JP2002512972A - 抗血栓剤 - Google Patents
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Abstract
Description
関する。
を含む特定の栄養性に関連するガンの危険を減少させることができる重要な予防
方法であることが知られている。心血管の病気及びガンの始まりと進行に関連す
る1つの要素は、ヒドロキシ及びペルオキシの無い基又は化合物の生成につなが
る異常な酸化プロセスの発生である。ある部分、果物と野菜を食べることの有益
な効果は、そこに含まれ酸化反応を抑制する抗酸化剤により説明されている。そ
の抑制作用の原因となるとして知られる特定の抗酸化剤は、ビタミンC、ビタミ
ンE、並びにアルファ及びベータカロテノイド、リコピン、ルテイン、ゼアンチ
ン(zeanthin)、クリトキサンチン(crytoxanthin)及びキサントフィルを含む
カロテノイドを含む。
化合物を特定することにかなりの努力が費やされてきた。そのような化合物は、
Abushita et al, Food Chemistry, 1997, 60(2), 207-212に記載されており、そ
れにおいてはトマトのカロテノイド抽出物を分別し、主成分をリコピン、ベータ
カロチン及びルテインとして同定する。
防衛におけるカロテノイド、特にリコピンの役割に注目したものである。Oshima
et al.の J.Agricultural and Food Chemistry, 1996, 44(8), 2306-2309では
、一重項酸素が作用した時に、リコピンを補足したLDLは補足しないLDLよ
りもゆっくりとヒドロペルオキシドを蓄積することが記載されており、それによ
り抗酸化剤がヒドロキシ/ペロキシ基を捕らえる能力を有するという理論を支持
する証拠を提供している。さらに、Fuhrman et al.のNutrition Metabolism and
Cardiovascular Diseases, 1997, 7(6), 433-443では、食事性補足リコピンが
ヒトのLDL酸化レベルを大きく減少させることが記載されている。
edicine, 1928, 218(2), 140-143では、典型的には脂質可溶性薬品であるカロテ
ノイドの最適な吸収が少量の食事性油又は脂肪の存在中で改善されたことが報告
されている。栄養及び健康の分野での研究により、オリーブオイルなどの単飽和
油は、アテローム硬化症、冠状心臓病又は栄養性関連ガンの危険を増加させない
ので最も望ましいことが示されている。
を見いだした。よって、現在までに得られた結果は、これら果物からの抽出物に
含まれる組成が冠状の病気、例えば心筋の梗塞症及び脈拍を防止し、及び、さら
に心筋の梗塞症、脈拍又は不安定なアンギーナをわずらっている患者の冠状の血
栓性−塞栓性の出来事を防止することに使用できることを示唆している。加えて
、そのような組成物は、血管形成及びバイパス処置後の再狭窄を防止するために
使用できる。さらに、果物の抽出物を含む組成物は、塞栓の治療と関連する心筋
梗塞等の血栓性−塞栓性疾患から生じる冠状の病気の治療に使用することができ
る。
の論文において特定されたリコピンなどの脂質可溶性化合物と非常に異なる構造
を有する水溶性化合物であることである。
知られている。アスピリン(アセチルサリチル酸)が最も広く使用され、研究さ
れている。ジピリダモール及びチクロピジン(ticlopidine)も使用されている
。アスピリンの抗血小板作用はシクロ−オキシゲナーゼの不可逆性抑制によるも
のであり、そうして血小板凝集を生じさせる化合物であるトロンボキサンA2の
合成を防止する。インドブフェン(indobufen)は血小板シクロ−オキシゲナー
ゼの可逆性抑制剤である。いくつかの化合物、例えばピルマグレル(pirmagrel
)はトロンボキサンA2シンターゼの直接的抑制剤であり、又は例えばスロトロ
バン(sulotroban)などのトロンボキサンレセプターで拮抗物質として作用する
。
可能な抗血小板薬剤のそれより上流で影響を与えることを示唆する。悪影響はア
スピリンの治療的服用との同時発生である:主たる結果は、はきけ、消化不良及
びおう吐などの胃腸障害である。従って、果物の抽出物中の分離血小板凝集抑制
化合物が、血栓性−塞栓性の出来事又は冠状の病気の防止においてアスピリン又
は他の抗血小板薬剤の望ましい代替物としての使用を見いだすことが予測される
。
れる疾患状態の予防又は治療に使用する果物の抽出物、その活性分画、又はそれ
らから分離可能な活性成分を提供する。
又はその活性分画、もしくはそれから分離可能な1以上の活性成分を提供する。
の活性分画、もしくはそれから分離可能な1以上の活性成分を提供する。
は治療に使用され、又は血小板凝集抑制剤として使用され、もしくは抗血栓剤と
して使用される医薬の製造のための先に規定した果物の抽出物、又はその活性分
画、もしくはそれから分離可能な1以上の活性成分を提供する。ここで、用語“
分画”は、精製され又は部分的に精製された抽出物を指す。
付けられる疾患状態の予防又は治療において、又は(ii)血小板凝集抑制剤として
、もしくは(iii)抗血栓剤として、使用される医薬の製造プロセスを提供する。
