JP2005527623A5

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Publication number: JP2005527623A5
Application number: JP2004507432A
Authority: JP
Filing date: 2003-05-23
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2023-05-23

Claims

クロロアセトアミドをベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成する段階を含むモダフィニルの製造方法。
２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酸化する段階をさらに含む請求項１記載の方法。
ベンズヒドリルチオールが、ベンズヒドロールをチオ尿素および適当な酸と反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し、続いてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を適当な塩基と反応させることによって生成される、請求項１または２記載の方法。
各段階がいずれの中間体も単離することなく同じ反応容器中で実施される、請求項３記載の方法。
適当な塩基が金属水酸化物である、請求項３記載の方法。
金属水酸化物が水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムである、請求項５記載の方法。
適当な酸が臭化水素酸、塩酸もしくは硫酸である、請求項３記載の方法。
反応が水、およびテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ＭＴＢＥ、アセトニトリル、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼンもしくはメチルシクロヘキサンから選ばれる有機溶媒を含んでなる溶媒系中で実施される、請求項３記載の方法。
温度が約２５℃から溶媒系の還流温度までである、請求項８記載の方法。
温度が約２５〜７５℃である、請求項９記載の方法。
適当な酸が臭化水素酸もしくは塩酸のいずれかから選ばれ；そして適当な塩基が水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムから選ばれ；各段階が水／テトラヒドロフランもしくは水／クロロベンゼン溶媒系のいずれかを用いて実施される、請求項３記載の方法。
（１）温度約２５〜７５℃において４８％臭化水素酸水溶液（約１〜１０当量）をベンズヒドロールおよびチオ尿素（約１〜１０当量）に添加してＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
（２）温度約２５〜７５℃において、水酸化カリウム（約１〜１０当量）の水溶液をＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩に添加してベンズヒドリルチオールを生成し；
（３）粉末としてか、または水かもしくは水／テトラヒドロフラン混合液による溶液のいずれかにおけるクロロアセトアミド（約１〜１０当量）を、温度約２５〜７５℃においてベンズヒドリルチオールと合わせて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成する、請求項３記載の方法。
約５０〜７５℃の温度でベンズヒドロールとチオ尿素および適当な酸との反応段階、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩と適当な塩基との反応段階、およびクロロアセトアミドとベンズヒドリルチオールとの反応段階を実施する、請求項３記載の方法。
２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドが、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、または過酸化水素から選ばれ、かつ、過酸化水素は、場合によっては塩酸もしくは酢酸から選ばれる酸と組み合わされていてもよい、酸化剤により酸化される、請求項３記載の方法。
過酸化水素（約１〜２当量）の３０％溶液が温度約２５〜７５℃において２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドおよび酢酸と組み合わされる、請求項１４記載の方法。
モダフィニルの製造がいずれの中間体も単離することなく同じ反応容器中で実施される、請求項１５記載の方法。
（１）約７０℃において水性テトラヒドロフラン中でベンズヒドロール、チオ尿素（約１〜３当量）および４８％ＨＢｒ水溶液（約１〜３当量）を反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
（２）約７０℃において、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を水酸化カリウム水溶液（約２〜５当量）と反応させてベンズヒドリルチオールを生成し；
（３）水性テトラヒドロフラン溶液中クロロアセトアミド（約１．０５〜２当量）を、約７０℃においてベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成し：
（４）２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酢酸（約２〜５当量）および３０％
過酸化水素水溶液（約１．２〜２当量）と反応させてモダフィニルを生成すること、
を含む請求項３記載の方法。
（１）約７０℃において水性クロロベンゼン中でベンズヒドロール、チオ尿素（約１〜３当量）および４８％ＨＢｒ水溶液（約１〜３当量）を反応させてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を生成し；
（２）約７０℃において、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を水酸化カリウム水溶液（約２〜５当量）と反応させてベンズヒドリルチオールを生成し；
（３）粉末形態のクロロアセトアミド（約１．０５〜２当量）を、約７０℃においてベンズヒドリルチオールと反応させて２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを生成し：
（４）２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酢酸（約２〜５当量）および３０％
過酸化水素水溶液（約１．２〜２当量）と反応させてモダフィニルを生成すること：
を含む請求項３記載の方法。
（Ｒ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項３記載の方法。
（５）（Ｒ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項１７記載の方法。
（５）（Ｒ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項１８記載の方法。
（Ｓ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項３記載の方法。
（５）（Ｓ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項１７記載の方法。
（５）（Ｓ）−モダフィニルをモダフィニルから単離する段階をさらに含む、請求項１８記載の方法。
炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウムおよび重炭酸カリウムからなる群より選ばれる塩基を用いてＳ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩を加水分解することによりベンズヒドリルチオールを生成する請求項１記載の方法。
請求項２５に記載の方法であって、各段階が水および有機溶媒を含有する溶媒系でいずれの中間体も単離することなく同じ反応容器中で実施される方法。
請求項２６に記載の方法であって、該有機溶媒が塩素化溶媒、芳香族溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒，極性プロティック溶媒および極性非プロティック溶媒からなる群より選ばれる方法。
請求項２５記載の方法であって、該塩基がカリウム塩である方法。
請求項２８記載の方法であって、該カリウム塩が炭酸カリウムである方法。
請求項２７記載の方法であって、該有機溶媒が極性プロティック溶媒および極性非プロティック溶媒からなる群より選ばれる方法。
請求項３０記載の方法であって、該有機溶媒がジメチルホルムアミドである方法。
請求項２５記載の方法であって、Ｓ−ベンズヒドリルチオウロニウム塩が適当な酸の存在下でベンズヒドロールとチオ尿素の反応により生成される方法。
請求項３２記載の方法であって、該適当な酸が臭化水素酸および塩酸から選ばれる方法。
請求項２５または２７記載の方法であって、適当な酸化剤で２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドを酸化してモダフィニルを生成する方法。
請求項３４記載の方法であって、該適当な酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウムおよび過酸化水素から選ばれる方法。
請求項３５記載の方法であって、該過酸化水素が塩酸または酢酸から選ばれる酸と組み合わさっていてもよい方法。
請求項３７記載の方法であって、約２５〜７５℃の温度下で過酸化水素の３０％溶液（約１〜２当量）が２−（ベンズヒドリルチイル）アセトアミドおよび酢酸と組み合わされている方法。