JP2003511350A - イソキザゾールカルボアミド及びアナログの調製方法並びに中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）、特に式（Ｉ）のライノウイルスプロテアーゼ・インヒビター調製のための効率のよい合成経路、その合成経路で有用な鍵中間体、及び、その合成経路で有用な連続膜反応器。これらの式（Ｉ）の化合物、及び、その化合物を含有する医薬組成物は、１つ又は複数のピコルナウイルスに感染した患者又はホストの処置に適している。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願データ： 本願は、１９９９年８月２４日出願のＵ．Ｓ．仮特許出願Ｎｏ．６０／１５０，
３５８に関するものである。 本願は、Ｑ．Ｔｉａｎ，Ｎ．Ｎａｙｙａｒ，Ｓ．Ｂａｂｕ，Ｊ．Ｔａｏ，Ｔ．Ｍ
ｏｒａｎ，Ｒ．Ｄａｇｎｉｎｏ，Ｊｒ．，Ｔ．Ｒｅｍａｒｃｈｕｋ，Ｋ．ＭｅＧ
ｌｎｉｃｋ，Ｊｒ．， Ｌ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｊｒ．及びＳ．Ｂｅｎｄｅｒ
を発明者とする「ライノウイルスプロテアーゼ・インヒビター及び鍵中間体の効
率的な合成経路」という標題の、Ｕ．Ｓ．仮特許出願Ｎｏ．６０／１５０，３５
８（代理人明細書Ｎｏ．０１２５．００２８）にも関するものである。上記出願
は、ライノウイルスプロテアーゼ・インヒビター及びその調製に有用である鍵中
間体の合成経路に関するものでもある。

【０００２】 発明の技術分野及び産業上の利用可能性： 本発明は、エチル−３−｛（５’−メチルイソキサゾール−３’−カルボニル）
−Ｌ−バリンΨ（ＣＯＣＨ_２）−Ｌ−（４−Ｆ−フェニルアラニン）−Ｌ−（（
Ｓ）−ピロール−アラニン）−Ｅ−プロパノエート、そのアナログ及びそれらの
医薬上許容される塩に関する。本発明は、上記方法で使用される中間体化合物の
新規グループも包含する。さらに、本発明は、本発明の方法で使用するのに有用
な連続膜反応器を包含するものである。

【０００３】 発明の背景： ピコルナウイルスは、ヒト及びその他の動物に感染する微小非エンベロープ（＋
）鎖ＲＮＡ含有ウイルスのファミリーである。上記ウイルスとして、ヒトライノ
ウイルス、ヒトポリオウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトエコーウイル
ス、ヒト及び牛のエンテロウイルス、脳心筋症ウイルス、髄膜炎ウイルス、アシ
及び口内ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス等が挙げられる。ヒトライノウイルスは一
般的な風邪の主要な原因となるものである。 タンパク質分解性３Ｃ酵素は、ピコルナウイルスの自然変異に必要とされるもの
である。すなわち、上記タンパク質分解性３Ｃ酵素の活性阻害は、一般的な風邪
等、上記性質のウイルス感染の処置及びケアの重要かつ有用なアプローチを代表
するものである。

【０００４】 あるピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの小分子酵素活性インヒビター（例えば
、抗ピコルナウイルス化合物）が最近発見された。参照：例えば、１９９７年５
月２日出願、Ｗｅｂｂｅｒ ｅｔ ａｌ．のＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０８／８５
０，３９８；１９９７年１２月１６日出願、Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．
のＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０８／９９１，２８２；及び１９９７年１２月１６日
出願、Ｗｅｂｂｅｒ ｅｔ ａｌ．のＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０８／９９１，７
３９。上記Ｕ．Ｓ．特許出願は、本願で引例として包含されるものであり、一定
の抗ピコルナウイルス化合物及びその合成方法を記載したものである。 より最近になって、引例として本願に包含される１９９８年８月２８日出願、Ｄ
ｒａｇｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．提出のＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．６０／０９８，
３５４（‘３５４出願）に記載のように、特別強力な種類の抗ピコルナウイルス
剤が発見された。上記出願は、中でも一般式Ｉの抗ピコルナウイルス剤のグルー
プを開示している。特に有望な化合物ＡＧ７０８８は、上記グループの範疇に該
当するものであり、過剰のルビノウイルス抗原型に対して優れた抗ウイルス性を
示し、ヒトへの臨床試験中である。‘３５４出願は、上記化合物の合成に有用な
方法及び中間体も開示している。例えば、本文記載の一般的方法Ｖは、以下に記
載のように、一般式ＢＢのカルボン酸を一般式Ｐのアミンとアミド形成反応に供
して、最終産物ＣＣを得ることからなる、式Ｉの化合物の一般的な合成方法を開
示している。

【０００５】

【化６４】

【０００６】 ‘３５４出願は、さらに一般式ＢＢ及びＰの中間体合成方法を開示し、上記記載
のアミド形成反応を実施する方法を教示している。すなわち、‘３５４出願は、
（以下に記載の一般式ＩＩの化合物の範疇にある）カルボン酸ＢＢ及び（以下に
記載の一般式ＩＩＩの化合物と同様のものである）一般式Ｐの化合物から一般式
Ｉの化合物を合成する適した方法を教示している。 同様に、Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．開示の２つの近時の文献は、抗ピコ
ルナウイルス剤、及び、その合成に適した合成方法を開示している。参照、Ｓｔ
ｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ａｎｄ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂ
ｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ３Ｃ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ． ３． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｔｕｄｉ
ｅｓ ｏｆ Ｋｅｔｏｍｙｔｈｙｌｅｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｅｐｔｉ
ｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ， Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＳＡＰ， １９９９
；及び、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ， ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｒｒｅ
ｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ ３Ｃ Ｐｒｏｔｅａｓ
ｅｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． ４． Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐ _１ Ｌａｃｔａｍ Ｍｏｉｅｔｉｅｓ ａｓ Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ Ｒｅｐ
ｌａｃｅｍｅｎｔｓ， Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ＡＳＡＰ， １９９９。
これらの上記文献は、全体的に引例として本願に包含される。 しかしながら、抗ピコルナウイルス剤のグループ化合物の合成に有用な、発展し
た、より有効な方法及び新規中間体を発見することが未だ所望されている。特に
、一般式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の発展した合成方法が必要とされている。

【０００７】 本発明の方法では、酵素還元工程が関与している。酵素触媒等の一定の触媒の出
費により、その高価な触媒を再利用する必要があった。このことは、とりわけ、
連続膜反応器の使用により行われてきた。連続膜反応器の向上により、化合物の
調製で経済的に可能なこの高価な触媒が使用されてきた。しかしながら、本発明
まで、連続膜反応器は高価であり、触媒反応のスケールを有意に変化するには融
通性が欠けていた。特に、既知の連続膜反応器では、大抵の酵素反応を考えた場
合、大容量の試薬及び酵素となる中空繊維フィルター反応器を使用していた。 従って、反応スケールを変更するために、適切なサイズの中空繊維フィルター反
応器を使用する必要があった。参照、例えば、Ｅ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ
．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２４（１９９２）
３１５−３２７では、連続膜反応器が開示されている。この上記文献は、全体的
に引例として本願に包含される。さらに、中空繊維フィルター反応器の出費のた
め、既知の連続膜反応器は高価な傾向があった。すなわち、より経済的で、融通
性のある連続膜反応器が必要とされている。

【０００８】 発明の要約： 本発明は、化合物ＡＧ７０８８等、式Ｉの抗ピコルナウイルス剤のコスト上有効
で効率のよい調製方法、及び、その合成に有用な中間体の発見に関するものであ
る。 式Ｉの抗ピコルナウイルス剤は：

【０００９】

【化６５】

【００１０】 式中、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、ＯＨ、ＳＨ又はＯ−アルキル基であり、 Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、

【００１１】

【化６６】

【００１２】 （式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ａ_１はＣＨ又はＮであり、Ａ_２及び各Ａ_３ はＣ（Ｒ_４１）（Ｒ_４１）、Ｎ（Ｒ_４１）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２及びＯか
ら独立して選択されるものであり、Ａ_４はＮＨ又はＮＲ_４１であり、Ａ_１、Ａ_２ 、（Ａ_３）ｎ、Ａ_４及びＣ＝Ｏより形成される上記記載の環中で２つだけヘテロ
原子が連続的に生じている場合、各Ｒ_４１は、独立してＨ又は低級アルキル基で
ある） そして、少なくとも１つのＲ_２及びＲ_３は、

【００１３】

【化６７】

【００１４】 であり、 Ｒ_４は、

【００１５】

【化６８】

【００１６】 であり、 Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８であり
、少なくとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール
基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又
は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立
して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基、ヘテロアリール基又はアシル基である）； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
あり；そして、 Ｚ及びＺ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、−
ＣＯ_２Ｒ_２１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＯＲ_２２ 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_２１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＮＯ_２、−ＳＯＲ_２１、−
ＳＯ_２Ｒ_２１、−ＳＯ_２ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＳＯ（ＮＲ_２１）（ＯＲ_２２）、−
ＳＯＮＲ_２１、−ＳＯ_３Ｒ_２１、−ＰＯ（ＯＲ_２１）_２、−ＰＯ（Ｒ_２１）（Ｒ _２２ ）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（ＯＲ_２３）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（
ＮＲ_２３Ｒ_２４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＮＲ_２２Ｒ_２３又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１ ＮＲ_２２Ｒ_２３であり（Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それぞれ独立し
て、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
、ヘテロアリール基、アシル基若しくはチオアシル基であるか、又は、Ｚ及びＺ _１ のいずれかがＨでない場合、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４のいずれかの
２つは、原子同士が結合して一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する
）； 又は、Ｚ_１及びＲ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成で
きない基以外の上記定義したものである場合、Ｚ_１及びＲ_１は、原子同士が結合
して一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する； 又は、Ｚ及びＺ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成でき
ない基以外の上記定義したものである場合、Ｚ及びＺ_１は、原子同士が結合して
一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する） を有するものである。

【００１７】 上記したように、これらの式Ｉの抗ピコルナウイルス剤は、一般式ＩＩの化合物
と、一般式ＩＩＩの化合物とを一緒に適したアミド形成反応に供して合成するこ
とができる。本発明の方法は、一般式ＩＩ及びＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物
の、よりコスト効率のよい、有効な合成方法を提供するものである。 本発明の方法は、式ＩＩの化合物の、よりコスト上効率のよい、有効な合成方法
を提供するものである、すなわち、式Ｉの抗ピコルナウイルス剤の向上した合成
方法全体を提供するものである。 さらに、本発明は、本発明の方法で使用される新規中間体、及び、上記新規中間
体の新規調製方法を提供するものである。 本発明は、本発明の方法で使用できる連続膜反応器にも関するものである。 本発明の対象物、利点及び特徴は、本明細書を参照してより充分に理解され、評
価されるであろう。

【００１８】 発明の詳細な記載及び好ましい実施形態： 本願では、以下の定義を採用する： 技術上使用される慣習に従い、

【００１９】

【化６９】

【００２０】 は、中心又は骨格構造への基又は置換基の結合点である結合を記述するものとし
て、本明細書の構造式中で使用される。 化学構造式中、キラル炭素が含まれる場合、特に配向が記述されない場合、両方
の立体異性型を包含するものとする。

【００２１】 「アルキル基」は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基（Ｂｕ）、イソブチル基、ｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｕ）、エテ
ニル基、ペンテニル基、ブテニル基、プロペニル基、エチニル基、ブチニル基、
プロピニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基など、飽和及び／又は不飽和炭素原
子、並びに、水素原子の直鎖又は分岐鎖の一級基を意味するものとし、それらは
、不置換（すなわち炭素及び水素だけを含有する）、又は、以下に定義する１つ
若しくは複数の適した置換基（例えば、１つ又は複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等
のハロゲン、Ｆ及びＣｌが好ましい）で置換されてよいものである。「低級アル
キル基」は、その鎖中に１〜４の炭素原子を含有するアルキル基を意味するもの
とする。

【００２２】 「シクロアルキル基」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
３又は１４の炭素環原子を含有する、非芳香族一価の単環、二環又は三環基を意
味するものとし、それぞれ飽和又は不飽和でよく、不置換又は以下に定義する１
つ若しくは複数の適した置換基で置換されてよいものであり、それ自体が不置換
、又は、以下に定義する１つ若しくは複数の適した置換基で置換されてよいもの
である１つ又は複数のヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
基で結合されてよいものである。シクロアルキル基の例示として、以下の基が挙
げられる：

【００２３】

【化７０】

【００２４】 「ヘテロシクロアルキル基」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８の環原子を含有し、窒素、酸素及び
硫黄から選択される１、２、３、４又は５のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽
和で非芳香族の一価の単環、二環又は三環基を意味するものとし、基は不置換又
は以下に定義する１つ若しくは複数の適した置換基で置換されてよいものであり
、それ自体が不置換、又は、１つ若しくは複数の適した置換基で置換されてよい
ものである１つ又は複数のシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基
で結合されてよいものである。ヘテロシクロアルキル基の例示として、以下の基
が挙げられる：

【００２５】

【化７１】

【００２６】 「アリール基」は、６、１０、１４又は１８の炭素環原子を含有する芳香族一価
の単環、二環又は三環基を意味するものとし、不置換又は以下に定義する１つ若
しくは複数の適した置換基で置換されてよいものであり、それ自体が不置換、又
は、１つ若しくは複数の適した置換基で置換されてよいものである１つ又は複数
のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基で結合され
てよいものである。すなわち、「アリール基」として、ベンジル基（Ｂｚｌ）が
挙げられる。アリール基の例示として、以下の基が挙げられる：

【００２７】

【化７２】

【００２８】 「ヘテロアリール基」は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、
１４、１５、１６、１７又は１８の環原子を含有し、窒素、酸素及び硫黄から選
択される１、２、３、４又は５のヘテロ原子を含有する芳香族一価の単環、二環
又は三環基を意味するものとし、不置換又は以下に定義する１つ若しくは複数の
適した置換基で置換されてよいものであり、それ自体が不置換、又は、１つ若し
くは複数の適した置換基で置換されてよいものである１つ又は複数のシクロアル
キル基、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基で結合されてよいもので
ある。ヘテロアリール基の例示として、以下の基が挙げられる：

【００２９】

【化７３】

【００３０】 「複素環」は、（それぞれ上記定義した、任意に置換される）ヘテロアリール基
又はヘテロシクロアルキル基を意味するものとする。 「アシル基」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは以下に定義する置換基である）
を意味するものとする。 「チオアシル基」は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ基（式中、Ｒは以下に定義する置換基であ
る）を意味するものとする。 「スルホニル基」は、−ＳＯ_２Ｒ基（式中、Ｒは以下に定義する置換基である）
を意味するものとする。 「ヒドロキシル基」は、−ＯＨ基を意味するものとする。 「アミノ基」は、−ＮＨ_２基を意味するものとする。 「アルキルアミノ基」は、−ＮＨＲ_ａ基（式中、Ｒ_ａはアルキル基である）を意
味するものとする。 「ジアルキルアミノ基」は、−ＮＲ_ａＲ_ｂ基（式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ
アルキル基である）を意味するものとする。 「アルコキシル基」は、−ＯＲ_ａ基（式中、Ｒ_ａは、アルキル基である）を意味
するものとする。例示的なアルコキシル基として、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基等が挙げられる。 「アルコキシカルボニル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ基（式中、Ｒ_ａは、アルキル
基である）を意味するものとする。 「アルキルスルホニル基」は、−ＳＯ_２Ｒ_ａ基（式中、Ｒ_ａは、アルキル基であ
る）を意味するものとする。 「アルキルアミノカルボニル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_ａ基（式中、Ｒ_ａは、ア
ルキル基である）を意味するものとする。 「ジアルキルアミノカルボニル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ基（式中、Ｒ_ａ及
びＲ_ｂは、それぞれ独立してアルキル基である）を意味するものとする。 「メルカプト基」は、−ＳＨ基を意味するものとする。 「アルキルチオ基」は、−ＳＲ_ａ基（式中、Ｒ_ａは、アルキル基である）を意味
するものとする。

【００３１】 「カルボキシル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味するものとする。 「カルバモイル基」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基を意味するものとする。 「アリールオキシ基」は、−ＯＲ_ｃ基（式中、Ｒ_ｃは、アリール基である）を意
味するものとする。 「ヘテロアリールオキシ基」は、−ＯＲ_ｄ基（式中、Ｒ_ｄは、ヘテロアリール基
である）を意味するものとする。 「アリールチオ基」は、−ＳＲ_ｃ基（式中、Ｒ_ｃは、アリール基である）を意味
するものとする。 「ヘテロアリールチオ基」は、−ＳＲ_ｄ基（式中、Ｒ_ｄは、ヘテロアリール基で
ある）を意味するものとする。

【００３２】 「脱離基」（Ｌｖ）は、置換反応で置換することができる適した基を意味するも
のとする。当業者は強酸の共役塩基は、いずれも脱離基として作用できることを
知っている。適した脱離基の例示として、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、アルキルクロ
ライド、アルキルブロマイド、アルキルヨウ化物、アルキルスルホネート、アル
キルベンゼンスルホネート、アルキルｐ−トルエンスルホネート、アルキルメタ
ンスルホネート、トリフラート、並びに、ビサルフェート、メチルサルフェート
及びスルホネートイオンを有する基の何れかが挙げられるが、それらに制限され
るものでない。

【００３３】 典型的な保護基、試薬及び溶媒等は、下記表１にまとめるが、それらに制限され
ず、また以下の略語を本明細書及びクレームで使用することとする。当業者は、
各グループ中にまとめられた化合物は、互変的に使用してよいことを理解してい
るはずである；例えば、「試薬及び溶媒」としてまとめられた化合物は、保護基
等として使用できるものである。さらに、当業者は、その他の可能性のある保護
基、試薬及び溶媒を熟知しているはずである；それらは、本発明の範疇内にある
ものとする。

【００３４】

【表１】

【００３５】 「適した有機基」という用語は、慣例的な試験等により発明化合物の阻害活性に
悪影響を与えないものとして当業者に認識されうる有機基の何れかを意味するも
のとする。適した有機基の例示として、ヒドロキシル基、アルキル基、オキソ基
、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシル基、
カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモ
イル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基が挙げられるが、それらに制限
されない。

【００３６】 「置換基」又は「適した置換基」という用語は、慣例的な試験等で当業者により
認識又は選択することができる適した置換基の何れかを意味するものとする。適
した置換基の例示として、ヒドロキシル基、ハロゲン、オキソ基、アルキル基、
アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルオキシ基、
シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモ
イル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロ
アリールチオ基等が挙げられるが、それらに制限されない。

