JP2003505380A5 - - Google Patents
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Description
【請求項9】 CRF−依存状態の予防および/または治療のための請求項8による医薬組成物。
【請求項10】 ストレス関連性状態を予防的にまたは治療的に治療する、より一般的には、クッシング症候群、うつ病のような神経精神障害、不安、パニック、肥満強迫障害、気分障害、心的外傷後ストレス、行動障害、攻撃性、無食欲症、大食症、高血糖症、早産、危険にさらされる妊娠、遅延成長、睡眠障害、てんかん、および全てのタイプのうつ病; アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン舞踏病; 筋萎縮性側索硬化症; 血管障害、心臓および大脳の障害; 性的活動障害および生殖力障害; 免疫減退、免疫抑制、炎症過程、多重感染、リウマチ様関節炎、骨関節症、ブドウ膜炎、乾癬および糖尿病; 癌腫;胃腸管の機能障害およびそこから生じる炎症、例えば過敏性腸および炎症性腸、下痢;苦痛知覚障害、睡眠障害と関連していてもいなくてもよい繊維筋痛、疲労または偏頭痛; アルコール依存性および薬物の禁断症状と関連した症状から選択されるCRFに影響を与える病理の治療のための請求項8による医薬組成物。
多数の動物実験により、CRFの中枢性の投与により、一般に行動の変化:例えば、新奇恐怖症、性的感受性の減少、食物消費の減少およびラットでの遅延波睡眠の減少のような様々な不安生成効果を生じることが示されている。CRFの脳室内注射はまた、動物の不安状態にしばしば関連する青班のノルアドレナリン作用の神経単位の興奮状態を増加させる。ラットにおいて、CRFまたは類似のペプチド(例えばウロコルチン(urocortine)またはサウバジン(sauvagine))の中枢投与または末梢投与は、意識の向上および周囲に対する感情的反応性のような中枢神経系効果に加えて、胃排液、酸刺激、腸通過および糞便排出における緩和ならびに緊張効果を誘導する。CRFはまた、第1に前炎症役割としてある動物モデルで、第2に炎症後の血管透過性を増大させることにより誘導される効果の阻害剤として、炎症応答の複雑な調節に関与している。
多くの動物種におけるCRFの中枢性投与は、ストレス状態下にあるヒトで得られるものと類似の行動効果を生じる。それらが何回も繰り返されると、これら効果は、疲労、高血圧症、心臓および緊張障害、胃廃液または糞便排出の緩和(大腸炎、過敏性腸)、酸分泌の緩和、高血糖症、遅延成長、無食欲症、新奇恐怖症、偏頭痛、生殖障害、免疫抑制(炎症過程、多重感染および癌腫)および様々な神経精神障害(うつ病、無食欲症、神経質(nervosa)および不安)のような様々な病理を生じうる。
2−(N−メチル−N−ベンジルアミノ)チアゾール誘導体も、J. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1984, 2, 147-153およびJ. Chem. Soc. Perkin, Trans. 1, 1983, 2, 341-347に記述されている。
特許出願第WO94/01423号には、2−アミノチアゾール誘導体が記述されている。これらの化合物は、殺虫剤として用いられる;それらはヘテロ環の5位に置換基を有さない。
同様に、特許出願第WO96/16650号には、2−アミノチアゾールから誘導された化合物が記述されている。これらの化合物は、抗生物質として用いられる。
特許出願第EP283390号には、他のチアゾール誘導体の中で、2位のアミンが、分岐していないピリジルアルキル基で置換されている2−(N−アルキル−N−ピリジルアルキルアミノ)チアゾール誘導体が記述されている。
これらの化合物は特に、中枢性コリン作動性伝達に刺激活性を有している。従って、それらはムスカリン性受容体アンタゴニストとして用いられることができ、記憶障害および老年の痴呆の治療においてそれらの適用を見出している。
特許出願第WO94/01423号には、2−アミノチアゾール誘導体が記述されている。これらの化合物は、殺虫剤として用いられる;それらはヘテロ環の5位に置換基を有さない。
同様に、特許出願第WO96/16650号には、2−アミノチアゾールから誘導された化合物が記述されている。これらの化合物は、抗生物質として用いられる。
特許出願第EP283390号には、他のチアゾール誘導体の中で、2位のアミンが、分岐していないピリジルアルキル基で置換されている2−(N−アルキル−N−ピリジルアルキルアミノ)チアゾール誘導体が記述されている。
