JP2004515330A - 放射性医薬品の合成装置 - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の主題】
【0002】
本発明は、放射性化合物から放射性医薬品を合成するための新規な装置に係わる。
【0003】
本発明は特に、11C、13N、15Oまたは18Fのような短い半減期の放射性元素を含む試薬から放射性医薬品を合成するこの装置の利用にも係わる。
【0004】
【公知技術】
【0005】
陽電子放出断層撮影法(ポジトロンCTまたはPETと呼称される)のような診断の分野では、11C、13N、15Oまたは18Fのような元素によって標識された放射性化合物、いわゆる放射性医薬用化合物が使用される。このような化合物の1例としては、一般的に18FDGの名称で知られる2−[18F]フルオロ−2−デオキシ−D−グルコースがある。
【0006】
半減期の短いこれらの放射性医薬用化合物の合成は、合成の過程において、合成すべき異種の化合物を接触させ、加熱し、得られる生成物を精製することを可能にする装置において行われる。
【0007】
放射性物質の取り扱いに伴うリスクを回避するため、装置は遮断され、モニターされる環境に設置される。一般に、これらの装置は、反応および加熱のステップを含むこの合成を可能にする輸薬操作に関連する種々の操作を指令するオートマトンに接続されている。
【0008】
使用されるこれらの放射性同位体はその半減期が短いから、この種の合成は一定の間隔を置いて行わねばならない。最終製品は患者に注射されることになるが、先に行われた合成から次の合成への過程で起こる汚染のリスクが大きくなる。
【0009】
また、合成装置の部品に含まれる幾つかの物質は、放射能および/または化学的腐食に特に敏感である。例えば、輸薬を可能にする弁またはチューブなどがそれである。
【0010】
従って、合成装置の各部品、特に輸薬を可能にするすべてのチューブおよびすべての弁を各合成サイクル毎に洗浄および殺菌する必要があるから、殺菌し易い部品を使用しなければならない。また、利用者は装置のすべての部品を徹底的に、注意深く、定期的に保守しなければならない。
【0011】
米国特許第5759513号(US−A−5759513)明細書は、半減期の短い元素で標識された試薬を除く必要な試薬を予め計量してそれぞれの容器に収容するという態様で放射性化合物を製造する装置および方法を開示している。この開示内容によれば、製法に必要な、上記それぞれの容器、反応容器、カラムおよび弁を装備する輸薬チユーブを内蔵するキットが提供される。このキットは弁など多数の部品から成る。総コストを考えると、とても使い捨てキットとして使用することはできない。
【0012】
国際公開第93/11871号(WO−A−93/11871)パンフレットは、使い捨てモジュールを含む放射性化合物製造装置を開示している。この装置は試薬容器に接続されるようになっており、ピストンを有してステッピング・モターによって操作される注入器を介してそれぞれの組成試薬を計量する手段を含む。オペレーターによる操作を必要とする複雑且つ高価な手段を介して、ステップモーターを注入器のロッドと連動させねばならない。
【0013】
米国特許第415843号(US−A−5 415 843)明細書は、国際公開第93/11871号パンフレット開示されているのと共通の特徴を有する放射性医薬化合物製造装置を開示している。この装置は、プレートおよび容器から成るものであるが、それぞれの容器間には連結チューブを備えていない使い捨てキットを含む。
【0014】
米国特許第5312592号(US−A−5 312 592)明細書も国際公開第93/11871号パンフレットに開示されているのと共通の特徴を有する装置を開示している。この文献は特に、製造装置において使用される使い捨てキットに係わり、このキットは注液器を支持し、且つ輸液チューブおよび加水分解容器を連結するための開口およびスリーブを備えたプレートから成る。
【0015】
Chaly T. et al.による論文( Appl. Radiat. Isot. Vol. 41, No. 1, pp 29−34 (1990) in Int. J. ”Radiat. Appl. Instrum. Part A” (Pergamon Rress)は、注射器、注射針、チューブ、アダプターおよび制止弁のような使い捨て無菌部品から成る合成装置を使用して18FDGを製造する方法を開示している。
【0016】
【発明の目的】
【0017】
本発明の目的は、半減期の短い放射性元素から放射性製品、特に放射性医薬品を合成するための、使用しやすい装置を提供することにある。
【0018】
本発明の目的は特に、先行の合成から次回の合成への汚染リスクを極力防止する合成装置を提供することにある。
【0019】
保守修理が容易な合成装置を提供することも本発明の目的である。
【0020】