【００３７】 「任意に置換される」という用語は、任意の置換基を説明して特定していない場
合（基が不置換又は特定の置換基で置換されることを示す場合）、特定基が不置
換又は１つ若しくは複数の適した置換基で置換されることを説明的に示すものと
する。上述のように、（例えば特定基が不置換であると示すことにより）本明細
書で他に示されない限り、様々な基が不置換又は置換することができる（すなわ
ち、任意に置換される）。

【００３８】 「プロドラック」は、生理学的条件下、又は、可溶媒分解若しくは代謝して医薬
的に活性な特定化合物に変換される化合物を意味するものとする。 「医薬上の活性代謝産物」は、体内における特定化合物の代謝で製造される医薬
的に活性な生成物を意味するものとする。 「溶媒和物」は、特定化合物の生物学的効能を維持した特定化合物の医薬上許容
される溶媒和物を意味するものとする。溶媒和物の例として、水、イソプロパノ
ール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸又はエタノールア
ミンと一緒にした本発明の化合物が挙げられる。

【００３９】 「医薬上許容される塩」は、特定化合物の遊離塩及び遊離塩基の生物学的効能を
維持し、生物学上又はその他で不適当でない塩を意味するものとする。医薬上許
容される塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リ
ン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化
物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、
アクリル酸塩、蟻酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オン酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオレート、ヘキシン−１，６−ジ
オレート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩
、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル
ブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシブチル酸塩、グリコール酸塩
、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデレート（ｍａｎｄｅｌ
ａｔｅｓ）が挙げられる。

【００４０】 本発明は、さらに本開示に記載の合成工程の１つからなる合成方法を提供する。
合成工程が最終産物合成方法の少なくとも一部である場合、合成方法は合成工程
からなる。このような方法で、その合成工程のみであるか、又は、さらに合成方
法と合わせうる合成工程を有することができる。このような合成方法は、２、３
のさらなる合成工程を有するか、又は、多数の合成工程を有することができる。

【００４１】 本発明の方法より形成される式Ｉの抗ピコルナウイルス剤が塩基である場合、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、又は、酢酸、マレイン酸、コ
ハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、
サリチル酸、グルクロン酸やガラクトロン酸等のピラノシジル酸、クエン酸や酒
石酸等のα−ヒドロキシル酸、アスパラギン酸やグルタミン酸等のアミノ酸、安
息香酸や桂皮酸等の芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸等の
スルホン酸等の有機酸と遊離塩基との処理等、技術上既知の何らかの適した方法
で、所望の塩基を調製できる。

【００４２】 本発明の方法より形成される式Ｉの抗ピコルナウイルス剤が酸である場合、例え
ば、（１級、２級又は３級）アミン、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金
属水酸化物等の無機塩基又は有機塩基と遊離酸との処理等、技術上既知の何れか
の適した方法で所望の塩を調製できる。適した塩の例示として、グリシン及びア
ルギニン等のアミノ酸、アンモニア、１級アミン、２級アミン及び３級アミン、
並びに、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミンから誘導される
有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン
、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる
。

【００４３】 化合物、塩又は溶媒和物が固体である場合、本発明の方法で使用される式Ｉの化
合物及び中間体、塩並びに溶媒和物は様々な結晶型で存在しうると当業者に理解
され、それら全てを本発明及び特定式の範疇にあるものとする。 式Ｉの抗ピコルナウイルス剤、並びに、本発明の方法で使用される中間体は、単
一の立体異性体、ラセミ体、並びに／又は、エナンチオマー及び／若しくはジア
ステレオマーの混合物として存在できる。上記単一の立体異性体、ラセミ体、及
び、それらの混合物は、全て本発明の広い範疇内にあるものとする。しかしなが
ら、本発明の方法で使用される中間体化合物は、光学的に純粋な型で使用される
のが好ましい。 少なくとも当業者によって一般的に理解されるものとして、光学的に純粋な化合
物は、エナンチオマーとしても純粋なものである。本明細書で使用されるものと
して、「光学的に純粋な」という用語は、少なくとも所望の医薬活性を有する化
合物を生じるのに充分な量の単一エナンチオマーを有する化合物を意味するもの
とする。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％（８０％エナンチオ
マー過剰（以下“ｅ．ｅ．”と記載）の単一異性体、より好ましくは、少なくと
も９５％（９０％ｅ．ｅ．）の単一異性体、さらにより好ましくは、少なくとも
９７．５％（９５％ｅ．ｅ．）の単一異性体、最も好ましくは、少なくとも９９
％（９８％ｅ．ｅ．）の単一異性体を含有する化合物を意味するものとする。本
発明の方法から形成される式Ｉの抗ピコルナウイルス剤は光学的に純粋であるこ
とが好ましい。

【００４４】 本発明は、式Ｉの抗ピコルナウイルス剤の調製方法に関するものである：

【００４５】

【化７４】

【００４６】 （式中、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、ＯＨ、ＳＨ又はＯ−アルキル基であり； Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、

【００４７】

【化７５】

【００４８】 （式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ａ_１はＣＨ又はＮであり、Ａ_２及び各Ａ_３ はＣ（Ｒ_４１）（Ｒ_４１）、Ｎ（Ｒ_４１）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２及びＯか
ら独立して選択されるものであり、Ａ_４はＮＨ又はＮＲ_４１（式中、Ａ_１、Ａ_２ 、（Ａ_３）ｎ、Ａ_４及びＣ＝Ｏより形成される上記記載の環中で２つだけヘテロ
原子が連続的に生じている場合、各Ｒ_４１は、独立してＨ又は低級アルキル基で
ある）であり、 そして、少なくとも１つのＲ_２及びＲ_３は、

【００４９】

【化７６】

【００５０】 であり、 Ｒ_４は、

【００５１】

【化７７】

【００５２】 であり、 Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８（少な
くとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−
ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−Ｎ
Ｒ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立して、
Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘ
テロアリール基又はアシル基である）であり； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
あり； そして、Ｚ及びＺ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキ
ル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ _２１ 、−ＣＯ_２Ｒ_２１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ ＯＲ_２２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_２１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＮＯ_２、−ＳＯＲ _２１ 、−ＳＯ_２Ｒ_２１、−ＳＯ_２ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＳＯ（ＮＲ_２１）（ＯＲ_{２ ２} ）、−ＳＯＮＲ_２１、−ＳＯ_３Ｒ_２１、−ＰＯ（ＯＲ_２１）_２、−ＰＯ（Ｒ_{２ １} ）（Ｒ_２２）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（ＯＲ_２３）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ _２２ ）（ＮＲ_２３Ｒ_２４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＮＲ_２２Ｒ_２３又は−Ｃ（Ｓ）
ＮＲ_２１ＮＲ_２２Ｒ_２３であり（Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それぞ
れ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
リール基、ヘテロアリール基、アシル基又はチオアシル基であり、Ｚ及びＺ_１の
いずれかがＨでない場合、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４のいずれかの２つ
は、原子同士が結合して一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する）； 又は、Ｚ_１及びＲ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成で
きない基以外の上記定義したものである場合、Ｚ_１及びＲ_１は、原子同士が結合
して一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する； 又は、Ｚ及びＺ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成でき
ない基以外の上記定義したものである場合、Ｚ及びＺ_１は、原子同士が結合して
一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する）。

【００５３】 本発明は、式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物をアミド形成反応に供すること
により式Ｉの化合物が調製できることを開示している。

【００５４】

【化７８】

【００５５】 アミド形成反応は、適した方法、試薬及び反応条件の何れかにより達成すること
ができる。‘３５４出願で開示された方法の何れか１つを使用することが好まし
い。例えば、 ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ_３ＣＮ及びＨ_２Ｏの存在下で、式ＩＩの化合物を式
ＩＩＩの化合物と反応させて、所望の式Ｉの化合物を得る。何れかの適した精製
方法を、さらに式Ｉの化合物を精製するために使用することができる。 さらに好ましくは、式Ｉの化合物は： （ａ）Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩＡの化合物
と反応させて、反応混合液を形成し；そして

【００５６】

【化７９】

【００５７】 （ｂ）式Ｌｖ−Ｘの化合物（式中、Ｘは適したハロゲン化物である）を反応混合
液に添加して、式Ｉの化合物を形成する 工程からなるアミド形成反応により調製される。 好ましくは、さらに好ましいアミド形成方法を利用した式Ｉの化合物の調製方法
で、以下に開示の試薬及び反応条件のいくつか又は全てを使用する。すなわち、
好ましくは、ＤＭＦ中で式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩＡの化合物を適した容器中
で合わせる。適した容器は、好ましくは、後で適した隔壁の何れかで覆い、温度
プローブで覆い、シングルネック・フラスコ（ｓｉｎｇｌｅ ｎｅｃｋ ｆｌａ
ｓｋ）である。窒素ガスを適した容器を充填するのに使用して、そしてＮ−メチ
ルモルホリンを反応混合液へ添加する。より好ましくは、Ｎ−メチルモルホリン
をシリンジで１度に添加して、反応混合液を約−５℃〜５℃の間に冷却する。よ
り好ましくは、反応混合液を約０℃に冷却する。そして、式Ｌｖ−Ｘの化合物溶
液を、反応混合液へ添加する。より好ましくは、式Ｌｖ−Ｘの化合物溶液は、式
Ｌｖ−Ｘの化合物のＤＭＦ溶液である。さらにより好ましくは、式Ｌｖ−Ｘの化
合物は、ＣＤＭＴである。式Ｌｖ−Ｘの化合物溶液は、適した方法の何れかによ
り反応混合液へ添加して、反応混合液を一定温度に維持する。例えば、式Ｌｖ−
Ｘの化合物溶液は、シリンジを用いて反応混合液へ滴下することができる。式Ｌ
ｖ−Ｘの化合物溶液の添加完了後、反応混合液をおよそ室温に温める。薄層クロ
マトグラフィー（以後ＴＬＣと称する）により式ＩＩの化合物の消失を測定する
ことにより、反応の進行を追うことができる。反応が少なくとも実質的に完了し
た場合、式Ｉの化合物を溶液から沈澱させ、水を反応混合液へゆっくり添加して
スラリーを形成させることができる。そして、当業者に既知の適した方法の何れ
かにより、式Ｉの化合物をスラリーから回収することができる。例えば、式Ｉの
化合物は、濾過してスラリーから回収することができる。当業者に既知の適した
精製方法の何れかを、式Ｉの化合物を精製するのに使用することができる。より
好ましくは、式Ｉの化合物は再結晶により精製される。

【００５８】 当業者に既知の方法のいずれかが、式ＩＩＩＡの化合物を調製するのに使用でき
る。しかしながら、本発明は、式ＩＩＩＢの化合物とＴＦＡとを反応する工程か
らなる、式ＩＩＩＡの化合物の新規調製方法も開示している。

【００５９】

【化８０】

【００６０】 好ましくは、式ＩＩＩＢの化合物から式ＩＩＩＡの化合物の調製方法で、以下に
開示の試薬及び反応条件のいくつか又は全てを使用する。すなわち、好ましくは
、式ＩＩＩＢの化合物及びＤＣＭを適した容器中に入れ、隔膜で覆う。そして、
容器を窒素で充填して、ＴＦＡを添加する。より好ましくは、攪拌しながら、Ｔ
ＦＡをシリンジで添加する。反応の進行をＴＬＣで追うことができる。開始物質
が実質的に消失した後、溶媒及び過剰のＴＦＡを適した方法の何れかで除去する
。例えば、溶媒及び過剰のＴＦＡは、吸引蒸留により除去できる。好ましくは、
式ＩＩＩＡの化合物は、本発明の方法で直ぐに使用して、式Ｉの化合物を調製す
る。

【００６１】 本発明は、式ＩＩＡ

【００６２】

【化８１】

【００６３】 の化合物の調製方法にも関するものである。 当業者は、式ＩＩＡの化合物は式ＩＩで定義した種に該当することを認識するで
あろう。従って、式ＩＩＡの化合物は、式Ｉの抗ピコルナウイルス剤の調製に有
用な中間体でもある。 本発明は、 （ａ）式ＸＩＩＩの化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾール及びｔ−酢酸
ブチルのリチウムエノレートとを反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を式ＸＩＶの
β−ケトエステルに変換し

【００６４】

【化８２】

【００６５】 （ｂ）式ＸＩＶの化合物と式ＸＶＩの化合物とを適した反応条件下で反応させて
、式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物に変換し

【００６６】

【化８３】

【００６７】 （ｃ）式ＸＶの化合物を水素添加して、式ＸＶＩＩ

【００６８】

【化８４】

【００６９】 の化合物を得 （ｄ）式ＸＶＩＩの化合物を、式Ｒ_２０−Ｘの化合物と適した条件下で反応させ
て、式ＸＶＩＩの化合物をアシル化し、式ＸＶＩＩＩ

【００７０】

【化８５】

【００７１】 の化合物（式中Ｘはハロゲン化物である）を得、そして、 （ｅ）式ＸＶＩＩＩの化合物を酵素加水分解して、式ＩＩＡの化合物を得る 工程からなる式ＩＩＡの化合物の調製方法を開示したものである。 好ましくは、式ＸＩＩＩの化合物から式ＸＩＶの化合物を変換する方法で、以下
に開示の試薬及び反応条件のいくつか又は全てを使用する。すなわち、好ましく
は、式ＸＩＩＩの化合物は、少なくとも約１時間、室温、窒素蒸気下で、ＴＨＦ
中ＣＤＩと一緒に攪拌して、アシルイミダゾール中間体を生じさせる。そして、
別の容器中で、リチウムビストリメチルシリルアミド溶液（ＬＨＭＤＳ）を、窒
素下、ＴＨＦ中に添加して、−７０℃に冷却する。約−６０℃未満に温度を維持
しながら、ｔ−酢酸ブチルをＬＨＭＤＳ溶液へゆっくり添加する。内部温度を約
−６０℃以下に維持して、窒素下、ｔ−酢酸ブチルのリチウムエノレートからな
る反応溶液へ、上記のように調製したアシルイミダゾール中間体をゆっくり添加
する。この添加終了後、反応混合液を、少なくともさらに１時間、−６０℃で攪
拌する。そして反応混合液へ１ＭのＨＣｌを入れて、反応を終了させる。内部温
度を約−５０℃未満に維持し、激しく攪拌しながら、ＨＣｌをゆっくり添加する
。停止する間、より高い温度にして、ラセミ化を生じさせる。濃ＨＣｌを添加し
て、ｐＨを約６−７．５に調節する。沈澱する固体を全て濾過する。高い温度ほ
ど不純物が溶解するので、より好ましくは、濾過は冷却し、素早くセライトに通
して行う。そして、固体をＭＴＢＥで洗浄する。濾液をＭＴＢＥ及びＨＣｌで希
釈して、少なくとも約１５分間攪拌する。ｐＨが約１〜２の間であることを確認
しなければならない。有機層を分離した後、キラルＨＰＬＣでキラル純度を確認
できる。キラル純粋生成物を必要とする場合、この段階でキラル純度を約９８％
にしなければならない。有機層を、好ましくは１Ｍ ＨＣｌで洗浄する約１５分
間攪拌して、層分離する。そして、有機層を好ましくは食塩水で洗浄する。層を
分離して、有機層を好ましくは無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過して、溶
媒及び無反応のｔ−酢酸ブチルを真空下で除去する。高真空を少なくとも２０分
間維持して、ｔ−酢酸ブチル及びシロキサンの除去を確実にする。この段階で、
生成物の純度を分析できる。生成物の純度が有意に約９０％未満であるならば、
２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカクロマトグラフィーを生成物に対し
行うことができる。好ましい条件下において、収率６０〜８８％の化合物ＸＩＶ
が得られる。

【００７２】 式ＸＩＶの化合物と式ＸＶＩとの化合物の反応による式ＸＩＶの化合物の式ＸＶ
の化合物への変換は、適した方法、試薬及び反応条件を用いて行うことができる
。この一般的な方法の例は、全体として本願の引例として包含される、Ｒ．Ｖ．
Ｈｏｆｆｍａｎ ａｎｄ Ｊ． Ｔａｏ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， Ｖｏｌ
．５３， Ｎｏ．２１，ｐｐ．７１１９−７１２６， １９９７に開示されてい
る。好ましくは、以下に開示の方法、並びに、試薬及び反応条件の全て又はいく
つかを使用することができる。すなわち、好ましくは、式ＸＩＶの化合物は、最
初にアルカリ金属水素化物で反応させて、それを式ＸＶＩの化合物と反応させる
。より好ましくは、アルカリ金属水素化物はナトリウム水素化物である。アルカ
リ金属水素化物との反応は、約０℃〜３℃で行われる。式ＸＶＩの化合物を反応
混合液に添加する間、試薬を約０℃〜５℃に維持し、反応混合液を少なくとも約
２時間かけて、ゆっくり室温に温める。

【００７３】 適した水素添加方法の何れかを使用して、化合物ＸＶを化合物ＸＶＩＩに変換で
きる。好ましくは、加圧下でのパラジウム水素添加が使用される。 適した反応条件の何れかを、化合物ＸＶＩＩのアシル化に使用できる。好ましく
は、以下に開示の方法、並びに、試薬及び反応条件のいくつか又は全てが利用さ
れる。すなわち、好ましくは、化合物ＸＶの粗製化合物を塩化メチレン中に溶解
させて、適した装置の何れか、例えばアルゴン雰囲気下、氷／塩浴を使用して、
（内部温度）約０℃に冷却する。溶液を、液体として式Ｒ_２０−Ｘの化合物へ入
れる。より好ましくは、式Ｒ_２０−Ｘは、式Ｒ_２０−Ｃｌである。そして、ジイ
ソプロピルエチルアミンをゆっくり添加する。反応物をゆっくり室温に温める。
ＴＬＣ、そして最終的にＨＰＬＣで反応を測定する。一般にこの反応は約１時間
内で終了しなければならない。反応をＨＣｌで終了させ、水層を分離し、有機層
をＨＣｌで再抽出する。そして、水層を除去して、有機層を飽和重炭酸塩で抽出
する。そして、有機層を、好ましくは硫酸ナトリウムで乾燥させる。そして、生
成物を濾過して真空下で濃縮する。

【００７４】 適した酵素加水分解の何れかを使用して、式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＩＩＡに変
換できる。しかしながら、Ｒ_７及びＲ_８基と結合する炭素が５％未満のエピマー
となる化合物ＩＩＡが、酵素加水分解により生じるので、酵素加水分解が標準条
件下での加水分解とは異なるものとして重要であることを、本発明は開示してい
る。適した装置の何れかが、酵素加水分解工程で使用できる。好ましくは、連続
膜反応器を使用する。より好ましくは、本発明の連続膜反応器を以下に開示する
ものとして使用することができる。

【００７５】 好ましくは、ブタ膵臓リパーゼが、化合物ＸＶＩＩＩを加水分解する酵素として
使用される。より好ましくは、酵素加水分解はｐＨ約７．２で、約３７〜４０℃
の温度で実施される。 別の本発明の側面は、 （ａ） １，１’−カルボニルジイミダゾールと式ＸＩＸの化合物を反応させ、
ｔ−酢酸ブチルのリチウムエノレートで処理して、式ＸＩＸの化合物をβ−ケト
エステルに変換して、