そのプロセスは、医薬の必須成分として、上記の果物、又はその抽出物又は活性
分画、もしくはそれから分離可能な1以上の活性成分を使用することにより特徴
付けられる。
又は活性分画、もしくはそれから分離可能な1以上の活性成分と、薬学的に受容
可能なキャリアとを含む薬組成を提供する。
的にその果物は通常は食用果物と考えられるものである。よって、その果物は種
又は石を含んでも含まなくても良いが、食用で本質的に非油質の果肉を有する。
典型的に、その果物は果肉を覆う皮、殻又は薄皮を有し、それらも任意的に食用
であってもよい。
アエ(Rutaseae)、ククルビタセアエ(Cucurbitaceae)、ロサセアエ(Rosacea e )、ムサセアエ(Musaseae)、アナカルディアセアエ(Anacardiaceae)、ブロ メリアセアエ (Bromeliaceae)、ビタセアエ(Bitaseae)、アレカセアエ(Arec aceae )、エリカセアエ(Ericaceae)、及び、ラウラセアエ(Lauraceae)の科
から選択されるものである。
セアエの例は、シトラス パラヂシ(Citrus paradisi)(グレープフルーツ)、 シトラス シネンシス(Citrus sinensis)(オレンジ)、シトラス ライモン(C itrus limon)(レモン)、及び、シトラス アウランチフォリア(Citrus auran tifolia )(ライム)などのシトラス種を含む。ククルビタセアエの例は、クク
ルニス メロ(Cucurnis melo)、例えばハネデューメロンを含む。アナカルディ
アセアエの例は、マンギフェラ インディサ(マンゴ)を含む。ロサセアエの例
は、ピラス マルス(Pyrus malus)又はピラス シルベストリス(Pyrus sylvest ris )(リンゴ)、ピラス コムニス(Pyrus communis)(ピーチ)、アミグダル ス ペルシカ(Amygdalus persica)又はプルナス ペルシカ バー ネクタリア(P runus persica Var. nectaria)(ネクタリン)、プルナス アルメニアサ(Prun us armeniasa)(アプリコット)、プルナス ドメスティカ(Prunus domestica
)(プラム)、プルナス アビウム(Prunus avium)(チェリー)、プルナス ペ ルシカ (Prunus persica)(ピーチ)、ストロベリー及びブラックベリーを含む
。ブロメリアセアエの例は、アナナス サチヴァス(Ananas sativus)(パイナ
ップル)を含む。ラウラセアエの例は、ペルシア グラチッシマ(Persea gratis sima )又はペルシア アメリカーナ(Persea americana)(アボガド)を含む。
ビタセアエの例はヴィティス ヴィニフェラ(Vitis vinifera)(グレープ)を
含む。アレカセアエの例はフェニックス ダクチリフェラ(Phoenix dactylifera) (ナツメヤシ)を含む。エリカセアエの例はブルーベリーを含む。
物の例を特に挙げれば、トマト、グレープフルーツ、メロン、マンゴ、メロン、
パイナップル、ネクタリン、イチゴ、プラム、バナナ、クランベリー、ブドウ、
ナシ、リンゴ及びアボカドである。
いで、例えば、遠心分離によってそこから固形分を除去することによって調製さ
れる。従って、この抽出物は、典型的なものとしては、果物の果汁のみからなり
、場合によっては、均質化工程中に加えられた添加水を含む抽出液である。この
ような抽出液は、例えば、標準技法である減圧下での蒸発によって、濃縮される
。濃縮物の例としては、少なくとも2倍に濃縮されたものであり、より一般的に
は、少なくとも4倍、例えば、少なくとも8倍、又は、少なくとも40倍、又は
、少なくとも100倍、又は、少なくとも200倍、又は、少なくとも1000
倍に濃縮されたものである。
な固形分坦体、又は、適切に処理されたシリカ又はアルミナ、例えば、ODSで
コートされたシリカ上で高性能液体クロマトグラフィーを使用したイオン交換コ
ラム上での分子量濾過、即ち、クロマトグラフィーにより、又は、溶剤抽出によ
って、抽出物を分留して、1つ又は2つ以上の活性分画をその抽出物中で分離し
てもよい。
を有する限外濾過フィルタを通過する抽出物の有効成分は、無色又は藁色をして
おり、水溶性であり、そして、沸騰させても、重要な有効性を喪失しないことが
認められている。
使用され、又は、血小板凝集により生じる、又はこの血小板凝集に特徴付けられ
る病状の予防又は処理に使用される、果物の抽出物(好ましくは、トマトの抽出
物)の活性分画であって、1000未満の分子量を有する、実質的に熱に対する
安定性を有し、無色又は藁色の水溶性の単一又は複数の化合物を含む活性分画を
提供するものである。
マトの抽出物の活性分画は、シチジンを含有するネクレオシドの混合物を含むも
のであることが認められている。
抑制剤として使用され、又は、血小板凝集の初期症状を伴い又はこの血小板凝集
に特徴付けられる病状の予防又は処理に使用される、トマトの抽出物の活性分画
であって、1000未満の分子量を有する、実質的に熱に対する安定性を有し、
無色又は藁色の水溶性の単一又は複数の化合物を含む活性分画を提供する。