特に、本発明の目的は洗浄および殺菌が容易な合成装置を提供することにある。
【0021】
[図面の簡単な説明]
【0022】
本発明は、ボトルに収容されている試薬から放射性医薬品を合成する装置であって、数個の反応コンパートメント、ボトルと前記反応コンパートメントとの間に介在する輸液手段、および前記輸液手段に作用して試薬の移送をモニターおよび制御することができる機械的手段を含み、
−少なくとも機械的手段を含む固設モジュールと、
−本質的には、ボトルと反応コンパートメントとの間に、介在する輸液手段を支持するための支持プレートとして形成され、機械的手段を全く含まない取外し可能な使い捨てモジュールと、
−取外し可能な使い捨てモジュールを固設モジュールに固定するための手段と
を含むことを特徴とする装置に係わる。
【0023】
使い捨てモジュールは、好ましくはボトルおよび反応コンパートメントをも含む。
【0024】
ボトルは、好ましくは予め計量されているボトルである。
【0025】
支持プレートは、好ましくは輸液手段を正確に位置決めするための手段を含む。
【0026】
位置決め手段は、好ましくは輸液手段が配置されている溝から成る。
【0027】
輸液手段は好ましくは可撓性チューブであり、機械的手段はピストンであり、輸液手段、機械的手段および位置決め手段は協働して弁を形成することができる。
【0028】
【0029】
肩部は、支持プレートに、好ましくはその四隅に位置し、固設モジュールに配置されているファスナに嵌入可能である。
【0030】
開口も支持プレートに、好ましくは特にその中央部に位置し、固設モジュールに配置されているファスナに嵌入可能である。
【0031】
支持プレートの性質および輸液手段の性質は、高圧蒸気法による使い捨てモジュールの洗浄および/または殺菌を可能にするような性質であることが好ましい。
【0032】
支持プレートは、好ましくはABSで形成され、輸液手段は、好ましくはシリコーン製である。
【0033】
装置は、好ましくは固設モジュールの機械的手段を作動させる手段を含む。
【0034】
作動手段は、コンピュータと協働し、固設モジュール(1)の一部を形成するオートマトンによって構成されていることが好ましい。
【0035】
本発明はまた、固定手段を介して固設モジュールと連携し、試薬を移送するための手段を位置決めするための手段を含む本質的には支持プレートの形態を呈する取外し可能な使い捨てモジュールにも係わる。
【0036】
上記モジュールは、好ましくはボトルおよび反応コンパートメントをも含む。
【0037】
上記モジュールは、好ましくはカラムをも含む。
【0038】
位置決め手段は、好ましくは輸液手段を受容することができる溝によって構成されている。
【0039】
本発明はまた、本発明の装置を使用して放射性医薬品を合成する方法であって、
−支持プレートに輸液手段を配置し、
−試薬を収容しているボトルを輸液チューブの一方の端部に固定し、
−支持プレートを輸液手段と共に、固定手段を介して固設モジュールに取付け、
−輸液手段を固設モジュールの種々の部品に連結し、
−機械的手段の作動を含む、医薬品合成に必要な種々の動作をオートマトンを介して指令する
ステップから成る上記方法にも係わる。
【0040】
医薬品合成に必要な種々の動作を指令する前に、好ましくは、装置の密閉状態を確認する試験をオートマトンを介して行う。
【0041】
本発明はまた、半減期の短い放射性元素、好ましくは11C、13N、15Oまたは18Fを含有する放射性医薬品の合成を目的とする、本発明の装置または本発明のモジュールの利用にも係わる。
【0042】
【発明の好ましい実施例の詳細な説明】
【0043】
添付の図面は、18FDGの合成を目的とする装置に係わる。但し、添付の図面は、本発明を説明するための実施例を示すものであって、本発明の範囲を制限するものではない。当業者ならば、実施すべき合成のタイプに応じて、装置の構成素子を容易に選択できるであろう。
【0044】
図1に示すように、本発明の装置は固設モジュール1と、取外し自在な使い捨てモジュール2とから成る。装置の動作中、取外し自在な使い捨てモジュール2は固設モジュール1に固定されている。
【0045】
図2は、固設モジュールの詳細を示す。ここでは、固設モジュール1はケース7の形態を呈し、これにピストン8a、8b、8c、8e、...が配列されている。
【0046】
モジュール1は、図示しないが、コンピューターによって制御されるオートマトンを含む。このオートマトンは、放射性医薬品を合成するのに必要なすべての動作、特に、ピストン8a、8b、8c、8e、...の動作を制御する。
【0047】
