JP2002193879A - シクロプロパンカルボン酸エステルの製造における中間体 - Google Patents
シクロプロパンカルボン酸エステルの製造における中間体Info
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Abstract
おける中間体化合物を提供すること。 【解決手段】 化合物3−(2,2−ジクロロ−3,
3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシプロピル)−
2,2−ジメチル−(1R,cis)−シクロプロパン
カルボン酸及びシス−3−(2,2−ジクロロ−3,
3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシプロピル)−
2,2−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸が、殺虫
活性シクロプロパンカルボキシレートエステルの製造に
おいて中間体として生成する。
Description
ルボン酸エステルの製造における中間体として利用でき
る化合物に関する。
ルは、「ピレスロイド(pyrethroids)」と
して知られている殺虫活性化合物であり、これらが非常
に良好な殺虫特性と哺乳動物に対する極めて低い毒性と
を兼ね備えているので、かなり注目されている。したが
って、上記化合物及びこれらの最も重要な中間体を製造
するための経済的に好ましいルートを見出すために、多
大な努力がなされてきた。
化合物の一つの種類は、一般式I(式中、1及び3で示
した炭素原子は不斉炭素原子であり、R’は分子に対し
て殺虫活性を付与することが知られているラジカル群か
ら選択され、例えば、RS−α−シアノ−3−フェノキ
シベンジル、S−α−シアノ−3−フェノキシベンジ
ル、2−メチルビフェニル−3−イルメチル又は2,
3,5,6−テトラフルオロ−4−メチルベンジルであ
る)で表される。
書の記載の最後に示した文献一覧を示す。エステルIa
の酸成分の立体異性配置は、最大殺虫活性を得るのに、
1R形、シス形、Z形を有しなければならないことが知
られている1。即ち、炭素原子1での絶対配置はRであ
り、炭素原子1及び3での2つの水素原子は、シス位に
あり、塩素原子とシクロプロパン基が炭素−炭素二重結
合の同じ側にある。
ション(habitations)等の処理において活
性物質(殺虫剤)の適用量を最小限とするために、技術
的だけでなく経済的にも魅力的な方法でIの活性異性体
を製造することができることは非常に重要である。
される化合物を製造しようとするならば、立体特異的化
学合成ルートを提供するか、物理的分離法によりラセミ
混合物から所望の立体異性体を分離することが必要とな
る。後者の方法は、通常高価であり、工業的規模ではま
れにしか使用されない。
lを、CHBr3 、CHCl3 又はCHClF2 等のハ
ロゲン化一炭素化合物と強塩基の存在下で反応させて、
シクロプロパンカルボン酸誘導体を得ることができるこ
とが知られている2。
4−ジアゾアセトキシ−5,5−ジクロロ−6,6,6
−トリフルオロ−2−メチル−2−ヘキセンを、銅(I
I)アセチルアセトネートの熱ジオキサン懸濁液中で環
化(シクロプロパン環が形成する)することにより、以
下の式IVbで表されるラセミ化合物を製造できること
も知られている3。さらに、亜鉛の存在下でシス−3−
ホルミル−2,2−ジメチル−シクロプロパンカルボン
酸のエステルと1,1,1−トリクロロ−2,2,2−
トリフルオロエタンとを反応させることにより、以下の
式IVbで表されるラセミ化合物を形成できることが示
唆されている3。
ロプロパンカルボン酸エステルの製造における中間体化
合物を提供することである。
る。 (1) 化合物シス−3−(2,2−ジクロロ−3,
3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシプロピル)−