即ち、そこから抽出可能であることが認められている。従って、本発明の好まし
い実施形態においては、皮をむいたトマトの果肉から抽出されたホモジェネート
、即ち、その抽出物のみから実質的に構成され、又は、果汁及び/又は種を包囲
する果肉及び/又は種のみから実質的に構成される活性分画から調製された成分
が使用されている。
析法によって分析した結果、この有効成分は、ヌクレオシドの混合物を含有して
いることが認められた。従って、更なる特徴においては、本発明は、トマトから
分離可能であり、下記を特徴とする活性分画そのものを提供するものである: (a)実質的に熱に対する安定性を有すること (b)無色又は藁色であること (c)水溶性化合物であること (d)1000未満の分子量を有する化合物からなっていること (e)血小板凝集抑制作用を有する1又は2以上のヌクレオシドを含有している
こと、そして、好ましくは、 (f)MALDI−TOF質量分析を行った際に、ここに添付した図7に示す質
量スペクトルを有していること、そして、好ましくは、 (g)ここに添付した図6に示す1H核磁気共鳴スペクトルを示すこと。
口投与、舌下投与、非経口投与、皮膚透過投与、直腸投与、吸入投与又はバッカ
ル投与用にこれらを製剤することが可能であるが、これらを、経口投与又はバッ
カル投与用に製剤することが好ましい。このようなものとして、これらを、例え
ば、水剤、懸濁剤、シロップ、タブレット、カプセル、ロゼンジ、スナックバー
、インサート及びパッチとして製剤することが可能である。このような製剤は、
周知の方法に従って実現可能である。これらの製剤は、脂質成分が低く、又は、
実質的に脂質を含まないことが好ましい。
た1又は2以上の賦形剤の存在下で、経口投与用のシロップ又は他の水剤、例え
ば、健康飲料として抽出物又は活性分画を形成してもよい。
例えば、等張液を提供することが可能である。pH値を特定の値に調整し、そし
て、好ましくは、その水剤をこのpH値に維持するために、緩衝剤等の1又は2
以上のpH調整剤を用いることも可能である。緩衝剤の例としては、クエン酸ナ
トリウム/クエン酸緩衝剤や、燐酸塩緩衝剤がある。
させ、そして、このように乾燥した製品を、例えば、タブレット状、ロゼンジ状
、カプセル状、粉状、粒状又はゲル状の固体又は半固体状投薬に製剤してもよい
。
調製してもよい。又、固体坦体に、例えば、スクロース、ラクトース、グルコー
ス、フラクトース、マンノース等の糖や、キシリトール、ソルビトール、マンニ
トール等の糖アルコールや、セルロース誘導体を吸着させることによって、乾燥
状態の抽出物を調製してもよい。特に他の有効な吸着剤としては、例えば、小麦
粉及びトウモロコシ粉の穀物粉等のデンプン系吸着剤がある。タブレットを形成
するための典型例として、乾燥状態の抽出物は、例えば、スクロース及びラクト
ースの糖や、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等の糖アルコール等の
希釈剤、又は、紛状セルロース、微結晶性セルロースやカルボキシメチルセルロ
ース等の変性セルロース又はセルロース誘導体と混合される。典型的には、タブ
レットは、造粒剤、バインダー、滑剤及び崩壊剤から選択された1又は2以上の
賦形剤を含む。崩壊剤の例としては、デンプン、デンプン誘導体、及び、他の吸
水性ポリマー、例えば、架橋されたカルボキシメチルセルロース、架橋されたポ
リビニルピロリドン及びデンプングリコラート等の架橋された高分子崩壊剤が挙
げられる。滑剤の例としては、マグネシウムステアリン酸塩やステアリン酸等の
ステアリン酸塩がある。バインダー及び造粒剤の例としては、ポリビニルピロリ
ドンがある。希釈剤が本体著しく甘くない場合には、例えば、アンモニウムグリ
シルリジン酸塩や、アスパラギン酸塩又はサッカリンナトリウム等の人工甘味料
等の甘味料を添加してもよい。
半固体状に形成することができる。粉体状にて使用される場合、抽出物は、タブ
レットとの関係において上記にて定義された一または二以上の結合剤とともに配
合され、あるいは薄められない形で提供される。半固体の形態として、乾燥され
た抽出物は粘ちょうな液体または半固体状の架体中(例えばポリエチレングリコ
ールまたは、液体状のキャリア例えばグリコールすなわちプロピレングリコール
またはグリセロール、または例えばオリーブ油、サンフラワーオイル、サフラワ
ーオイル、宵待ち草油、大豆油、タラの肝油、ニシン油、などから選ばれた植物
油や魚油に溶解または懸濁させることができる。これらの抽出物は、硬質ゼラチ
ンや軟質ゼラチンあるいはそれらと同等なもののいずれかでできたカプセルに充
填される。軟質ゼラチンやその等価物は粘ちょうな液体や半固体を充填する場合
に好適に使用される。
ク食品のなかで粉体として提供される。棒状スナック食品に使用するため、乾燥
された抽出物は天日乾燥されたトマト、ブドウ、およびサルタナなどの乾燥果実
、ピーナツ、または燕麦、小麦などのシリアル類などから選ばれた一つのあるい
はそれ以上の成分と混合される。
のようにして、それらはまた例えば糖や緩衝剤例えばクエン酸や燐酸の緩衝剤な
どの溶解性の結合剤、カーボネートすなわち、ナトリウム・アンモニウムバイカ
ーボネートなどのバイカーボネート類から形成された発泡剤、およびクエン酸や
