 120である。両方の原理とも、血中の可溶成分（例えば、ヘモグロビン）のさらなる分析のために、分光測光技法と組み合わせることができる。
自動化血球カウントシステムは、細胞保存試薬での血液サンプルの希釈を含む特別な手順を使用して赤血球および血小板の数を同時に分析する。他方、白血球の数は、赤血球を溶解し得る化合物を含有する溶解試薬に血液サンプルを曝露することによって別途に分析する。なぜなら、赤血球は、白血球の計数に干渉するからである。赤血球溶解化合物を使用しないときのこの干渉は、細胞サイズが重なることに起因し、したがって赤血球の存在下で、サイズ弁別のみによっては、白血球をカウントすることはできない。
溶解試薬は確かに白血球にも影響するが、白血球をなお計数できる程度にまでしか影響しない。赤血球を溶解する結果として、ヘモグロビンが放出され、よって分光測光技法を使用して適正に分析することができる。非常に多数の（赤血球）溶解試薬混合物が開発されてきた。これらの混合物において、特定の化合物（界面活性剤）が、溶解作用を担っている。そのような化合物の例は、米国特許第4 485 175号、同第4 346 018号、同第4 745 071号、同第4 528 274号、同第5 763 280号、同第5 834 315号に記載のような四級アンモニウム塩および米国特許第4 751 179号、同第5 731 206、同第5 840 515号、同第5 348 859号、欧州特許第0549 414 B1号に記載のようなサポニンである。上記のような自動血球カウントシステム中の異なる溶解試薬は、３つの白血球亜集団：リンパ球、単球および顆粒球を計数するためにシステムに対して異なる効果を有する。３つの顆粒球亜集団：好酸球、好塩基球および好中球をも計数できるために、溶解試薬はまた、これら３つの亜集団を異なる特性にする特定の化合物をも含む。あるいは、これら３つの顆粒球亜集団は、インピーダンス細胞採寸原理に基づく自動化血球カウントシステムに含まれる補完的な無線周波数分析を使用して計数することができる。
欧州特許第0549 414 B1号には、血液サンプル中の赤血球および血小板を併せて計数を実施した後、赤血球溶解剤を添加し、その後、残る血小板を再び計数するプロセスが開示されている。最後に、赤血球および血小板の数が、それぞれ、計算される。
本発明によれば、血中の異なるタイプの血球（例えば、異なるタイプの白血球細胞（例えば、白血球）、血小板など）の計数のための改善された方法および装置が提供される。この方法および装置は、１つのカウント操作（例えば、フローサイトメータで、コールターカウンタで、など）で異なるタイプをカウントおよび弁別することを含む。赤血球を溶解するために溶解試薬が血液サンプルに添加される。計数が望まれる細胞タイプを破壊することなく必要な溶解が実施されるように、溶解試薬の組成は正確に制御される。例えば、コールターカウンタでは、オリフィスの直径が、溶解試薬による溶解後に計数するのが望ましい異なるタイプの細胞の細胞サイズに対応する細胞サイズのカウントに最適化される。
例えば、本発明に従う溶解試薬は、血液サンプル中の細胞の計数のための装置で利用されるカートリッジに含まれてもよい。このカートリッジは、第１の混合チャンバと第１の収集チャンバとの間の細胞の通過のためのオリフィスを含む壁により分離された第１の混合チャンバおよび第１の収集チャンバを有するハウジングを備える。オリフィスを通過する細胞を特徴付けるために細胞特徴付け手段が提供される。装置は、カートリッジを取り外し可能に受容するためのドッキングステーション（docking station）を備える。このドッキングステーションは、カートリッジがドッキングステーションに受容されているときに細胞特徴づけ手段と機能的に接続するためのコネクタを備える。
コールターカウンタ原理の電気インピーダンス技法により、測定値から細胞体積を求めることができる。オリフィスを横切って定電流を維持することにより、オリフィスで電解質に置き換わった細胞からの記録電圧パルスは、細胞の体積に高さが比例する。このことは、細胞が電解質と比較して非導電性であると考えることができ、オリフィスの中心部での電界（DCまたはRF）が均質であり（これは、通常、直径Ｄがオリフィスの長さｌより小さい（l/D＞1）場合である）、細胞ｄがオリフィスの直径と比較して小さい（d＜0.2*D）と考えるべきであり、一度にただ１つの細胞が通過し、細胞はオリフィスの長さまたは深さに沿ってオリフィスを通過するからである。
好ましくは、オリフィスの長さは、１〜1000μm、例えば約50μmである。望ましくは、オリフィスの長さは、0.1〜100μmの直径の細胞を検出するとき、オリフィスにただ１つの細胞が存在するように選択される。しかし、オリフィス中の電界の均質性を考慮すれば、オリフィスの長さは直径より長いかまたは直径と等しいことが必要であり得る。カウント（そのいくつかは２つの細胞の同時カウントであり得る）は、統計学的推定を実行することによって数学的に較正することができる。オリフィスの縦横比（長さまたは深さ/直径）は、好ましくは0.5:1〜5:1であり、より好ましくは1:1〜3:1である。
好ましくは、オリフィスの最大断面寸法は、５〜200μm、例えば10〜50μmである。
補足として、分光光度測定は、例えばヘモグロビンの含有量を定量するために実施することができる。
本発明に従う溶解試薬は、種々のタイプの血球に影響する。例えば、赤血球は完全に除去され、白血球は体積が減少し、血小板もまた体積が減少する。しかし、溶解試薬の組成は、血小板の体積の減少がコールターカウンタで血小板をカウントできることに関して有意でないように正確に制御される。血小板の遺物（remains）の特定部分が、比較方法に従って血液サンプル中の血小板の元の含有量に関連することが確かめられている。このことは以下にさらに記載する。