2,2−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸(III
b、X=Cl)。 (2) 上記(1)に記載の化合物において、異性体が
3−(2,2−ジクロロ−3,3,3−トリフルオロ−
1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−(1
R,cis)−シクロプロパンカルボン酸(IIIa、
X=Cl)であることを特徴とする化合物。
4,5,6から光学的に純粋な形態IIa又は菊酸若しくは
その誘導体3 のオゾン分解を介してラセミ形IIbにお
いて容易に製造できる物質Biocartol(式I
I)を原料として使用する式Iで表される種類の工業的
に重要な化合物へのルートが、今般見出された。例え
ば、Aldorich−Chemie社から市販されて
いるトランス−3−(ジメトキシメチル)−2,2−ジ
メチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルも、
加水分解とエピマー化−ラクトン化を介したIIb源で
ある。この合成ルートは、生成物の立体異性について全
く特異的であり、IIaのジオメトリーは、ここでも生
成物Iaで見出すことができる。このように、高価なラ
セミ化合物分割だけでなく、無用な異性体に対する収率
損失も回避される。
ら、本発明の新規な中間体IIIa及び/又はIVaを
介して、式Ia(R’=H)で表されるピレスロイドエ
ステルにおける(1R、シス、Z)酸成分の多数の新規
な合成(反応スキームを参照)を説明する。これらの合
成法を同様に使用して、ラセミ体BiocartolI
Ibから、新規な中間体IIIbを介して、式Ib
(R’=H)により表されるピレスロイドエステルにお
けるラセミ体(1RS、シス、Z)酸成分を製造でき
る。
への合成ルート(中間体III及びIVを分離しない
が、GCにより確認及び特性付けられる)(ワンポット
合成)も説明する。これらの合成法は、IIaからIa
及びIIbからIbの合成に使用される。
に関する。本発明の一般式IIIで表される化合物は、
シス−3−(2,2−ジクロロ−3,3,3−トリフル
オロ−1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチルシ
クロプロパンカルボン酸(IIIb、X=Cl)及び3
−(2,2−ジクロロ−3,3,3−トリフルオロ−1
−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−(1R,
cis)−シクロプロパンカルボン酸(IIIa、X=
Cl)である。
IIa(X=Cl)は、それぞれIVb(X=Cl)及
びIVa(X=Cl)、最終的にはそれぞれIb(R’
=H)及びIa(R’=H)の合成の理想的且つ新規な
原料であることによって特徴付けられる。これは、反応
体を順次添加することによるIIからIの上記ワンポッ
ト合成(III及びIVが中間体として生成する)によ
っても説明される。
は、下式IVa(X=Cl)により表される(1R,5
S)−4−(1,1−ジクロロ−2,2,2−トリフル
オロエチル)−6,6−ジメチル−3−オキサビシクロ
〔3.1.0〕ヘキサン−2−オンである。
=H)の合成の理想的且つ新規な原料であることによっ
て特徴付けられるだけでなく、驚くべきことにさらなる
反応によりほとんど専らIのZ異性体が得られることが
判明した事実によっても特徴付けられる。CXCl基に
隣接する不斉炭素原子のため及び単にCXCl基(X≠
Clの場合)における不斉のため、化合物IIIa及び
IVa(及び同様にIIIb及びIVb)は、多数の異
性体で存在でき、それらの量は必ずしも等量ではない。
これらの割合は、GC及びNMR分析で分かる。これら
の異性体全てから、同じ最終生成物Ia(同様にIb)
が得られる。
分析により、好ましくは分離されたZ異性体、通常Z異
性体90%超であることが分かり、粗生成物は、Z異性
体99%超まで容易に精製できる。
CF3 −CClX2 (式中、Xはハロゲン原子、特に塩