クエン酸塩などの固体状の酸を含むことが出来る。
質ゼラチンカプセルなどのカプセルに充填されるべく、好適な固体(粉状化され
ている。)の結合剤ともに粉体状で供給される。
ませることができる。例えば約800mgまでである。
しい。それらは望ましくはPH7に緩衝された生理食塩水中に、濾過殺菌された
溶体の形で提供される。あるいは、それらは、注射や輸液に使用される殺菌され
た粉体として提供される。
養剤として食品中に入れて提供される。
の形式にて提供される。このような単位混合率の形式は、生物学的活性に関する
望ましいレベルを達成するように選択され得る。
の予防や治療の方法を提供する。その方法には、血栓を避ける為の、有効で望ま
しくは無害な量レベルの前記にて定義された果実またはそれらの抽出物や活性化
した成分を必要とする患者(例えばヒトや他の哺乳動物)の治療を含む。
出物や活性分画の量は、抽出物の強さや個々の患者の症状の程度、そしてつまる
ところは医師の裁量による。しかし、投与量は典型的には問題となっている症状
に効果的で無害な量である。
濃度により異なる。しかし典型的な1日当り投与量の基準は、血栓に悩む患者の
体重一キログラム当り0.0001〜0.1g、望ましくは0.001〜0.0
5gである。活性分画が単独で投与される場合には、投与される固体物質の総量
は、増加したその成分の純度に応じた量の分減量されうる。典型的には、一日当
り最低100mg、望ましくは200mgの活性分画を、血栓による症状に悩む
患者に投与すれば、顕著に血栓を防止できる。
してもよい。望ましくは一日当り1〜2回である。
物は、果物果汁や、水抽出物の濃縮物、固体・液体・半固体の抽出物の活性分画
の純化されたもの等の形で投与されうる。濃縮されていない状態で投与される場
合それらは果汁、望ましくは100%果汁の中に入れて投与される。しかし、抽
出物は望ましくは濃縮物状で、さらに望ましくは例えば、前記したようにタブレ
ット、ハードゼラチンカプセル、スナックフードバーなどの形で個体中の濃縮物
として投与するとよい。
0mlの100%果実果汁)が、血栓による症状に悩むヒトの患者に対する典型
的な一日当りの投与量の基準である。本発明の他の一態様では、一日当り複数回
投与する方法として、少なくとも300mlの100%果実果汁を投与すること
があげられる。例えば、少なくとも一日2回、望ましくは一日3回投与すること
である。しかし、上記投与基準は患者には受け容れ難い液体量の範囲を含んでい
る。したがってさらに別な実施態様として、例えば一日当りの投与回数を複数に
する等して、上記で定義された濃厚物を投与するとよい。
剤、ベータブロッカー、血管拡張剤、他の血栓予防剤、フォスフォジエステラー
ゼインヒビター、プラスミノーゲン活性化剤、ハイポリピディミックスなどから
選ばれた一のまたは複数の他の健康増進剤とともに投与してもよい。抽出物は、
他の健康増進剤と別個に配合決定されてもよいし、それらとともに配合決定され
てもよい。
が部分的に関与している、または血小板活動過多が関連している症状や病気の治
療に役立つ。本発明の組成物は、健康増進のために、血小板活動過多症状が心臓
病、ガン、肥満などの第一次または第二次症状として現れている様々な症状に使
用することができる。本発明の組成物で、ことのほか注目される診療上の指示の
例は、心筋梗塞、環状動脈の血栓崩壊、環状動脈移植、心弁交換、そして、末端
や基幹血管の移植などの予後の治療、管理を含んでいる。
の望ましい実施態様として、本発明の抽出物は、一つの、または複数のストレプ
トキナーゼ、ヘパリン、インシュリン、坑肥満薬およびHMGCoA還元酵素イ
ンヒビターとともに投与される。
果物から新鮮な状態で分析の日に準備した。準備された100%果物果汁は、果
物の皮をむき、新鮮な状態で均一化されたものであった。その結果、均一化は、
1.5mlのエッペンドルフ(Eppendorf)チューブ内で遠心分離器に
より10分間に3000×G回転され、その後、(果汁の)上澄み液は移され、
果汁のpHは、最初の果物抽出物のpHに依存して、1Mか0.1Mの水酸化ナ
トリウムでpH7.4に調整された。比較的繊維の多い果物(リンゴ、マンゴ、
アボカド)の場合には、20%または50%w/vの抽出物は、一様に20%ま
たは50%の果物とともにpH7.4の食塩加リン酸緩衝液(PBS)によって
準備され、100%の果物抽出物に関しては、上述したようにして均一化が行わ
れた。
象に調査された。採血前少なくとも14日間は薬物を採取していないボランティ
アの静脈血が集められた。血液(20ml)は19Gのバタフライニードルを用
いて集められ、血液サンプルとクエン酸(135mM)とを、体積比9:1で混
合することにより、血液が凝集することを防止した。血小板に富む血漿(PRP
)は、200gの血液を15分間、遠心分離することによりサンプルから準備し
た。
ナトリウムを用いてpH7.4に調整された果物果汁(50μl)は、PRP(
450μl)と混合され、37℃で15分間培養され、その後、血小板凝集を誘
発させるADPに対する果物抽出物の影響は、最終的な濃度が10μMになるま
でADPを加えながらモニタリングされた。制御は、果物果汁の代りにpH7.