これらの化合物は特に、中枢性コリン作動性伝達に刺激活性を有している。従って、それらはムスカリン性受容体アンタゴニストとして用いられることができ、記憶障害および老年の痴呆の治療においてそれらの適用を見出している。
2位のアミンが分岐アルキルまたはアラルキル置換基を有する3級アミンである2−アミノチアゾール誘導体は、CRF受容体に親和性を有するとして第EP576350号および第EP659747号に記述されている。これらの化合物のいずれも、チアゾール核の2位に3級アミンの置換基として、置換フェニルを有していない。
米国特許第US5063245号には、試験管内で、1ミクロモルの領域の濃度でCRFのその特異的受容体への結合の置換が起こるような、CRFアンタゴニストが記述されている。非ペプチド分子に関する多数の特許出願、例えば特許出願WO94/13643号、WO94/13644号、WO94/13661号、WO94/13676号、WO94/13677号、WO94/10333号、WO95/00640号、WO95/10506号、WO95/13372号、WO95/33727号、WO95/33750号、WO95/34563号、EP691128号またはEP729758号が、その後発行されている。
米国特許第US5063245号には、試験管内で、1ミクロモルの領域の濃度でCRFのその特異的受容体への結合の置換が起こるような、CRFアンタゴニストが記述されている。非ペプチド分子に関する多数の特許出願、例えば特許出願WO94/13643号、WO94/13644号、WO94/13661号、WO94/13676号、WO94/13677号、WO94/10333号、WO95/00640号、WO95/10506号、WO95/13372号、WO95/33727号、WO95/33750号、WO95/34563号、EP691128号またはEP729758号が、その後発行されている。
− R6は、(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C3)アルキル;(C3〜C5)シクロアルキル;(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル;を意味し、
− R7は、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル基、基−CH2OR8[ここで、R8は(C1〜C3)アルキルを意味する]で3もしくは4位で、または−O−CH2−O−基で3、4位で、モノもしくはジ置換されたフェニルまたは非置換のフェニルを意味するか;または代わりにR7は、(C3〜C5)シクロアルキル基を意味する]の化合物、その付加塩、その水和物および/またはその溶媒和物に関する。
− R7は、ハロゲン、(C1〜C5)アルキル基、基−CH2OR8[ここで、R8は(C1〜C3)アルキルを意味する]で3もしくは4位で、または−O−CH2−O−基で3、4位で、モノもしくはジ置換されたフェニルまたは非置換のフェニルを意味するか;または代わりにR7は、(C3〜C5)シクロアルキル基を意味する]の化合物、その付加塩、その水和物および/またはその溶媒和物に関する。
そのようにして得た医薬組成物は、例えば、注射可能もしくは飲用可能な水剤、糖衣錠剤、錠剤またはゲルカプセル剤のような様々な形態であるのが有利である。活性成分として少なくとも1つの式(I)の化合物またはその塩の一つを含む医薬組成物は、ストレス関連性状態の予防的または治療的な治療に特に有用であり、より一般的には、例えば:クッシング症候群、うつ病のような神経精神障害、不安、パニック、肥満(obessive)強迫障害、気分障害、心的外傷後ストレス、行動障害、攻撃性、無食欲症、大食症、高血糖症、早産、危険にさらされる(at-risk)妊娠、遅延成長、睡眠障害、てんかんならびにすべてのタイプのうつ病;アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン舞踏病;筋萎縮性側索硬化症;血管、心臓および大脳障害;性的活動障害および生殖力障害;免疫減退、免疫抑制、炎症過程、多重感染、リウマチ様関節炎、骨関節症、ブドウ膜炎、乾癬および糖尿病;癌腫;胃腸管の機能障害およびそこから生じる炎症(過敏性腸および炎症性腸、下痢);苦痛知覚障害、睡眠障害と関連していてもいなくてもよい繊維筋痛、疲労または偏頭痛;(アルコール)依存性および薬物の禁断症状に関連する症状のようないずれのCRFに影響を与える病理の治療において有用である。
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