問題の溶解試薬に曝されたときの異なる血球の異なる挙動は、上記で概説したような３つのタイプ血球の異なる構造を考慮して、そして溶解試薬への曝露後のこれらの遺物についての結果から説明することができる。白血球の遺物は、崩壊した（collapsed）細胞膜および/または減少した量の細胞質におそらく囲まれた顆粒からなる。赤血球細胞膜は、溶解試薬の作用の間に完全に解体（disintegrate）する。赤血球は細胞小器官を含まないので、小さな細胞膜残渣が、この血球タイプの唯一の遺物である。この残渣は、インピーダンス細胞採寸に基づく自動血球カウントシステムのバックグランドノイズから分離するのが困難である。溶解試薬への曝露後の血小板の遺物は、外部表面コートの完全な解体後の崩壊した細胞膜におそらく囲まれた細胞小器官からなり得る。
血小板の遺物をバックグランドノイズからさらに分離するために、本発明者らは、インピーダンス細胞採寸原理に基づく、より小さなオリフィスを有する自動血球システムの使用を行なうことができることを見出した。50μmの直径を有するオリフィスを使用すると、サンプル中に存在する５％の血小板を捕らえることができる。血小板のこの部分は、44μmの直径を有するオリフィスを使用して、49％まで上昇させることができる。最後に、40μmの直径を有するオリフィスを使用すれば、サンプル中に存在する63％の血小板を捕らえることができる。
カートリッジは、以下のパーツを備えてもよい。
１．液体貯蔵チャンバ
２．血液サンプリングデバイス
３．第１の混合チャンバ
４．フロースルーセンサ機構
５．第１の収集チャンバ
６．チャンバおよび２つの接続したフローチャンネルから構成される容量計量機構
７．カートリッジを通して液体を移動させるための水力学的接続
使い捨てユニットの概念は、以下の追加パートとさらに組み合わせることができる。
Ａ．光学的液体レベル測定のための光学的構造物
Ｂ．液体レベル測定のための電極
Ｃ．表面の抗凝固処理
Ｄ．例えば血球の修飾のための希釈剤中の試薬
Ｅ．混合補助のための混合用フリー（flee）またはバッフル（baffle）
Ｆ．容量を変化させるための多重容量計量機構
Ｇ．使用前にサンプル入口を覆う被覆テープ
Ｈ．廃棄/オーバーフローのための廃棄物チャンバ
Ｉ．液体が排気管を通って出て行くことを防ぐためのバルブ
Ｊ．真空管の代わりのピストンまたは膜
Ｋ．分光光度測定のための窓
液体貯蔵チャンバ（パート１）は、血液分析に使用する必要な量の希釈剤を保持する。血液がカートリッジにサンプリングされたとき、希釈剤は、サンプリングされた血液を洗い出すために毛細管中を勢いよく流され、検査に必要とされるように血液を希釈する。100〜100,000倍の希釈率は、通常の率（rating）であると考えられ、500〜10,000倍の希釈率が好ましい。液体貯蔵チャンバは、好ましくは、そのチャンバの完全な排水を容易にするように構築されるべきである。これは、チャンバの底の傾斜を有することによって達成される。
サンプリングユニット（パート２）は、ぴったりとはまり込む（tight-fitting）支持胴体に配置された移動可能なロッドを通って伸びる毛細管を含んでもよい。移動可能なロッドは、精密量の血液サンプルを捕捉するために使用される。血液が毛細管力により毛細管を満たしたとき、ロッドは、支持胴体の最初の位置から回転および/または移動し、したがってロッドを通って伸びる毛細管の部分を分離する。
支持胴体のロッドが第２の位置へ移動した後、毛細管は、液体貯蔵チャンバと第１の混合チャンバ（パート３）との間の液体経路を形成する。第１の混合チャンバに低圧を加えると、希釈剤および血液サンプルは、第１の混合チャンバ中に押され、そこで、対流により、またはその後に混合チャンバ中に泡を吹き込むことによって混合が行なわれる。
フロースルーセンサ機構（パート４）は、第１の混合チャンバから第１の収集チャンバへの液体経路を確立する、膜中の小さなオリフィスから構成される。膜のそれぞれの側（第１の混合チャンバ中および第１の収集チャンバ中）に、電極が、液体に接して配置される。
第１の収集チャンバ（パート５）は、センサシステム後部の液体呼び水機能（liquid priming function）を形成する。
容量計量システム（パート６）は細胞濃度の測定に必要である。これは、底部の入口と上部の出口を接続する２つの比較的薄いチャンネルを有する既知容量の容量計量チャンバを備える。入口および出口での液体の検知は、光学的または電気的手段により適用することができる。
容量計量システムの出口は、カートリッジを通して液体を移動させるための圧力源にチャンネル（パート７）を通じて接続する。
概念への追加パートは、以下にさらに記載される：
追加Ａ：チャンネルの光学特性の変化（例えば、チャンネル中で空気が液体に置換したことに起因する反射率または透過率の変化）による光学的検出。容量計量セルの入口および出口の上部の表面は、チャンネルへの光の入射（coupling of the light into the channel）を最適化するような構造であるべきである。透過性ポリマーチャンネル中の液体の存在は、液体が存在しないときの反射とは対照的なシグナルの伝達を生じる。これは光学センサにより記録することができる。
追加Ｂ：液体レベル測定のための２つの電極が、カートリッジの本体を通じて、容量計量セルの入口および出口にそれぞれ接続される。電極は、第１の収集チャンバに配置された電極と生理食塩水液を通じて短絡している。これは外部電気機構を通じて記録することができる。
追加Ｃ：サンプリング構造の表面の抗凝固処理は、選択した化合物をこれら表面に付着させるかまたは化学結合させることにより達成することができる。このような化合物の例は、ヘパリンおよびEDTAの塩である。
追加Ｄ：例えば血球の修飾のための希釈剤中の試薬。この試薬は、赤血球を溶血することができる１または数種の化合物からなることができる。加えて、白血球および/または血小板を安定化するため、pH値および浸透圧を調整するため、細菌増殖を最小化するため、存在するヘモグロビンを修飾するため、ならびにバッチごとの変動を最小化するために、他の化合物も添加してもよい。以下の例は、自己完結型（self-contained）検査カートリッジの性能に関連する問題の主題に関する情報を提供するために含まれてきた。