4のPBS、50μlを用いて平行して行われた。
bs、USA)を用い、37℃で、1000rpmのスピードで一定にかき混ぜ
ながらモニタリングされた。血小板の計算は、カウンターセルカウンターを用い
て行われた。
果は、多くのボランティア(n)のADPに対応する血小板の抑制%を表示して
いる。表において、アステリスクの付された抽出物は、10分間煮沸し、その後
30分間113,000gで遠心分離されている。
、血小板凝集抑制活性は、種々の段階で測定された。例えば、100%果物から
搾られた新鮮なトマト果汁は、10分間煮込まれ、113000gで30分間遠
心分離機にかけられた。抽出物の血小板凝集抑制活性は、上記の表1に示されて
いる。
量1000のアミコンYM1メンブランフィルターを通過させることにより、限
外ろ過が行われた。その限外ろ過物は、フィルター上に保持された果物果汁の残
り(捕集物)として集められた。限外ろ過物および捕集物は、血小板凝集を抑制
するADPまたはコラーゲン中で、それらの活性がテストされた。限外ろ過物と
捕集物の抗血小板凝集活性は、何れも、抽出物の活性分画が1000未満の分子
量を持っている単一または複数の化合物からなるものであった。
質可溶成分であるか水可溶成分であるかどうかを決定するために、限界ろ過物の
液体成分は、ブライとダイアーの方法に従って、クロロフォルムとメタノールで
抽出された。例えば、限外ろ過物の2mlは、クロロフォルム1.25mlに続
いてメタノール2.5mlを混ぜて単相とし、そして、クロロホルム:メタノー
ル:水の比率を1:2:0.8とした。このとき、沈殿物は形成されなかった。
クロロフォルム(1.25ml)と水(1.25ml)を更に加え、前記の比率
を2:2:1.8とした。そして、緩やかに撹拌し、混合物を二相に分離させた
。上相(メタノール/水)は除去され、55℃・窒素下でメタノールを飛ばした
。その容量は2mlまでとし、その後、pH7.4に調整した。この水和相の抗
血小板凝集活性は、50μlのPBSと比較した。
せた。エタノール相のサンプル(10μl)は、抗血小板凝集活性vs.10μ
lエタノールでテストされた。
抑制するADPとコラーゲンに対して、同様な活性を持っていた。一方、脂質留
分は、初期の凝集を抑制しなかったが、非凝集が観察された。これは、血小板に
影響する不特定の脂質に基づくものと考えられる。
量からなる水可溶成分と関係していることを示唆している。その成分(s)は、
熱安定性および無色/淡黄色であった。
、血小板凝集抑制活性は、種々の段階で測定された。例えば、100%果物から
搾られた新鮮なトマト果汁は、10分間煮込まれ、113000gで30分間遠
心分離機にかけられた。抽出物の血小板凝集抑制活性は、上記の表1に示されて
いる。
量1000のアミコンYM1メンブランフィルターを通過させることにより、限
外ろ過が行われた。その限外ろ過物(MWCO1000)は集められ、そして、
そのサンプルは、血小板凝集を抑制するADPまたはコラーゲン中で、それらの
活性がテストされた。限外ろ過物はさらに精製するために冷凍乾燥された。
集活性は、50μlのPBSと比較した。冷凍乾燥したサンプルの水和留分のみ
が血小板凝集抑制活性(実施例2を参照。)を持っているので、活性分画のさら
なる精製は水和留分を利用して行った。
。例えば、再けん濁させた冷凍乾燥サンプルのゲルろ過カラムクロマトグラフィ
ーは、P2バイオゲルを使って行った。P2バイオゲルカラムは、0.15M塩
化ナトリウムを含むpH3.3の0.01M酢酸緩衝液で平衡させた。そのサン
プルは、カラムにロードされ、0.15M塩化ナトリウムを含むpH3.3の0
.01M酢酸緩衝液で溶離した。血小板凝集は、図2中のクロマトグラフィー痕
跡に示されたUVスペクトルピークに一致する捕集留分(No.1〜8で示され
た。)のそれぞれについて分析された。
とが分かった。分画4を指すこの留分は、冷凍乾燥され、更に精製された。冷凍
乾燥サンプルは、20mg/mlの溶液を与えるために水中に再けん濁された。
捕集留分の脱塩は、P2バイオゲルカラムにサンプルをロードし、pH3.3の
0.01M酢酸緩衝液で溶離することにより行われた。その溶離は、冷凍乾燥さ
せ、水中で再けん濁させた後に行われた。
ー(HPLC)イオン交換クロマトグラフィーにより行われた。そのサンプルは
、パーソルブAC18を詰めたガードカラムと一緒に、ヌクレオシル5μMカラ
ムに供された。そのサンプルは、溶媒A(氷酢酸でpH4に調整された10mM
酢酸ナトリウム)と一緒にカラムに流されることによりカラムに捕集された。1
00%溶媒Aから100%溶媒B(10mM酢酸ナトリウムと1M塩化ナトリウ
ム、pH4)の勾配溶出のため、1ml/分間の流速で30分間のタイムコース
以上とした。
ンプル注入後、2.3分と8.1分の間)以上で溶離した物質に相当し、分画2
は、ピーク5で溶離した物質に相当した。捕集留分の脱塩は、P2バイオゲルカ
ラムにサンプルをロードし、pH3.3の0.01M酢酸緩衝液で溶離すること
により行われた。その溶離は、冷凍乾燥させ、水中で再けん濁させた後に行われ
た。
た血小板凝集活性を、図4に示した。血小板凝集抑制活性は、ピーク15(図3
)に相当する留分、分画2の一つに集中していることが分かった。その分画2は
、分析前に冷凍乾燥された。冷凍乾燥サンプルは、20mg/mlの濃度を与え
るために水中に再けん濁させ、活性分画(s)の構造解析のために保存した。
