JPS6042208B2 - 抗炎症作用および血小板凝集抑制作用を有する物質、その抽出方法およびそれを有効成分とする抗炎症剤および血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロメリンまたはパイナツプル （ＢｒＯｍｅｌｌａｃｅａｅ）科の生の液分からえられ
、かつ（１）本質的に多糖の性質を有する、（２）分解
温度が２８０℃を超える、 （３）αＤ値が＋１２０〜＋１４０（溶液中で数時間後
に安定）であり、（４）Ｃｌ８ボンダバック（ＢＯｎｄ
ａｐａｃｋ）カラム（３００７７ＨＸ４、１５００ｐｊ
ａｔｅｓ／ｍ）を用い、流速１ｍ１／分で水で溶出を行
なう高速液体クロマトグラフィーの保持時間が８．２分
である、（５）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのシグナルが
９９．６，７６．８，７３．４，７１．５，７１．１お
よび６０．５ｐｐｍに出る、（６）第２図に示す１Ｈ−
ＮＭＲスペクトルを有する、（７）第３図に示すＩＲス
ペクトルを有し、３６００〜３０００および１２００〜
１０００ｃｍ−１に幅の広いバンドを有する、（８）元
素分析の結果Ｃ４５％、Ｈ６％、０４８％、ＮａＯ〜２
％であるなる物性を有し、優れた抗炎症作用および血小
板凝集抑制作用を有する物質、その抽出法およびそれを
有効成分とする医薬に関する。

プロメリンはパイナツプル科の植物の果実または根に存
在するタンパク質分解酵素のひとつであり、本明細書中
ではプロメリンを該タンパク質分解酵素が含まれている
抽出物を意味するものとして用いる。

該抽出物は抗炎症作用を有し、長年にわたつて医薬およ
び食物の分野で使われてきた。該抽出物はパイナツプル
科の植物の果実または根からえられる液分をアセトンま
たはメタノールで処理するか、あるいはアセトンまたは
メタノールで処理したのちさらに硫酸アンモニウムで飽
和することによつてえられる。しかしながらプロメリン
が有する抗炎症作用はプロメリン自身の有する酵素およ
びタンパク質分解作用のために弱められてしまう。

本発明者は叙上の問題点を考慮し、より優れた抗炎症作
用を有する物質を単離すべく鋭意研究を重ねた結果、パ
イナツプル科の植物の液分またはプロメリン（ＢｒＯｍ
ｅＩｉａ）やカラタス（Ｋａｒａｔａｓ）の液分からえ
られる非タンパク質性で酵素活性をもたない活性物質を
見出し、本発明を完成するに到つた。

すなわち、本発明の新規な活性物質は優れた抗炎症作用
ならびに血小板凝集抑制作用を有し、該抗炎症作用はプ
ロメリンもしくはパイナツプル科の植物の液分をアセト
ンまたはメタノール処理るか、硫酸アンモニウムで飽和
してえられる沈殿物のそれに比してはるかに優れている
。

本発明の新規な活性物質はプロメリンまたはパイナツプ
ル科の植物からえられる液分（以下、果汁という）のタ
ンパク質を除去することによつてえられる透明な液体を
水溶性アルコール、たとえばエタノール、メタノールま
たは２−プロパノールを用いて、好ましくは抗酸化剤、
たとえはメタ重亜硫酸ナトリウムの存在下で分画沈殿さ
せることによつてえられる。

つぎに実施例をあげて本発明の物質およびその抽出法を
さらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例のみに
限定されるものではない。

実施例１ （果汁を出発物質として熱凝固法により本発明の物質を
抽出する方法）水性果汁に水酸化ナトリウム溶液を加え
てＰＨを６〜１２とし、振盪下に９５℃まで加熱した。