赤血球細胞（red blood cell）を選択的に溶血することができる化合物の例は、例えば米国特許第4,485,175号、同第4,346,018号、同第4,745,071号、同第4,528,274号および同第5,834,315号に記載されるような第四級アンモニウム塩の混合物である。
赤血球細胞の溶血の間に、白血球を安定化することができる化合物の例は、Ｎ−(１−アセトアミド)イミノ二酢酸、例えば米国特許第4,485,175号に記載されるような塩酸プロカイン、および例えば米国特許第4,745,071号に記載のような１，３−ジメチル尿素である。加えて、Ｎ−(１−アセトアミド)イミノ二酢酸は、例えば米国特許第4,962,038号に記載のように溶血赤血球細胞に由来する残渣を最小化することにおいて第四級アンモニウム塩をさらに補助するため、およびpH値を調整するために提案されている（下記参照）。
pH値および特に重要なことには希釈剤の浸透圧を調整するために添加される化合物の例は、例えばＮ−(１−アセトアミド)イミノ二酢酸、塩化ナトリウム、例えば米国特許第4,485,175号、同第4,962,038号に記載されるような硫酸ナトリウムである。
細菌増殖を最小化し得る化合物の例は、１，３−ジメチロール尿素および例えば米国特許第4,962,038号に記載のようなクロルヘキシジンジアセテートである。
ヘモグロビン種を分光光度分析に適切な最終生成物に変換するために添加する化合物の例は、例えば米国特許第4,485,175号、同第4,745,071号、同第4,528,274号に記載のようなシアン化カリウムおよびWO 99/49319に記載のようなテトラゾールまたはトリアゾールである。
使い捨てデバイスの異なるバッチ間での変動を最小化するためのツールを導入するために添加し得るセルまたは化合物の例は、既知サイズのラテックスビーズおよび既知サイズのガラスビーズである。
追加Ｅ：補助混合が必要である場合、第１の混合チャンバは、任意に、混合フリーまたはバッフルを備えてもよい。マグネチックフリーは、外部から動かす磁場を通じて対流を生じさせるために使用してもよい。バッフルは、外部に接続する機械的デバイスにより動かすとき、液体を機械的に撹拌するために使用してもよい。これは、泡（例えば、センサによりサンプル中に吹き込まれた泡）での混合が適切でないかまたは可能でない場合に必要とされ得る。
追加Ｆ：多重容量計量機構は、検査が異なる濃度の異なる細胞を扱わなければならない場合に連続的に含ませることができる。
追加Ｇ：蓋または被覆テープは、使用前にサンプル入口を覆うために使用してもよい。これにより、検査の起点で清浄なサンプリング領域が確保される。
追加Ｈ：廃棄物チャンバは、液体の廃棄またはオーバーフローのために容量計量セルの出口に適用してもよい。
追加Ｉ：任意の接続ポート（例えば、圧力源への接続ポート）に、液体がカートリッジの外へ漏れることを防ぐために小さなバルブを組み込むことができる。
追加Ｊ：液体を移動させるための圧力源を含ませるために、カートリッジにピストンまたは膜を組み込むことができる。ピストンまたは膜は、装置によって供給される機械的力により移動され得る。
追加Ｋ：血液サンプル中のヘモグロビン含有量の分光測光検出のような光学的測定を実施するために、光学的窓をカートリッジに組み込むことができる。
記載した方法は、最終的な適用に最良の解決を与えるために組み合わせることができる。使い捨てセンサは、例えば小さな研究所で、フィールドでの測定に、または「ケアの場での」（「患者の傍での」）診断ツールとして、持ち運び可能、安価、簡単またはフレキシブルな装置が必要とされる場合に特に有用である。
コールター原理を使用する場合、本発明に従う装置に使用するための希釈剤は、液体を高導電性にする無機塩を含んでもよい。サンプルが電解質に適用される場合、電解質対サンプル容量は、好ましくは10より高くあるべきである。サンプル調製は、結果として、好ましくは1,000〜10,000,000細胞/mlの間、より好ましくは10,000と100,000細胞/mlとの間を生じなければならない。電解質添加後のサンプルの混合が推奨される。細胞直径は、好ましくはオリフィス直径の１〜60％以内、より好ましくはオリフィス直径の５〜25％の間であるべきである。体積流量は、好ましくは10μl/分〜10ml/分、より好ましくは100μl/分と１ml/分の間であるべきである。測定のためには、約１〜５mAの定電流が好ましくは印加される。電流源は、好ましくは1,000より良好な信号対雑音比（S/N）を有する。電極からの応答は、バンドパスフィルタにより電気的にフィルタリングされ得る。
本発明のなお別の観点によれば、第１の混合チャンバと第１の収集チャンバとの間の細胞の通過のための第１のオリフィスを含む壁により分離された第１の混合チャンバおよび第１の収集チャンバと、第１のオリフィスを通過する細胞を特徴付けするための第１の細胞特徴付け手段と、血液サンプルの進入のためにハウジングの外部表面の穴（bore）とを有するハウジングを備えるカートリッジが提供される。穴は、血液サンプルをサンプリングするためにハウジング中に位置しそして血液サンプルを受容および保持するための第１の空洞（cavity）を有する第１のサンプリング部材と連通する。第１のサンプリング部材は、第１の位置で、第１の空洞が第１の空洞への血液サンプルの進入のために穴と連通状態にあり、第２の位置で、第１の空洞が第１の混合チャンバへの血液サンプルの放出のために第１の混合チャンバと連通状態にあるように、ハウジングとの関係で移動可能に位置する。
カートリッジは、第２の混合チャンバと第２の収集チャンバとの間の細胞の通過のための第２のオリフィスを含む第２の壁によって分離された第２の混合チャンバおよび第２の収集チャンバ、第２のオリフィスを通過する細胞を特徴付けるための第２の細胞特徴づけ手段をさらに備えてもよい。