(NMR)を使って特定した。
クトルに供した。活性分画のスペクトルは、4−アミノ−1−B−D−リボフラ
ノシル−2−(1H)−ピリミジノン(シチジン)(4-amino-1-B-D-ribofurano
syl-2-(1H)-pyrimidinone(cytidine)−図5を参照。)化合物の純粋なサンプル
のスペクトルと比較された。それらは相当類似しているということができるが、
活性分画が純粋なシチジン(cytidine)を含んでいないことは明らかである。サ
ンプルF2についてのNMRデータは、リボーズ(ribose)の存在を示唆した。
NMRデータ中の小さな相違は、異なったpHまたは異なった塩を示唆した。
手法を行った。様々な質量スペクトルから得られたデータは、試料F2が幾つか
のヌクレオシド類を含有していることを示しており、その主要成分はシチジンで
あった。
いるプローブ電子衝撃イオン化質量分光分析(probe EIMS)により試
験した。ブイジーオートスペックイー(VG AutoSpecE)質量分光器
を使用し、約5秒/スキャンで、950amuから25amuまで走査(スキャ
ニング)した。F2のプローブEIMSデータは、NISTライブラリであるシ
トシンのEI質量スペクトルとの比較により、ヌクレオチドの熱/EI−誘導断
片化によって形成される4−アミノピリミジノン(シトシン)に対応すると思わ
れるm/z111において、判定に資するイオンを示した。HClの存在も明確
に証明され、塩化水素が示唆された。この試料には、エトキシオクチルフェノー
ルの分岐オリゴマーが混在していると思われ、m/z45、135、267、3
11、355、382、399、426、443、470、及び487にイオン
が認められた。
解し、マトリックス(9:1 5−ヒドロキシピコリン酸/50mMクエン酸ア
ンモニウム)と混合した。ピーイーバイオシステムズボイジャーエスティーアー
ル(PE Biosystems Voyager−STR)質量分光器を使用
した。マトリックスのブランクも分析した。試料F2のMALDI−TOF(マ
トリックス補助レーザー脱離/イオン化−飛行時間)スペクトル(図7)は、シ
チジン及びアラビノフラノシルシトシンのそれに非常に近似していた。3つの試
料全てが、m/z244(MH+)、m/z266(MNa+)、m/z487(
2MH+)及びm/z509(2MNa+)イオンを明確に示し、F2の主要成分
がシチジン又はシチジンの異性体であることが示唆された。シクロシチジンは、
m/z266(MH+)、m/z451(2MH+)及びm/z473(2MNa + )においてイオンが予想され又は示されたので、もっと小さい分子量を有して
いた。
解し、内部標準(アラビトール)と混合した。得られた溶液とブランクを凍結乾
燥し、無水酢酸/ピリジンを用いてN−アセチル化し、Tri−Sil−Zを用
いてトリメチルシリル化した。得られた反応物をヘキサンに溶解し、分取(約1
μl)し、ブイジートリオ−1(VG Trio−1)ベンチトップ質量分光器
を用いるGC−EIMS(ガスクロマトグラフィー−電子衝撃イオン化質量分光
分析)により分析した。試料は、コールドオンカラムインジェクターを通してD
B−5毛細管GCカラムに注入した。誘導化された試料F2及び誘導化されたシ
チジン対照試料から得られたGC−EIMSのデータは、試料F2の主要成分が
誘導化されたシチジンに非常に近似しているが、誘導化されたアラビノフラノシ
ルシトシンとは微妙に異なっていることが示唆された。
燥した。それらを上記と同じ方法で誘導化し、得られたヘキサン溶液を分取(約
1μl)し、ピーイーターボマス(PE TurboMass)ベンチトップ質
量分光器を用いるGC−CIMS(ガスクロマトグラフィー−化学的イオン化質
量分光分析)により分析した。試料は、PSSインジェクターを通してDB−5
MS毛細管GCカラムに注入した。誘導化された試料F2及び誘導化されたシチ
ジンから得られたGC−CIMSのデータにより、試料F2のピークの一つがシ
チジンであることが確認された。CIスペクトルの試験は、m/z259及び3
48におけるイオンの存在も示したが、これはリボフラノシル単位と関連付けら
れる。
に血小板が相互に粘着、凝集、活性化、そして血栓を形成しやすくなることが知
られている。血小板凝集は、創傷部位において生成されて血小板表面の受容体と
反応する因子を介して媒介される。これらの因子の幾つか、例えば、ADP、セ
ロトニン、トロンボキサンA2などは、それら自体が活性化された血小板によっ
て放出され、正のフィードバックループを生じる。
リガンド(配位子)が特定の受容体に結合する。これが膜ホスホリパーゼの活性
化と、酵素ホスホリパーゼA2の活性による血小板膜ホスホリピッドからのアラ
キドン酸の放出を誘導する。一定割合のアラキドン酸は幾つかのサイクリックエ
ンドパーオキシダーゼ(主要なものとしてはシクロ−オキシゲナーゼ及びリポキ
シゲナーゼがある)により急速にプロスタグランジンへと代謝され、最終的には
酵素トロンボキサンシンテターゼを介してトロンボキサンA2となる。トロンボ
キサンA2は生物学的に高活性であり、細胞内カルシウムイオンの上昇と、血小
板凝集をさらに促進する血小板顆粒の放出を媒介する。トロンボキサンA2は化
学的に不安定であり、トロンボキサンB2に分解する。従って、トロンボキサン
レベルの測定は、トロンボキサンB2の測定により行われる。