９５℃で５分間維持したのち、反応液を１０〜１５゜Ｃ
まで冷却し、希塩酸によつてＰＨを５．５とした。

これによつて多量の沈殿が析出した。析出した沈殿は減
圧ｐ過によつて除去し、えられた透明な液体に希塩酸を
加えてＰＨを４．０〜４．５に調整した。叙上のごとく
してえられた液体の全量に対し、該液体の３０〜６０容
量％の９５％エタノールを加えた。析出する沈殿を戸去
し、えられた透明な液体に対し、該液体の１００〜２０
喀量％の９５％エタノールを加えた。ついで、えられた
沈殿を遠心によつて集め、８０％エタノールで洗浄した
のちろ過した。えられた目的物質からなる残渣をエタノ
ール、アセトンついでエチルエーテルで洗浄し、最後に
真空乾燥した。

収率は用いた根の重量の０．０１％、果実の重量の０．
００２％であつた。実施例２ （果汁を出発物質としてトリクロル酢酸て沈殿させて行
なう本発明の物質の抽出法）果汁に５％濃度までのトリ
クロル酢酸および１％のメタ重亜硫酸ナトリウムを加え
、えられた反応液を沈殿が形成されるまで約１紛間振盪
し、該沈殿を淵別した。

えられた透明な液体に希水酸化ナトリウム溶液を加えて
ＰＨを４．０〜４．５に調整した。以下、実施例１と同
様にして目的とするる本発明の物質をえた。収率は用い
た根の重量の約０．００５％、果実の重量の約０．００
１％であつた。

実施例３ （プロメリンを出発物質として熱凝固により本発明の物
質を抽出する方法）１喀量の蒸留水にプロメリンを懸濁
したものを出発物質としたほかは実施例１と同様にして
目的とする本発明の物質をえた。

収率は出発物質のプロメリンの重量の約２．０％であつ
た。

実施例４ （プロメリンを出発物質としてトリクロル酢酸で沈殿さ
せて行なう本発明の物質の抽出法）１％のメタ重亜硫酸
ナトリウムの存在下にプロメリンを１喀量の蒸留水に懸
濁させたものを出発物質としたほかは実施例２と同様に
して目的とする本発明の物質をえた。

収率は出発物質のプロメリンの重量の約０．５％であつ
た。

叙上の実施例でえられた物質は白色粉末で、融点は２８
０℃を超えており、水に適度に可溶であり、アルコール
濃度が５０％までなら水溶性アルコールにも可溶である
が、有機溶媒には一般的には不溶であつた。

また本発明の物質を硫酸存在下にα−ナフトールで処理
すると、該物質は炭水化物に特徴な反応を示した。

ついで同定の目的で、本発明の物質をセルロースアセテ
ート上でＰＨ９．５，２ＯＯＶで１時間電気泳動した。

本発明の物質の２％水溶液１０Ｐｅをのせ、シッフの塩
基で展関した。その結果、展開点から約１．５ｃｍのと
ころにバンドが１本でた。一方、本発明の物質をＣｌ８
ボンダバック（ＢＯｎｃｌａｐａｃｋ）カラム（３００
７０７７！×４１５０００ｐ１ａｔｅｓ／ｍ）を用い、
流速１ｍ１／分で水で溶出を行なう高速液体クロマトグ
ラフィーで分析したところ、その保持時間は８．２分で
あつた。

つぎにそのほかの分析試験の結果を示す。１３Ｃ−ＮＭ
Ｒスペクトル分析（δ：Ｐｐｍ）：Ｄ２Ｏ中）９９．６
（糖ユニットの１位の炭素） ７６．８（糖ユニットの４位の炭素） ７３．４（糖ユニットの３位の炭素） ７１．５、７１．１（糖ユニットの２位と５位の炭素）
６０．５（ＣＨ２ＯＨ）また第１図に１３Ｃ−ＮＭＲス
ペクトルのチャートを示す。

１Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析 Ｄ２Ｏ中、ＴＳＰを内部標準として測定した結果のチャ
ートを第２図に示す。

第２図に示されるように多糖化合物に典型的なシグナル
が出現した。糖ユニットの１位の水素原子シグナルは第
２図のもつと低い領域にでた。ＩＲスペクトル分析（Ｃ
ｗＬ−１） （ＫＢｒ）３６００〜３０００、１２０
０〜１０００ｃ７ｎ−１また第３図にＩＲスペクトルの
チャートを示す。