本発明の１つの実施形態において、第１の空洞は、第１のサンプリング部材が第１の位置にあるとき、第１の混合チャンバから第１の空洞への液体の進入のために第１の混合チャンバと連通状態にあり、第１のサンプリング部材の第３の位置で、第１の空洞は、第２の混合チャンバへの第１の空洞中の液体の放出のために第２の混合チャンバと連通状態にある。
本発明の別の実施形態において、カートリッジは、第１の混合チャンバから少量で精密容量の液体をサンプリングするためにハウジング中に位置しそしてサンプリングした液体を受容および保持するための第２の空洞を有する第２のサンプリング部材をさらに備える。第２のサンプリング部材は、第１の位置で、第２の空洞が第１の混合チャンバから第１の空洞への液体の進入のために第１の混合チャンバと連通状態にあり、第２の位置で、第２の空洞が第２の混合チャンバへの第２の空洞中のサンプリングされた液体の放出のために第２の混合チャンバと連通状態にあるように、ハウジングとの関係で移動可能に位置する。
カートリッジは、第１の混合チャンバに進入すべき試薬を保持するために第１の混合チャンバに隣接して位置する試薬チャンバをさらに備えてもよい。
好ましくは、カートリッジは、試薬チャンバと第１の混合チャンバを分離する破壊可能なシールをさらに備える。
この実施形態では、血液サンプルの異なる部分の異なる化学処理が行なわれてもよい。
またこの実施形態では、血液サンプルのさらなる希釈が行なわれてもよい。
本発明は、添付の図面に言及して、さらに記載され説明される。
図１は、本発明に従う溶解試薬による処理後の細胞体積の減少を説明する。
図２は、本発明に従う溶解試薬による処理後の血液サンプル中の細胞サイズのヒストグラムである。
図３は、使い捨てユニット85（カートリッジと呼ぶ）の構成要素の側断面図を示す。
図４は、フロースルーセンサの概念を概略的に説明する。
図５は、使い捨てカートリッジ、ドッキングステーション、および読み取り器を有する装置を説明する。
図６は、サンプリング手順を概略的に説明する。
図７は、カートリッジおよび水力学的接続を概略的に説明する。
図８は、第２の実施形態のカートリッジを概略的に説明する。
図９は、第３の実施形態のカートリッジを概略的に説明する。
図１０は、本発明に従う装置を斜視で示す。
溶解試薬への曝露後の赤血球の除去ならびに白血球および血小板の体積の減少は、図1a（溶解前）および1b（溶解後）に示される。さらに、図２において理解することができるように、白血球は、その遺物が４〜７μmの粒子サイズ間隔に見出すことができるように減少する。これを８〜20μmの元の直径と比較すべきである。また、図２によれば、血小板の最大の遺物は2.5μmの直径を有する。これを２〜４μmの直径である元の範囲（参考文献：M. L. Stevens, Fundamentals of Clinical Haematology, W.B. Saunders Company, 1997）と比較すべきである。
（実施例１）
血小板、白血球、リンパ球、単球および顆粒球のカウント
第四級アンモニウム塩を含む試薬混合物の使用
材料
(K3)EDTA−収集管中の３つの新鮮な静脈血サンプル
50μmオリフィスを備えるCoulter Particle Size and Particle Counter Z-2
溶解試薬混合物：0.450ｇの1,2,4−トリアゾール、0.178ｇのドデシルトリメチルアンモニウムクロライドおよび0.038ｇのヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイドを90mlのDiluide III-Diff（J.T. Baker）中で溶解した。この溶液に28.9mlの脱イオン水を加えた。最終溶液を濾過した（0.22μm）。
方法
サンプルをまず、ADVIA-120（Bayer）システムを使用して比較目的で分析した。その後、血液サンプルを、その20μlを9.980mlの溶解試薬混合物に加えることにより500倍に希釈した。最後に、これらをCoulter Particle Size and Particle Counterで希釈後２分以内に分析した。
結果
図２は血液サンプルのうちの１つの分析についてのヒストグラムを示す。このヒストグラムには、異なる血球の遺物に対する較正に使用する範囲が示されている。同一の範囲を、残る２つの血液サンプルの同様な分析で使用した。
Figure 2005534895
（実施例２）
血小板、白血球、リンパ球、単球および顆粒球のカウント
サポニンを含む試薬混合物の使用
材料
(K3)EDTA−収集管中の２つの新鮮な静脈血サンプル
50μmオリフィスを備えるCoulter Particle Size and Particle Counter Z-2
溶解試薬混合物：2.063ｇのサポニン（ACROS, 製造番号41923100）を500mlのDiluide III-Diff（J.T. Baker）中で溶解した。最終溶液を濾過した（0.22μm）。
方法
サンプルをまず、ADVIA-120（Bayer）システムを使用して比較目的で分析した。その後、血液サンプルを、その20μlを9.980mlの溶解試薬混合物に加えることにより500倍に希釈した。最後に、これらをCoulter Particle Size and Particle Counterで希釈後２分以内に分析した。
結果
ヒストグラム中の同一の範囲（図２と比較）を、２つの血液サンプルの同様な分析に使用した。
Figure 2005534895
図３は、血液分析のためのハウジング85を有する使い捨てカートリッジが、液体希釈剤11を含む液体貯蔵チャンバ１、血液サンプル８をサンプリングするためにハウジング85中に位置しそして血液サンプル８を受容および保持するための空洞10を有する第１のサンプリング部材２を備えることを概略的に説明する。部材２は、第１の位置で、毛細管力による空洞10への血液サンプル８の進入のために空洞10が穴90と連通状態にあり、第２の位置で、混合チャンバ３への液体希釈剤11により希釈された血液サンプル８の放出のために空洞10が液体貯蔵チャンバ１および混合チャンバ３と連通状態にあるように、ハウジング85と相対的に移動可能に位置する。混合チャンバ３は、混合チャンバ３と収集チャンバ５との間の血液サンプル８の通過のためのオリフィス59を含む壁により、収集チャンバ５と分離されている。オリフィス59を含む壁は、フロースルーセンサ４の一部分を構成する。
