JPH05213823A - 光学活性２−イソプロペニル−シクロブタンカルボン酸エステル類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】綿花の栽培に害を及ぼすワタミゾウムシを防除
するために有用なフェロモンの一つである光学活性グラ
ンディソルを合成するための中間体物質、光学活性２−
イソプロペニル−シクロブタンカルボン酸エステル類の
新規な製造法を提供する。 【構成】一般式（Ａ） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｑは、−ＣＨ_２
ＯＲ^１又は−ＣＨ_２Ｘを表わし、Ｒ^１はアルキルスルホ
ニル基もしくは置換又は非置換のアリールスルホニル基
を表わし、Ｘはハロゲンを表わす）を塩基性物質の存在
下に環化反応に付することを特徴とする一般式（Ｂ） （式中、Ｒは前記の定義を有する）で表わされる２−イ
ソプロペニル−シクロブタンカルボン酸エステルの製造
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性の２−イソプ
ロペニル−シクロブタンカルボン酸エステルの製造法に
関する。さらに詳しく言えば、本発明は、綿花の栽培に
害を及ぼすワタミゾウムシを防除するために有用なフェ
ロモンの一つである光学活性グランディソルを合成する
ための中間体物質、光学活性２−イソプロペニル−シク
ロブタンカルボン酸エステル類の新規な製造法に関す
る。

【０００２】

【背景技術】綿花の栽培にあたり、その害虫とされてい
るワタミゾウムシ（ｂｏｌｌ ｗｅｅｖｉｌ：学名、Ａ
ｎｔｈｏｎｏｍｕｓ ｇｒａｎｄｉｓ）は、綿花栽培地
帯において、その生産上、相当な損害をもたらすものと
して知られているが、その防除手段として用いられるい
わゆる殺虫剤は、他の有益な虫類に対する影響の点や環
境破壊の点からみて解決すべき問題点を数多く有してお
り、その使用は好ましくないものとされている。そのよ
うな観点から、近年、フェロモンの利用が検討されるよ
うになり、フェロモン物質の多量の供給が要請されてい
る。

【０００３】グランディソル（化学名：シス−２−イソ
プロペニル−１−メチルシクロブタンエタノール）は雄
のワタミゾウムシより単離された４成分のフェロモンの
うちの１つであるが〔Ｓｃｉｅｎｃｅ：１６６巻、１０
１０頁（１９６９）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６
巻、２６１６頁（１９７１）参照〕、このグランディソ
ルについては、これまで、その合成法として、いくつか
のラセミ体合成および光学活性体合成が報告されてい
る。しかしながら、これまでの合成方法は、いずれも、
経済的に工業的に行い得るものではなく、産業上に利用
可能な方法として、新規な化学的製造法の実現が強く望
まれていた。従来報告されている文献例をあげて言え
ば、例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６０，２００７
（１９８２）に記載されている方法では、中間体として
のビシクロラクトンを得るために、酵素反応を利用して
いる点において、工業的規模での合成は到底不可能であ
り、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，５２２６（１９８
６）に記載されている方法では、中間過程において、光
反応を用いる際、高希釈条件を必要とするため、工業的
規模での実施については、全く不適であり、また、光学
活性体を得るための光学分割が、工業的方法として全く
不適であり、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．３４
１（１９９１）に記載されている方法では、（−）−カ
ンファノイルクロライドを光学分割剤として用いて光学
分割を行うため、そのような高価な光学分割剤の使用
は、工業的な方法においては、不可能であるなど、既知
のグランディソルの合成法においては、これを経済性を
もって工業的に行い得るものは未だ存在していない実情
にあった。

【０００４】本発明者らは、簡易な方法で（＋）又は
（−）−グランディソルに導くことができる下記式（Ｂ
−１）で表わされる既知物質に着目し、その光学活性体
である下記式（Ｂ）で表わされる物質の効率的な製造を
目的として新規な光学活性中間体を提供することに成功
したが、本発明は、この新規な光学活性中間体より、下
記式（Ｂ）で表わされる光学活性２−イソプロペニル−
シクロブタンカルボン酸エステルを製造する方法を提供
するものである。

【０００５】

【化３】 （式中、Ｒは、低級アルキルである）

【０００６】

【発明の開示】本発明は、光学活性のグランディソルの
製造の重要な中間体である前記式（Ｂ）で表わされる物
質の新規な製造法を提供するものである。

【０００７】すなわち、本発明は、一般式（Ａ）

【化４】 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｑは、−ＣＨ_２
ＯＲ^１又は−ＣＨ_２Ｘを表わし、Ｒ^１はアルキルスルホ
ニル基もしくは置換又は非置換のアリールスルホニル基
を表わし、Ｘはハロゲンを表わす）を塩基性物質の存在
下に環化反応に付することを特徴とする一般式（Ｂ）