ゲン存在下の或いは外因性アラキドン酸添加時の血小板によって生成されるトロ
ンボキサンB2を測定することにより評価した。
ピーク4(図2参照)に対応するゲル濾過分画又はHPLC−精製分画2(図3
参照)を、50μlのPBS緩衝液に添加し、血小板リッチ血漿450μlと共
に、37℃で15分間放置した、。放置の後、作動薬を所望の濃度に添加した。
その評価用混合物を遠心分離し、上澄み液中のトロンボキサンB2のレベルを測
定した。若しくは、遠心分離した評価用試料を後日のトロンボキサンB2分析を
行うために急速冷凍した。結果
ンB2生成に対する、ピーク4に対応するゲル濾過分画及びHPLC分画である
F2分画の効果を示している。結果は、半精製トマト抽出物の存在下でADP、
コラーゲン又はアラキドン酸に反応して生成したトロンボキサンB2をナノグラ
ム/mlで表している。
2分画は、ADPで誘導されたトロンボキサンB2生成に対して同様の能力を有
していた。同様に、分画2は対照試料と比較した時に、コラーゲンで誘導された
トロンボキサンB2生成を抑制した。分画2は一方において、アラキドン酸存在
下でのトロンボキサンB2生成を抑制しなかった。
るトロンボキサンB2の産生を抑制するが、トロンボキサンB2のアラキドン酸の
代謝を止めないことを示す。結果は、血小板凝集抑制剤がこの変換を触媒しない
酵素シクロオキシゲナーゼがこの転換を抑制しないように、アラキドン酸のトロ
ンボキサンA2への転換を抑制しないことを示す。
性が、アスピリンのそれとは異なることを示す。
た。
血小板凝集活性を誘導するADPがそれぞれ測定された。
示す。調製物T1およびT3は、血小板の凝集を誘導するADP剤と同様の潜在
能を有した。さらに、T1およびT3において測定された血小板凝集活性は、T
2と比較して大きく減少しており、これは抗血小板凝集成分がトマトの果汁およ
び種により多い量で局在していることを示す。
研究は、4人のボランティアにおいて行われた。実施例1および2おいて記載さ
れたようにして調製された100%トマト果汁300mlの投与量が、4人のボ
ランティアのそれぞれに供給された。血小板凝集活性が、直前(時間0)および
果汁が消費される1時間後(時間1)で、ボランティアから採取された静脈血液
サンプルにおいて測定された。
た血液試料中のADP誘導、およびコラーゲン誘導血小板凝集活性における減少
率を示す。結果は、トマト果汁300mlを消費は、血小板の凝集を顕著に減少
させるのに十分であることを示した。
人の個人に毎日供給された。血小板凝集活性の測定は、0日と比較して血小板凝
集を約12%抑制し、活性が残らない、すなわち身体に蓄積されないことが明ら
かとなった。
トマト抽出物)のフリーズドライされ、カプセル当たり800mgのカプセル成
分とするために、硬質ゼラチンカプセルシェル内に得られたフリーズドライ粉末
を充填することにより調製された。
トールから選択される希釈剤が添加された。そして、溶液は、カプセル当たり8
00mgのカプセル成分(200mgのトマト抽出物および600gの希釈剤)
とするために硬質ゼラチンカプセルシェル内に充填させる粉を得るためにフリー
ズドライされた。
他の成分と共に混合され、圧縮されて棒状にされ、ベーキングされることにより
噛みごたえのあるフードバーが調製される。
こに添付されたクレームの範囲から離れずに形成されることは、容易に認識され
るであろう。
説明することができるが、これらに限定されるものではない。
トグラフィー(HPLC)イオン交換クロマトグラムである。
2は、次に示す高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)イオン交換クロマトグ
ラムを集めたものである。
。
の分析結果を示しているグラフである。
Claims (29)
- 【請求項1】 血小板の凝集により起こる、血小板の凝集を特徴とする病気
状態の予防もしくは処置に用いられる果物抽出物もしくはその活性分画。 - 【請求項2】 血小板凝集抑制剤として用いられる果物抽出物もしくはその
活性分画。 - 【請求項3】 抗血栓剤として用いられる果物抽出物もしくはその活性分画
。 - 【請求項4】 前記果物が、ソルナセアエ(Solnaceae)、ルタセアエ(Rutace ae) 、ククルビタセアエ(Cucubitaceae)、ロサセアエ(Rosaceae)、ムサセアエ(Mu saceae )、アナカルディセアエ(Anacardiaceae)、ブロメリアセアエ(Bromeliacea e )、ビタセアエ(Vitaceae)、エイレカセアエ(Arecaceae)、エリカセアエ(Ericac eae )、およびラウラセアエ(Lauraceae)の科の植物の果物から選択されるもので
ある請求項1から請求項3までのいずれかの請求項に記載の果物抽出物。 - 【請求項5】 前記果物が、トマト、グレープフルーツ、メロン、マンゴ、
パイナップル、ネクタリン、イチゴ、プラム、バナナ、クランベリー、グレープ
、セイヨウナシ、リンゴ、およびアボガドから選択される請求項1から請求項4
までのいずれかの請求項に記載の果物抽出物。 - 【請求項6】 前記果物が、トマトである請求項5にしたがって用いられる
果物抽出物もしくはその活性分画。 - 【請求項7】 前記果物が、グレープフルーツである請求項5にしたがって
用いられる果物抽出物もしくはその活性分画。 - 【請求項8】 前記果物が、メロンである請求項1から請求項3までのいず
