JP2005511579A5 - - Google Patents
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Description
Claims (44)
- 以下の構造式により表わされる化合物:
Yは、キャリア分子である;
Zは、共有結合、−OP(O)− 2O−、−C(O)OR33−、−C(O)NHR33−またはアミノ酸配列であり、該アミノ酸配列は、加水分解酵素で開裂可能である;
R33は、結合またはアルキレンである;
kは、0、または1〜約100の整数である;
rは、1〜約100の整数である;そして
A1は、各場合において、以下の構造式で表わされる化合物であるか、またはそれらの光学異性体、ジアステレオマーまたは薬学的に受容可能な塩である:
Xは、C=OまたはS(O)nである;
nは、1または2である;
P1は、脂肪族基、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルスルファニルアルキルである;
P2、P1’およびP2’は、それぞれ別個に、置換または非置換の脂肪族基、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアラルキル、置換または非置換の複素環あるいは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである;
Rは、−Hである;
R1は、置換または非置換の脂肪族基、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロオキシ、置換または非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアラルキル、置換または非置換のヘテロアラルコキシあるいは−NR5R6である;またはR1は、Xと一緒になって、ペプチドまたはY−Z−である;
R4は、Hである;またはR4およびP1’は、R4およびP1’を結合する原子と一緒になって、5員または6員の複素環を形成する;
R2およびR3は、それぞれ別個に、H、置換または非置換の脂肪族基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロアラルキルからなる群から選択される;またはR2およびR3の1個は、それが結合する窒素と一緒になって、ペプチドまたはY−Z−である;またはR2およびR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、置換または非置換の複素環あるいは置換または非置換のヘテロアリールを形成する;そして
R5およびR6は、それぞれ別個に、H、置換または非置換の脂肪族基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のヘテロアラルキルである;または
RとR5またはR6の1個とは、Xおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、5員、6員または7員の置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環を形成するが、
但し、該化合物は、以下の化合物:
- R 1 が、基R 19 であり、該R 19 は、1個またはそれ以上の置換基で置換された脂肪族基であり、ここで、少なくとも1個の置換基は、−NR 15 C(O)R 16 、−NR 15 C(O) 2 R 16 および−NR 15 S(O) 2 R 16 からなる群から選択される置換基であり、ここで、
R 15 およびR 16 は、 それぞれ別個に、H、脂肪族基、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、該脂肪族基、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルが、必要に応じて、脂肪族基、ヒドロキシ、−OR 9 、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−NR 9 R 10 、グアニジノ、−OPO 3 −2 、−PO 3 −2 、OSO 3 − 、−S(O) p R 9 、−OC(O)R 9 、−C(O)R 9 、−C(O) 2 R 9 、−NR 9 C(O)R 10 、−C(O)NR 9 R 10 、−OC(O)NR 9 R 10 、−NR 9 C(O) 2 R 10 、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび複素環からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている;そして
pは、0、1または2であるが、
但し、R 19 が−NR 15 C(O)R 16 または−NR 15 C(O) 2 R 16 で置換されているとき、−NR 2 R 3 は、必要に応じて、以下の構造式:
- R 5 およびR 6 が、それぞれ別個に、H、置換または非置換の脂肪族基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアラルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリールあるいは置換または非置換のヘテロアラルキルである;または
RとR 5 またはR 6 の1個とは、Xおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、5員、6員または7員の置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環であり、ここで、該化合物は、メマプシン1β−セクレターゼ部位に対してメマプシン2β−セクレターゼ部位の加水分解を選択的に阻害する、請求項1に記載の化合物。 - R 1 が、基R 18 であり、該R 18 は、置換または非置換のヘテロアラルコキシ、置換または非置換のヘテロアラルキルまたは−NR 20 R 21 である;そして
R 20 およびR 21 は、それぞれ別個に、−Hあるいは置換または非置換のヘテロアラルキルである;または
RとR 20 またはR 21 の1個とは、Xおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、5員、6員または7員の置換もしくは非置換の複素環または置換もしくは非置換のヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、置換脂肪族基、−OR15またはNR15R16であり、ここで、