【００７６】

【化８６】

【００７７】 （ｂ）適した反応条件下で、式ＸＸの化合物と式ＸＸＩＩの化合物とを反応させ
て、式ＸＸの化合物を式ＸＸＩの化合物に変換し、

【００７８】

【化８７】

【００７９】 （ｃ）式ＸＸＩＩの化合物を水素添加して、式ＸＸＩＩＩの化合物を得、

【００８０】

【化８８】

【００８１】 （ｄ）適した条件下で、式ＸＸＩＩＩの化合物と式Ｒ_２０−Ｘの化合物を反応さ
せ、式式ＸＸＩＩＩの化合物をアシル化して、式ＩＩＡの化合物を得る（式中、
Ｘは適したハロゲン化物の何れかである） 工程からなる方法による式ＩＩＡの化合物の調製である。 好ましくは、式ＸＩＸの化合物から式ＸＸの化合物を変換する方法で、以下に開
示の試薬及び反応条件のいくつか又は全てを使用する。すなわち、好ましくは、
式ＸＩＸの化合物はＴＨＦ中に溶解し、そして１，１’−カルボニルジイミダゾ
ールを室温で溶液へ添加する。得られた混合液を約１時間室温で攪拌して、アシ
ルイミダゾール中間体の溶液を得る。 別の容器中で、σ−ベンジルアセテートをＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液へゆっくり添
加して、混合液を形成させる。反応は発熱性であるので、好ましくは温度を−７
０℃未満に維持する。約３０分間混合液を攪拌した後、アシルイミダゾール溶液
をゆっくりそれに添加して、反応混合液を形成する。反応は発熱性であるので、
好ましくは反応混合液の温度を約−６８℃未満に維持する。反応混合液を冷却す
るための適した装置の何れかが使用できる。例えば、冷却装置はドライアイス・
バスでよい。少なくとも約５５分攪拌した後、反応混合液を冷却装置から取り除
くことができる。そして酸を反応混合液へ添加して、反応を終了させる。より好
ましくは、酸は、１ＭのＨＣｌであり、酸をゆっくり添加して、そして、酸添加
の間、反応混合液を約２５℃未満に維持する。そして、反応終了混合液の有機層
を分離して、洗浄する。より好ましくは、有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び食
塩水で洗浄する。そして有機層を乾燥、濃縮して式ＸＸの化合物を得る。より好
ましくは、硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用する。式ＸＸの化合物が分解す
るのを防止する為に、好ましくは、化合物を冷蔵庫に保存する。

【００８２】 好ましくは、式ＸＸの化合物から式ＸＸＩの化合物を変換する方法で、以下に開
示の試薬及び反応条件のいくつか又は全てを使用する。すなわち、好ましくは、
式ＸＸの化合物はＮａＨのＴＨＦ溶液中にゆっくり溶解する。より好ましくは、
式ＸＸの化合物をＮａＨのＴＨＦ溶液へ添加する間、それを約−１０℃に維持す
る。式ＸＸの化合物を溶液へ添加した後、反応混合液を約２０分間温めさせる。
そして、式ＸＸＩＩの化合物の塩化メチレン溶液を反応混合液へ添加する。反応
の進行を、適した方法の何れかを使用して開始物質の消失を観察して測定できる
。例えば、ＨＰＬＣを反応の進行を測定するのに使用できる。そして、反応混合
液を約４８時間攪拌して、ＭＴＢＥをそれへ添加する。そして、適した酸を反応
混合液へ添加して、水層を分離して、ＭＴＢＥを使用して抽出する。より好まし
くは、酸は、１Ｍ ＨＣｌである。そして有機層を合わせて、乾燥して、濾過し
て、濃縮して式ＸＸＩの化合物を得る。より好ましくは、合わせた有機層を硫酸
マグネシウム中で乾燥して、シリカゲルのショート・パット中に透過させる。

【００８３】 好ましくは、式ＸＸＩの化合物から式ＸＸＩＩＩの化合物を変換する方法で、以
下に開示の試薬及び反応条件のいくつか又は全てを使用する。すなわち、好まし
くは、式ＸＸＩの化合物はＴＨＦ及び濃酸の脱気混合液中に溶解する。より好ま
しくは、濃酸は硫酸である。１０％Ｐｄ−Ｃを反応混合液へ添加して、混合液を
パー・シェーカー中で、約５０ｐｓｉの圧力下で、約５時間攪拌する。そして、
混合液をメタノール中で溶解して、セライト濾過して、式ＸＩＩＩの化合物を得
る。

【００８４】 好ましくは、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＩＩＡの化合物を変換する方法で、以
下に開示の試薬及び反応条件のいくつか又は全てを使用する。すなわち、好まし
くは、式ＸＸＩＩＩの化合物は、デオキサン中に溶解し、ジイソプロピルエチル
アミンを添加して、０℃で懸濁液を形成する。その懸濁液と類似した温度の式Ｒ _２０ −Ｘの化合物のジオキサン溶液は、懸濁液へ添加して、反応混合液を形成す
る。より好ましくは、式Ｒ_２０−Ｘは、式Ｒ_２０−Ｃｌである。そして、反応混
合液を少なくとも約１時間攪拌する。そして、塩化メチレンを反応混合液へ添加
して、１ＭのＨＣｌ、そして飽和重炭酸ナトリウムで反応混合液を洗浄して、硫
酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルのショート・パット中に透過させ、式Ｉ
ＩＡの化合物を得る。 そして、当業者に既知の手段のいずれでも、式ＩＩＡの化合物を精製できる。上
記したように、式ＸＸＩＩの化合物は、式ＩＩＡの化合物の調製方法で使用する
ための重要な開始物質である。式ＸＸＩＩの化合物の調製方法は、 （ａ） 式ＸＸＩＶの化合物とトリメチルアミン及びベンジルブロマイドとを反
応させて、式ＸＸＶの化合物を得

【００８５】

【化８９】

【００８６】 そして、 （ｂ）式ＸＸＶの化合物を、式ＸＸＩＩの化合物に変換する ことからなる。 好ましくは、式ＸＸＩＶの化合物から式ＸＸＶの化合物を変換する方法で、以下
に開示の試薬及び反応条件のいくつか又は全てを使用する。すなわち、好ましく
は、式ＸＸＩＶの化合物は、アセトン中に溶解し、約３０℃未満の温度でトリエ
チルアミンをゆっくり添加して、反応混合液を形成する。そしてベンジルブロマ
イドを反応混合液へゆっくり添加して、そして少なくとも約６５時間攪拌する。
そしてＭＴＢＥを反応混合液へ添加して、約５分間攪拌する。そして反応混合液
をシリカゲルのショート・パット中に透過させ、ほとんどのトリエチルアミン塩
を除去して、反応混合液を沈澱させる。そして、シリカゲルをＭＴＢＥで洗浄し
て、濾液を合わせる。そして、合わせた濾液を洗浄する。より好ましくは、濾液
を１ＭＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄する。そして、濾液を硫
酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルのショート・パット中に透過させ、濃縮
して、式ＸＸＶの化合物を得る。式ＸＸＶの化合物を再結晶して、結晶物質を得
る。

【００８７】 好ましくは、式ＸＸＶの化合物から式ＸＸＩＩの化合物を変換する方法で、以下
に開示の試薬及び反応条件のいくつか又は全てを使用する。すなわち、好ましく
は、式ＸＸＶの化合物は、塩化メチレン中に溶解し、約−１０℃に冷却する。適
した脱離基の何れかで式ＸＸＶの化合物の水酸基で置換でき、式ＸＸＩＩの化合
物を生じさせることができる。好ましくは、脱離基は−ＯＴｆである。従って、
より好ましくは、Ｔｆ_２Ｏを式ＸＸＶの塩化メチレン溶液へ添加して、２，６−
ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）をゆっくり添加する。反応は発熱性なので、好ま
しくは、反応混合液の温度を約−８℃未満の温度に維持する。２，６−ルチジン
を反応混合液へ添加した後、反応混合液を攪拌して、約１時間温める。そして、
反応混合液を常圧下で濃縮する。通常油状物の形状にある、粗製物質をヘキサン
中に溶解して、ドライ・アイス上で攪拌して、ルチジニウム（ｌｕｔｉｄｉｎｉ
ｕｍ）塩を沈澱させる。そして、シリカゲルの薄膜に透過させて、沈殿物を除去
する。そして濾液を濃縮して、式ＸＸＩＩの化合物を得る（式中脱離基Ｌｖは−
ＯＴｆである）。

【００８８】 本発明は、式ＩＩＡ、ＸＶＩＩＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶ、ＩＩＩＢ及びＩＩＩＡの各
化合物の範疇に該当する新規化合物にも関する。以下に示したこれらの特定の化
合物は、ＡＧ７０８８等、特に有用な一般式Ｉの抗ピコルナウイルス化合物を合
成するための本発明の方法において、中間体として特に有用なものである：

【００８９】

【化９０】

【００９０】 本発明の別の側面は、式ＩＩＡの化合物を調製するための本発明の方法における
鍵試薬である、式ＸＸＩＶ及びＸＩＶの範疇に該当する化合物の向上した調製方
法に関するものである。 これらの内、第１は、 工程Ａ：（ａ）式ＶＩ

【００９１】

【化９１】

【００９２】 のＲ_１０置換ベンズアルデヒドを、水性溶媒中、触媒存在下で、還流温度でヒダ
ントインと反応させて、反応混合液を形成させ、 （ｂ） 還流温度で反応混合液を過剰のアルカリ金属水酸化物で処理して、アル
カリ金属水酸化物処理溶液を形成させて、 （ｃ） アルカリ金属ハロゲン化物を、アルカリ金属水酸化物処理溶液へ添加し
て、溶液を得て、 （ｄ） 溶液を濃酸で酸性化して、式Ｖ

【００９３】

【化９２】

【００９４】 の沈殿物を得て、 そして、 （ｅ）任意に、式Ｖの沈殿物を洗剤で洗浄する 副工程からなる式ＶＩの化合物の式Ｖの化合物への変換

【００９５】 工程Ｂ：式Ｖの化合物を酵素還元して、式ＶＩＩの化合物にする： 任意の工程Ｃ：式ＶＩＩの化合物と式Ｒ”−ＯＨ（式中、Ｒ”はアルキル基又は
アリール基である）とを反応させて、式ＶＩＩの化合物をエステル化して、式Ｘ
ＩＩの化合物にする：

【００９６】

【化９３】

【００９７】 そして、 任意の工程Ｄ：式ＸＩＩの化合物を式ＸＶＩＡの化合物に変換する： 工程からなる 式ＸＸＩＶの化合物の範疇に該当する式ＶＩＩの化合物の調製、並びに、その範
疇が式ＸＶＩの化合物と重複する、式ＸＶＩＡの化合物への式ＶＩＩの化合物の
変換の方法である

【００９８】

【化９４】

【００９９】 （式中、Ｒ_１０は、ハロゲン又はアルキル基である）。 すなわち、本発明は、使用するアミンに応じて、少なくとも約４時間、還流下、
触媒反応量の一級又は二級アミンの存在下で、水性溶媒中で、Ｒ_１０置換ベンズ
アルデヒドとヒダトインとを反応させ、Ｒ_１０置換５−ベンジリデンヒダトイン
を得ることを開示したものである。好ましいアミンは、使用する水性溶媒より高
い沸点を有するものである。特に好ましいアミンは、１−アミノ−２−プロパノ
ールである。１−アミノ−２−プロパノールを触媒として使用する場合、水を水
溶液として使用し、Ｒ_１０置換ベンズアルデヒドとヒダトインとのモル比を１：
１：０．１として、反応を約４時間で完了させる。

【０１００】 本発明に従えば、Ｒ_１０置換５−ベンジリデンヒダトインは、過剰量のアルカリ
金属水酸化物により加水分解されうる。好ましくは、使用するアルカリ金属水酸
化物は、水酸化ナトリウムである。１−アミノ−２−プロパノールを触媒として
使用する場合、水酸化ナトリウムとヒダトインとのモル比を、それぞれ５：１と
して、反応を還流下で行い、反応を約５０分で完了させる。 本発明は、アルカリ金属水酸化物処理溶液へのアルカリ金属ハロゲン化物の添加
により、酸性化時のアルカリ金属Ｒ_１０置換フェニルピルビン酸１水和物の沈澱
が増加することも開示している。好ましくは、アルカリ金属ハロゲン化物は、塩
化ナトリウムである。塩化ナトリウムを使用する場合、ほとんど全てのフェニル
ピルビン酸ナトリウムは、ｐＨ約８．５でフェニルピルビン酸ナトリウム１水和
物として沈澱する。 好ましくは、回収したアルカリ−金属フェニルピルビン酸１水和物沈澱を洗浄し
て、過剰の不純物を除去して、乾燥工程を促進することが望まれる。当業者に既
知の適した洗浄剤の何れかを選択できる。好ましくは、一級アルコールを洗浄剤
として選択する。アルカリ−金属フェニルピルビン酸１水和物沈澱は難溶性であ
るので、より好ましくは洗浄剤はメタノールである。 当業者に既知の適した酵素の何れかを工程Ｂで使用して、式Ｖの還元反応を触媒
することができる。好ましくは、還元反応は、蟻酸デヒドロゲナーゼ及び乳酸デ
ヒドロゲナーゼにより触媒される。 当業者に既知の適した酵素還元方法の何れかを使用できる。好ましくは、膜封入
酵素触媒反応法（“ＭＥＥＣ法”）又は共固定化方法の何れかを使用できる。こ
れらの一般的な方法は、技術上既知である。例えば、参照：膜封入酵素触媒反応
の一般的論述に関して、Ｂｅｄｎａｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，１２８３−１２８５。参照：共固定化方法の一
般的論述関して、Ｐｏｌｌａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
１９８０，１０２，６３２４−６３３６。これらの文献は、全体として本願に引
例として包含される。しかしながら、工程Ｂの酵素還元反応は小スケール以上の
調製に関するものである場合、好ましくは、連続膜反応器を使用する。より好ま
しくは、本発明の連続膜反応器を使用する。本発明の連続膜反応器を使用する場
合、好ましくは以下の試薬及び条件の全て又はいくつかを使用する：１％ＮＡＤ
、４当量の蟻酸アンモニウム、溶出液に関しｐＨ７．３〜７．４、基質に関しｐ
Ｈ６．２〜６．３、ＦＤＨ／ＬＤＨ＝２０／２００（Ｕ／ｍＬ）及び１ｍＭメル
カプトエタノールを使用する。

【０１０１】 共固定化法を使用する場合、４つの工程で実行することが好ましい。第１の工程
は、Ｎ−アクリルオキシスクシンイミドの調製である。第２の工程は、共固定化
法に使用する共重合体の調製である。好ましくは、共重合体は、ラジカル共重合
体により調製できるＰＡＮ５００である。当業者は、ＰＡＮ５００が、過剰エチ
ルアミン水溶液で処理した際、乾燥重合体１ｇあたり５００（±２５）μｍｏｌ
のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを解離するアクリルアミド及びＮ−アクリルオ
キシスクシンイミドの水溶性共重合体であることを認識しているであろう。第３
の工程は、酵素の共固定化である。好ましくは、上述したように、酵素は蟻酸デ
ヒドロゲナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼである。第４の工程は、式Ｖの化合物
の還元の酵素還元を行い、式ＶＩＩの化合物を得ることである。 式ＶＩＩの化合物は、工程の第３の工程で分離でき、上記式ＩＩＡの化合物の調
製方法で使用できる。適した方法の何れかを使用でき、式ＶＩＩの化合物を分離
し、精製できる。任意に、上記式ＸＶＩＡの化合物を調製するために、式ＶＩＩ
の化合物を使用できる。

【０１０２】 本発明は、式ＶＩＩのエナンチオマー型が所望されている場合、Ｄ−乳酸デヒド
ロゲナーゼを上記工程Ｂで使用して、式ＶＩＩＡ

【０１０３】

【化９５】

【０１０４】 のエナンチオマーを得ることも開示している。 同様に、上記工程ＢのＬ−酪酸デヒドロゲナーゼの使用により、式ＶＩＩＢ

【０１０５】

【化９６】

【０１０６】 のエナンチオマーが得られよう。 任意の工程Ｃのエステル化反応は、適した試薬及び条件の何れかを使用して実施
できる。好ましくは、エステル化は、塩酸及びジオキサンの存在下、およそ室温
で実施される。 同様にＶＩＩＡ及びＶＩＩＢのエナンチオマーは、同様のエステル化方法により
それぞれ、エナンチオマーであるＸＩＩＡ及びＸＩＩＢ

【０１０７】

【化９７】

【０１０８】 に変換できる。 適した方法の何れかを使用して、本方法の任意の工程Ｄで式ＸＩＩの化合物を式
ＸＶＩＡの化合物に変換できる。例えば、Ｅｆｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．， Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３１４、及び、「
ペプチド類似体プロトコール」，Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ
Ｐｒｅｓｓ，ＮＪ，Ｕ．Ｓ．Ａ．；１９９９，ｐｐ１０３−１２４で、適した方
法が開示されている。これらの引例が本願で引例として包含される。 これと同様の任意の工程Ｄを利用して、エナンチオマーＸＩＩＡ及びＸＩＩＢを
、それぞれエナンチオマーＸＶＩＢ及びＸＶＩＣ

【０１０９】

【化９８】

【０１１０】 に変換できる。 式ＶＩＩ及びＸＶＩＡの化合物の調製方法の第２は、 工程Ａ’： （ａ） 標準的な方法でセリンをグリシル酸カリウムに変換し、 （ｂ） 任意に、グリシル酸カリウムをグリシル酸に変換して；そして （ｃ） 式Ｒ_１０−フェニル−Ｑ（式中、Ｑは、活性臭化物、硫酸又は一級ヨウ
化物である）の化合物で局所選択的エポキシド開環反応を行う 副工程からなる式ＶＩＩの化合物へのセリンの変換 任意の工程Ｂ’：式ＶＩＩの化合物と式Ｒ”−ＯＨ（式中、Ｒ”はアルキル基又
はアリール基である）とを反応して、式ＶＩＩの化合物の式ＸＩＩの化合物への
エステル化；そして 任意の工程Ｃ’：式ＸＩＩの化合物の式ＸＶＩＡの化合物への変換； の工程からなる。