容量計量機構は収集チャンバに接続し、光学的または電気的手段により液体の出入を記録するための比較的小さな内部容量の２つの接続チャンネル12、13を有する、測定の間に測定すべき容量サイズを有する容量計量チャンバ６を備える。容量計量チャンバからは、圧力を印加することができる接続ポート67にチャンネル７が引き出されている。
図４は、フロースルーセンサ４が、液体中に懸濁された細胞の通過のための比較的細い通路59を有する隔壁94を有することを概略的に説明する。通路は、個々の細胞の検出および測定のための検知区域として働く。センサ中の通路は、コールターカウントとして公知のインピーダンス法により細胞をカウントおよび採寸するためのカウントオリフィスとして形成されてもよい。細胞は、いずれかの方向の圧力に駆動された流れによりオリフィスを通じて吸引することができる。生理食塩水または他の電解質液溶液がチャンバに加えられる場合、２つのチャンバは、オリフィスを通る通路により提供される電流用経路を除いて、互いに電気的に絶縁される。
図５は、使い捨てカートリッジ、ドッキングステーション、および読み取り器を有する装置を説明する。フロースルーセンサの各側のチャンバは、外部端子61、62から使い捨てユニットの基底壁63を通って伸び、各自チャンバの内側に面して構成された電極34、35を有する。検査を実行するために、カートリッジは、持ち運び可能な装置のドッキングステーション66に配置される。ドッキングステーション66は基部70および周囲側壁71を有するカップ状のハウジングを有する。基部70には、カートリッジがドッキングステーションに押し込みはめ込みのように受容されるとき、カートリッジの端子61、62と自動的に接触するための各自バネ付電気コネクタ64、65がある。カートリッジの導管67と整列して基底壁70を通過する導管68もまた存在する。導管67は、壁70の上面への開口部で、カートリッジの基底壁63の下面との気密性接続を形成するために、例えばＯリングのようなシール69およびを有する。真空ポンプ72が、ライン73により導管68の下端に接続する。この装置の変形では、真空ポンプ72は、導管68へ陽圧の気圧を印加するために逆にすることができる。74に概略的に示されているのは、コールターカウンタのさらなる従来の構成要素（装置の動作に必要なすべての電子回路および表示装置を含む）である。
図６は、血液サンプリング動作を概略的に説明する。カートリッジ２の示された部分には、サンプルを希釈するための希釈剤を貯蔵するための液体貯蔵チャンバ83およびサンプル84と希釈剤とを混合するための第１の混合チャンバ77が含まれる。この図は、本発明に従う、少量で正確な量の液体をサンプリングするためのデバイスを概略的に説明する。デバイス10は、第１の部材86中の穴75への血液サンプルの進入のための第１の開口部87を有し、穴75から血液サンプルを出力するための第２の開口部76を有する第１の部材86を備える。穴75は毛細管トンネルを形成する。第１の部材86の第１の開口部87は、サンプリングされるべき液体８（図３に示される）、84と接触させられ得、その結果、液体84が、毛細管引力により第１の開口部87を通って穴75中にそして第２の開口部76から外へ流れ得る。デバイス12は、血液サンプル84を受容および保持するための第１の空洞82を有しそして第１の空洞82と連通する第３の開口部88を有するサンプリング部材78をさらに備える。第１の空洞は、穴75と実質的に同一の直径を有する毛細管トンネルを形成する。サンプリング部材78は、第１の部材86と相対的に移動可能に配置された円柱体である。液体のサンプリングの間、サンプリング部材78は、第１の部材と相対的に図示された第１の位置に位置する。この位置で、第２の開口部76は、第３の開口部88と連通状態にあり、その結果、サンプリングされた液体は、第２の開口部76および第３の開口部88を通って第１の空洞82中へ毛細管引力により流れ得る。第３の開口部88は、第１の部材86と相対的にサンプリング部材78の第２の位置で、第２の開口部76と接続解除され得、その結果、第１の空洞82中に含まれる血液サンプル84は、穴75と接続解除される。
サンプリング部材78は、サンプリング部材78の一部分を受容および収容するために、第１の部材86の第３の空洞34中へ挿入される。サンプリング部材78は、第１の位置と第２の位置との間を、サンプリング部材78の長軸（これはまた第１の空洞82の長軸に実質的に垂直である）に沿って移動してもよい。サンプリング部材78はまた、第１の空洞82の長軸に実質的に垂直である長手方向軸の周りを回転可能であってもよい。第１の位置で、第１の毛細管トンネル75および第２の毛細管トンネル82は、実質的に同じ長手方向の中心軸に沿って伸びる。
図示された実施形態では、第１の部材86は対照形であり、穴75と対向して開口部81、79を有する第４の空洞80を有し、サンプリング部材78は開口部88と対向して開口部89を有し、その結果、第１の位置で、毛細管トンネルは、第１の部材86および第２の部材78を通って伸び、開口部87、79を通って周囲環境と連通する。したがって、空気は、開口部79を通って毛細管トンネルから逃げ得る。さらに、第１の位置で、第１の空洞82に進入する液体の一部分は、開口部89を通って空洞82を出る。このことにより、空洞82が、液体サンプリングの間、液体で完全に満たされ、正確性の低いサンプリングに至る減少したサンプル容量でサンプリングする危険性が排除されることを確実にする。
図6aは、液体を受容するために用意されたデバイス２を説明する。図6bにおいて、サンプルは毛細管トンネル82中へ進入している。図6cにおいて、サンプリング部材78は、正確な容量のサンプル84の分離のために第２の位置へ回転している。最後に、図6dは、サンプル84が、毛細管トンネル82から第１の混合チャンバ77へ希釈剤により洗い出されたことを示す。