R15およびR16が、 それぞれ別個に、H、脂肪族基、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、該脂肪族基、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルが、必要に応じて、脂肪族基、ヒドロキシ、−OR9、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−NR9R10、グアニジノ、−OPO3 −2、−PO3 −2、OSO3 −、−S(O)pR9、−OC(O)R9、−C(O)R9、−C(O)2R9、−NR9C(O)R10、−C(O)NR9R10、−OC(O)NR9R10、−NR9C(O)2R10、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび複素環からなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、
R9およびR10が、 それぞれ別個に、H、脂肪族基、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、該脂肪族基、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルが、必要に応じて、1個またはそれ以上の脂肪族基で置換されており;そして
pが、0、1または2である、請求項1に記載の化合物。 - P5、P6、P7およびP8が、それぞれ、トリプトファン側鎖である、請求項7に記載の化合物。
- P1が、脂肪族基である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- P1が、イソブチル、ヒドロキシメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニルメチル、シクロペンチルメチルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- P2’が、疎水性基である、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- P2’が、イソプロピルまたはイソブチルである、請求項11に記載の化合物。
- P2が、疎水性基である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- P2が、−R11SR12、−R11S(O)R12、−R11S(O)2R12、−R11C(O)NR12R13、−R11OR12、−R11OR14OR13またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、
該ヘテロシクロアルキルが、必要に応じて、1個またはそれ以上のアルキル基で置換されており、
R11およびR14が、それぞれ別個に、アルキレンであり、そして
R12およびR13が、それぞれ別個に、H、脂肪族基、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。 - P2が、−CH 2 SCH 3 、−CH 2 S(O) 2 CH 3 、−CH2CH2SCH3、−CH2CH2S(O)CH3、−CH2CH2S(O)2CH3、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHCH2CH=CH2、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−2−イル−メチル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−3−イル−メチル、ピロリジン−2−イル−メチル、ピロリジン−3−イル−メチルまたは−CH2CH2OCH2OCH3である、請求項14に記載の化合物。
- R2が、Hであり、そしてR3が、それが結合する窒素と一緒になって、ペプチドである、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- R2が、Hであり、そしてR3が、2−フラニルメチル、フェニルメチル、インダン−2−イル、n−ブチル、イソプロピル、イソブチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル、インドール−3−イルおよび3−ピリジルメチルからなる群から選択される、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- R2およびR3が、それらが結合する窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルを形成し、ここで、該モルホリノ、ピペラジニルおよびピペリジニルが、必要に応じて、1個またはそれ以上の脂肪族基で置換されている、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- kが、1であり、そしてrが、1である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- Yが、ペプチドである、請求項19に記載の化合物。
- Yが、tat−ペプチドおよびポリアルギニンからなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- Zが、−OP(O)− 2O−、Phe−Phe、Phe−LeuおよびPhe−Tryからなる群から選択される、請求項20または21に記載の化合物。
- kが、0であり、そしてrが、1である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- R1が、置換または非置換のヘテロアラルコキシあるいは置換または非置換のヘテロアラルキルである、請求項3に記載の化合物。