また、装置の使用を可能にするため、モジュール1はこれを使い捨てモジュール2に固定するための固定手段をも含む。これらの固定手段は、正確な位置関係に配置されたファスナとしての形態をとることができる。図2の場合、これらのファスナは2つのタイプから成る。即ち、4個のファスナ12a、12b、12cおよび12dと、中央ファスナ11であり、中央ファスナ11はスタッドの形態を呈している。中央ファスナ11の存在は、モジュール1に対するモジュール2の固定を確実にすると共に、ピストン8a、8b、8c、8e、...によって加えられる圧力を和らげる。
【0048】
図3および4は、本発明の使い捨てモジュールを構成する種々の部品をさらに詳細に示す。即ち、使い捨てモジュール2は少なくとも下記の部品から成る:
−ネットワーク状の溝6が正確な位置関係に形成されているプレート5;
−予め計量されている試薬、即ち、クリプトフィックス(Kryptofix)、K2CO3、アセトニトリル、トリフレート(triflate)、水および水酸化ナトリウムをそれぞれ収容する5本のボトル3a、3b、3c、3d、3e;
−一端がボトル3a、3b、3c、3d、3eにそれぞれ連結され、合成装置内に化学薬品を循環させる、ここでは可撓性のチューブ4a、4b、4c、4d、4e;
−(図示しないが)出口カラムをカラム、ここではモジュール2が図3に示すカラムC1および図示しないC2、C3、C4を含む;および
−図1に示すような反応コンパートメント。
【0049】
上記プレート5は、2つの機能を有する。第1の機能は、溝6にチューブ4a、4b、4c、4d、4eを固定する時のこれらチューブの支持手段としての機能である。これらの溝6は、チューブ4a、4b、4c、4d、4eを互に極めて正確に位置決めできるように構成されている。換言すると、チューブ4a−4e、ピストン8a−8eおよび溝6は、弁を形成するように協働することができる。チューブ4a−4eの、ピストン8a−8eと対向する部分と連携するピストン8a−8eは、“ピンチ−弁”タイプの弁、即ち、ピストン弁を形成する。
【0050】
従って、弁が正しく動作させることができるようにチューブを正しく位置決めしなければならない。即ち、ピストン8a−8eは、上記チューブ4a−4eに対して正確に作用しなければならない。
【0051】
プレート5の第2の機能は、固設モジュール1と使い捨てモジュール2との間のインターフェースとしての機能である。プレート5には、上記使い捨てモジュール2を上記固設モジュール1に固定するための固定手段が設けられている。形状の点で、使い捨てモジュール2側の固定手段は、固設モジュール1側の固定手段と補完関係にある。
【0052】
図3および4に示す実施例では、これらの固定手段のうち、プレート5の各隅部に肩部の形態を呈する固定手段13a、13b、13c、13dは、対応のファスナ12a、12b、12c、12dに嵌入し、プレート5の中央に位置する開口10の形態を呈する固定手段には固設モジュール1の中央ファスナ11が嵌入する。プレート5における中央位置に存在するから、開口10は、装置を使用しながら、使い捨てモジュール2を固設モジュール1に最適の態様で固定することを可能にする。
【0053】
但し、固定手段が上記以外の形態であってもよい。
【0054】
図5は、固設モジュール1に配置されたピストン8a−8eの、オートマトンの制御による動作に応じて、使い捨てモジュール2のチューブ4a−4eを開閉する態様を示す。図5aでは、ピストンの1つ8aのヘッド9と可撓性チューブの1つ4aの一部とが開放位置にある、即ち、チューブ4aが開放している状態を示す。この状態では、ピストン8aのヘッド9はチューブ4aから離脱しており、化学薬品の移送が可能である。オートマトンの制御下にピストン8aのヘッド9が図5bに示すようにチューブ4aの一部に圧力を加えると、チューブ4aが閉じ、化学薬品の移送を阻止する。
【0055】
公知の装置とは異なり、本発明の特徴として、モジュール2には機械的手段、特に、チューブを開閉するための機械的手段が存在せず、このような機械的手段が固設モジュール1に設けられている。
【0056】
従って、モジュール2の取付け、取外しが容易であり、固設モジュール1に簡単に固定することができる。このようなモジュール2は、特に機械的手段を含まないという点で、低コストであり、使い捨て方式で使用することができる。
【0057】
好ましい実施態様として、プレート5をABSで形成し、チューブ4a、4b、4c、4d、4e、...をシリコーンで形成する。使用材料をこのように選択することの利点は、装置の使用中、高圧、特に、ピストンによって加えられる圧力に耐え得ることにある。使用後の使い捨てモジュールの焼却から生ずる廃棄物を少なくできることも利点である。
【0058】
組成上許される限り、このモジュールの構成部品は、γ−線による殺菌などの公知技術で容易に殺菌できる。
【0059】
以下に述べる例は、18FDGの合成に本発明装置を使用した場合の例である。但し、この例は説明のための例であり、これ以外の使用例も可能である。
【0060】