素又は臭素を表す)とを、不活性媒体、例えばDMF中
において、過剰の金属亜鉛の存在下で、適当には0〜1
50℃の温度、好ましくは20〜100℃の温度で反応
することによる、一般式I(式中、R’はHを表し、シ
クロプロパン環上の2つの水素原子は、互いにシス位に
位置している)により表される化合物を製造する方法に
ついて説明する。一定時間後のGC分析により、原料I
Iが実質的に消費されたこと、中間体III及びIVが
生成されたこと、及び最終生成物Iが少量生成されたこ
とが判明したら、脱水剤、好ましくは無水酢酸を添加し
て、直ちに中間体IIIを中間体IVに転化する(GC
により確認される)。さらなる一定時間後、中間体IV
を最終生成物Iに完全に転化して、主に光学的に純粋ま
たはラセミ体のZ異性体の最終生成物Iとする。上記に
おいて、未反応金属亜鉛が永続的に存在するようにす
る。
のような試薬は、反応中に電気化学的に再生される触媒
量の同じ金属によって置き換えられてもよいであろう。
本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。収量及
び純度は、ガスクロマトグラフィー及び/又は液体クロ
マトグラフィーだけでなくNMR分光分析によっても測
定した。
ロ−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシプロピ
ル)−2,2−ジメチル−(1R,cis)−シクロプ
ロパンカルボン酸(IIIa、X=Cl)の調製 IIa 0.02モル(2.84g)と1,1−ジクロ
ロ−2,2,2−トリフルオロエタン0.022モル
(3.36g)とを乾燥DMF5gと乾燥THF25m
lとの混合物に添加して調製した溶液を−70℃に外部
冷却したものに、攪拌しながら、カリウムt−ブトキシ
ドの1M溶液27mLを、反応混合物の温度を−55℃
未満に保つようにゆっくりと添加する。続いての反応
を、同温度で30分間行なった後、反応混合物を計算量
の濃塩酸(水溶液)で反応を停止させる。室温まで自然
加熱した後、得られた溶液を、水/メチルt−ブチルエ
ーテル混合物に注ぐ。水相と有機相とを分離し、水相を
さらにメチルt−ブチルエーテル(MTBE)2×25
mLで抽出する。有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥
し、減圧乾燥する。ガスクロマトグラフィーで測定した
純度が60%である粗生成物1.1gが得られる。この
粗生成物をヘキサンにより結晶精製し、IIIa0.4
g(理論量の28%)を得る。得られたIIIaは、融
点126〜129℃(分解)、NMRから求めた純度9
5%超である。比旋光度:〔α〕D 25 =−11°(1.
28g/100mL、THF)。
+CD3 OD):1.21ppm(s,3H);1.3
1ppm(s,3H);1.7ppm(m,2H);
4.51ppm(d,J=8.8Hz,1H);4.8
ppm(ブロードシグナル,2H)(主要異性体か
ら)。1.27ppm(s,3H);1.39ppm
(s,3H)(少量異性体から)。1 3 C−NMR(63MHz,CDCl3 +CD3 O
D):16.1ppm(q);28.4ppm(s);
28.6ppm(q);29.5ppm(d);35.
8ppm(d);71.4ppm(d);88.9pp
m(qs,32Hz);122.9ppm(qs,28
2Hz);174.8ppm(s)。 同様の方法で、IIbから、シス−3−(2,2−ジク
ロロ−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシプロ
ピル)−2,2−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸
(IIIb、X=Cl)を調製する。 融点:127〜130℃1 H−NMR(250MHzm,CDCl3 ):1.2
4ppm(s,3H);1.31ppm(s,3H);
1.8ppm(m,2H);4.50ppm(d,8.