【０１１１】 従って、本方法の工程Ａ’の副工程（ａ）は標準的な方法でセリンをグリシル酸
カリウムに変換することを要件とする。技術上既知のその標準的な方法のいずれ
かが使用できる。例えば、Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８７， ２８， １９９３−１９９６は、セリン
からのグリシル酸カリウムの調製を開示している。この引例は、全体として引例
として本願に包括される。 好ましくは、セリンを、適した温度で亜硝酸と反応させ、２−ブロモ３−ヒドロ
キシプロピオン酸を得る。より好ましくは、亜硝酸は、硝酸ナトリウム及び臭化
水素からなり、反応は約−１０℃〜室温で、アルカリ金属ハロゲン化物の存在下
で実施される。技術上既知の適したアルカリ金属ハロゲン化物の何れかが使用で
きる。好ましくは、アルキル金属ハロゲン化物は、臭化カリウム又は臭化ナトリ
ウムである。 そして、２−ブロモ３−ヒドロキシプロピオン酸を、水酸化カリウムで反応させ
て、グリシル酸カリウムに変換する。好ましくは、反応は約−４０℃〜室温で行
う。

【０１１２】 本発明にしたがって、好ましい条件及び試薬を使用した場合、セリンより収率６
５〜７０％のグリシル酸カリウムを得ることができる。 本発明は、上記方法において開始物質としてエナンチオマーであるＬ−セリン及
びＤ−セリンの使用により、それぞれＤ−グリシル酸カリウム及びＬ−グリシル
酸カリウムを得ることも開示している。 上記方法よりグリシル酸カリウムを、直接式ＶＩＩの化合物に変換できる。グリ
シル酸カリウムと式Ｒ_１０−フェニル−Ｑの化合物との反応により、局所選択的
エポキシド開環反応が生じるであろう。好ましくは、Ｑは、−ＭｇＢｒ基であり
、局所選択的開環反応は、銅ヨウ化物の存在下、約−１０℃〜室温で実施される
。 カリウムを直接式ＶＩＩの化合物に変換する代わりに、グリシル酸カリウムを最
初にグリシル酸に変換して、上記エポキシド開環方法により、式ＶＩＩの化合物
に変換できる。

【０１１３】 グリシル酸カリウムは、当業者に既知の方法のいずれかにより、グリシル酸に変
換できる。好ましくは、グリシル酸は、グリシル酸カリウムと濃硝酸とを反応し
て調製される。 エナンチオマーであるグリシル酸カリウムが上記方法で使用される場合、該当す
る式ＶＩＩの化合物のエナンチオマーを合成できるであろう。例えば、Ｄ−グリ
シル酸カリウムを使用する場合、式ＶＩＩＡの化合物を形成できるであろう。同
様に、Ｌ−グリシル酸カリウムを使用する場合、式ＶＩＩＢの化合物を形成でき
るであろう。 この段階で、上記式ＩＩＡの化合物の調製方法に使用する為、式ＶＩＩの化合物
を分離できる。代替的に、式ＶＩＩの化合物を、以下に開示の方法で使用して、
式ＸＶＩＡの化合物の調製方法に使用できる。 任意の工程Ｂ’及びＣ’は、式ＶＩの化合物から式ＸＶＩＡの化合物を合成する
第１の開示方法の任意の工程Ｃ及びＤに、それぞれ該当する。すなわち、任意の
工程Ｃ及びＤで上記した好ましい方法、試薬及び反応条件は、任意の工程Ｂ’及
びＣ’でも好ましく使用される。

【０１１４】 式ＸＶＩＡ、特に式ＸＶＩＢの化合物の範疇に該当する化合物の第３の調製方法
は 工程Ａ”： （ａ） 式ＩＸの化合物を不斉ジヒドロキシ化して、式ＸＡ

【０１１５】

【化９９】

【０１１６】 の化合物を形成し、 （ｂ） トルエン存在下で、式ＩＸの化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾ
ールとを反応して、式ＸＩの化合物を形成し；

【０１１７】

【化１００】

【０１１８】 （ｃ） 式ＸＩの化合物のパラジウムを介在させた還元を行う 副工程からなる、式ＩＸの化合物からの式ＸＩＩＡの化合物への調製；及び 工程Ｂ”：式ＶＩＩＡの化合物を式ＸＶＩＢの化合物へ変換する； 工程からなる。

【０１１９】 好ましくは、不斉ジヒドロキシ化は、およそ室温で行われる、シャープレス（Ｓ
ｈａｒｐｌｅｓｓ）不斉ジヒドロキシ化である。シャープレス不斉ジヒドロキシ
化等の不斉ジヒドロキシ化は、一般的にＫｏｌｂ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．
Ｒｅｖ．１９９４，９４，２４８３−２５４７で論じられている。この引例は、
全体的に引例として本願に包含される。 好ましくは、式ＩＸの化合物とＣＤＩとのトルエン存在下での反応は、約８０℃
で行われる。 好ましくは、パラジウムを介在させた還元工程、工程Ａ”（ｃ）は、式ＸＩの化
合物と、水素、パラジウム及び炭素の混合液とを、蟻酸存在下で、およそ室温で
反応させて行われる。 工程Ｂ”は、本発明で第１に開示の式ＶＩの化合物から式ＸＶＩＡへの化合物の
合成方法の任意の工程Ｄに該当する。すなわち、任意の工程Ｄでの使用で記載し
たのと同様の方法、試薬及び反応条件を、工程Ｂ”でも好ましく使用される。

【０１２０】 本発明は、上記記載した式ＩＶで定義される属の範疇に該当する式ＩＶＡの化合
物にも関する。従って、式ＩＶＡの化合物は、本発明の式Ｉの化合物調製の方法
において、有用な中間体でもあろう。 すなわち、本発明は、式ＩＶＡ

【０１２１】

【化１０１】

【０１２２】 （式中、Ｙは、ＯＨ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２（ｐ−トリル
）、ハロゲン化物又はその他の脱離基の何れかであり；Ｒ’は、Ｈ、アルキル基
又はアリール基である）の化合物に関する。 好ましくは、Ｒ_１０は、４−フルオロ基、Ｙは、ＯＨ又はＯＴｆ、そしてＲ’は
、ＯＨ又はＭｅである。

【０１２３】 上記したように、本発明は、本発明の方法で使用されうる連続膜反応器にも関す
る。特に、本発明の連続膜反応器は、酵素及び固定化触媒等、相対的に大きな分
子サイズの触媒を使用する反応の何れかで使用するのに適している。そのような
触媒の例として、Ｒｉｓｓｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｙｅｄｒｏｎ
Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９９，１０，９２３−９２８： Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９２，２４，３１５−３２
７； ａｎｄ Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．，１９９７，６１， ２０２９−２０３３。上記引例は、本願で引例
として開示される。さらに詳しくは、本発明の連続膜反応器は、触媒の再利用が
望まれているこれらの触媒反応に使用される。例えば、本発明の反応器は化学触
媒又は生物触媒を利用した酵素還元反応の使用で有用である。 反応器体積の大きい連続膜反応器は、正接流動フィルター・ユニット、試薬が正
接流動フィルター・ユニット中を循環する反応器ループ、及び、基質を反応器ル
ープ中に供給する基質供給ポンプからなるものであって、反応器ループは、 （ａ）チューブ、及び （ｂ）循環ポンプ からなるものである。 正接流動フィルター・ユニットは、正接流動膜フィルター及びフィルターを格納
するユニットからなる。適した正接流動フィルター・ユニットの何れかを使用で
きる。適した正接流動フィルター・ユニットは所望の生成物を受容し、又は、透
過して、その中を通過するものであるが、反応器中で大分子の触媒を維持するも
のである。正接流動フィルター・ユニットの好ましい例は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより市販されているＰｅｌｌｉｃｏｍ ２ Ｍｏｄｕ
ｌｅである。Ｐｅｌｌｉｃｏｍ ２ Ｍｏｄｕｌｅは、反応のスケール・アップ
が容易にできるカセットタイプの正接流動濾過装置を使用している。特に、単独
のＰｅｌｌｉｃｏｍ ２ カセットが使用されるか、又は、一連のカセットを組
み合わせて使用して、より大きなスケールの反応を行うことを可能にする。すな
わち、正接流動カードリッチシステムの利用は、１リットル未満〜数千リットル
までの流動体積で、操作を可能にする。

【０１２４】 多くの触媒反応が生じる反応器ループは、内部容量を有するものである。内部容
量は、反応器ループで維持できる試薬及び触媒の容量により定義される。反応容
量は、反応器ループ及び組み合わせた正接流動ユニットが維持できる試薬及び触
媒の容量により定義される。本発明の反応器の反応器ループでは、内部容量は反
応器容量の少なくとも約５０％である。好ましくは、反応器ループでは、内部容
量は反応器容量の少なくとも約６０％である。より好ましくは、反応器ループで
は、内部容量は反応器容量の少なくとも約７０％である。より好ましくは、反応
器ループでは、内部容量は反応器容量の少なくとも約８０％である。より好まし
い実施形態において、反応器ループでは、内部容量は反応器容量の少なくとも約
９０％である。 本発明のより好ましい実施形態において、反応器ループでは、内部容量は反応器
容量の少なくとも約９５％である。

【０１２５】 反応器ループは、何れかの適したサイズのチューブからなるものであり、適した
材料の何れかより製造されるものである。好ましくは、反応器ループは、弾力性
のある管状材料からなる。弾力性管状材料は、反応体積を容易に変換する装置と
して所望の長さの何れかに切ることができる。適した管状材料の例として、ポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリビニル、ビニル、ナイロン、ブ
チレン−ポリマー、シリコーンＰＴＦＥ、ＥＴＦＥ、ＰＦＣ、Ｖｉｔｏｎ（登録
商標）、ステンレススチール、ガラス、ＰＶＤＦ、テフロン（登録商標）、アル
キルポリマー及びパーフルオロ材料が挙げられる。Ｖｉｔｏｎ（登録商標）はＤ
ｕｐｏｎｔ Ｄｏｗ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ ＬＬＣより市販されているもので
あり、６７％フルオロ化熱硬化性弾性ゴムからなる。テフロン（登録商標）は、
ＥＩ Ｄｕｐｏｎｔ ｄｅＮｅｍｏｕｒｓ ＆ Ｃｏ．から市販されているもの
であり、テトラフルオロエチレンからなる。本発明の連続膜反応器は、酵素還元
を行うための本発明の方法で使用される場合、ＰＶＣ、Ｔｙｇｏｎ（登録商標）
及び何れかの塩素化ポリマーは、酵素を損傷又は不活性化するので、適した材料
でない。さらに、シリコーン管状材料では、何らかの問題が生じることは見受け
られないが、残留時の必然的な変化による反応条件が変化を導きうる本発明の方
法で使用する場合、シリコンは膨張する傾向がある。 適した循環ポンプ及び基質供給ポンプの何れかが、反応器ループ中で使用できる
。適した循環ポンプの例として、煽動型、ベロー型、隔膜、連続穴、ピストン、
弾力性線型、転送運動ディスク、膜、回転ロープ、回転翼、回転羽根、又は、何
らかのスピード低剪断型ポンプが挙げられる。好ましくは、煽動型、弾力性線型
、転送運動ディスク又は膜ポンプが使用される。ギア型ポンプは、循環ポンプ又
は基質供給ポンプとして適していない。 本発明の連続膜反応器を効率よく操作する為に、基質供給ポンプは循環ポンプよ
り大きな速度で操作する。例えば、連続膜反応器を本発明の方法で使用する場合
、基質供給ポンプを循環ポンプの約２０倍の速度に設定した場合最も効率よく反
応が進行する。

【０１２６】 本発明の連続膜反応器の好ましい実施形態において、反応器ループは以下：バブ
ル・トラップ、圧力ゲージ、ｐＨ測定器、熱交換器及びゲート・バブルの何れか
からなる。別の好ましい実施形態において、連続膜反応器は基質供給ポンプから
なる、またより好ましくは、チェック・バブル、滅菌フィルター及び圧力ゲージ
からなる、１つ又は複数の基質供給ラインからなるものである。１つ以上の供給
ラインを追加して、基質の供給、及び、衛生目的等、その他の目的の為に使用す
ることを可能にする。滅菌フィルターを各供給ラインへ追加して、粒子及び微生
物を反応器に流入する前に除去するのを補助する。微生物が一定の酵素を弱める
一方で、望ましくない粒子は、正接流動フィルターユニット中の膜穴をブロック
しうる。熱交換器を追加して、反応温度を維持又は変化するのに使用できる。

【０１２７】 好ましい連続膜反応器を、図１に記載した。より好ましい本発明の連続膜反応器
を、図２のパート１及び２に記載した。

【０１２８】

【表２】

【０１２９】

【表３】

【０１３０】 以下の実施例は、単に本発明の例示的目的を示すためのものであり、添付の請求
の範囲で定義した本発明の保護の範疇を制限して読むべきでない。 実施例： 以下の反応スキームは、本発明の様々な方法を使用した本発明の様々な化合物の
調製例を記載したものである。特にスキームは、本願の以下に記載の調製例を記
載したものである。

【０１３１】

【化１０２】

【０１３２】

【化１０３】

【０１３３】

【化１０４】

【０１３４】

【化１０５】

【０１３５】

【化１０６】

【０１３６】

【化１０７】

【０１３７】

【化１０８】

【０１３８】

【化１０９】

【０１３９】

【化１１０】

【０１４０】

【化１１１】

【０１４１】

【化１１２】

【０１４２】 以下の実施例は、本発明の方法を使用した本発明の化合物の調製を、さらに充分
に記載したものである。 実施例１ ジアゾ化による化合物１Ａの調製。（１Ａの構造についてはスキーム１参照。）

【０１４３】

【表４】

【０１４４】 手順： １２Ｌの反応器内で、４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンヒドロクロリド（３
８０ｇ）を７．２４Ｌの１Ｍ硫酸に溶解した。アセトン／氷を用いて溶液を−５
℃に冷却した。次いで、温度を０℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム（７３
０ｍＬの水に４７７．５ｇを溶解）をゆっくりと溶液に添加した。添加時間は概
して３時間であった。溶液を０℃で３時間以上保持した。添加中及び添加後に少
なくともこの規定時間の間０℃を維持することが重要であった。次いで、反応混
合液を５時間かけて室温にして、一晩保持した。この段階で、白色固体生成物が
反応混合液に浮遊しているのが見受けられた。この生成物をＭＴＢＥで３回抽出
した（１抽出につき１．２ＬのＭＴＢＥを使用、毎回少なくとも１５分は混合液
を激しく攪拌することを忘れないようにすること）。有機抽出物を１００ｇ無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。生成物を除去乾燥した（Ｈ^１ＮＭＲ
により純度は少なくとも７０％と示された）。この段階で、〜３８０．５ｇの粗
生成物を得た。粗固体１Ａを１Ｌ塩化メチレン及び２Ｌヘキサンに溶解し、還流
（４２℃）した。充分に攪拌しながら２時間還流を続けた後、室温まで冷却した
。次いで、更に２時間、攪拌しながら室温で保持した。濾過した後、ケーキを２
：１ヘキサン／塩化メチレンでリンスした。反応により、１４８ｇ（４６％）の
化合物１Ａが得られた；キラルＨＰＬＣ純度＞９７％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ
）δ７．２５−７．００（ｍ，４Ｈ），４．５０（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１
Ｈ）２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例２ 酵素還元による１Ａの調製： 工程Ａ−化合物３の調製。（３の構造についてはスキーム２参照。）

【０１４５】

【表５】

【０１４６】 手順： ４−フルオロベンズアルデヒド、ヒダントイン及び１−アミノ−２−プロパノー
ル（１０％）の水（２３５ｍＬ）混合液を４時間還流（１３０〜１３５℃）した
。混合液に９３５ｇの２０％高温水酸化ナトリウム水溶液（１８７ｇＮａＯＨ、
４．４８モル）を添加し、５０分還流した。次いで混合液を０℃に冷却し、１０
８．９ｇの塩化ナトリウムを添加した。０℃で、濃ＨＣｌ（３７％、約３１１ｍ
Ｌ）を用いて、溶液のｐＨを約８．５に調節した後、濾過した。母液を一晩その
まま放置し、再び濾過した。沈殿物を合わせてメタノール（約５Ｌ）で洗浄し、
ＨＰＬＣ純度＞８０％を得た。（注：この塩は、後の酵素反応に充分な純度であ
ったが、追加量のメタノールで洗浄することにより、更に高い純度を得ることが
できる。）沈殿物を常圧（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）で乾燥することにより、
白色のナトリウム一水和物塩３を得た：収率７０〜７５％。Ｈ_２Ｏ：Ｃ，４８．
６６；Ｈ，３．６３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．６４；Ｈ，３．７４．^１ＨＮＭＲ
（Ｄ_２Ｏ）δ７．０２−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）（注：こ
の塩は、分解を防ぐため、冷蔵庫で保管しなければならない。） 工程Ｂ−−より１Ａへの調製 １Ａの調製には、ＭＥＥＣ法（工程Ｂ１）又は共固定化法（工程Ｂ２）のいずれ
かを使用できる。 工程Ｂ１：ＭＥＥＣ法を用いた１Ａの調製

【０１４７】

【表６】

【０１４８】 手順： ３、ギ酸ナトリウム、メルカプトエタノール、Ｔｒｉｚｍａ塩酸塩及びＥＤＴＡ
を脱イオン水（５００ｍＬ）に溶解し、溶液を約３０分間アルゴンで脱気した。
ＮａＯＨ（１．０Ｍ）を用いて溶液をｐＨ約７．５に調節し、ＮＡＤ（１％）を
添加した。４つの透析チューブ（長さ各約４ｃｍ）を脱イオン水でリンスし、そ
れぞれの一端を糸で結んだ。ＦＤＨ及びＤ−ＬＤＨを、分割した８ｍＬの反応液
に溶解し、エッペンドルフ・ピペットを用いて４つのチューブ（各約２ｍＬ）に
移した。チューブの他端を結び、反応混合液中に懸濁した。（注：できるだけ空
気を除くように注意し、漏れがないことを確認した。）ＣＯ_２を除くために、溶
液中にアルゴンを静かに通気した。次いで、１ＭのＨＣｌを定ｐＨに調節のため
の添加によりｐＨを７．５±０．１に維持しながら、混合液を室温で３日間攪拌
した（ＨＰＬＣによると＞９５％の変換率）。その後、透析チューブを除去した
。１００ｍＬの５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５，５ｍＭジチオトレイトール
）中で、約６時間攪拌を続けた（注：酵素を含む袋は、５０ｍＬの５ｍＭトリス
緩衝液（ｐＨ７．５，５ｍＭジチオトレイトール）中、４℃で保管することによ
り再利用できる）。水相を合わせ、濃ＨＣｌをゆっくり添加することにより、溶
液のｐＨを３．０に調節した。溶液をＭＴＢＥ（５０×４ｍＬ）で抽出し、Ｍｇ
ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して粗成物油とした。２５０ｍＬのヘキサン／塩化メチレ
ン（２：１）中で油を凝固させ、濾過した。そして、濾液を濃縮し、５０ｍＬの
ヘキサン／塩化メチレン（２：１）中で再び凝固させた。白色固体を合わせ、常
圧で乾燥して、白色固体１Ａを得た：収量７．２〜７．４ｇ（７８〜８０％）；
ＨＰＬＣ純度＞９５％。 工程Ｂ２：共固定化法を用いた１Ａの調製 この工程は、４段階により行われた。第一工程はＮ−アクリルオキシスクシンイ
ミドの調製であった。第二は、ラジカル共重合によるＰＡＮ５００の調製であっ
た。第三は、ＦＤＨ及びＤ−ＬＤＨの共固定化であった。最終工程は、１Ａを得
るためのα−ケト酸ナトリウム塩３の酵素還元であった。 工程１：Ｎ−アクリルオキシスクシンイミドの調製