〔α〕Ｄ＝＋１２０〜＋１４００（ｃ＝０．ｅＫ水）溶
液中て数時間後に安定する。

元素分析値 実測値（％）：Ｃ４５．ＯＨ６．ＯＯ４８．ＯＮａＯ〜
２．０こん跡程度のＳ，．Ｃａ．．Ｎ熱重量分析２３０
〜２５０℃て分解が始まり、２９０℃を超えると激しく
分解した。

還元糖の滴定 フェリシアン化カリウム１．１６ｙ１リン酸二水素ナト
リウム１０ｆ１および水酸化ナトリウム２．２ｙを水１
ｅに溶かした水溶液を用い、該水溶液の色が消失するの
を分光学的に測定することによつて還元糖を滴定した。

サンプルは供試化合物の水溶液６ｍ１にフェリシアン酸
塩溶液３ｍ１を加えたものとし、ブランクとしては水６
ｍ１にフェリシアン酸塩溶液３ｍＬを加えたものを用い
た。また２０ｍ９／ｅのグルコース水溶液を用いて検量
線を作つた。その結果、５嘲単位あたり還元糖１単位が
存在していた。つぎに本発明の物質の毒性および薬理試
験ならびにその結果を示す。

（急性毒性） 体重１２０〜１５０ｙのオスのスプラーグードーリーラ
ツトを用いた。

被験動物を１満間絶食させたのち、本発明の物質を脱イ
オン水に溶解させたものを経口（胃チューブによる）ま
たは腹腔内投与した（１ｍｇ／Ｋｇ体重）。ただし供試
化合物の溶液濃度は０．０１ｍｔ／ｙ体重となるように
調整した。叙上の投与量では、投与後１５日目で経口投
与およひ腹腔内投与した各々１０匹のラットで死亡した
ものなく、そのほか行動の変化、餌および水の摂取量の
変化も認められず、毒作用の徴候もなかつた。なお、１
ｍｇ／Ｋ９体重という投与量は該物質が薬理活性を示す
値の約■億倍である。（亜急性毒性） オスおよびメスのスプラーグードーリーラツトからなる
１０匹を１群として用いた。

供試化合物を各々、１μｙおよび１ｎｙ／Ｋ９体重で１
２週間くり返し経口投与した。その結果、投与終了時に
は最も投与量の多かつた群においても毒性は認められな
かつた。（突然変異原性およびＤＮＡ損傷作用） 本発明の物質はアメス（Ａｒｒｌｅｓ）試験に陰性であ
ることから突然変異原性がないことがわかつた。

発がん性と関連しうるＤＮＡ損傷作用をＩｎｖｉｖＯで
調べた。

ＫＯｈｎらによるＢｉＯｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌｌ５巻、
４６２９頁（１９７９）；ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．、３８
巻、１５８９頁（１９７８）；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒｌ２２巻、１７４頁（１９７８）Ｇａｎｎｌ７ｌ巻、
２５１頁（１９８０）の方法にしたがつてアルカリ溶出
（ＥｌｕｔｉＯｎ）を用いた。その結果、本発明の物質
を胃内へ１ｍ９／Ｋｇ体重投与し、４時間後に殺したラ
ットの肝臓および腎臓から抽出されたＤＮＡにはアルカ
リ溶出法で検出されるＤＮＡ損傷はみられなかつた。（
抗炎症作用） （ａ）ホルマリンによる腹水症（Ａｓｃｉｔｅ）に対す
る効果ＴｅＯｔｉｎＯらによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
、６巻、２４８頁（１９６３）の方法を用いた。

オスのスプラーグードーリーラツトを２群に分け、それ
ぞれに本発明の物質を脱イオン水に溶かした溶液を０．
３１２５ｐｉｃ０ｇｒａｍ（Ｐｙ）／Ｋ９体重、１．２
５ｐｑ／Ｋ９体重で胃内へ初回投与と１時間後の合計２
回投与した。

ただし該溶液の濃度は０．０１ｍ１／ｙ体重となるよう
に調整した。対照群には同容量の脱イオン水を同じ回数
だけ投与した。

初回投与の１時間後にすべての被験動物に１．５重量％
のホルマリン水溶液１ＴｒＬ１を腹腔内投与した。ホル
マリン投与の５時間後に被験動物を殺し、腹水をとり出
してその重量を測つた。