- 前記ヘテロアラルコキシまたはヘテロアラルキルの前記ヘテロアリール基が、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のフラニル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のピリミジル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のチエニル、置換または非置換の4,6−ジヒドロ−チエノ[3,4−c]ピラゾリル、置換または非置換の5,5−ジオキシド−4,6−ジヒドロチエノ[3,4−c]ピラゾリル、置換または非置換のチアナフテニル、置換または非置換のカルバゾリル、置換または非置換のベンズイミダゾリル、置換または非置換のベンゾチエニル、置換または非置換のベンゾフラニル、置換または非置換のインドリル、置換または非置換のキノリニル、置換または非置換のベンゾトリアゾリル、置換または非置換のベンゾチアゾリル、置換または非置換のベンゾオキサゾリル、置換または非置換のベンズイミダゾリル、置換または非置換のイソキノリニル、置換または非置換のイソインドリル、置換または非置換のアクリジニルおよび置換または非置換のベンゾイサゾリルからなる群から選択される、請求項4または請求項24に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリール基が、ヘテロアザアリールである、請求項25に記載の化合物。
- 前記ヘテロアザアリールが、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のオキサジアゾリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のピリミジル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のベンズイミダゾリル、置換または非置換のキノリニル、置換または非置換のベンゾトリアゾリル、置換または非置換のベンゾオキサゾリル、置換または非置換のベンズイミダゾリル、置換または非置換のイソキノリニル、置換または非置換のインドリル、置換または非置換のイソインドリルおよび置換または非置換のベンゾイサゾリルからなる群から選択される、請求項26に記載の化合物。
- 以下:(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)、(xxix)、(xxx)、(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)、(xxxvi)、(xxxvii)、(xxxviii)、(xxxix)、(xl)、(xli)、(xlii)、(xliii)、(xliv)、(xlv)、(xlvi)、(xlvii)、(xlviii)、(xlix)、(l)、(li)、(lii)、(liii)、(liv)、(lv)、(lvi)、(lvii)、(lviii)、(lix)、(lx)、(lxi)、(lxii)、(lxiii)、(lxiv)、(lxv)、(lxvi)、(lxvii)、(lxviii)、(lxix)、(lxx)、(lxxi)、(lxxii)、(lxxiii)、(lxxiv)、(lxxv)、(lxxvi)、(lxxvii)、(lxxviii)、(lxxix)、(lxxx)、(lxxxi)、(lxxxii)、(lxxxiii)、(lxxxiv)、(lxxxv)、(lxxxvi)、(lxxxvii)、(lxxxviii)、(lxxxix)、(xc)、(xci)、(xcii)、(xciii)、(xciv)、(xcv)、(xcvi)、(xcvii)、(xcviii)、(xcix)、(c)、(ci)、(cii)、(ciii)、(civ)、(cv)、(cvi)、(cvii)、(cviii)、(cix)、(cx)、(cxi)、(cxii)、(cxiii)、(cxiv)、(cxv)、(cxvi)、(cxvii)、(cxviii)、(cxix)、(cxx)、(cxxi)、(cxxii)、(cxxiii)、(cxxiv)、(cxxv)、(cxxvi)、(cxxvii)、(cxxviii)、(cxxix)、(cxxx)、(cxxxi)、(cxxxii)、(cxxxiii)、(cxxxiv)、(cxxxv)、(cxxxvi)、(cxxxvii)、(cxxxviii)、(cxxxix)、(cxl)、(cxli)、(cxlii)、(cxliii)、(cxliv)、(cxlv)、(cxlvi)、(cxlvii)、(cxlviii)、(cxlix)、(cl)、(cli)、(clii)、(cliii)、(cliv)、(clv)、(clvi)、(clvii)、(clviii)、(clix)、(clx)、(clxi)、(clxii)、(clxiii)、(clxiv)、(clxv)、(clxvi)、(clxvii)、(clxviii)、(clxix)、(clxx)、(clxxi)、(clxxii)、(clxxiii)、(clxxiv)、(clxxv)、(clxxvi)、(clxxvii)、(clxxviii)、(clxxix)、(clxxx)、(clxxxi)、(clxxxii)、(clxxxiii)、(clxxxiv)、(clxxxv)、(clxxxvi)、(clxxxvii)、(clxxxviii)、(clxxxix)、(cxc)、(cxci)、(cxcii)、(cxciii)、(cxciv)、(cxcv)、(cxcvi)、(cxcvii)、(cxcviii)、(cxcix)、(cc)、(cci)、(ccii)、(cciii)、(cciv)、(ccvii)、(ccviii)、(ccix)、(ccx)、(ccxi)、(ccxii)、(ccxiii)、(ccxiv)、(ccxv)、(ccxvi)、(ccxvii)、(ccxviii)、(ccxix)、(ccxx)、(ccxxi)、(ccxxii)、(ccxxiii)、(ccxxiv)、(ccxxv)、(ccxxvi)、(ccxxvii)、(ccxxviii)、(ccxxix)、(ccxxx)、(ccxxxi)、(ccxxxii)、(ccxxxiii)、(ccxxxiv)、(ccxxxv)、(ccxxxvi)、(ccxxxvii)、(ccxxxviii)、(ccxxxix)、(ccxl)、(ccxli)、(ccxlii)、(ccxliii)、(ccxliv)、(ccxlv)、(ccxlvi)からなる群から選択される、表1Aに記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
- 前記化合物が、(xii)、(xvii)、(xviii)、(xxvi)、(lxx)、(lxxi)、(xciii)、(cxxxvii)、(cxxxviii)、(cxxxix)、(cxlii)、(clxiii)、(clxiv)、(clxvi)、(clxvii)、(clxviii)、(clxix)、(clxxii)、(cxciii)からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