本発明の装置で18FDGを合成するには、先ず混合物H2 18O−H2O−18F−から18F−を抽出する。このため、ヘリウム・ガスを介して、例えばQMA Waters(商品名)のような陰イオン交換樹脂を内蔵するカラムC1へ移送する。カラムC1は18F−の回収を可能にする一方、H2 18O−H2Oは反応コンパートメントR1へ移送される。
【0061】
チューブ4eが開放されると、ボトル3eに収容されているK2CO3/K2.2.2/H2O/CH3CN溶液0.75mlを真空ポンプの作用下にカラムC1を介して反応コンパートメントまたは反応容器R2へ移送することができる。こうして18F−が溶出され、反応コンパートメントR2へ移送される。
【0062】
反応容器R2の温度を90℃まで上昇させ、アセトニトリルとの共沸混合物を形成することによってH2Oを除去する。
【0063】
次いで、チューブ4dを開放し、ボトル3dに収容されているアセトニトリル0.5mlを、真空ポンプの作用下に反応コンパートメントR2へ移送する。
【0064】
アセトニトリルとの共沸混合物を形成することによって微量のH2Oを除去する。乾燥が完了するまで蒸発を継続する。
【0065】
チューブ4cを開放することによって、ボトル3cに収容されているアセトニトリル1mlに1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−2−O−トリフルオロメタン−スルフォニル−β−D−マンノピラノース13mgを溶解させた溶液を真空ポンプの作用下にコンパートメントR2へ移送する。コンパートメントR2の温度を85℃とする。
【0066】
反応容器R2の温度を90乃至85℃に維持しながら、アセトニトリルを真空蒸発させる。
【0067】
次に、チューブ4bを開放することによってボトル3bに収容されている1mlのH2Oを真空ポンプの作用下に移送する。次いで、反応容器R2を冷却する。
【0068】
次に、チューブ4aを開放することによってボトル3aに収容されている1mlの0.5NNaOHを真空ポンプの作用下に反応容器R2へ移送する。
【0069】
圧力400mbarの窒素を利用して反応容器R2の内容物を流路の出口に直列に配置された(図示しないが)精製カラムC2、C3、C4へ移送する。
【0070】
再びチューブ4bを開放することによって、真空ポンプの作用下にボトル3bから反応容器R2へ水4mlを移送する。
【0071】
再び圧力400mbarの窒素を利用して反応容器R2の内容物を精製カラムC2、C3、C4へ移送する。
【0072】
最後に、本発明の装置は極めてコンパクトであり、装置が使用される遮蔽室の容積が狭くて済み、その結果、鉛の量が節減されるという点でも有益である。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、本発明装置の固設モジュールに固定された使い捨てモジュールを示す斜視図である。
【図2】
図2は、本発明装置の固設モジュールを示す斜視図である。
【図3】
図3は、本発明装置の固設モジュールを省いた状態で使い捨てモジュールの前面を示す斜視図である。
【図4】
図4は、本発明装置の固設モジュールを省いた状態で使い捨てモジュールの背面を示す斜視図である。
【図5】
図5は、本発明の好ましい実施例における固設モジュールに含まれるピストンによって、使い捨てモジュールに含まれる可撓チューブを閉鎖する機構を示す説明図である。
Claims (20)
- ボトル(3a、3b、3c、3d、3e)に収容されている試薬から放射性医薬品を合成する装置であって、前記装置が数個の反応コンパートメント(R1、R2)、前記ボトル(3a、3b、3c、3d、3e)と前記反応コンパートメント(R1、R2)との間に介在する輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)、および前記輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)に作用して試薬の移送をモニターおよび制御することができる機械的手段(8a、8b、8c、8d、8e、...)を含み、
−少なくとも機械的手段(8a、8b、8c、8d、8e、...)を含む固設モジュール(1)と、
−本質的には、前記ボトル(3a、3b、3c、3d、3e)と前記反応コンパートメント(R1、R2)との間に介在する輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)を支持するための支持プレート(5)として形成され、機械的手段を全く含まない取外し可能な使い捨てモジュール(2)と、
−前記取外し可能な使い捨てモジュール(2)を前記固設モジュール(1)に固定するための手段(10,11、12a−12d、13a−13d)と
を含むことを特徴とする前記装置。 - 前記モジュール(2)が前記ボトル(3a、3b、3c、3d、3e)および前記反応コンパートメント(R1、R2)をも含むことを特徴とする請求項1に記載の装置。