腹水の量が少なくて測定が不可能なものについては１０
０ｍ９／Ｋ９体重とした。結果を第１表に示す。第１表
に示したごとく、本発明の物質は叙上の試験条件の下で
は非常に少ない投与量できわめてすぐれた抗炎症作用を
示し、そのＥＤ５Ｏ値（５０％有効投与量）は０．３１
２５ｐダ／Ｋ９体重より小さかつた。

（ｂ）クロトン油による肉芽腫の組織に対する効果Ｆｉ
ｓｈｅｒによるＪ．ＰｈａｒＴｎａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔ
ｈｅｒ．、１３２巻、２３２頁（１９６１）の方法を本
発明者が改良した方法を用いた。

体重１５０〜２００ダのオスのスプラーグードーリーラ
ツトを用いた。

本発明の物質を脱イオン水に溶かした溶液を２５．１０
０または４００Ｐｙ／Ｋ９体重１日胃内へ４日間連続し
そ投与した。ただし該溶液の濃度は０．０１ｍｔ／Ｋ９
体重になるように調整した。また対照群には同容量の脱
イオン水を投与した。供試化合物の初回投与１時間後に
、１重量％のクロトン油の綿実油中滅菌溶液０．５ｍ１
を被験動物の背中の皮下に滅菌空気２５ｍ１を注入して
作つた空嚢中に注入して肉芽腫嚢を作つた。２日目に空
気吸引後、４日目の最終投与の１時間後に肉腫の組織を
とりだし、その重さを測つた。

ただし誤差範囲は±５０ｍ９とし、肉芽腫の組織が全く
存在しないとまでいわずともほとんど存在しないばあい
については１００ｍ９／Ｋ９体重とした。結果を第２表
に示す。

※ ウイルコクスン（ＷｉｌｃＯｘＯｎ）の２サンプル
試験 （Ｄ．Ｒ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ卦よびＡ．Ｌ．Ｂａ
ｃｈａｒａｃｈｓＥｖａｌｕａｔｉＯｎＯｆＤｒｕｇＡ
ｃｔｉｖｉｔｉｅｓ：ＰｈａｒｍａｃＯｍｅｔｒｉｅｓ
ｌｌ株８０〜８２頁 （１９６４）、Ａｃａｄｅｍｉｃ
ＰｒｅｓｓｌＮ．Ｙ．） による有意差第２表に示した
ごとく、ウイルコクスン試験によれば浸出性の腫瘍（Ｅ
ｘｕｄａｔｅｎｅＯｆＯｒｍａｔｉＯｎ）が統計学的に
みて顕著に抑制された。

そのＥＤ５Ｏ値は２５Ｐｙ／Ｋ９体重より小さかつた。
（血小板凝集抑制作用） 平均体重約３００１のスプラーグードーリーラツトを２
肴間絶食させたのち、生理食塩水中に溶かした本発明の
物質を１００，５０，２０または１０ｐｙ／Ｋ９体重て
経口投与した。

心臓内から血液サンプルをとり出し、適当に希釈した血
清中の血小板の凝集をＡＤＰを用いて調べた。比較のた
めには無処理のラットを用いた。えられた結果からＥＤ
５Ｏ値は１０ｐｙ／Ｋｇ体重より小さかつた。

叙上のデータから明らかなように、本発明の物質は抗炎
症剤としても血小板凝集抑制剤としてもきわめてすぐれ
た活性を示し、また有効治療域もきわめて広いため人体
にとつて安全な治療薬として用いられ、とくに１単位投
与量が５〜５０００ｐダの範囲であるものが好ましい。

炎症も血小板凝集もともにプロスタグランジン合成の促
進／阻害作用に起因しているため、本発明の物質は該プ
ロスタグランジン合成の促進／阻害機構を抑制すること
が望ましいあらゆる症例に用いられてもよく、とくに血
小板凝集抑制剤による治療が選択される、たとえば心蔵
梗塞、動脈硬化症およびその関連疾患の予防および治療
、あるいは抗炎症剤による治療が選択されるか、たとえ
ば関節炎、関節症（ＡｒｔｈｒＯｓｓ）および炎症性疾
患一般の予防および治療に用いられるのが好ましい。本
発明はまた本発明の物質を有効成分とする抗炎症剤およ
び血小板凝集抑制剤に関する。