【０１４９】

【表７】

【０１５０】 手順： Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びトリエチルアミンを１．５Ｌのクロロホルム
に０℃で溶解した。アクリロイルクロライドを２０分かけて滴下し、０℃で更に
２０分攪拌した。溶液を、氷で冷却した８００ｍＬの水及び飽和食塩水で洗浄し
た後、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。５０ｍｇのＢＨＴをクロロホルム溶液に
添加し、３００ｍＬの体積まで濃縮し、濾過した。３０ｍＬの酢酸エチル及び２
００ｍＬのヘキサンを、攪拌しながら溶液にゆっくりと添加した後、０℃で２時
間放置した。生成した白色固体を濾過し、まず氷冷した１００ｍＬのヘキサン／
酢酸エチル（４：１）で、次に１００ｍＬのヘキサン／酢酸エチル（９：１）で
、最後にヘキサン（１００ｍＬ×２）で洗浄した（注：この物質は、以下に開示
のＰＡＮ５００の調製に使用するのに充分な純度であった）。結晶を常圧で乾燥
し、Ｎ−アクリルオキシスクシンイミドを得た；収量１１５ｇ（６８％）；ｍｐ
６８〜７０℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．０−７．０（ｍ，３Ｈ），２．
８５（ｓ，４Ｈ）；ＦＴＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１８００，１７７５，１７３５，１
２６０，９９５，８７０ｃｍ^−１． 工程２：ＰＡＮ５００の調製

【０１５１】

【表８】

【０１５２】 手順： アクリルアミド、Ｎ−アクリルオキシスクシンイミド、ＡＩＢＮ及びＴＨＦ（２
．５Ｌ）を５Ｌフラスコに加えた。３０分間激しく攪拌しながら、アルゴンで溶
液を脱気した後、アルゴン下、２４時間５０℃で還流した（注意：この反応は、
最初の１〜２時間は発熱反応である）。次いで１ＬのＴＨＦを添加し、１０分間
攪拌した。生成した沈殿を濾過し、ＴＨＦ（１Ｌ×４）で洗浄した。生成物を常
圧で乾燥し、ＰＡＮ５００を得た：収量〜３０４ｇの非常にふわふわした白色粉
末。ＦＴＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３４０，３２００，１７３０，１６６０，１２１
０，１０７０ｃｍ^−１． （注：このポリマーは、乾燥デシケーター内に保管しなければならない。） 工程３：ＦＤＨ及びＤ−ＬＤＨの共固定化

【０１５３】

【表９】

【０１５４】 手順： ３．２Ｍ（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４中の、５０００Ｕの市販Ｄ−ＬＤＨを４℃で１０分
間遠心分離した。得られた沈殿を３ｍＬの０．３ＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．
５）に溶解し、アルゴン下、攪拌しながら５００ｍＬの５０ｍＭ脱酸素Ｈｅｐｅ
ｓ緩衝液（ｐＨ７．５）に対して一晩透析した。この溶液に１３．０ｇのＰＡＮ
５００を加え、塩化マグネシウム、ピルビン酸ナトリウム、ＮＡＤＨ、ＮＡＤ及
びギ酸ナトリウムを含む０．３ＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）を４２ｍＬ添
加した５００ｍＬビーカーに加えた。混合液を１分間激しく攪拌した後、混合液
にＤＬ−ジチオトレイトール（６５０μＬ，０．５０Ｍ）及びＴＥＴ（５．５３
ｍＬ，０．５０Ｍ）を添加した。次いで混合液を１分間攪拌した後、Ｄ−ＬＤＨ
及びＦＤＨを添加した。（注：更に約２分間攪拌すると、混合液はゲル化した。
）ゲルを室温で１時間維持した後、約２００ｍＬの５ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐ
Ｈ７．５，１．３２ｇ（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４を含む）を添加した。Ｗａｒｉｎｇブ
レンダー中、低速で３分間、次に高速で３０秒間ゲルを破砕した。ゲル粒子を遠
心分離で分離し、２０ｍＬの５０ｍＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）で洗浄し
、再び遠心分離で分離した。 工程４：共固定化を用いた１Ａの調製

【０１５５】

【表１０】

【０１５６】 手順： ３、ギ酸ナトリウム、メルカプトエタノール及びＴｒｉｚｍａ塩酸塩を脱イオン
水（５００ｍＬ）に溶解し、アルゴンを用いて３０分間溶液を脱気した。溶液を
ｐＨ約７．５に調節し、ＮＡＤ（１％）を添加した。共固定化したＦＤＨ，Ｄ−
ＬＤＨ ＰＡＮゲルを添加した。ＣＯ_２を除くために、溶液にアルゴンを静かに
通気した後、１ＭのＨＣｌを定ｐＨに調節のための添加によりｐＨを７．５±０
．１に維持しながら、混合液を室温で５日間攪拌した（ＨＰＬＣによると、変換
率＞９１％）（注：過剰のギ酸ナトリウムを使用すると、反応時間の短縮になる
、ＭＥＥＣ法参照）。酵素を含むゲルを遠心分離により除去し、５０ｍＬの脱気
した水で２回洗浄した（注：酵素を含むゲルは、５０ｍＬの５ｍＭトリス緩衝液
（ｐＨ７．５，５ｍＭジチオトレイトール）中、４℃で保管することにより再利
用できる）。

【０１５７】 水相を合わせ、濃ＨＣｌをゆっくり添加することにより、溶液をｐＨ３．０に調
節した。生成物をＭＴＢＥ（５０×４ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮して粗油生成物を得た。２５０ｍＬのヘキサン／塩化メチレン（２：１）中で
油を凝固させ、濾過した。濾液を濃縮し、５０ｍＬのヘキサン／塩化メチレン（
２：１）中で再び凝固させた。白色固体を合わせ、常圧で乾燥し、白色固体生成
物、化合物１Ａを得た：収量７．２ｇ（７８％）；ＨＰＬＣ純度＞９５％。 実施例２Ａ 本発明の連続膜反応器を使用した酵素還元による１Ａの調製： 工程Ａ−化合物３の調製。

【０１５８】

【表１１】

【０１５９】 手順： 温度計プローブ、還流コンデンサー、攪拌機及び冷却コイルを備えた５０Ｌの反
応器に、２．４８２ｋｇのｐ−フルオロ−ベンズアルデヒド、２．００２ｋｇの
ヒダントイン及び１５０ｇの１−アミノ−２−プロパノールを水中で添加した。
得られた混合液を加熱し、約１０時間還流した。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）及び^１ ＨＮＭＲ（１０ｐｐｍ〜７．２ｐｐｍのアルデヒドプロトンの移動）の両方によ
り、ｐ−フルオロ−ベンズアルデヒドの消失について溶液を測定した。反応によ
り、黄色のスラリーを得た。黄色のスラリーをＨＰＬＣにより分析したところ、
３５％の変換率しか示さなかったが、^１ＨＮＭＲでは９０％の変換率を示した。
ベンズアルデヒドの強い発色団により、ＨＰＬＣ法が誤った低い変換率を示した
と考えられた。

【０１６０】 次に、別の水酸化ナトリウム水溶液を調製し、約９８℃に加熱した。次いでこの
溶液を、注意しながら黄色のスラリーに添加した。その後、反応混合液を約３時
間還流した後、室温まで冷ました。反応混合液は、再びＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）
により、縮合した中間体ピークの完全消失を測定した。得られた反応混合液は、
透明なオレンジ／黄色の溶液の形態であった。

【０１６１】 反応混合液を約２０℃±５℃に冷却した後すぐに、塩化ナトリウムを添加し、反
応混合液を攪拌した。冷却液を流している間、ｐＨプローブを挿入し、濃ＨＣｌ
を添加してｐＨを約８．０〜８．５に調節した。ｐＨを調節している間、酸の添
加速度を調節することにより、反応温度を約３０℃以下の温度に維持した。約４
時間後、淡黄色のスラリーの形態で得られた反応混合液を、＃１濾紙を装着した
卓上ブフナーロートを通して濾過した。その後、湿ったケーキを５０Ｌ反応器に
戻し、約３３．３５Ｌのメタノールを添加して１５分間攪拌することにより洗浄
した。固体を再びブフナーロートを用いて濾過し、再び約３３．３５Ｌのメタノ
ールを用いて同じ手順を用いることにより、湿ったケーキを洗浄した。

【０１６２】 次いで、得られた洗浄された固体を室温のオーブンで、常圧下、約４日間乾燥す
ることにより、白色〜オフホワイトの固体である化合物３を得た。生成物は、Ｈ
ＰＬＣ（２５４ｎｍ）による純度が＞８０％であり、収率は約７５％であった。 ^１ ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ７．０２−７．１９（ｍ ４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ
）． 工程Ｂ−本発明の連続膜反応器を用いた化合物１Ａの調製。

【０１６３】

【表１２】

【０１６４】 手順： 図２、パート１及び２に示すように、連続膜反応器が本開示で示したように組み
立ていることを確認し、透過ポートから合計２．５Ｌが除去されるまで、反応器
を０．０２％ｖ／ｖ過酢酸水溶液で洗浄した。その後、２．５Ｌの０．２μＭ濾
過水、０．１ｍＭメルカプトエタノール（０．１９５ｍｇ）溶液を調製し、反応
器をフラッシュするのに使用した。

【０１６５】 オーバーヘッド攪拌機、ｐＨメーター及びガス拡散器を備えた１２Ｌの丸底フラ
スコに、０．２μＭ以下の細かいフィルターで濾過した６．７５Ｌの水を添加し
た。次いでフラスコを少なくとも約３０分間、アルゴンで充填した。

【０１６６】 その後、化合物３を、ギ酸アンモニウム及びメルカプトエタノールと共に１２Ｌ
フラスコに添加して、その中で脱気水に溶解した。アルゴン充填を維持したまま
、全ての固体が溶解するまで、得られた溶液を攪拌した。溶解した後すぐに、１
Ｎ水酸化ナトリウムを用いて溶液のｐＨを約７．０に調節した。次にβ−ＮＡＤ
を反応液に添加し、攪拌して固体を溶解した。その後、ｐＨを約６．２に調節し
て、基質溶液を得た。

【０１６７】 次に、酵素であるギ酸デヒドロゲナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼを１００ｍＬ
の基質溶液を用いて溶解した後、基質供給ラインを通してポンプで供給すること
により、それらを反応器に添加した。ポンプ供給速度は、約１．０ｍＬ／分で開
始した。基質溶液のｐＨを約６．２に維持するように注意した。流出物（又は透
過物）の変換率をＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）により測定した。流出物のｐＨも頻繁
に確認し、変換率測定の一助にもなった（ｐＨ７．３〜７．４であるべきであっ
た）。供給速度（ポンプ速度）は必要に応じて調節し、変換率及び／又は必要な
処理量を増加させるようにした。

【０１６８】 反応器に基質を完全に供給した後すぐに、濃ＨＣｌを用いて得られた透過物をｐ
Ｈ約３．０まで酸性化して、後処理した。次に、得られた溶液をＭＴＢＥで抽出
し、３つに分割した。ＭＴＢＥで抽出した溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、ｒｏｔｏｖａｐｏｕｒにより濃縮することにより、黄色
の油を得た。

【０１６９】 全ての油が溶解するまで、８１０ｍＬのジクロロメタンを油に添加した。１．６
２Ｌのヘキサンをゆっくりと溶液に添加し、溶液を加熱して還流し、攪拌しなが
ら１０℃に冷却した。

【０１７０】 次に、固体の生成物を濾過し、ケーキのまま、１．２Ｌの２：１ ヘキサン：ジ
クロロメタン溶液で洗浄した。その後、洗浄した固体を常圧下で３日間、室温で
乾燥することにより白色粉末を得た。収率は約７０％（ＨＰＬＣによる純度９１
％）で、反応器の生産性は２８０ｇ／（ｄ×Ｌ）であった。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ Ｃｌ）δ７．２５−７．００（ｍ，４Ｈ），４．５０（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ，
Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９
５（ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ，１Ｈ）．サンプルの対応するメチルエステルの光
学対掌純度は、＞９９．９９％であった（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ，４．６×
２５０ｍｍ，１０．０μｍ）。 実施例２Ｂ 本発明の連続膜反応器を用いた３からの１Ａの調製：

【０１７１】

【表１３】

【０１７２】 手順： 容積１．５４５Ｌの本発明の膜反応器を、図２、パート１及び２のように組み立
てた後すぐに、０．２μＭ濾過水、つまり０．２μＭ以下の細かいフィルター濾
過した水の０．０２％ｖ／ｖ過酢酸溶液で、約１５Ｌの溶液が透過ポートから除
去されるまで反応器を洗浄した。その後、反応器を１５Ｌの０．２μＭ濾過水を
流した。１５Ｌの０．２μＭ濾過水、０．１ｍＭメルカプトエタノールの溶液を
調製し、反応器へ流すのに使用した。

【０１７３】 オーバーヘッドの攪拌機、ｐＨメーター及びガス拡散器を備えた２２Ｌの丸底フ
ラスコに、９．０Ｌの０．２μＭ濾過水を添加した。次いでフラスコを少なくと
も約３０分間、アルゴンで充填した。４００ｇの化合物３を、ギ酸アンモニウム
及びメルカプトエタノールと共に、脱気された水に溶解した。アルゴン充填を維
持したまま、全ての固体が溶解するまで溶液を攪拌した。固体が溶解した後すぐ
に、１ＮＨＣｌを用いて溶液のｐＨをｐＨ約６．２６に調節した。次にβ−ＮＡ
Ｄを溶液に添加し、それが溶解するまで攪拌した。得られた基質溶液をｐＨ約６
．２６に維持した。

【０１７４】 次に、酵素（ギ酸デヒドロゲナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ）を６００ｍＬの
基質溶液に溶解した。その後、反応器の基質供給ラインを通して溶液を供給する
ことにより、酵素を含む基質溶液を反応器に添加した。

【０１７５】 そして、残りの基質混合液は、速度７．６ｍＬ／分で反応器へポンプ輸送した。
基質溶液のｐＨを約６．２に維持するように、また、僅かなアルゴン充填を維持
するように注意した。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）により、変換率に関し流出物を測
定した。流出物のｐＨも頻繁に確認し、変換率測定の一助にもなった（ｐＨ７．
３〜７．４であるべきであった）。注：変換率及び／又は必要な処理量を変化さ
せる必要に応じて、供給速度を調節することができる。ＨＰＬＣによる変換率は
、９０〜９５％であることがわかった。

【０１７６】 ４００ｇの３を含む最初の溶液を反応器に供給してすぐに、上記と同様の方法で
調製した３を４００ｇ含む、別の基質溶液を調製し、反応器へポンプで供給した
。合計１．２ｋｇの３を使用するまでこれを繰り返した。全ての１．２ｋｇの動
作中、反応器に更に酵素は使用せず、３の１Ａへの変換率は、ＨＰＬＣにより、
９０％より大きいことがわかった。 実施例３ ２の調製：（１Ａ及び２Ａの構造については、スキーム１参照）

【０１７７】

【化１１３】

【０１７８】

【表１４】

【０１７９】 手順： １４４ｇの化合物１Ａを、９５０ｍＬのメタノール及び１８ｍＬの４ＭＨＣｌ／
ジオキサン中、室温で２０時間攪拌した。ＨＰＬＣにより、反応の終了を確認し
た。終了後すぐに、溶媒を真空下で除去した。濃縮生成物（この段階では油状）
をオーバーヘッド攪拌機により激しく攪拌しながら、３００ｍＬのヘキサンをゆ
っくりと添加した。攪拌を３０分間維持した。この段階で、化合物２Ａは粉末状
の固体であった。これを１０℃に冷却し、固体生成物を得た。更に、濃縮の際の
濾液からも、４〜５ｇの純粋な生成物を得た。ＨＰＬＣにより、濃縮した濾液が
完全に純粋な生成物であることを確認し、両方の固体を合わせ、真空下、室温で
乾燥した（注：１Ａから持ち込まれた酸性不純物を除去するため、代わりにＭＴ
ＢＥ／飽和重炭酸水溶液による洗浄を行ってもよい）。化合物２の収量１４１ｇ
（９５％）；キラルＨＰＬＣ純度＞９７％ｅｅであった。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３ ）δ７．２５−７．００（ｍ ４Ｈ），４．５０（ＡＢ ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ．３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝
１３Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝７Ｈｚ，
１Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．（注：酵素方法では化合物２Ａ＞９９．
９％ｅｅとなった。） 実施例４ １Ｃの調製：（２Ａ及び１Ｃの構造については、スキーム５参照）。

【０１８０】

【表１５】

【０１８１】 手順： 窒素下、２００ｇの化合物２Ａを４ＬのＭＴＢＥに溶解し、−１０℃まで冷却し
た。別のロートを介してトリフリック無水物を１５分かけて添加した後、内部温
度を３℃未満に維持しながら、別のロートを介して２，６−ルチジンをゆっくり
添加した。混合液を０℃で１時間攪拌した後、攪拌しながら１．９Ｌの水を添加
した。溶液を更に１５分間攪拌した。その後、上部の有機相を分離し、１Ｌ（１
Ｍ）のクエン酸で２回、次に１Ｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。
これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、真空下で油になるま
で水分を除き、化合物１Ｃを得た。１Ｃの収量、３４０ｇ（９５％）；１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）は、化合物の純度が９５％より高いことを示していた（注：変
換が完全でない場合は、変換の程度により上記工程を繰り返した）。この再作業
を行った後の生成物は、純度＞９５％（^１ＨＮＭＲ）であることが確認された。
このトリフリック塩である化合物１Ｃは、分解を防ぐために冷却下で保存しなけ
ればならなかった。