実施例：第１の空洞82を構成する毛細管トンネルは、5.089μLの血液サンプルを含むために８mmの長さおよび0.9mmの直径を有してもよい。
実施例：第１の空洞82を構成する毛細管トンネルは、0.982μLの血液サンプルを含むために５mmの長さおよび0.5mmの直径を有してもよい。
実施例：第１の空洞82を構成する毛細管トンネルは、0.212μLの血液サンプルを含むために３mmの長さおよび0.3mmの直径を有してもよい。
図７は、本発明に従う溶解試薬を保持する使い捨てカートリッジと、ドッキングステーションと、読み取り器とを有する装置を概略的に説明する。以下に、異なるタイプの白血球細胞（すなわち単球、リンパ球、顆粒球）および血小板をカウントするためおよびヘモグロビン含有量を測定するための装置の動作を説明する。
赤血球細胞を選択的に溶解するための溶解試薬が、貯蔵チャンバ１中の希釈剤に添加される。全血８が第１の毛細管区画15の開口部58に加えられると、血液は、毛細管中へ、そして毛細管の中間区画10および最終区画14を通って引かれる。毛細管の最終区画は、充満の視覚的確認のために充填チャンバ43に接続する。充填チャンバ43は、導路44を通って開放空気（open air）に接続する。
毛細管の血液が充填された中間区画は、第２の位置に移動して毛細管の両端を他の２つの導管（それぞれ、貯蔵チャンバ１に接続する導路45および第１の混合チャンバ３に接続する第２の導路40）に接続することが可能であるノブ２の部分である。第３の導路39は、第１の混合チャンバからカートリッジのポート開口部42へ通じる。ポート開口部は、装置の対のポート開口部37を通り管材46を通って三位置バルブ51に接続し、バルブの２つの位置を通じて第２の管材55を通って開放空気に導かれるか、または第３の管材50を通って膜ポンプ47の吸引ポートに導かれる。
血液および試薬を含む希釈剤が、第１の混合チャンバに吸引されたとき、血液は、センサ４のオリフィスを通って泡が吹き込まれることにより混合することができる。空気圧は、収集チャンバ５を通じ、カートリッジの開口部ポート41に導かれる第４の導管12A、少容量チャンバ6A、第５の導管12B、大容量チャンバ6Bおよび第６の導管７を介して印加する。装置の対ポート36は、第４の管材48を通って第２の三位置バルブ52に接続する。この三位置バルブは、第５の管材56を通って膜ポンプの吸引ポートへ、または第３の二位置バルブ53および第６の管材49を通って膜ポンプの排気装置へ、共に真空に導くための位置を有する。第３のバルブは、それぞれ接続のためおよびポンプ排気を開放空気へ第７の管材54を通じて導くための２つの位置を有する。
希釈し溶解した血液（赤血球細胞が除去されている）は、混合後、測定の準備ができる。第１の混合チャンバは第１のバルブを通じて開放空気へ接続し、収集チャンバは第２のバルブを通じてポンプの吸引ポートへ接続する。膜ポンプの排気装置は、第３のバルブを通じて開放空気へ接続する。血液および希釈剤が混合チャンバから収集チャンバへ流れると、各チャンバに配置された対電極34および35の間の電気的接続が液体を通じて確立する。細胞は、コールター原理に従い、カウントされ、サイズにより区別される。細胞の採寸により、細胞は、弁別しそして一定のタイプの細胞を含む異なる群に分類することが可能である。したがって、白血球は、顆粒球、リンパ球および単球に区別することができる。さらに、血小板も同様に白血球と区別することができる。濃度を決定するためには、（カウントされた）希釈血液の容量が分からなければならない。血小板は、白血球の約10倍ほど数が多いので、２つの異なる容量を測定することが必要であり得る。血小板は、収集チャンバとより大きな容量との間に位置する小容量チャンバ6Aに従ってカウントする。小容量チャンバの入口および出口でそれぞれ液体の出入を記録することにより、カウント期間が与えられる。液体レベルの記録は、好ましくは、入口33および出口32での光学的反射率測定により行なわれる。小容量チャンバの出口はまた、大容量チャンバ6Bの入口でもある。このチャンバは、白血球のカウントと関連して使用される。大容量チャンバの出口で、第３の光学的反射率測定31は、このチャンバから液体が出ていくのを記録するために実行する。
白血球および血小板の両方をカウント後、好ましくは大容量チャンバ30の中間区画を通しての光学的分光測光によりヘモグロビン含有量を測定することができる。
本発明を用いて検査を行なうプロセスは、
１）ランセットデバイスを使用して血液を引き出す
２）血液をカートリッジ入口に触れさせることにより血液小滴を採取する
３）カートリッジを装置に装着する（装置が検査を開始し行なう）
４）表示から結果を読む
５）カートリッジを取り出して廃棄する
と特徴付けることができる。
図８は、本発明に従うカートリッジの別の好ましい実施形態を概略的に示す。図示したカートリッジは、血液をサンプリングするための第１の部材104を有する。部材104は、３つの位置、血液サンプリングのための第１の位置と、第１の貯蔵チャンバ103を第１の混合チャンバ112と接続する第２の位置と、第２の貯蔵チャンバ105を第２の混合チャンバ110と接続する第３の位置との間をハウジング100と相対的に移動可能に位置する。血液は、毛細管力により、またはサンプリングチャンネル111の端部で減圧することによって、穴122を通じて部材104の第１の空洞へ通される。液体遮断バルブ116は、血液のチャンネル通過を妨げるために第１のサンプリング部材の後に配置する。血液サンプリング後、サンプリング部材は第２の位置に切り替わり、サンプルが、第１の貯蔵チャンバ103中の液体により、第１の混合チャンバ112中へ押し流される。第１の混合チャンバ112では、サンプルは、第１の貯蔵チャンバ103中の液体で1:200に希釈され、一画分がサンプリング部材104の第１の空洞中に流し戻される。サンプリング部材104は第３の位置に切り替わり、その結果、希釈サンプルが、第２の貯蔵チャンバ105中の液体により、第２の混合チャンバ110中に押し流される。