本発明の物質はドロップ剤、飲み薬用液剤、シロツプ剤
、カプセル剤、錠剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、注射
用バイアル剤、エアゾール剤、有効成分の放出が制限さ
れた形、たとえばマイクロロカプセル剤などの形で経口
、非経口、直腸、局所または吸入投与される。

本発明の物質を叙上の薬剤の形にするためには、水酸化
カリウム、酢酸、メタノールなどのアルカリ性もしくは
酸性化剤、沈殿形成剤などを用゛いてもよい。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の物質の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル分析
の結果を示すチャート、第２図は本発明の物質の１Ｈ−
ＮＭＲスペクトル分析の結果を示すチャートおよび第３
図は本発明の物質のＩＲスペクトル分析の結果を示すチ
ヤトである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ブロメリンまたはパイナップル科の植物の液分から
   えられ、かつ（１）本質的に多糖の性質を有する、 （２）分解温度が２８０℃を超える、 （３）α＿Ｄ値が＋１２０〜＋１４０°（溶液中で数時
   間後に安定）であり、（４）Ｃ１８ボンダパック（Ｂｏ
   ｎｄａｐａｃｋ）カラム（３００ｎｍ×４、１５０００
   ｐｌａｔｅｓ／ｍ）を用い、流速が１ｍｌ／分で水で溶
   出を行なう高速液体クロマトグラフィーの保持時間が８
   ．２分である、（５）＾１＾３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの
   シグナルが９９．６，７６．８，７３．４，７１．５，
   ７１．１および６０．５ｐｐｍに出る、（６）第２図に
   示す＾１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する、（７）第３図
   に示すＩＲスペクトルを有し、３６００〜３０００およ
   び１２００〜１０００ｃｍ＾−＾１に幅の広いバンドを
   有する、（８）元素分析の結果、Ｃ４５％、Ｈ６％、Ｏ
   ４８％、Ｎａ０〜２％であるなる物性を有する抗炎症作
   用および血小板凝集抑制作用を有する物質。 ２ ブロメリンまたはパイナップル科の植物の液分を熱
   凝固することによつてタンパク質を除き、えられる透明
   な液体をｐＨ４．０〜４．５の状態でまず該液体の３０
   〜６０容量％の、ついで１００〜２００容量％の水溶性
   アルコールで処理し、最終的にえられる沈澱を濾過およ
   び乾燥することによつて抽出することを特徴とするブロ
   メリンまたはパイナップル科の植物からえられ、かつ（
   １）本質的に多糖の性質を有する、 （２）分解温度が２８０℃を超える、 （３）α＿Ｄ値が＋１２０〜＋１４０°（溶液中で数時
   間後に安定）であり、（４）Ｃ１８ボンダパック（Ｂｏ
   ｎｄａｐａｃｋ）カラム（３００ｍｍ×４、１５０００
   ｐ１ａｔｅｓ／ｍ）を用い、流速が１ｍｌ／分で水で溶
   出を行なう高速液体クロマトグラフィーの保持時間が８
   ．２分である、（５）＾１＾３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの
   シグナルが９９．６，７６．８，７３．４，７１．５，
   ７１．１および６０．５ｐｐｍに出る、（６）第２図に
   示す＾１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する、（７）第３図
   に示すＩＲスペクトルを有し、３６００〜３０００およ
   び１２００〜１０００ｃｍ＾−＾１に幅の広いバンドを
   有する、（８）元素分析の結果、Ｃ４５％、Ｈ６％、Ｏ
   ４８％、Ｎａ０〜２％であるなる物性を有する抗炎症作
   用および血小板凝集抑制作用を有する物質の抽出法。 ３ 前記水溶性アルコールがエタノール、メタノールま