【０１８２】 実施例５ １４の調製手順：（実施例５〜９で言及する化合物の構造に関するスキーム６を
参照のこと）

【０１８３】

【表１６】

【０１８４】 手順： ２００ｇＺ−Ｌ−バリンを、窒素蒸気下、３．３ＬのＴＨＦ中で、約１時間、室
温で、ＣＤＩと一緒に攪拌した。１時間後、イミダゾール形成を完了しなければ
ならなかった。１２Ｌ反応器中、窒素下、反応混合液へ１Ｍリチウムビストリメ
チルシリルアミドのＴＨＦ溶液２．７８Ｌを添加して、そして−７０℃に冷却し
た。ｔ−酢酸ブチル（４１０ｇ）を−６０℃以下の温度に維持して、約１時間か
けてゆっくり添加した。そして、反応混合液を−６０℃〜−７０℃で３０分間攪
拌した。上記工程で調製した無水物を、別の漏斗に入れて、内部温度を−６０℃
以下に維持しながら、よく攪拌して、窒素下、エノレートへゆっくり添加した。
添加終了後、反応混合液を、１時間、−６０℃で攪拌した。そして、それを激し
く攪拌しながら、内部温度を−５０℃以下に維持して、１ＭのＨＣｌ、４．０Ｌ
をゆっくり添加した。停止の間高温度にして、ラセミ化が生じた。２００ｍＬの
１２Ｍの濃ＨＣｌを添加して、ｐＨを６．０〜７．５の間に調製した。多数の固
体（大部分はイミダゾールであり、少数の有機不純物及びアミン塩）が溶液より
析出した。固体をセライト濾過した。温かい温度であるほど不純物が溶解する傾
向にあるので、濾過は冷却して、素早くセライトへ通した。固体をＭＴＢＥ、４
Ｌで洗浄した。濾液を、ＭＴＢＥ（２Ｌ）及び１ＭのＨＣｌ（２Ｌ）で希釈した
、１５分間攪拌した。ｐＨを確認して、約１〜２であることを確認した。そして
有機層を分離して、キラルＨＰＬＣ（＞９８％とすべきである）で確認した。有
機層を１ＭのＨＣｌで洗浄して（２×２Ｌ）、１５分間攪拌して、層分離した。
有機層を再び２×２Ｌ飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、１５分間攪拌して
、そして層分離した。有機層を２Ｌ食塩水で洗浄して、層を分離して、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を濾過して、少なくとも２０
時間、高真空（ポンプ）に維持して、ｔ−酢酸ブチル及びシロキサンの除去を確
実にした真空除去で、溶媒及び無反応ｔ−酢酸ブチルを除去した。少量のサンプ
ルを^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、ＴＬＣ（１：１ヘキサン／酢酸エチル）及びＨ
ＰＬＣを使用して分析した。生成物純度は、約９０％近くにしなければならなか
った。そうでない場合、この化合物は、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、
シリカでクロマトグラフィーすることができた。大抵の場合、化合物はスケール
・アップ前に、（以下の実施例６に記載の）次の工程で、１０ｇを使用して最初
に使用試験するべきである。^１ＨＮＭＲがイミダゾール・ピーク（７．００（ｓ
）及び７．６２（ｓ）ｐｐｍ）を有する場合、２ＬのＭＴＢＥで再操作して、５
００ｍＬの１ＮのＨＣｌで２回、５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで２回、
５００ｍＬの食塩水で１度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。２２０ｇ（７
９％）の１４が生じた。化学的に純粋な最終生成物を所望する場合、化合物１４
のキラル純度が９５％を超えない場合、次の工程へ進めることは勧められない。
実施例６ １５の調製手順

【０１８５】

【表１７】

【０１８６】 手順： アルゴン下、水素化ナトリウムを２．５ＬのＴＨＦ中でスラリー化して、−５℃
に冷却した。１４（２５７ｇ）を１ＬのＴＨＦ中に溶解して、１５分かけて水素
化ナトリウムへ別の漏斗を介して添加した。溶液を、内部温度０℃〜３℃に維持
して３０分間攪拌した。化合物１Ｃ（３４０ｇ）を１ＬのＴＨＦ中に溶解して、
内部温度を０〜５℃に維持して、別の漏斗を介して添加し、反応混合液を得た。
そして、ほとんどの反応混合液を２時間かけてゆっくり室温に温めて、約２０時
間、室温に維持した。１ＭのＨＣｌ（１Ｌ）及び、ＭＴＢＥ（３Ｌ）を添加して
、反応混合液を１５分間攪拌した。有機層を分離して、８００ｍＬの食塩水で２
度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。そして乾燥した有機層をセライト
濾過して、真空下で除去乾燥して、以下のデカルボキシル化工程へ直接使用する
５１０ｇの中間体エピマーを得た。 中間体エピマーを５００ｍＬ塩化メチレン中に溶解して、２１０ｍＬトリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）を添加して、６〜２０時間室温で攪拌した。得られた溶液をＴ
ＬＣ（セリウム硫酸アンモニウム／モリブデン酸染色剤を有する２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で分析した。化合物１５（Ｒｆ０．３）に該当する１つの主要な
スポットが観察された。溶媒を真空除去して、濃縮油状物を２ＬのＭＴＢＥ中に
溶解した。そして、油状物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４×１Ｌ）で洗浄した
。洗浄１回あたり、最低限１５分間攪拌する（注：効果的にＴＦＡを除去するた
め、ＭＴＢＥ抽出物を、攪拌した重炭酸塩水溶液へ素早く投入する）。そして、
有機層を５００ｍＬ食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、セラ
イト濾過して、真空除去した。粗製物１５が４９２ｇ生じた。ＣＤＣｌ_３で操作
した粗成物の^１ＨＮＭＲスペクトルは、純度約６０％を示した。

【０１８７】 粗製物１５（４９２ｇ）をシリカゲル（１キロ）に仮吸着した。９：１充填（ｌ
ｏａｄｉｎｇ）（４キロ、好ましくは１５：１）を使用して充填し、１０％酢酸
エチル／ヘキサン（２カラム体積）、１５％（２カラム体積）、２０％（２カラ
ム体積）で溶出した。化合物を５〜６カラム体積で溶出した。所望の１５と共溶
出するケトン副生物を含有する〜１４０ｇ純粋１５を分離した。最終ＵＶ純度は
、残存ケトン純度が１２％で、〜８８％であった。注：このケトン不純物は、以
下実施例９に記載の酵素エステル加水分解を行うまで除去されなかった。１５の
収率は、４５％であった。 実施例７ １６の調製手順

【０１８８】

【表１８】

【０１８９】 手順： ２Ｌヒドロジェネレーター・フラスコ中で、粗成物１５（１８３ｇ）を１．３Ｌ
のＴＨＦに溶解し、濃硫酸（１ｅｑ，０．３６４ｍｏｌ，２０ｍＬ）３７重量ｇ
を添加した。そして、溶液をアルゴンで（１５分間、副表面を）充填し、アルゴ
ン充填を維持したまま、１０重量％のパラジウム触媒（１８ｇ）を反応器へ添加
した。フラスコに水素を添加して、３回脱気して、そして反応がＨＰＬＣで完了
するまで、圧力下（４０ｐｓｉ）で５〜１０時間攪拌した。反応をＴＬＣ（５０
％ＴＨＦ／ヘキサン、セリウム硫酸、ホスホモリブデン酸染色）及びＨＰＬＣ（
グルコ法）で測定した。そして触媒をセライトパット濾過して、回転エバポレー
タで真空除去した。粗成物１６の収率は、１７０ｇ（１２０％）であり、黄色油
状物であった。 実施例８ １７の調製手順

【０１９０】

【表１９】

【０１９１】 手順： ５Ｌの丸底フラスコ中で、粗成物１６（１７０ｇ）を塩化メチレン（２．９Ｌ）
に溶解し、アルゴン雰囲気下、氷／塩浴で０℃（内部温度）に冷却した。黄色溶
液へ、（温水浴中３５℃に保温して）液体塩化イソギザゾール酸（５８ｇ）を添
加した。安定化に関し、酸塩化物を冷却して保存することが望ましい。ゆっくり
と、ジイソプロペニルアミン（０．１３Ｌ）を、別の漏斗を介して１０分かけて
添加した。そして、反応混合液をゆっくり室温に温めて、ＴＬＣ、最終的にＨＰ
ＬＣでで反応を測定した（一般に１時間内で完了する）。反応を１ＭのＨＣｌ（
４００ｍＬ）で停止させ、水層を除去して、有機層を１ＭのＨＣｌ（４００ｍＬ
）で再抽出した。水層を除去して有機物を飽和重炭酸塩（２×４００ｍＬ）で再
抽出した。有機層を硫酸ナトリウム（１００ｇ）で乾燥して、濾過して、真空濃
縮し、１６４ｇ（１１２％）の化合物１７を、粗製黄色油状物として得た。 実施例９ １２の調製：

【０１９２】

【表２０】

【０１９３】 手順： １２Ｌの緩衝液を作成する為、１６３ｇのリン酸２水素カリウムを、１２リット
ル脱イオン水（ｐＨ＝４〜５）へ添加して、１０ＭのＮａＯＨ（〜４０ｍＬ）で
温度３７〜４０℃、ｐＨ約７．０〜７．２に調整した。１７（１６４ｇ）をＴＨ
Ｆ（１１５ｍＬ）に溶解して、３７〜４０℃で緩衝溶液へ添加した。溶液は反応
時２層となった。ＰＰＬ酵素（１２３ｇ）を反応混合液へ添加して、３７〜４０
℃で攪拌して、１２ＭのＨＣｌでｐＨを約１〜１．５にして停止させた。得られ
た混合液を室温に冷却しながら、２０分間攪拌した。酵素及び生成物の両方を、
水層で粉砕させた。反応混合液をセライトパットで濾過して、生成物及び酵素を
回収した。パットを乾燥した。フラスコ容器をきれいなものに代えて、セライト
パットの上半分を塩化メチレン（３×７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（多量
に存在する場合抽出して過剰の水を除去して）合わせて、硫酸マグネシウムで乾
燥して、濾過して、真空濃縮して、白色固体を得た。白色固体を真空乾燥して、
１５０ｇの乾燥粗成物を得た。４Ｌの１：８０：２０（ｉ−プロパノール：ジク
ロロメタン：ヘキサン）混合液でスラリー化した１．５ｋｇシリカを充填した。
乾燥粗成物〜２５０ｇシリカに乾燥充填して、〜５００ｍＬのヘッドスペース溶
媒でカラムに送入した。２カラム体積（〜２×６Ｌ）の同様の溶出液を添加して
、２×６Ｌの３：８０：２０（ｉ−プロパノール：ジクロロメタン：ヘキサン）
混合液を添加した。粗成物１２の収率は１５０ｇであった。３工程のクロマトグ
ラフィー後に合わせた収率は、約６５〜７０％、９４ｇ（７１％）であった。

【０１９４】 実施例９Ａ １２の調製： 手順： １２を水性重炭酸ナトリウム抽出を介して精製して、そして酸性化により沈澱し
た。化合物を６０容量の飽和重炭酸ナトリウム中に部分的に溶解して、１０倍容
量のメチルｔｅｓｔ−ブチルエーテルで抽出した。得られた有機層を１０倍容量
の飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。そして水性重炭酸塩抽出物を合わせて
、ｐＨ約１に酸性化した。生じた二酸化炭素の発生ガスにより、溶液温度は約２
０℃に維持された。生成物、ＡＧ７１７２は、酸性化によって溶液より沈澱した
。そして１２を濾過して、４倍容量の水で洗浄して、窒素充填して５０℃で真空
乾燥した。

【０１９５】 実施例１０ ６の調製手順：（実施例１０及び１１で言及する化合物の構造に関するスキーム
７を参照のこと） 手順： ３６．８０ｇ（２００ｍｌ）の化合物１Ａをアセトン中（４００ｍＬ）に溶解し
て、温度３０℃以下に維持しながら２２．２６ｇ（２２０ｍｌ）トリエチルアミ
ンをゆっくり添加した。そして３７．６ｇ（２２０ｍｌ）のベンジルブロマイド
を添加して反応混合液を形成して、約６５時間攪拌し、ＨＰＬＣで完了が示され
た。２００ｍＬのＭＴＢＥを反応混合液へ添加して、数分間攪拌して、混合液を
シリカゲルのショートパットで濾過して、ほとんどの沈澱トリエチルアミン塩を
除去した。そしてシリカゲルをＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で洗浄して、濾液を合わ
せた。そして１ＭのＨＣｌ（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ
×２）及び食塩水（２００ｍＬ）で濾液を洗浄した。そして、それらを硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、シリカゲルのショートパットで濾過して、濃縮して、化合
物６が生じた（収率７１〜７５％；３５．５〜３７．５ｇ；９０〜９５％のＨＰ
ＬＣ純度を有する）。そして化合物６をヘキサン／塩化メチル（８：１）で再結
晶して、結晶性物質を得ることができた。

【０１９６】 実施例１１ 化合物６から化合物７への調製 手順： １．３７ｇ（５ｍｍｏｌ）の化合物６を４０ｍＬの塩化メチレン中に溶解して、
−１０℃に冷却した。そして、０．９３ｍＬのＴｆ_２Ｏ（５．２５ｍｍｏｌ）を
溶液へ添加して、０．６４ｍＬ（５．２５ｍｍｏｌ）２，６−ルチジンを添加し
た。反応は非常に発熱性なので、冷却浴を使用して、温度を−８℃未満に維持し
た。冷却浴から外して、反応混合液を温めながら約１時間攪拌した後、得られた
混合液を常圧下で濃縮した。そして、得られた粗成油状物をヘキサン中（１００
ｍＬ）に溶解して、ドライアイス上で攪拌して、ピンク色固体、ルチジニウム塩
を沈澱させた。沈殿物をシリカゲルの薄層で濾過して、再濃縮して、無色油状物
、化合物７を得た。収率は９０％（１．８４ｇ）であり、^１ＨＮＭＲで純粋であ
ることが確認された。

【０１９７】 実施例１２ Ｚ−バリンから化合物１８への調製手順：（実施例１２〜１５で言及する化合物
の構造に関するスキーム８を参照のこと） 手順： ５０．２６ｇ（２００ｍｏｌ）のＺ−バリン、続いて３５．０ｇ（２１０ｍｏｌ
）１，１’−カルボニルジイミダゾールを、室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解
した。得られた混合液を室温で１時間攪拌して、アシルイミダゾール中間体溶液
を得た（注：反応により二酸化炭素が放出された）。別の容器中に、ＬｉＨＭＤ
Ｓ（１ＭのＴＨＦ、６４２ｍＬ）を−７８℃でＴＨＦ（８００ｍＬ）へ添加して
、ｏ−酢酸ベンジル（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応は発
熱性なので、温度を−７０℃未満に維持した。この混合液を３０分間攪拌して、
−６８℃で、アシルイミダゾール溶液をゆっくり混合液へ添加した。この反応も
非常に発熱性なので、よって、温度を−６８℃未満に維持した。得られた反応混
合液を５５分間攪拌して、そしてドライアイス・バスから外した。温度を２５℃
未満に維持して、１ＭのＨＣｌ（５００ｍｌ）を反応混合液へゆっくり添加した
。そして有機層を分離して、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）及び食塩水（
２００ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して、収率＞８５
％（＞７２．０９ｇ）で、ＨＰＬＣ純度９０〜９５％にして、化合物１８を得た
。分解を防止する為に、化合物１８を冷蔵庫に保存した。

【０１９８】 実施例１３ １８から１９への調製手順 手順： ＮａＨ（６０％、１５８．４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ
）へ、化合物１８（１．３８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）
を−１０℃でゆっくり添加した。得られた反応混合液を冷却浴から外して、攪拌
しながら温めさせた。そして、反応混合液へ、化合物７（１．７６ｇ、４．３３
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）を添加した。ＨＰＬＣを用いて反応
の進行を測定して、開始物質が消失したことを観察した。そして、反応混合液を
４８時間攪拌して、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。１ＭのＨＣｌ（７５ｍｌ
）をゆっくり添加した後、反応混合液を分離して、水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ×
２）で抽出した。そして、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、シリ
カゲルのショートパットで濾過して、濃縮して、化合物１９の粗成物を得た（Ｃ
ａｌ．Ｍｓ６３９，ｆｏｕｎｄ：ＭＨ^＋６４０及びＭＮａ^＋６６２）。ヘキサン
／酢酸エチル（４：１）を用いたクロマトグラフィー分離をして、この方法によ
り５０〜６０％の収率を得た。

【０１９９】 実施例１４ 化合物１９から化合物２０への調製 手順： ＴＨＦ（１０ｍｇ）及び濃硫酸（１１６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の脱気混合液
中に溶解した。この溶液へ、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０４ｍｇ）を添加して、得られ
た反応混合液を、５時間、圧力５０ｐｓｉでＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ中に攪拌し
た。そして混合液をメタノール（７５ｍｍｏｌ）中に溶解して、セライト濾過し
て、セライトをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄して、化合物２０の粗製物質４８
０ｍｇを得た（化合物１８から２工程連続して全体収率５０〜６０％で測定した
重量収率）。

【０２００】 実施例１５ 化合物２０から化合物１２への調製手順 手順： 化合物２０（３００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（ＤＩ
ＥＰＡ）（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）をジオキサン（４０
ｍＬ）中に溶解して、懸濁液を０℃にした。この溶液へ、０℃で５−メチル−３
−イソオキゾラン−３−カルボニルクロライド（１３０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加した（反応は非常に発熱性であった）
。反応をＴＬＣで測定して、反応混合液を１時間攪拌した。そして塩化メチレン
（２０ｍＬ）を添加して、混合液を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナ
トリウム（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルの
ショートパットで濾過し、カラム分離（塩化メチレン／ヘキサン／イソプロパノ
ール＝７９：２０：３）後、収率６５〜７０％でＨＰＬＣ純度９５％（Ｃａｌ．
ＭＳ３９０，ｆｏｕｎｄ：ＭＮａ^＋４１３）の化合物１２を得た。 実施例１６

【０２０１】

【表２１】

【０２０２】 化合物１０から化合物１１への調製 手順： 化合物１０を１ネック丸底フラスコ内でＤＣＭ中に溶解して、隔膜で覆った。そ
してフラスコを窒素充填して、溶液を攪拌しながら、シリンジを介してＴＦＡを
添加した。約４時間後開始物質が消失するまで、５％メタノールのＤＣＭ液を用
いたＴＬＣで反応の進行を測定した。圧力＜５０ｍＴｏｒｒ、４５℃で、溶媒及
び過剰ＴＦＡを真空除去した。精製物、化合物１１を直ぐに以下の工程で使用し
た。

【０２０３】 化合物１１及び１２からの化合物ＡＧ７０８８への調製 手順： 隔壁で覆い、温度プローブを装備したシングル・ネックのフラスコ中で、化合物
１１及び１２をＤＭＦ中に溶解した。フラスコを窒素充填した。得られた溶液を
２つに分画した。第１部分では、シリンジでｎ−メチルモルホリンを添加して、
０℃±５℃に冷却した。第２部分では、ＣＤＭＴ溶液を溶解した。反応温度を０
℃±５℃に維持しながら、第１部分の溶液へ上記ＣＤＭＴ溶液をシリンジで滴下
した。そして、得られた反応混合液を室温に温めた。化合物１２が消失するまで
、約１時間ＴＬＣ（７：３：１のヘキサン：酢酸エチル：ＩＰＡ）で反応を測定
した。反応が完了した後、反応混合液へ水をゆっくり添加して、生成物ＡＧ７０
８８を溶液から沈澱させた。得られたスラリーを濾過して、収率＞８５％、純度
＞９７％の白色粒状結晶化合物ＡＧ７０８８を得た。温めたメタノール：酢酸エ
チル（１：１）中にそれを溶解し、ヘキサン（２倍体積）をゆっくり加えて、生
成物を再結晶できた。