- 前記化合物が、(cxlii)、(clxiv)、(clxxiii)、(clxxiv)、(clxxv)、(clxxix)、(clxxxiv)、(clxxxvi)、(ccii)、(cciii)、(cciv)、(ccxiv)、(ccxv)、(ccxxiii)、(ccxxiv)、(ccxxv)、(ccxxvi)からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜31のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜32のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- アルツハイマー病の処置における使用のための医薬の製造のための、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 以下のうちの1つを必要とする状態の処置における使用のための医薬の製造のための、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物の使用:a)メマプシン1β−セクレターゼ活性に対してメマプシン2β−セクレターゼ活性を選択的に阻害すること、またはb)β−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を阻害すること、またはc)該β−セクレターゼ部位が、配列番号11および配列番号12からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目b)、またはd)β−アミロイドタンパク質を減少させること。
- 前記状態が、老人性痴呆、特にアルツハイマー病である、請求項35に記載の使用。
- a)インビトロサンプルにおけるメマプシン1β−セクレターゼ活性に対してメマプシン2β−セクレターゼ活性を選択的に阻害する方法、またはb)インビトロサンプルにおけるβ−アミロイド前駆体タンパク質のβ−セクレターゼ部位の加水分解を阻害する方法、またはc)該β−セクレターゼ部位が、配列番号11および配列番号12からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む項目b)、またはd)インビトロサンプルにおけるβ−アミロイドタンパク質を減少させる方法であって、該インビトロサンプルに、請求項1〜32のいずれかに記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項1〜32のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 結晶化タンパク質を含有する生成物であって、該生成物は、以下:
請求項1〜32のいずれかに記載の化合物またはOM01−1、ならびに
a)タンパク質であって、該タンパク質は、配列番号8のアミノ酸残基1〜456、配列番号8のアミノ酸残基16〜456、配列番号8のアミノ酸残基27〜456、配列番号8のアミノ酸残基43〜456、および配列番号8のアミノ酸残基45〜456からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む;または
b)タンパク質であって、該タンパク質は、配列番号6のアミノ酸配列を含む;または
c)配列番号6が、膜貫通ドメインを欠いている、タンパク質b);または
d)配列番号5でコード化されたアミノ酸配列を含むタンパク質;または
e)配列番号5でコード化されたタンパク質が、膜貫通ドメインを欠いている、タンパク質d)
のうちの1つを含む、生成物。 - 以下を含有する、結晶化錯体:
a)タンパク質であって、該タンパク質は、配列番号8のアミノ酸残基1〜456、配列番号8のアミノ酸残基16〜456、配列番号8のアミノ酸残基 27〜456、配列番号8のアミノ酸残基43〜456、および配列番号8のアミノ酸残基45〜456からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む;ならびに
b)該タンパク質と会合した、請求項1〜32のいずれかに記載の化合物またはOM01−1であって、ここで、該化合物は、S3結合ポケットおよび/またはS3’結合ポケット、および/またはS4’結合ポケットおよび/またはS4結合ポケットで、該タンパク質と会合している、
結晶化錯体。 - 前記化合物が、a)前記S3’結合ポケット、前記S4’結合ポケットおよび前記S4結合ポケットからなる群から選択される少なくとも2個の結合ポケットで、前記タンパク質と会合しているか、b)該S3’結合ポケット、該S4’結合ポケットおよび該S4結合ポケットで、該タンパク質と会合しているか、またはc)該S3’結合ポケットおよび該S4’結合ポケットで、該タンパク質と会合している、請求項40に記載の結晶化錯体。
- 前記S4’結合ポケットが、配列番号8のGlu188、Ile189、Trp260およびTyr261からなる群から選択される少なくとも2個のアミノ酸残基を含み、そして/または前記S3’結合ポケットが、配列番号8のPro133、Tyr134、Arg191およびTyr261からなる群から選択される少なくとも2個のアミノ酸残基を含み、そして/または前記S4結合ポケットが、配列番号8のGly74、Gln136、Thr295、Arg370およびLys384からなる群から選択される少なくとも2個のアミノ酸残基を含み、そして/または前記S3結合ポケットが、配列番号8のGly74、Gln75、Gly76、Leu93、Ile175、Trp178、Gly293、Thr294およびThr295からなる群から選択される少なくとも2個のアミノ酸残基を含む、請求項40に記載の結晶化錯体。
- 以下を含有する、結晶化タンパク質:
a)メマプシン2タンパク質;ならびに
b)請求項1〜32のいずれかに記載の化合物またはOM01−1;
必要に応じて、ここで、該メマプシン2タンパク質が、配列番号8のアミノ酸残基1〜456、配列番号8のアミノ酸残基16〜456、配列番号8のアミノ酸残基27〜456、配列番号8のアミノ酸残基43〜456、および配列番号8のアミノ酸残基45〜456からなる群から選択されるアミノ酸残基から本質的になる、
結晶化タンパク質。 - 前記ヘテロアザアリールが、置換または非置換のピラゾリルである、請求項26に記載の化合物。
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