- ボトル(3a、3b、3c、3d、3e)が予め計量されているボトルであることを特徴とする請求項1または2に記載の装置。
- 支持プレート(5)が輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)を正確に位置決めするための手段を含むことを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の装置。
- 位置決め手段が輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)が配置されている溝(6)から成ることを特徴とする請求項4に記載の装置。
- 輸液手段が可撓性チューブ(4a、4b、4c、4d、4e、...)であり、機械的手段および位置決め手段(6)と協働して弁を形成することができることを特徴とする請求項1乃至5のいずれか1項に記載の装置。
- 固定手段が少なくとも1つの開口(10)と、肩部(13a−13d)と、ファスナ(11,12a−12d)から成ることを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載の装置。
- 前記肩部(13a−13d)が支持プレート(5)に、好ましくはその四隅に位置し、固設モジュール(1)に配置されているファスナ(12a−12d)に嵌入可能であることを特徴とする請求項7に記載の装置。
- 前記開口(10)も支持プレート(5)に、特にその中央部に位置し、固設モジュール(1)に配置されているファスナ(11)に嵌入可能であることを特徴とする請求項8に記載の装置。
- 支持プレート(5)の性質および輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)の性質が、高圧蒸気法による前記使い捨てモジュール(2)の洗浄および/または殺菌を可能にするような性質であることを特徴とする請求項1乃至9のいずれか1項に記載の装置。
- 支持プレート(5)がABSで形成されていることを特徴とする請求項10に記載の装置。
- 輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)がシリコーン製であることを特徴とする請求項10または11に記載の装置。
- 固設モジュール(1)の機械的手段を作動させる手段を含むことを特徴とする請求項1乃至12のいずれか1項に記載の装置。
- 作動手段が、コンピュータと協働し、固設モジュール(1)の一部を形成するオートマトンによって構成されていることを特徴とする請求項1乃至13のいずれか1項に記載の装置。
- 固定手段(10,11、12a−12d、13a−13d)を介して固設モジュール(1)と連携し、試薬を移送するための手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)を位置決めするための手段を含む本質的には支持プレート(5)の形態を呈することを特徴とする取外し可能な使い捨てモジュール(2)。
- ボトル(3a、3b、3c、3d、3e)および反応コンパートメント(R1、R2)をも含むことを特徴とする請求項15に記載のモジュール(2)。
- 位置決め手段が輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)を受容することができる溝(6)によって構成されていることを特徴とする請求項15または16に記載のプレート
- 請求項1乃至14のいずれか1項に記載の装置を使用して放射性医薬品を合成する方法であって、
−支持プレート(5)に輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)を配置し、
−試薬を収容しているボトル(3a、3b、3c、3d、3e)を輸液チューブ(4a、4b、4c、4d、4e、...)の一方の端部に固定し、
−前記支持プレート(5)を輸液手段と共に、固定手段(10,11、12a−12d、13a−13d)を介して固設モジュール(1)に取付け、
−輸液手段(4a、4b、4c、4d、4e、...)を固設モジュール(1)の種々の部品に連結し、
−機械的手段(8a−8e)の作動を含む、医薬品合成に必要な種々の動作をオートマトンを介して指令する
ステップから成ることを特徴とする前記方法。 - 医薬品合成に必要な種々の動作を指令する前に、装置の密閉状態を確認する試験を、オートマトンを介して行うことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 半減期の短い放射性元素、好ましくは11C、13N、15Oまたは18Fを含有する放射性医薬品の合成を目的とする、請求項1乃至14のいずれか1項に記載の装置または請求項15乃至17のいずれか1項に記載の使い捨てモジュールの利用。
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