6Hz,1H)。1 3 C−NMR(63MHz,CDCL3 ):15.4
ppm(q);28.1ppm(q);29.0ppm
(d);29.2ppm(s);35.7ppm
(d);71.0ppm(d);87.5ppm(q
s,39Hz);121.9ppm(qs,277H
z);177.4ppm(s)。
ロ−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシプロピ
ル)−2,2−ジメチル−(1R,cis)−シクロプ
ロパンカルボン酸(IIIa、X=Cl)の調製 1Mカリウムtert−ブトキシド(13ミリモル)/
THF溶液13mLを、乾燥窒素雰囲気下で約−70℃
に冷却する。これに、IIa5ミリモル(0.7g)
と、1,1−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロエタ
ン8ミリモル(1.22g)と、乾燥DMF1.0g
と,乾燥THF5mLとの混合物を、温度が−55℃を
超えないように冷却及び攪拌しながら、添加する。90
分後、さらにカリウムtert−ブトキシド2mL(2
ミリモル)を添加し、その後、1,1−ジクロロ−2,
2,2−トリフルオロエタン2ミリモル(0.31g)
を添加する。これを、同じ時間間隔で2回反復する。こ
のようにして、合計で、19mLのカリウムtert−
ブトキシドと14ミリモルの1,1−ジクロロ−2,
2,2−トリフルオロエタンとを添加した。6時間反応
させた後、継続して−55℃未満に冷却しながら濃塩酸
4mLを添加した後、反応混合物を放置して室温まで自
然加熱する。反応混合物を、実施例1と同様にして処理
する。収量は、粉末状IIIa0.9g(理論量の61
%)である。これをNMRで分析すると、純度95%超
である。同様の方法で、IIbから、シス−3−(2,
2−ジクロロ−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロ
キシプロピル)−2,2−ジメチル−シクロプロパンカ
ルボン酸(IIIb、X=Cl)を調製する。
−2,2,2−トリフルオロエチル)−6,6−ジメチ
ル−3−オキサビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−2−
オン(IVa、X=Cl) IIIa(0.005モル、1.52g)を無水酢酸1
0mLに溶解した溶液を、85℃で2.25時間攪拌
し、室温に冷却し、NaHCO3 水溶液で処理し、MT
BEで二回抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させる。
1.35gが分離され、それをシリカクロマトグラフィ
ー(CH2 Cl2 )で精製する。IVa1.23g(純
度93.4%、GC;収率83%)が分離される。この
生成物0.51gをn−ヘキサン10mLで再結晶する
ことにより、純度95%超(NMR分析)、融点91〜
93℃の無色針状結晶0.31gが得られる。比旋光
度:〔α〕D 25 =+5°(1.27g/100mL、C
HCl3 )。
3 ):1.25ppm(s,3H);1.26ppm
(s,3H);2.13ppm(d,J=5.9Hz,
1H);2.38ppm(d,J=5.9Hz,1
H);4.63ppm(s,1H)。13 C−NMR(63MHz,CDCL3 ):15.1
ppm(q);23.4ppm(s);25.3ppm
(q);30.0ppm(d);31.6ppm
(d);77.6ppm(d);85.1ppm(q
s,34Hz);121.5(qs,284Hz);1
71.9ppm(s)。
ると、結晶構造が以下のようであることが分かる:
1)Å;c=6.2997(12)Å α=90°;β=110.505(12)°;γ=90
° 単位格子体積=588.79(33)Å3 単位格子当りの分子数、Z=2 計算密度=1.5627Mg/m3 F(000)=280.0000 Mo Kα放射線=0.71073Å;μ=5.717
cm- 1 ;298K 単位格子における個々の原子の座標は、下表に示すとお
りである。
1−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロエチル)−
6,6−ジメチル−3−オキサビシクロ〔3.1.0〕
ヘキサン−2−オン(IVb、X=Cl)を調製する。1 H−NMR(250MHz,CDCl3 ):1.25
ppm(s,3H);1.26ppm(s,3H);
2.13ppm(dd,J=0.8 および 5.9H
z,1H);2.38ppm(d,J=5.9Hz,1
H);4.63ppm(d,J=0.8Hz,1H)。13 C−NMR(63MHz,CDCL3 ):15.1p
pm(q);23.4ppm(s);25.3ppm
(q);30.1ppm(d);31.7ppm
(d);77.6ppm(d);85.1ppm(q
s,34Hz);121.5ppm(qs,284H
z);171.9ppm(s)。
−クロロ−3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシ
プロピル)−2,2−ジメチル−(1RS,cis)−
シクロプロパンカルボン酸(IIIb、X=Br)の調
製 1,1−ジクロロ−2,2,2−トリフルオロエタンの
代わりに1−ブロモ−1−クロロ−2,2,2−トリフ
ルオロエタンを用いた以外は、実施例2の操作を反復す
る。トルエンで再結晶すると、融点170〜172℃、
純度95%超(NMR、数種の異性体の合計)の白色粉
末(IIIb)が得られる。1 H−NMR(250MHz,DMSO−d6 ):1.