   たは２−プロパノールである特許請求の範囲第２項記載
   の抽出法。 ４ 抗酸化剤の存在下に反応を行なうことを特徴とする
   特許請求の範囲第２項または第３項記載の抽出法。 ５ 前記抗酸化剤がメタ重亜硫酸ナトリウムである特許
   請求の範囲第４項記載の抽出法。 ６ ブロメリンまたはパイナップル科の植物の液分をト
   リクロル酸で処理し、析出する沈澱を濾別してえられる
   透明な液体を水酸化ナトリウムを用いてｐＨ４．０〜４
   ．５に調整し、まず該液体の３０〜６０容量％の、つい
   で１００〜２００重量％の水溶性アルコールで処理し、
   最終的にえられる沈澱を濾過および乾燥することによつ
   て抽出することを特徴とするブロメリンまたはパイナッ
   プル科の植物からえられ、かつ（１）本質的に多糖の性
   質を有する、 （２）分解温度が２８０℃を超える、 （３）α＿Ｄ値が＋１２０〜＋１４０°（溶液中で数時
   間後に安定）であり、（４）Ｃ１８ボンダパック（Ｂｏ
   ｎｄａｐａｃｋ）カラム（３００ｍｍ×４、１５０００
   ｐｌａｔｅｓ／ｍ）を用い、流速が１ｍｌ／分で水で溶
   出を行なう高速液体クロマトグラフィーの保持時間が８
   ．２分である、（５）＾１＾３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの
   シグナルが９９．６，７６．８，７３．４，７１．５，
   ７１．１および６０．５ｐｐｍに出る、（６）第２図に
   示す＾１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する、（７）第３図
   に示すＩＲスペクトルを有し、３６００〜３０００およ
   び１２００〜１０００ｃｍ＾−＾１に幅の広いバンドを
   有する、（８）元素分析の結果、Ｃ４５％、Ｈ６％、Ｏ
   ４８％、Ｎａ０〜２％であるなる物性を有する抗炎症作
   用および血小板凝集抑制作用を有する物質の抽出法。 ７ 前記水溶性アルコールがエタノール、メタノールま
   たは２−プロパノールである特許請求の範囲第６項記載
   の抽出法。 ８ 抗酸化剤の存在下に反応をおこなうことを特徴とす
   る特許請求の範囲第６項または第７項記載の抽出法。 ９ 前記抗酸化剤がメタ重亜硫酸ナトリウムである特許
   請求の範囲第８項記載の抽出法。 １０ ブロメリンまたはパイナップル科の植物の液分か
   らえられ、かつ（１）本質的に多糖の性質を有する、 （２）分解温度が２８０℃を超える、 （３）α＿Ｄ値が＋１２０〜＋１４０°（溶液中で数時
   間後に安定）であり、（４）Ｃ１８ボンダパック（Ｂｏ
   ｎｄａｐａｃｋ）カラム（３００ｍｍ×４、１５０００
   ｐｌａｔｅｓ／ｍ）を用い、流速が１ｍι／分で水で溶
   出を行なう高速液体クロマトグラフィーの保持時間が８
   ．２分である、（５）＾１＾３Ｃ−ＮＭＲスペクトルの
   シグナルが９９．６，７６．８，７３．４，７１．５，
   ７１．１および６０．５ｐｐｍに出る、（６）第２図に
   示す＾１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する、（７）第３図
   に示すＩＲスペクトルを有し、３６００〜３０００およ
   び１２００〜１０００ｃｍ＾−＾１に幅の広いバンドを
   有する、（８）元分析の結果、Ｃ４５％、Ｈ６％、Ｏ４
   ８％、Ｎａ０〜２％であるなる物性を有する物質の治療
   に有効な量を有効成分として含むことを特徴とする抗炎
   症剤および血小板凝集抑制剤。 １１ 前記ブロメリンまたはパイナップル科の植物の液
   分からえられる物質を５〜５０００ｐｉｃｏｇ含有する
   特許請求の範囲第１０項記載の抗炎症剤および血小板凝
   集抑制剤。 １２ ドロップ剤、飲み薬用液剤、シロツプ剤、カプセ
   ル剤、錠剤、注射用バイアル剤、坐剤、クリーム剤、軟
   膏剤またはエアゾール剤の形で経口、非経口、局所、直
   腸または吸入投与される特許請求の範囲第１０項または
   第１１項記載の抗炎症剤および血小板凝集抑制剤。