【０２０４】 上記記載は、本来例示的で説明的なものであり、発明及びその好ましい実施形態
を描写することが意図されている。慣習的な実験により、当業者は、本発明の本
質を損なうことなく行える明確な改良及びバリエーションを認識していよう。す
なわち、本発明は、上記記載に限定されず、上記クレーム及びその均等物により
制限される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、好ましい本発明の連続膜反応器を表したものである。

【図２】 図２は、より好ましい本発明の連続膜反応器の一部を表したもので
ある。

【図３】 図３は、より好ましい本発明の連続膜反応器の一部を表したもので
ある。

【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年５月１日（２００１．５．１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （ｂ）前記式ＸＩＶのβ−ケトエステルを式ＸＶＩの化合物とを反応させて、式
ＸＩＶのβ−ケトエステルを式ＸＶのエノレートに変換し；

【化２】 （ｃ）式ＸＶのエノレートを水素添加して、式ＸＶＩＩ

【化３】 の化合物を得 （ｄ）前記式ＸＶＩＩの化合物と式Ｒ_２０−Ｘの化合物とを反応させて、式ＸＶ
ＩＩの化合物をアシル化し、式ＸＶＩＩＩ

【化４】 の化合物（式中Ｘはハロゲン化物の何れかである）を得、そして、 （ｅ）式ＸＶＩＩＩの化合物を酵素加水分解して、式ＩＩＡの化合物を得る 副工程からなる式ＩＩＡ

【化５】 の化合物の調製、及び 工程Ｂ：式ＩＩＡの化合物と式ＩＩＩ

【化６】 の化合物とをアミド形成反応することからなる式ＩＡの抗ピコルナウイルス剤調
製に有用な方法

【化７】 （式中、Ｌｖは適した脱離基の何れかであり、 Ｚ’は、Ｎ原子に対する適した保護基の何れかであり Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、ＯＨ、ＳＨ又はＯ−アルキル基であり、 Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、

【化８】 （ｎは、０〜５の整数であり、Ａ_１はＣＨ又はＮであり、Ａ_２及び各Ａ_３はＣ（
Ｒ_４１）（Ｒ_４１）、Ｎ（Ｒ_４１）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２及びＯから独立
して選択されるものであり、Ａ_４はＮＨ又はＮＲ_４１（式中、Ａ_１、Ａ_２、（Ａ _３ ）ｎ、Ａ_４及びＣ＝Ｏより形成される前記記載の環中で２つだけヘテロ原子が
連続的に生じている場合、各Ｒ_４１は、独立してＨ又は低級アルキル基である）
そして、少なくとも１つのＲ_２及びＲ_３は、

【化９】 であり、 Ｒ_４は、

【化１０】 であり、 Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
リール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８（少な
くとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−
ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−Ｎ
Ｒ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立して、
Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘ
テロアリール基又はアシル基である）であり； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
あり； Ｒ_２０は、

【化１１】 であり；そして、 Ｚ及びＺ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、−
ＣＯ_２Ｒ_２１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＯＲ_２２ 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_２１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＮＯ_２、−ＳＯＲ_２１、−
ＳＯ_２Ｒ_２１、−ＳＯ_２ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＳＯ（ＮＲ_２１）（ＯＲ_２２）、−
ＳＯＮＲ_２１、−ＳＯ_３Ｒ_２１、−ＰＯ（ＯＲ_２１）_２、−ＰＯ（Ｒ_２１）（Ｒ _２２ ）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（ＯＲ_２３）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（
ＮＲ_２３Ｒ_２４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＮＲ_２２Ｒ_２３又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１ ＮＲ_２２Ｒ_２３（Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それぞれ独立して、Ｈ
、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテ
ロアリール基、アシル基若しくはチオアシル基であるか、又は、Ｚ及びＺ_１のい
ずれかがＨでない場合、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４のいずれかの２つの
基は、原子同士が結合して一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する）
であり； 又は、Ｚ_１及びＲ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成で
きない基以外の前記定義したものである場合、Ｚ_１及びＲ_１は、原子同士が結合
して一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する； 又は、Ｚ及びＺ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成でき
ない基以外の前記定義したものである場合、Ｚ及びＺ_１は、原子同士が結合して
一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するもので
ある）。

【化１２】 （ｂ）前記式ＸＩＶの化合物と式ＸＶＩの化合物とを反応させて、式ＸＩＶのβ
−ケトエステルを式ＸＶのエノレートに変換し

【化１３】 （ｃ）式ＸＶのエノレートを水素添加して、式ＸＶＩＩ

【化１４】 の化合物を得 （ｄ）式ＸＶＩＩの化合物と式Ｒ_２０−Ｘの化合物とを反応させて、式ＸＶＩＩ
の化合物をアシル化し、式ＸＶＩＩＩ

【化１５】 の化合物（式中Ｘはハロゲン化物である）を得、そして、 （ｅ）式ＸＶＩＩＩの化合物を酵素加水分解して、式ＩＩＡ

【化１６】 の化合物を得る （式中、Ｌｖは適した脱離基の何れかであり、 Ｚ’は、Ｎ原子に対する適した保護基の何れかであり Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
リール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８（少な
くとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−
ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−Ｎ
Ｒ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立して、
Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘ
テロアリール基又はアシル基である）であり； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
あり； Ｒ_２０は、

【化１７】 である） ことからなる式ＩＩＡの化合物調製に有用な方法。

【化１８】 である請求項２記載の方法。

【化１９】 であり、 式ＸＶＩＩＩの化合物は

【化２０】 であり、 式ＸＶＩＩの化合物は

【化２１】 であり、そして、 式ＸＶのエノレートは

【化２２】 である請求項２記載の方法。

【化２３】 （ｂ）前記式ＸＸの化合物と式ＸＸＩＩの化合物とを適した反応条件下で反応さ
せて、式ＸＸの化合物を式ＸＸＩの化合物に変換し

【化２４】 （ｃ）式ＸＸＩの化合物を水素添加して、式ＸＸＩＩＩ

【化２５】 の化合物を得 （ｄ）式ＸＸＩＩＩの化合物と式Ｒ_２０−Ｘの化合物とを適した条件下で反応さ
せて、式ＸＸＩＩＩの化合物をアシル化し、式ＩＩＡ

【化２６】 の化合物を得る （式中、Ｘは、適したハロゲン化物の何れかであり、 Ｌｖは適した脱離基の何れかであり、 Ｚ’は、Ｎ原子に対する適した保護基の何れかであり Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
リール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８（少な
くとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−
ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−Ｎ
Ｒ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立して、
Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘ
テロアリール基又はアシル基である）であり； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
あり； Ｒ_２０は、

【化２７】 である） ことからなる式ＩＩＡの化合物調製に有用な方法。

【化２８】 である請求項１２記載の方法。

【化２９】 である請求項１２記載の方法。

【化３０】 である請求項１２記載の方法。

【化３１】 である請求項１２記載の方法。

【化３２】 である請求項１２記載の方法。

【化３３】 そして （ｂ）式Ｌｖ−Ｘの化合物を反応混合液に添加して、式Ｉ

【化３４】 の化合物を形成する （式中、Ｘは適したハロゲン化物であり、 Ｌｖは適した脱離基の何れかであり、 式中、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、ＯＨ、ＳＨ又はＯ−アルキル基であり、 Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、

【化３５】 （式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ａ_１はＣＨ又はＮであり、Ａ_２及び各Ａ_３ はＣ（Ｒ_４１）（Ｒ_４１）、Ｎ（Ｒ_４１）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２及びＯか
ら独立して選択されるものであり、Ａ_４はＮＨ又はＮＲ_４１であり、Ａ_１、Ａ_２ 、（Ａ_３）ｎ、Ａ_４及びＣ＝Ｏより形成される前記記載の環中で２つだけヘテロ
原子が連続的に生じている場合、各Ｒ_４１は、独立してＨ又は低級アルキル基で
ある） そして、少なくとも１つのＲ_２及びＲ_３は、

【化３６】 であり、 Ｒ_４は、

【化３７】 であり、 Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８であり
、少なくとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール
基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又
は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立
して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
基、ヘテロアリール基又はアシル基である）； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
あり； Ｒ_２０は、

【化３８】 であり； そして、 Ｚ及びＺ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘ
テロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、−
ＣＯ_２Ｒ_２１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＯＲ_２２ 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_２１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＮＯ_２、−ＳＯＲ_２１、−
ＳＯ_２Ｒ_２１、−ＳＯ_２ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＳＯ（ＮＲ_２１）（ＯＲ_２２）、−
ＳＯＮＲ_２１、−ＳＯ_３Ｒ_２１、−ＰＯ（ＯＲ_２１）_２、−ＰＯ（Ｒ_２１）（Ｒ _２２ ）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（ＯＲ_２３）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（
ＮＲ_２３Ｒ_２４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＮＲ_２２Ｒ_２３又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１ ＮＲ_２２Ｒ_２３であり（Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それぞれ独立し
て、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
、ヘテロアリール基、アシル基若しくはチオアシル基であるか、又は、Ｚ及びＺ _１ のいずれかがＨでない場合、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４のいずれかの
２つは、原子同士が結合して一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する
）； 又は、Ｚ_１及びＲ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成で
きない基以外の前記定義したものである場合、Ｚ_１及びＲ_１は、原子同士が結合
して一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する； 又は、Ｚ及びＺ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成でき
ない基以外の前記定義したものである場合、Ｚ及びＺ_１は、原子同士が結合して
一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するもので
ある） 工程からなる式Ｉの化合物調整に有用な方法。

【化３９】 である請求項１８記載の方法。

【化４０】 である請求項１８記載の方法。

【化４１】 である請求項１８記載の方法。

【化４２】 である請求項１８記載の方法。

【化４３】 のＲ_１０置換ベンズアルデヒドを、水性溶媒中、触媒存在下、還流温度でヒダン
トインと反応させて、反応混合液を形成させ、 （ｂ） 還流温度で反応混合液を過剰のアルカリ金属水酸化物で処理して、アル
カリ金属水酸化物処理溶液を形成させて、 （ｃ） アルカリ金属ハロゲン化物を、アルカリ金属水酸化物処理溶液へ添加し
て、溶液を得て、 （ｄ） 溶液を濃酸で酸性化して、式Ｖ

【化４４】 の沈殿物を得る 副工程からなる式ＶＩの化合物の式Ｖの化合物への変換、及び、 工程Ｂ：式Ｖの化合物を酵素還元して、式ＶＩＩ

【化４５】 の化合物にする： 工程Ｃ：式ＶＩＩの化合物と式Ｒ”−ＯＨ（式中、Ｒ”はアルキル基又はアリー
ル基である）とを反応させて、式ＶＩＩの化合物をエステル化して、式ＸＩＩの
化合物にする：

【化４６】 そして、 工程Ｄ：式ＸＩＩの化合物を式ＸＶＩＡの化合物に変換する： ことからなる 式ＸＶＩＡ

【化４７】 の化合物調製に有用な方法。

【化４８】 の化合物へのセリンの変換 工程Ｂ’：式ＶＩＩの化合物と式Ｒ”−ＯＨとを反応して、式ＶＩＩの化合物の
式ＸＩＩの化合物へのエステル化；そして

【化４９】 工程Ｃ’：式ＸＩＩの化合物の式ＸＶＩＡ

【化５０】 の化合物への変換； （式中、Ｒ_１０は、ハロゲン又はアルキル基であり、 Ｒ”はアルキル基又はアリール基であり、 Ｑは、活性臭化物、硫酸又は一級ヨウ化物である） の工程からなるＸＶＩＡの化合物の調製方法。

【化５１】 の化合物を形成し、 （ｂ） トルエン存在下で、式ＩＸの化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾ
ールとを反応して、式ＸＩ；

【化５２】 の化合物を形成し そして （ｃ） 式ＸＩの化合物のパラジウムを介在させた還元を行う 副工程からなる、式ＩＸの化合物からの式ＸＩＩＡの化合物への調製

【化５３】 ；及び 工程Ｂ”：式ＶＩＩＡの化合物の式ＸＶＩＢの化合物への変換； からなる式ＸＶＩＢ

【化５４】 （式中、Ｒ_１０は、ハロゲン又はアルキル基であり、そして Ｒ”はアルキル基又はアリール基である） の化合物の調製方法。

【化５５】 の化合物及びその酸付加塩。

【化５６】 の化合物及びその酸付加塩。

【化５７】 の化合物及びその酸付加塩。

【化５８】 の化合物及びその酸付加塩。

【化５９】 のＲ_１０置換ベンズアルデヒドを、水性溶媒中、触媒存在下で、還流温度でヒダ ントインと反応させて、反応混合液を形成させ、 （ｂ） 還流温度で反応混合液を過剰のアルカリ金属水酸化物で処理して、アル カリ金属水酸化物処理溶液を形成させて、 （ｃ） アルカリ金属ハロゲン化物を、アルカリ金属水酸化物処理溶液へ添加し て、溶液を得て、 （ｄ） 溶液を濃酸で酸性化して、式Ｖ

【化６０】 の沈殿物を得る 副工程からなる式ＶＩの化合物の式Ｖの化合物への変換、 及び、 工程Ｂ：式Ｖの化合物を酵素還元して、式ＶＩＩの化合物にする： ことからなる 式ＶＩＩ

【化６１】 （式中、Ｒ_１０は、ハロゲン又はアルキル基である） の化合物の調製方法。

【化６２】 の化合物の調製方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｃ 271/22 ４Ｈ００６ Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26 261/18 261/18 Ｃ１２Ｐ 7/42 Ｃ１２Ｐ 7/42 17/14 17/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スリニバサン・バブ アメリカ合衆国 92121 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ ジャスミン・クレス ト・レーン 10914 (72)発明者 レイモンド・ジュニア・ダグニノ アメリカ合衆国 92019 カリフォルニア 州 エル・カジョン ヒドゥン・メッサ・ ロード 1933 (72)発明者 キンピン・ティアン アメリカ合衆国 92129 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ ロアン・ロード 7704 (72)発明者 タラヴィス・ポール・レマーチュク アメリカ合衆国 92612 カリフォルニア 州 イアヴィン パロ・ヴェルデ・ロード 5204 (72)発明者 ケヴィン・スコット・マックジー アメリカ合衆国 92126 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ パークデール・アベ ニュー 9934 (72)発明者 ナレシュ・ケー・ナヤール アメリカ合衆国 92129 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ パーク・ビレッジ・ ロード 7405 (72)発明者 テレンス・ジャロルド・モラン アメリカ合衆国 92128 カリフォルニア 州 サン・ディエゴ ダップル・ウェイ 11947 Ｆターム(参考） 4B064 AD41 AD55 AE50 CA21 CB03 CB18 CD07 CD12 DA01 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 AF05 BA03 BB14 BC01 4C063 AA01 BB09 CC51 DD03 EE01 4C069 AA13 BB03 BB49 BC12 4C086 AA01 AA02 AA04 BC67 MA01 MA04 NA14 ZB33 4H006 AA01 AB84 BJ50 BM30 BM71 BN10 BR10 BT12 BU36 【要約の続き】