14ppm(s,3H);1.24ppm(s,3
H);1.53ppm(dd,9.1Hz および9.
6Hz,1H);1.65ppm(d,9.1Hz,1
H);4.17ppm(d,9.6Hz,1H);6.
2ppm(ブロードs,1H);11.9ppm(ブロ
ードs,1H)。13 C−NMR(63MHz,DMSO−d6 ):15.
7(q);27.2ppm(s);27.8ppm
(q);28.3ppm(d);35.8ppm
(d);69.8ppm(d);79.5ppm(q
s,30Hz);122.3(qs,282Hz);1
72.0ppm(s)。 スペクトルデータは、主要異性体のものである。
トリフルオロ−1−プロペニル)−2,2−ジメチル−
シクロプロパンカルボン酸(Ib)の調製 IIb(0.005モル;0.71g)と1,1,1−
トリクロロトリフルオロエタン(0.015モル;2.
81g)を乾燥DMF10mLに添加して調製した溶液
に、亜鉛粉末(0.03モル;1.96g)を添加した
懸濁液を、65℃で、GC分析で、IIbの全てがII
IbとIVbとの混合物と少量のIbに転換したことが
分かるまで、約4時間還流攪拌する。無水酢酸(0.0
1モル;1.02g)を添加し、攪拌を60℃で約5時
間継続する。この際、未反応亜鉛粉末が反応混合物に確
実に永続的に存在するようにする。塩酸水溶液を添加し
た反応混合物をMTBEで抽出することにより、生成物
を得る。MTBE相をNa 2SO4で乾燥し、蒸発させ
る。収量は、Ib:0.57g(純度95%超、理論量
の47%)である。n−ヘプタンにより再結晶したとこ
ろ、融点106〜108℃の生成物が得られる(Ibに
ついての文献値7 :108〜110℃)。
ルオロ−1−プロペニル)−2,2−ジメチル−(1
R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(Ia)の調製 IVa(0.0026モル;0.72g)のDMF3m
L溶液に亜鉛粉末(0.004モル;0.26g)を添
加した懸濁液を、60℃で7.5時間攪拌し、室温に冷
却後、水10mLと濃塩酸5mLを添加する。混合物
を、MTBEで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発
させる。これにより、結晶0.65gが得られる。GC
分析すると、この結晶の純度は、ほとんど100%であ
る。収率:約100%。n−ヘプタン10mLで再結晶
すると、融点105〜108℃の白色結晶0.21gが
得られる。比旋光度:〔α〕D 25 =+47°(1.14
g/100mL、CHCl3 )。
3 ):1.32ppm(s,2×3H);1.99pp
m(d,J=8.3Hz,1H);2.23ppm(d
d,J=9.3 および 8.3Hz,1H);6.8
7ppm(d,J=9.3Hz,1H);10.8pp
m(ブロードシグナル,1H)。
シグナルは、E異性体含量約5%に相当すると思われ、
物質を再結晶すると完全に消失する。13 C−NMR(63MHz,CDCL3 ):14.9p
pm(q);28.6ppm(q);29.5ppm
(s);31.6ppm(d);32.7ppm
(d);120.5ppm(qs,38Hz);12
2.1ppm(qs,271Hz);129.7ppm
(qd,5Hz);176.6ppm(s)。
応させ、続いて過剰量のメタノールと反応させると、I
aのメチルエステルが得られる。このエステルを、キラ
ルGCカラムで分析すると、光学純度95%超(エナン
チオマー過剰率)を有することが分かる。
ルオロ−1−プロペニル)−2,2−ジメチル−(1
R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(Ia)の調製 鉛陰極と黒鉛陽極を有し電極が各々面積10cm2であ
る、Electro Mirco Flow Cell
(スエーデン国Electrocell製)を使用す
る。イオン選択性膜として、Selemion(登録商
標)CMV(日本国旭硝子製陽イオン選択性膜)を使用