第２の混合チャンバ110で、サンプルはさらに、第２の貯蔵チャンバ105中の液体で1:200に希釈されて合計希釈率が1:40,000になる。溶血試薬は、ピストン115により第１の混合チャンバ112に注入される。ピストンは、試薬チャンバ119と第１の混合チャンバ112との間のシール118を破壊する。溶血後、1:200希釈サンプルは、非溶血白血球細胞をカウントするためおよび分光測定によりヘモグロビンを測定するための用意ができる。白血球細胞は、第１のオリフィス113を通過させ、第１の電極対117、120でのインピーダンス細胞カウントによる応答を測定することによりカウントする。固定容量が、第１の収集チャンバ114に接続する第１の容量計量機構107によりカウントされる。第１のオーバーフロー容量106が第１の容量計量機構107の後に配置される。白血球細胞は、血液に溶解試薬を加えた後の体積により弁別することができる。白血球細胞は、体積により、顆粒球、単球およびリンパ球に群分けすることができる。３つの群を併せて白血球細胞数の総計になる。
第２の混合チャンバ110において、赤血球細胞および血小板がカウントされる。赤血球および血小板は、第２のオリフィス109を通過させ、第２の電極対106、121でのインピーダンス細胞カウントによる応答を測定することによってカウントする。固定容量が、第２の収集チャンバ108に接続する第２の容量計量機構101によりカウントされる。第２のオーバーフロー容量102が第２の容量計量機構101の後に配置される。
この実施形態は、ヘモグロビン含有量の分光測定のための追加の光学検出器をさらに備えてもよい。単に「合計ヘモグロビン」と言及するときは、この検査は、赤血球を溶解すること、したがってサンプル中にヘモグロビンが一様に分布した溶液を作成することを含む。ヘモグロビンは、より安定で容易に測定されるメトヘモグロビントリアゾール−複合体に化学的に変換される。これは、比色分析により測定することが可能である着色化合物であり、この濃度は、ベールの法則を使用して光吸収の量から算出される。この方法は、吸収が高い約540nmでのヘモグロビンの測定および吸収が低い880nmでの濁度較正測定を必要とする。
図９は、本発明に従うカートリッジの別の好ましい実施形態を概略的に示す。図示したカートリッジは、血液をサンプリングするための第１の部材104を有する。部材104は、２つの位置、血液サンプリングのための第１の位置と第１の貯蔵チャンバ103を第１の混合チャンバ112と接続する第２の位置との間をハウジング100と相対的に移動可能に配置される。血液サンプルは、毛細管力により、またはサンプリングチャンネル111の端部で減圧することによって、穴122を通じて部材104の第１の空洞へ通される。液体遮断バルブ116は、血液のチャンネル通過を妨げるために第１のサンプリング部材の後に配置される。血液サンプリング後、サンプリング部材は第２の位置に切り替わり、サンプルが、第１の貯蔵チャンバ103中の液体により、第１の混合チャンバ112へ押し流される。第１の混合チャンバ112では、サンプルが、第１の貯蔵チャンバ103中の液体で1:200に希釈される。
本カートリッジは、第１の混合チャンバ112から少量で精密な容量の液体をサンプリングするためにハウジング100中に位置し、そしてサンプリングした液体を受容および保持するための第２の空洞123を有する第２のサンプリング部材124をさらに備える。部材124は、第１の位置で、第１の混合チャンバ112から第１の空洞123への希釈サンプルの進入のために第２の空洞123が第１の混合チャンバ112と連通状態にあり、第２の位置で、第２の空洞123が第２の混合チャンバ110と連通状態にあり、その結果、希釈サンプルが、第２の貯蔵チャンバ105中の液体により第２の混合チャンバ110へ押し流されるように、ハウジング100と相対的に移動可能に配置される。第２の混合チャンバ110で、サンプルはさらに、第２の貯蔵チャンバ105中の液体で1:200に希釈されて合計希釈率が1:40,000になる。溶血試薬が、ピストン115により第１の混合チャンバ112中に注入される。ピストンは、試薬チャンバ119と第１の混合チャンバ112との間のシール118を破壊する。溶血後、1:200希釈サンプルは、非溶血白血球細胞をカウントするためおよび分光光度測定によりヘモグロビンを測定するための用意ができる。白血球細胞は、第１のオリフィス113を通過させ、第１の電極対117、120でのインピーダンス細胞カウントによる応答を測定することによりカウントする。固定容量が、第１の収集チャンバ114に接続する第１の容量計量機構107によりカウントされる。第１のオーバーフロー容量106が第１の容量計量機構107の後に配置される。白血球細胞は、血液に溶解試薬を加えた後の体積により弁別することができる。白血球細胞は、体積により、顆粒球、単球およびリンパ球に群分けすることができる。３つの群を併せて白血球細胞数の総計になる。
第２の混合チャンバ110において、赤血球細胞および血小板がカウントされる。赤血球および血小板は、第２のオリフィス109を通過させ、第２の電極対106、121でのインピーダンス細胞カウントによる応答を測定することによってカウントする。固定容量が、第２の収集チャンバ108に接続する第２の容量計量機構101によりカウントされる。第２のオーバーフロー容量102が第２の容量計量機構101の後に配置される。
この実施形態は、ヘモグロビン含有量の分光光度測定のための追加の光学検出器をさらに備えてもよい。単に「合計ヘモグロビン」と言及するときは、この検査は、赤血球を溶解すること、したがってサンプル中にヘモグロビンが一様に分布した溶液を作成することを含む。ヘモグロビンは、より安定で容易に測定されるメトヘモグロビントリアゾール−複合体に化学的に変換される。これは、比色分析により測定することが可能である着色化合物であり、この濃度は、ベールの法則を使用して光吸収の量から算出される。この方法は、吸収が高い約540nmでのヘモグロビンの測定および吸収が低い880nmでの濁度較正測定を必要とする。