れかの請求項にしたがって用いられる果物抽出物もしくはその活性分画。 - 【請求項9】 前記果物が、イチゴである請求項1から請求項3までのいず
れかの請求項にしたがって用いられる果物抽出物もしくはその活性分画。 - 【請求項10】 水抽出物である先行する請求項の内のいずれかの請求項に
記載の抽出物。 - 【請求項11】 果物の果汁から本質的に構成される請求項10記載の抽出
物。 - 【請求項12】 皮を剥かれた果物の果肉から導かれる先行する請求項の内
のいずれかの請求項に記載の抽出物。 - 【請求項13】 乾燥抽出物を形成するために脱水された請求項9または請
求項10に記載の抽出物。 - 【請求項14】 先行する請求項の内のいずれかの請求項に定義された果物
、またはそれらの抽出物もしくは活性分画から導かれる活性成分と、医薬的に許
容されるキャリアーとを有する医薬組成物。 - 【請求項15】 錠剤、カプセル、粉体、および粒体から選択される請求項
14に記載の医薬組成物。 - 【請求項16】 血小板凝集により生じる、血小板凝集が介在する、もしく
は血小板凝集を特徴とする状態もしくは病的症状の予防もしくは処置において用
いられる医薬の製造のための、請求項1から請求項13までのいずれかの請求項
に定義される果物、またはそれらの抽出物もしくは活性分画の使用。 - 【請求項17】 血小板凝集防止剤として用いられる医薬の製造のための、
請求項1から請求項12までのいずれかの請求項に定義される果物、またはそれ
らの抽出物もしくは活性分画の使用。 - 【請求項18】 抗血栓剤として用いられる医薬の製造のための、請求項1
から請求項13までのいずれかの請求項に定義される果物、またはそれらの抽出
物もしくは活性分画の使用。 - 【請求項19】 前記病気状態が、血小板の活動過剰に関連する、心筋硬塞
、卒中、心臓血管の病気および病気状態から選択されるものである請求項15記
載の使用。 - 【請求項20】 血小板凝集により生じる、血小板凝集が介在する、もしく
は血小板凝集を特徴とする状態もしくは病的症状の予防もしくは処置に用いられ
る医薬の製造方法であって、前記医薬の必須成分として、請求項1から請求項1
3までのいずれかの請求項に定義される果物、またはそれらの抽出物もしくは活
性分画を用いることを特徴とする方法。 - 【請求項21】 血小板凝集防止剤として用いられる医薬の製造方法であっ
て、前記医薬の必須成分として、請求項1から請求項13までのいずれかの請求
項に定義される果物、またはそれらの抽出物もしくは活性分画を用いることを特
徴とする方法。 - 【請求項22】 抗血栓剤として用いられる医薬の製造方法であって、前記
医薬の必須成分として、請求項1から請求項13までのいずれかの請求項に定義
される果物、またはそれらの抽出物もしくは活性分画を用いることを特徴とする
方法。 - 【請求項23】 先行する請求項のいずれかに定義される抽出物の調製方法
であって、果物(例えば、剥かれた果物)の果肉を均質化し、必要に応じて水も
しくは緩衝水溶液を添加し、そして固形分を除去するために遠心分離する調製方
法。 - 【請求項24】 血小板凝集により生じる、血小板凝集が介在する、もしく
は血小板凝集を特徴とする状態もしくは病的症状の予防もしくは処置のための方
法であって、請求項1から請求項13までのいずれかの請求項に定義される果物
、またはそれらの抽出物もしくは活性分画を、有効でそして好ましくは無毒な量
を、それらの必要において患者(ヒトもしくは哺乳類のような)に投与すること
を含む方法。 - 【請求項25】 先行する請求項のいずれかにより定義され、抗血栓剤とし
て用いられる、血小板凝集防止剤として用いられる、または血小板凝集により生
じる、もしくは血小板凝集を特徴とする状態もしくは病的症状の予防もしくは処
置に用いられる果物抽出物の活性分画であって、前記活性分画が、1000より
少ない分子量を有し、実質的に熱に安定で、無色で水溶性の化合物を含む活性分
画。 - 【請求項26】 トマトの抽出物の活性分画であって、前記活性分画が、1
000より少ない分子量を有し、実質的に熱に安定で、無色で水溶性の化合物を
含む活性分画。 - 【請求項27】 トマトから単離された活性分画自体であって、 (a)実質的に熱に安定であり、 (b)無色もしくはワラ色であり、 (c)水溶性の化合物であり、 (d)1000より少ない分子量を有する化合物からなり、 (e)血小板凝集抑制活性を有する1もしくはそれ以上のヌクレオシドを含み、
そして好ましくは、 (f)MALDI−TOF質量分析に供された際に、添付される図7に示すよう
な質量スペクトルを有し、そして好ましくは、 (g)添付される図6に実質的に示すような、1H核磁気共鳴スペクトルを示す
、 活性分画。 - 【請求項28】 少なくとも2倍濃縮、もしくは少なくとも4倍濃縮、もし
くは少なくとも8倍、もしくは少なくとも40倍、もしくは少なくとも100倍
、もしくは少なくとも200倍、もしくは少なくとも1000倍濃縮である、請
求項1から請求項12までのいずれかの請求項に記載の水溶性抽出物。 - 【請求項29】 カプセルシェル内に収納された乾燥形態における、請求項
1から請求項13までのいずれかの請求項に定義される抽出物を有するカプセル
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