する。濃硫酸10mLをメタノール300mLに慎重に
溶解する。150mLを陰極液として注ぎ、150mL
を陽極液として注ぐ。循環ポンプを始動し、温度が50
℃で安定したら、IVa(0.0072モル;2.00
g)のメタノール10mL溶液を、陰極液に添加する。
4.0ボルトに調整する。時間=0で、電流は、0.3
0アンペアである。約30分間隔で試料を採取し、27
0分後、電流を切り、ケーブルを取り外す。この実験の
終わりでの電流は、0.20アンペアであった。陰極液
を排出し、水50mLを添加した後に、メタノールをロ
ータリーエバボレータで、50℃、100mmHgで留
去する。次に、水相を、メチルt−ブチルエーテルで抽
出し、乾燥・蒸発する。油状物1.68gが得られ、こ
れを、2N NaOH(水溶液)10mLと混合し、2
時間攪拌放置する。水相を、濃塩酸(水溶液)で酸性化
し、メチルt−ブチルエーテルで抽出し、乾燥・蒸発す
る。結晶1.33gが得られ、これをGC分析すると、
純度が95%超である。収率:約75%。
ルオロ−1−プロペニル)−2,2−ジメチル−(1
R,3R)−シクロプロパンカルボン酸(Ia)の調製 IIa(0.015モル;2.13g)と1,1,1−
トリクロロトリフルオロエタン(0.038モル;7.
12g)とを乾燥DMF25mLに添加して調製した溶
液に、亜鉛粉末(0.045モル;2.94g)を添加
した懸濁液を、50mLテフロン(登録商標)ライニン
グオートクレーブ中50℃で約2時間攪拌する。オート
クレーブを開放し、GC分析すると、IIaの全てがI
IIaとIVaとの混合物及び少量のIaに転化したこ
とが分かる。無水酢酸(0.018モル;1.84g)
を添加し、オートクレーブを閉じ、50℃で15分間加
熱し、再開放する。GC分析すると、IIIaの全てが
IVaに転化したことが分かる。亜鉛粉末(0.018
モル;1.18g)を添加し、オートクレーブを再び閉
じ、70℃で攪拌しながら約2時間放置する。オートク
レーブを開放し、塩酸水溶液を反応混合物に添加したも
のをMTBEで抽出することにより、生成物を分離す
る。MTBE相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させる。I
aの収量:2.48g(純度95%超、理論量の68
%)n−ヘプタンで再結晶すると、融点106〜107
℃の生成物が得られる。
日)、ICI2 デンマーク特許出願2849/78(1978年6
月26日)、Roussel−Uclaf、S.A.3 M,Fujita、K.Kondo及びT.Hiy
ama、Tetrahedron Letters、2
7、2139〜2142(1986)resp.Bul
l.Chem.Soc.Jpn.、60、4385〜4
394(1987)4 Arun K.Mandal等、Tetrahed
ron、42、5715(1986)5 D.Bakshi、V.K.Mahindroo、
R.Soman、S.Dev、Tetrahedro
n、45、767〜774(1989)6 デンマーク特許出願DK5633/78(1978
年12月14日)、Shell Internatio
nale Research Maatschappi
j B.V.7 米国特許4333950(1982年6月8日)、
FMC社
Claims (2)
- 【請求項1】 化合物シス−3−(2,2−ジクロロ−
3,3,3−トリフルオロ−1−ヒドロキシプロピル)
−2,2−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸(II
Ib、X=Cl)。 - 【請求項2】 請求項1に記載の化合物において、異性
体が3−(2,2−ジクロロ−3,3,3−トリフルオ
ロ−1−ヒドロキシプロピル)−2,2−ジメチル−
(1R,cis)−シクロプロパンカルボン酸(III
a、X=Cl)であることを特徴とする化合物。
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