JP2005517672A5

JP2005517672A5 -

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Publication number: JP2005517672A5
Application number: JP2003556062A
Authority: JP
Filing date: 2002-12-13
Publication date: 2006-02-02

Description

発明の要約
本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、フェニルまたはチエニルにより置換されているＣ_１−６アルキル（ここで、該フェニルまたはチエニルが、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３により置換される）、必要に応じてベンゼンが縮合しているＣ_３−８シクロアルキル、チエニル、キノリル、カルバゾリル（ここで、そのＮ−ＨがＮ−Ｒ^１１により置換される）、Ｒ^１１により置換されている１，２−オキサゾリル、Ｒ^１４およびＲ^１５により置換されているナフチル、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３により置換されているフェニル、Ｃ_４−８シクロアルキルが縮合しているフェニル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ_２からなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和Ｃ_４−８複素環式環であり、
ここで、該シクロアルキルおよび複素環式環は、必要に応じてＲ^１１により置換され、
ここで、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、オキソ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル（必要に応じてヒドロキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ（必要に応じてモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モルホリノ、ベンジル、フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェノキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｃ_１−６アルキル置換４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１〜３個の置換基により必要に応じて置換されているフェニル（ここで、該置換基は、異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択されるか、あるいは、式−ＳＯ_２−Ｎ−Ｒ^１１１により表される置換基であり、Ｒ^１１１は、水素、５−メチル−イソオキサゾール、または２，４−ジメチルピリミジンを表す）を表し；
Ｒ^１４は、水素、ヒドロキシ、またはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^１５は、水素、ヒドロキシ、またはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｘ、Ｙ、およびＷは、異なるかまたは同一であり、そしてＣ、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し；
ＸとＷの間の破線は、一重結合または二重結合を表し；
Ｒ^２は、水素、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、およびメチルチオからなる群から選択されるか、
または存在しない。
ただし、Ｘ--Ｗ間の結合が二重結合であるとき、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、そして
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＳＯ、およびＳＯ_２からなる群から選択され；
ＷがＮであるとき、Ｒ^２は存在せず；
Ｘ--Ｗ間の結合が一重結合であるとき、
ＸおよびＹは、独立してＣＨ_２、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、そして
Ｗは、Ｎ、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
ＷがＳ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２であるとき、Ｒ^２は存在しないものとする。］の尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの塩を有効成分として含む医薬組成物を提供する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、フェニルまたはチエニルにより置換されているＣ_１−６アルキル（ここで、該フェニルおよびチエニルは、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３により置換される）、必要に応じてベンゼンが縮合しているＣ_３−８シクロアルキル、チエニル、キノリル、カルバゾリル（ここで、そのＮ−ＨがＮ−Ｒ^１１により置換される）、Ｒ^１１により置換されている１，２−オキサゾリル、Ｒ^１４およびＲ^１５により置換されているナフチル、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３により置換されているフェニル、Ｃ_４−８シクロアルキルが縮合しているフェニル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳＯ_２からなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和Ｃ_４−８複素環式環であり、
ここで、該シクロアルキルおよび複素環式環は、必要に応じてＲ^１１により置換され、
ここで、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、オキソ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル（必要に応じてヒドロキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ（必要に応じてモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モルホリノ、ベンジル、フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェノキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、Ｃ_１−６アルキル置換４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１〜３個の置換基により必要に応じて置換されているフェニル（ここで、該置換基はそれぞれ異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、およびカルボキシからなる群から選択されるか、あるいは、式−ＳＯ_２−Ｎ−Ｒ^１１１により表される置換基であり、Ｒ^１１１は、水素、５−メチル−イソオキサゾール、または２，４−ジメチルピリミジンを表す。）を表し、
Ｒ^１４は、水素、ヒドロキシ、またはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｒ^１５は、水素、ヒドロキシ、またはＣ_１−６アルコキシであり；
Ｘ、Ｙ、およびＷは、異なるかまたは同一であり、そしてＣ、ＣＨ、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２を表し；
ＸとＷとの間の破線は、一重結合または二重結合を表し；
Ｒ^２は、水素、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、およびメチルチオからなる群から選択されるか、
または存在しない。
ただし、Ｘ--Ｗ間の結合が二重結合であるとき、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｗは、ＮまたはＣであり、そして
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＳＯ、およびＳＯ_２からなる群から選択され；
ＷがＮであるとき、Ｒ^２は存在せず；
Ｘ--Ｗ間の結合が一重結合であるとき、
ＸおよびＹは、独立してＣＨ_２、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり、
そしてＷは、Ｎ、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２であり；
ＷがＳ、Ｏ、ＳＯ、またはＳＯ_２であるとき、Ｒ^２は存在しないものとする。］の尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの塩を有効成分として含む医薬組成物。
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ^１は、

であり、
ここで、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル（必要に応じてヒドロキシ、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、Ｃ_１−６アルコキシ（必要に応じてモノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、モルホリノ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェノキシ、モノ−、ジ−、またはトリ−ハロゲン置換フェニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルアミノ、または式−ＳＯ_２−Ｎ−Ｒ^１１１により表される置換基（Ｒ^１１１は、水素、５−メチル−イソオキサゾール、または２，４−ジメチルピリミジンである）を表す。］
の請求項１記載の尿素誘導体を含む医薬組成物。
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ^１は、

であり、
ここで、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、異なるかまたは同一であり、そして水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ニトロ、エトキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、４−クロロフェニル、メチルチオ、アセチル、またはトリフルオロメチルを表す。］
の請求項１記載の尿素誘導体を含む医薬組成物。
式（Ｉ）
［式中、

は、

を表し、
ここで、
Ｒ^２は、水素、メチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、またはメチルチオである。］
の請求項１記載の尿素誘導体を含む医薬組成物。
式（Ｉ）において、
Ｒ^２が、水素、メチル、トリフルオロメチル、またはメチルチオである、請求項１記載の尿素誘導体を含む医薬組成物。
該式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの塩が、
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−７−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−６−イル）尿素；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（２−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−３−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）尿素；
Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
Ｎ−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素；
Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素；
エチル３−｛［（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝安息香酸；
および
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
１以上の医薬的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
該式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの塩がＶＲ１拮抗物質である、請求項１記載の医薬組成物。
該式（Ｉ）の尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの塩が、切迫性尿失禁、膀胱の過剰収縮、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経損傷、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、脳卒中、失調症、および炎症性疾患からなる群から選択される疾病の処置または予防に有効である、請求項１記載の医薬組成物。
ヒトまたは動物対象におけるＶＲ１活性と関係する疾患または疾病の処置または予防方法であって、該対象に治療上有効量の請求項１記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
該疾患または疾病が泌尿器系疾患または疾病である、請求項１０記載の方法。
該疾患または疾病が、尿失禁、膀胱の過剰収縮、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ痛、神経痛、神経損傷、痛覚過敏、神経外傷、虚血、神経変性、脳卒中、失調症、および炎症性疾患からなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
該尿素誘導体、その互変異性体または立体異性体、またはそれらの生理的に許容される塩が１以上の医薬的に許容される添加剤と共に投与される、請求項１０記載の方法。
ＶＲ１−拮抗作用上有効量の請求項１記載の少なくとも１つの化合物の投与により、ヒトおよび動物の泌尿器系疾患を制御する方法。