Claims (63)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 工程Ａ：（ａ）式ＸＩＩＩの化合物と１，１’−カルボニルジ
   イミダゾールとを反応させ、式ＸＩＩＩＡの化合物で処理して、式ＸＩＩＩの化
   合物を式ＸＩＶのβ−ケトエステルに変換し 【化１】 （ｂ）前記式ＸＩＶのβ−ケトエステルを式ＸＶＩの化合物とを反応させて、式
   ＸＩＶのβ−ケトエステルを式ＸＶのエノレートに変換し； 【化２】 （ｃ）式ＸＶのエノレートを水素添加して、式ＸＶＩＩ 【化３】 の化合物を得 （ｄ）前記式ＸＶＩＩの化合物と式Ｒ_２０−Ｘの化合物とを反応させて、式ＸＶ
   ＩＩの化合物をアシル化し、式ＸＶＩＩＩ 【化４】 の化合物（式中Ｘはハロゲン化物の何れかである）を得、そして、 （ｅ）式ＸＶＩＩＩの化合物を酵素加水分解して、式ＩＩＡの化合物を得る 副工程からなる式ＩＩＡ 【化５】 の化合物の調製、及び 工程Ｂ：式ＩＩＡの化合物と式ＩＩＩ 【化６】 の化合物とをアミド形成反応することからなる式ＩＡの抗ピコルナウイルス剤調
   製に有用な方法 【化７】 （式中、Ｌｖは適した脱離基の何れかであり、 Ｚ’は、Ｎ原子に対する適した保護基の何れかであり Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、ＯＨ、ＳＨ又はＯ−アルキル基であり、 Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、 【化８】 （ｎは、０〜５の整数であり、Ａ_１はＣＨ又はＮであり、Ａ_２及び各Ａ_３はＣ（
   Ｒ_４１）（Ｒ_４１）、Ｎ（Ｒ_４１）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２及びＯから独立
   して選択されるものであり、Ａ_４はＮＨ又はＮＲ_４１（式中、Ａ_１、Ａ_２、（Ａ _３ ）ｎ、Ａ_４及びＣ＝Ｏより形成される前記記載の環中で２つだけヘテロ原子が
   連続的に生じている場合、各Ｒ_４１は、独立してＨ又は低級アルキル基である）
   そして、少なくとも１つのＲ_２及びＲ_３は、 【化９】 であり、 Ｒ_４は、 【化１０】 であり、 Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
   リール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
   ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８（少な
   くとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−
   ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−Ｎ
   Ｒ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立して、
   Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘ
   テロアリール基又はアシル基である）であり； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
   あり； Ｒ_２０は、 【化１１】 であり；そして、 Ｚ及びＺ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘ
   テロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、−
   ＣＯ_２Ｒ_２１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＯＲ_２２ 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_２１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＮＯ_２、−ＳＯＲ_２１、−
   ＳＯ_２Ｒ_２１、−ＳＯ_２ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＳＯ（ＮＲ_２１）（ＯＲ_２２）、−
   ＳＯＮＲ_２１、−ＳＯ_３Ｒ_２１、−ＰＯ（ＯＲ_２１）_２、−ＰＯ（Ｒ_２１）（Ｒ _２２ ）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（ＯＲ_２３）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（
   ＮＲ_２３Ｒ_２４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＮＲ_２２Ｒ_２３又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１ ＮＲ_２２Ｒ_２３（Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それぞれ独立して、Ｈ
   、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテ
   ロアリール基、アシル基若しくはチオアシル基であるか、又は、Ｚ及びＺ_１のい
   ずれかがＨでない場合、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４のいずれかの２つの
   基は、原子同士が結合して一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する）
   であり； 又は、Ｚ_１及びＲ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成で
   きない基以外の前記定義したものである場合、Ｚ_１及びＲ_１は、原子同士が結合
   して一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する； 又は、Ｚ及びＺ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成でき
   ない基以外の前記定義したものである場合、Ｚ及びＺ_１は、原子同士が結合して
   一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するもので
   ある）。
2. 【請求項２】 （ａ）式ＸＩＩＩの化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾ
   ールとを反応させ、そして式ＸＩＩＩＡの化合物で処理して、式ＸＩＩＩの化合
   物を式ＸＩＶのβ−ケトエステルに変換し 【化１２】 （ｂ）前記式ＸＩＶの化合物と式ＸＶＩの化合物とを反応させて、式ＸＩＶのβ
   −ケトエステルを式ＸＶのエノレートに変換し 【化１３】 （ｃ）式ＸＶのエノレートを水素添加して、式ＸＶＩＩ 【化１４】 の化合物を得 （ｄ）式ＸＶＩＩの化合物と式Ｒ_２０−Ｘの化合物とを反応させて、式ＸＶＩＩ
   の化合物をアシル化し、式ＸＶＩＩＩ 【化１５】 の化合物（式中Ｘはハロゲン化物である）を得、そして、 （ｅ）式ＸＶＩＩＩの化合物を酵素加水分解して、式ＩＩＡ 【化１６】 の化合物を得る （式中、Ｌｖは適した脱離基の何れかであり、 Ｚ’は、Ｎ原子に対する適した保護基の何れかであり Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
   リール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
   ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８（少な
   くとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−
   ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−Ｎ
   Ｒ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立して、
   Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘ
   テロアリール基又はアシル基である）であり； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
   あり； Ｒ_２０は、 【化１７】 である） ことからなる式ＩＩＡの化合物調製に有用な方法。
3. 【請求項３】 ブタ膵臓リパーゼを酵素加水分解工程で酵素として使用する請
   求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 式ＸＩＩＩの化合物は、Ｚ−バリンである請求項２記載の方法
   。
5. 【請求項５】 式ＸＶＩの化合物は、 【化１８】 である請求項２記載の方法。
6. 【請求項６】 式ＸＩＶのβ−ケトエステルを最初にアルカリ金属水素化物と
   反応させ、そしてβ−ケトエステルと式ＸＶＩの化合物とを反応させる請求項２
   記載の方法。
7. 【請求項７】 アルカリ金属水素化物は、水素化ナトリウムである請求項２記
   載の方法。
8. 【請求項８】 工程（ｃ）は、パラジウム水素添加からなる請求項２記載の方
   法。
9. 【請求項９】 パラジウム水素添加は加圧下で行われる請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 ジイソプロピルエチルアミンはアシル化工程（ｄ）で試薬と
    して使用される請求項２記載の方法。
11. 【請求項１１】 式ＩＩＡの化合物は 【化１９】 であり、 式ＸＶＩＩＩの化合物は 【化２０】 であり、 式ＸＶＩＩの化合物は 【化２１】 であり、そして、 式ＸＶのエノレートは 【化２２】 である請求項２記載の方法。
12. 【請求項１２】 （ａ）前記式ＸＩＸの化合物と１，１’−カルボニルジイミ
    ダゾールとを反応させ、そして式ＸＩＸＡの化合物で処理して、式ＸＩＸの化合
    物を式ＸＸのβ−ケトエステルに変換し 【化２３】 （ｂ）前記式ＸＸの化合物と式ＸＸＩＩの化合物とを適した反応条件下で反応さ
    せて、式ＸＸの化合物を式ＸＸＩの化合物に変換し 【化２４】 （ｃ）式ＸＸＩの化合物を水素添加して、式ＸＸＩＩＩ 【化２５】 の化合物を得 （ｄ）式ＸＸＩＩＩの化合物と式Ｒ_２０−Ｘの化合物とを適した条件下で反応さ
    せて、式ＸＸＩＩＩの化合物をアシル化し、式ＩＩＡ 【化２６】 の化合物を得る （式中、Ｘは、適したハロゲン化物の何れかであり、 Ｌｖは適した脱離基の何れかであり、 Ｚ’は、Ｎ原子に対する適した保護基の何れかであり Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ア
    リール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
    ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８（少な
    くとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−
    ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−Ｎ
    Ｒ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立して、
    Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘ
    テロアリール基又はアシル基である）であり； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
    あり； Ｒ_２０は、 【化２７】 である） ことからなる式ＩＩＡの化合物調製に有用な方法。
13. 【請求項１３】 式ＸＩＸの化合物は、 【化２８】 である請求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】 式ＸＸの化合物は、 【化２９】 である請求項１２記載の方法。
15. 【請求項１５】 式ＸＸＩの化合物は、 【化３０】 である請求項１２記載の方法。
16. 【請求項１６】 式ＸＸＩＩの化合物は、 【化３１】 である請求項１２記載の方法。
17. 【請求項１７】 式ＸＸＩＩＩの化合物は、 【化３２】 である請求項１２記載の方法。
18. 【請求項１８】 （ａ）Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、式ＩＩの化合物と
    式ＩＩＩＡの化合物とを反応させて、反応混合液を形成し、 【化３３】 そして （ｂ）式Ｌｖ−Ｘの化合物を反応混合液に添加して、式Ｉ 【化３４】 の化合物を形成する （式中、Ｘは適したハロゲン化物であり、 Ｌｖは適した脱離基の何れかであり、 式中、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、ＯＨ、ＳＨ又はＯ−アルキル基であり、 Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、 【化３５】 （式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ａ_１はＣＨ又はＮであり、Ａ_２及び各Ａ_３ はＣ（Ｒ_４１）（Ｒ_４１）、Ｎ（Ｒ_４１）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２及びＯか
    ら独立して選択されるものであり、Ａ_４はＮＨ又はＮＲ_４１であり、Ａ_１、Ａ_２ 、（Ａ_３）ｎ、Ａ_４及びＣ＝Ｏより形成される前記記載の環中で２つだけヘテロ
    原子が連続的に生じている場合、各Ｒ_４１は、独立してＨ又は低級アルキル基で
    ある） そして、少なくとも１つのＲ_２及びＲ_３は、 【化３６】 であり、 Ｒ_４は、 【化３７】 であり、 Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、
    ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり； Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ
    ロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７ 、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８であり
    、少なくとも１つのＲ_７及びＲ_８が、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール
    基、−ＯＲ_１７、−ＳＲ_１７、−ＮＲ_１７Ｒ_１８、−ＮＲ_１９ＮＲ_１７Ｒ_１８又
    は−ＮＲ_１７ＯＲ_１８である場合、Ｒ_１７、Ｒ_１８及びＲ_１９は、それぞれ独立
    して、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール
    基、ヘテロアリール基又はアシル基である）； Ｒ_９は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５員複素環で
    あり； Ｒ_２０は、 【化３８】 であり； そして、 Ｚ及びＺ_１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘ
    テロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、−
    ＣＯ_２Ｒ_２１、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＯＲ_２２ 、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_２１、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＮＯ_２、−ＳＯＲ_２１、−
    ＳＯ_２Ｒ_２１、−ＳＯ_２ＮＲ_２１Ｒ_２２、−ＳＯ（ＮＲ_２１）（ＯＲ_２２）、−
    ＳＯＮＲ_２１、−ＳＯ_３Ｒ_２１、−ＰＯ（ＯＲ_２１）_２、−ＰＯ（Ｒ_２１）（Ｒ _２２ ）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（ＯＲ_２３）、−ＰＯ（ＮＲ_２１Ｒ_２２）（
    ＮＲ_２３Ｒ_２４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２１ＮＲ_２２Ｒ_２３又は−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２１ ＮＲ_２２Ｒ_２３であり（Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４は、それぞれ独立し
    て、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基
    、ヘテロアリール基、アシル基若しくはチオアシル基であるか、又は、Ｚ及びＺ _１ のいずれかがＨでない場合、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３及びＲ_２４のいずれかの
    ２つは、原子同士が結合して一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する
    ）； 又は、Ｚ_１及びＲ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成で
    きない基以外の前記定義したものである場合、Ｚ_１及びＲ_１は、原子同士が結合
    して一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成する； 又は、Ｚ及びＺ_１は、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成でき
    ない基以外の前記定義したものである場合、Ｚ及びＺ_１は、原子同士が結合して
    一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するもので
    ある） 工程からなる式Ｉの化合物調整に有用な方法。
19. 【請求項１９】 式Ｉの化合物は、 【化３９】 である請求項１８記載の方法。
20. 【請求項２０】 式ＩＩの化合物は、 【化４０】 である請求項１８記載の方法。
21. 【請求項２１】 式ＩＩＩＡの化合物は、 【化４１】 である請求項１８記載の方法。
22. 【請求項２２】 式Ｌｖ−Ｘの化合物は、クロロジメチルトリアジンである請
    求項１８記載の方法。
23. 【請求項２３】 式ＩＩＩＢの化合物とトリフルオロ酢酸とを反応する工程か
    らなる方法により、式ＩＩＩＡの化合物が調製され、式ＩＩＩＢの化合物は 【化４２】 である請求項１８記載の方法。
24. 【請求項２４】 工程Ａ：（ａ）式ＶＩ 【化４３】 のＲ_１０置換ベンズアルデヒドを、水性溶媒中、触媒存在下、還流温度でヒダン
    トインと反応させて、反応混合液を形成させ、 （ｂ） 還流温度で反応混合液を過剰のアルカリ金属水酸化物で処理して、アル
    カリ金属水酸化物処理溶液を形成させて、 （ｃ） アルカリ金属ハロゲン化物を、アルカリ金属水酸化物処理溶液へ添加し
    て、溶液を得て、 （ｄ） 溶液を濃酸で酸性化して、式Ｖ 【化４４】 の沈殿物を得る 副工程からなる式ＶＩの化合物の式Ｖの化合物への変換、及び、 工程Ｂ：式Ｖの化合物を酵素還元して、式ＶＩＩ 【化４５】 の化合物にする： 工程Ｃ：式ＶＩＩの化合物と式Ｒ”−ＯＨ（式中、Ｒ”はアルキル基又はアリー
    ル基である）とを反応させて、式ＶＩＩの化合物をエステル化して、式ＸＩＩの
    化合物にする： 【化４６】 そして、 工程Ｄ：式ＸＩＩの化合物を式ＸＶＩＡの化合物に変換する： ことからなる 式ＸＶＩＡ 【化４７】 の化合物調製に有用な方法。
25. 【請求項２５】 工程Ｂの還元反応は、蟻酸デヒドロゲナーゼ及び乳酸デヒド
    ロゲナーゼにより触媒されるものである請求項２４記載の方法。
26. 【請求項２６】 工程Ｂの還元反応で、膜封入酵素触媒反応を使用する請求項
    ２４記載の方法。
27. 【請求項２７】 工程Ｂの還元反応で、共固定化酵素触媒反応を使用する請求
    項２４記載の方法。
28. 【請求項２８】 共固定化酵素触媒反応は、適した共重合体としてＰＡＮ５０
    ０を用いるものである請求項２７記載の方法。
29. 【請求項２９】 乳酸デヒドロゲナーゼは、Ｄ−乳酸デヒドロゲナーゼである
    請求項２５記載の方法。
30. 【請求項３０】 乳酸デヒドロゲナーゼは、Ｌ−乳酸デヒドロゲナーゼである
    請求項２５記載の方法。
31. 【請求項３１】 エステル化工程Ｃは、塩酸及びジオキサンの存在下、およそ
    室温で行われる請求項２４記載の方法。
32. 【請求項３２】 工程（ａ）で使用される触媒は、１級又は２級アミンである
    請求項２４記載の方法。
33. 【請求項３３】 触媒は、１−アミノ−２−プロパノールである請求項３２記
    載の方法。
34. 【請求項３４】 工程Ａ’： （ａ） 標準的な方法でセリンをグリシル酸カリウムに変換し、そして （ｂ） 式Ｒ_１０−フェニル−Ｑの化合物で局所選択的エポキシド開環反応を行
    う 副工程からなる式ＶＩＩ 【化４８】 の化合物へのセリンの変換 工程Ｂ’：式ＶＩＩの化合物と式Ｒ”−ＯＨとを反応して、式ＶＩＩの化合物の
    式ＸＩＩの化合物へのエステル化；そして 【化４９】 工程Ｃ’：式ＸＩＩの化合物の式ＸＶＩＡ 【化５０】 の化合物への変換； （式中、Ｒ_１０は、ハロゲン又はアルキル基であり、 Ｒ”はアルキル基又はアリール基であり、 Ｑは、活性臭化物、硫酸又は一級ヨウ化物である） の工程からなるＸＶＩＡの化合物の調製方法。
35. 【請求項３５】 セリンは、Ｌ−セリンである請求項３４記載の方法。
36. 【請求項３６】 セリンは、Ｄ−セリンである請求項３４記載の方法。
37. 【請求項３７】 Ｑは、−ＭｇＢｒである請求項３４記載の方法。
38. 【請求項３８】 Ｒ_１０は、フェニル環のパラ位にあるＦである請求項３４記
    載の方法。
39. 【請求項３９】 エステル化工程Ｂ’は、塩酸及びジオキサンの存在下、およ
    そ室温で行われる請求項３４記載の方法。
40. 【請求項４０】 工程Ａ’（ａ）で形成されるグリシル酸カリウムは、グリシ
    ル酸へ変換され、そして工程Ａ’（ｂ）の局所選択的エポキシド開環反応が行わ
    れる請求項３４記載の方法。
41. 【請求項４１】 工程Ａ”： （ａ） 式ＩＸの化合物を不斉ジヒドロキシ化して、式ＸＡ 【化５１】 の化合物を形成し、 （ｂ） トルエン存在下で、式ＩＸの化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾ
    ールとを反応して、式ＸＩ； 【化５２】 の化合物を形成し そして （ｃ） 式ＸＩの化合物のパラジウムを介在させた還元を行う 副工程からなる、式ＩＸの化合物からの式ＸＩＩＡの化合物への調製 【化５３】 ；及び 工程Ｂ”：式ＶＩＩＡの化合物の式ＸＶＩＢの化合物への変換； からなる式ＸＶＩＢ 【化５４】 （式中、Ｒ_１０は、ハロゲン又はアルキル基であり、そして Ｒ”はアルキル基又はアリール基である） の化合物の調製方法。
42. 【請求項４２】 不斉ジヒドロキシル化は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジヒドロ
    キシル化である請求項４１記載の方法。
43. 【請求項４３】 工程（ｂ）は、約８０℃で行われる請求項４１記載の方法。
44. 【請求項４４】 パラジウムを介在させた還元工程は、およそ室温で、蟻酸の
    存在下で行われる請求項４１記載の方法。
45. 【請求項４５】 式ＩＶＡ 【化５５】 （式中、Ｒ_１０は、ハロゲン又はアルキル基であり、 Ｘは、ＯＨ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２（ｐ−トリル）、ハロ
    ゲン化物又はその他の脱離基の何れかであり；そして Ｒ’は、Ｈ、アルキル基又はアリール基である） の化合物。
46. 【請求項４６】 Ｒ_１０は、Ｆであるの請求項４５記載の化合物。
47. 【請求項４７】 フェニル環のパラ位でＦが置換されている請求項４５記載の
    化合物。
48. 【請求項４８】 ＸはＯＨである請求項４５記載の化合物。
49. 【請求項４９】 Ｒ’はメチル基である請求項４５記載の化合物。
50. 【請求項５０】 以下の式： 【化５６】 の化合物及びその酸付加塩。
51. 【請求項５１】 以下の式： 【化５７】 の化合物及びその酸付加塩。
52. 【請求項５２】 以下の式： 【化５８】 の化合物及びその酸付加塩。
53. 【請求項５３】 以下の式： 【化５９】 の化合物及びその酸付加塩。
54. 【請求項５４】 工程Ａ：（ａ）式ＶＩ 【化６０】 のＲ_１０置換ベンズアルデヒドを、水性溶媒中、触媒存在下で、還流温度でヒダ
    ントインと反応させて、反応混合液を形成させ、 （ｂ） 還流温度で反応混合液を過剰のアルカリ金属水酸化物で処理して、アル
    カリ金属水酸化物処理溶液を形成させて、 （ｃ） アルカリ金属ハロゲン化物を、アルカリ金属水酸化物処理溶液へ添加し
    て、溶液を得て、 （ｄ） 溶液を濃酸で酸性化して、式Ｖ 【化６１】 の沈殿物を得る 副工程からなる式ＶＩの化合物の式Ｖの化合物への変換、 及び、 工程Ｂ：式Ｖの化合物を酵素還元して、式ＶＩＩの化合物にする： ことからなる 式ＶＩＩ 【化６２】 （式中、Ｒ_１０は、ハロゲン又はアルキル基である） の化合物の調製方法。
55. 【請求項５５】 （ａ） 標準的な方法でセリンをグリシル酸カリウムに変換
    し、 （ｂ） 式Ｒ_１０−フェニル−Ｑの化合物で局所選択的エポキシド開環反応を行
    う（式中、Ｒ_１０は、ハロゲン又はアルキル基であり、そして Ｑは、活性臭化物、硫酸又は一級ヨウ化物である） 工程からなる式ＶＩＩ 【化６３】 の化合物の調製方法。
56. 【請求項５６】 工程（ａ）から形成されるグリシル酸カリウムはグリシル酸
    に変換され、工程（ｂ）の局所選択的エポキシド開環反応を行う請求項５５記載
    の方法。
57. 【請求項５７】 （ａ）反応器体積を有する連続膜反応器中に試薬及び大型触
    媒を設置して、 （ｂ）連続膜反応器中で大型触媒による触媒反応を生じさせて、 （ｃ）連続膜反応器より生成物を回収する ことからなる、大型触媒による触媒反応を行う方法であって、 連続膜反応器は、正接流動フィルター・ユニット、正接流動フィルター・ユニッ
    ト中へ試薬及び大型触媒を循環させる反応器ループ、及び、反応器ループへ試薬
    を供給する基質供給ポンプからなり、 反応器ループは、反応器ループ体積を有し、 （ｉ）チューブ、及び （ｉｉ）循環ポンプ からなることを特徴とする方法。
58. 【請求項５８】 大型触媒は酵素である請求項５７記載の方法。
59. 【請求項５９】 大型触媒は固定化酵素である請求項５７記載の方法。
60. 【請求項６０】 大型触媒は生成物の分子体積より大きい分子体積を有する請
    求項５７記載の方法。
61. 【請求項６１】 反応器ループ体積は反応器体積の少なくとも５０％である請
    求項５７記載の方法。
62. 【請求項６２】 反応器ループ体積は反応器体積の少なくとも８０％である請
    求項５７記載の方法。
63. 【請求項６３】 反応器ループ体積は反応器体積の少なくとも９５％である請
    求項５７記載の方法。