本発明に従う溶解試薬による処理後の細胞体積の減少を説明する。 本発明に従う溶解試薬による処理後の血液サンプル中の細胞サイズのヒストグラムである。 使い捨てユニット85の構成要素（カートリッジと呼ぶ）の側断面図を示す。 フロースルーセンサの概念を概略的に説明する。 使い捨てカートリッジ、ドッキングステーション、および読み取り器を有する装置を説明する。 サンプリング手順を概略的に説明する。 カートリッジおよび水力学的接続を概略的に説明する。 第２の実施形態のカートリッジを概略的に説明する。 第３の実施形態のカートリッジを概略的に説明する。 本発明に従う装置を斜視で示す。

Claims (21)

  1. 赤血球の溶解について十分な溶解能力を有する一方で他の細胞タイプのカウント能力を維持する、１つのカウント操作で複数の細胞タイプをカウントおよび弁別するために血球カウンタで使用する溶解試薬。
  2. 溶解試薬が界面活性剤を含む請求項１に記載の溶解試薬混合物。
  3. 界面活性剤がサポニンを含む請求項１または２に記載の溶解試薬混合物。
  4. 溶解試薬が第四級アンモニウム塩を含む請求項１に記載の溶解試薬。
  5. 他の細胞タイプがコールターカウンタでカウントおよび弁別することができる請求項１〜４のいずれかに記載の溶解試薬。
  6. 他の細胞タイプの細胞がサイズが減少し、その濃度が各自細胞の代表的な画分をカウントすることによって測定される請求項１〜５のいずれかに記載の溶解試薬。
  7. 他の細胞タイプが、溶解試薬によりサイズが選択的に減少し細胞カウンタでカウントすることができる、リンパ球、単球および顆粒球のような白血球の亜集団を含む請求項１〜６のいずれかに記載の溶解試薬。
  8. 請求項１〜７のいずれかに記載の溶解試薬を保持するチャンバを有する、１つのカウント操作で複数の血球タイプをカウントおよび弁別するための自動電子細胞カウンタ。
  9. 請求項１〜７のいずれかに記載の溶解試薬を保持するための第１の液体貯蔵チャンバ
    第１の混合チャンバと第１の収集チャンバとの間の細胞の通過のための第１のオリフィスを含む壁によって分離された第１の混合チャンバおよび第１の収集チャンバ
    第１のオリフィスを通過する細胞を特徴付けるための第１の細胞特徴付け手段
    血液サンプルの進入のためのハウジングの外側表面の穴
    を有するハウジングを備え、穴が、
    血液サンプルをサンプリングするためにハウジング中に位置しそして血液サンプルを受容および保持するための第１の空洞を有し、第１の位置で、第１の空洞が第１の空洞への血液サンプルの進入のために穴と連通状態にあり、第２の位置で、血液サンプルが第１の液体貯蔵チャンバから放出された液体で第１の混合チャンバに押し流され得るように、第１の液体貯蔵チャンバが第１の空洞を通じて第１の混合チャンバと連通するように、ハウジングと相対的に移動可能に位置する第１のサンプリング部材と連通する、
    血液サンプル中の血球を特徴付けるためのカートリッジ。
  10. 第２の混合チャンバと第２の収集チャンバとの間の細胞の通過のための第２のオリフィスを含む第２の壁によって分離された第２の混合チャンバおよび第２の収集チャンバ
    第２のオリフィスを通過する細胞を特徴付けるための第２の細胞特徴付け手段
    をさらに備え、ここで
    第２の位置で、第１の空洞が、第１の混合チャンバから第１の空洞への液体の進入のために第１の混合チャンバと連通状態にあり、第３の位置で、第１の空洞が、第１の空洞中の液体の第２の混合チャンバへの放出のために第２の混合チャンバと連通状態にある請求項９に記載のカートリッジ。
  11. 第２の混合チャンバと第２の収集チャンバとの間の細胞の通過のための第２のオリフィスを含む第２の壁によって分離された第２の混合チャンバおよび第２の収集チャンバ、
    第２のオリフィスを通過する細胞を特徴付けるための第２の細胞特徴付け手段、
    第１の混合チャンバから少量で精密な容量の液体をサンプリングするためにハウジング中に位置しそしてサンプリングした液体を受容および保持するための第２の空洞を有し、第１の位置で、第２の空洞が、第１の混合チャンバから第１の空洞への液体の進入のために第１の混合チャンバと連通状態にあり、第２の位置で、第２の空洞が、第２の混合チャンバへの第２の空洞中のサンプリングされた液体の放出のために第２の混合チャンバと連通状態にあるように、ハウジングと相対的に移動可能に配置されている第２のサンプリング部材
    をさらに備える請求項９に記載のカートリッジ。
  12. 第１の混合チャンバへ進入させるべき試薬を保持するために第１の混合チャンバに隣接して位置する試薬チャンバをさらに備える請求項９〜１１のいずれかに記載のカートリッジ。
  13. 試薬チャンバを第１の混合チャンバから分離する破壊可能なシールをさらに備える請求項１２に記載のカートリッジ。
  14. 混合部材が混合チャンバの少なくとも１つに配置された請求項９〜１３のいずれかに記載のカートリッジ。
  15. 液体の特徴付けのためのセンサをさらに備える請求項９〜１４のいずれかに記載のカートリッジ。
  16. 液体の特徴付けのためのセンサが液体の分光光度法による特徴付けに適合されている請求項１５に記載のカートリッジ。
  17. オリフィスが30μm〜100μmの範囲の直径を有する請求項９〜１６のいずれかに記載のカートリッジ。
  18. オリフィスが35μm〜50μmの範囲の直径を有する請求項１７に記載のカートリッジ。
  19. オリフィスが30μm〜45μmの範囲の直径を有する請求項１７に記載のカートリッジ。
  20. オリフィスが35μm〜40μmの範囲の直径を有する請求項１７に記載のカートリッジ。
  21. オリフィスが40μmと実質的に等しい直径を有する請求項１７に記載のカートリッジ。
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