【化５】 （式中、Ｒは前記の定義を有する）で表わされる２−イ
ソプロペニル−シクロブタンカルボン酸エステルの製造
法を提供するものである。

【０００８】以下に本発明を詳細に説明する。

【０００９】本発明方法の出発物質である前記式（Ａ）
で表わされる化合物は、本発明者らによって創製された
新規物質である。

【００１０】まず、この新規物質の製造につき説明す
る。

【００１１】これらの新規な３−イソプロペニルペンタ
ン酸誘導体は、下記の反応式によって合成することがで
きる。

【００１２】

【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ^２又はＲ^３は、それぞれ、低級アルキル
基を表わし、Ｒ^１はアルキルスルホニル基、あるいは、
置換基を有していてもよいアリールスルホニル基を示
し、Ｘは、ハロゲンを示す）

【００１３】上記反応式により示される新規な３−イソ
プロペニルペンタン酸誘導体の製造につき説明すると、
まず、一般式（Ｉ）で表わされる３−イソプロペニル−
５，５−ジアルキルオキシペンタン酸エステルを酢酸、
水の混合溶液中の酸性、加水分解により３−イソプロペ
ニル−５−オキソペンタン酸エステル（ＩＩ）に変換す
る。この際の反応温度は、２０〜１００℃、特に５０〜
７０℃が好ましく、反応時間は、３０分〜５時間、特
に、１〜２時間が好ましい。

【００１４】かくして得られる３−イソプロペニル−５
−オキソペンタン酸エステル（ＩＩ）は、通常、アルデ
ヒドを還元してアルコールに変換するのに用いる還元
剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを作用させること
により、３−イソプロペニル−５−ヒドロキシペンタン
酸エステル（ＩＩＩ）に導くことができる。この場合の
水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、１〜５当量、好ま
しくは、１．５〜２当量であり、反応温度は、−３０〜
２０℃、特に、−２０〜０℃が好ましい。用いられる溶
媒の例としては、メタノール、エタノール等の低級アル
コール類等が挙げられる。

【００１５】次に、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を
スルホン酸ハライドと反応させるが、この反応は、塩基
性有機溶媒例えば、ピリジン溶媒中行なわれ、このスル
ホン酸ハライドの例としては、ｐ−トルエンスルホン酸
クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド、メタンスルホ
ン酸クロリド等が挙げられ、その使用量は、１〜２当量
が好ましい。反応温度は、０〜２０℃、反応時間は、１
０〜２４時間が好ましい。

【００１６】かくして得られる式（ＩＶ）のスルホン酸
エステルは、適当なハロゲン化剤を作用させることによ
り、式（Ｖ）で表わされる３−イソプロペニル−５−ハ
ロゲノペンタン酸エステルに変換することができる。ハ
ロゲン化剤としては、ハロゲン化ナトリウム、ハロゲン
化リチウム等が挙げられ、特に、ヨウ化ナトリウムが好
ましい。反応温度は、２０〜６０℃、反応時間は、５〜
１０時間が好ましい。用いられる溶媒としては、アセト
ン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

【００１７】なお、前記反応式中、各化合物の式におけ
る＊は（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対配置を表わ
す。

【００１８】各化合物の絶対配置は、製造の際に用いら
れる出発物質のカルボン（Ｃａｒｖｏｎｅ）の絶対配置
と同一の絶対配置を示す。

【００１９】次に、本発明方法は、上記の反応式により
示された式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の化合物を環化反応に
付することにより前記式（Ｂ）の化合物を製造すること
を特徴とするものであるが、本発明方法においては、式
（Ａ）で表わされる化合物は、適当な塩基物質の存在
下、環化反応を行うことにより式（Ｂ）で表わされる２
−イソプロペニルシクロブタンカルボン酸エステルに変
換することができる。用いられる塩基物質の例として
は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリ
メチルシリルアミド等が挙げられ、反応温度は、−７０
〜０℃、特に、−７０〜−５０℃が好ましい。反応時間
は、３０分〜２時間、用いられる溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルの如き、エーテル系溶
媒が好ましい。

【００２０】以下に、本発明の実施例を掲げる。

【００２１】

【実施例】

実施例Ａ 式（Ａ）で表わされる化合物の製造 （ａ） （Ｒ）−３−イソプロペニル−５，５−ジメト
キシペンタン酸メチルエステルの調製 （Ｒ）−カルボンを原料に用い、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏ
ｌ，４巻、２１１頁（１９７８年）記載の方法に従い、
（Ｒ）−３−イソプロペニル−５，５−ジメトキシペン
タン酸メチルエステルを調製した。

【００２２】（１） （Ｒ）−（−）−カルボン〔α_Ｄ
^２５＝−６１．６（ｎｅａｔ）〕（１００ｇ、０．６７
ｍｏｌ）、３５％−過酸化水素水（１３０ｍｌ）のメタ
ノール（５００ｍｌ）溶液に、内温約２０℃を保ちなが
ら、６Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５５ｍｌ）を１時間
かかって加え、１．５時間撹拌した後、反応液を水
（１．５リットル）に投入し、次いで、ベンゼンで抽出
した。この抽出液を、５％−亜硫酸水素ナトリウム溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残留分を蒸留して（１Ｒ，４
Ｒ，６Ｒ）−４−イソプロペニル−１−メチル−１，６
−エポキシシクロヘキサン−２−オン（８３ｇ、７５
％）を得た。

【００２３】この得られた化合物（４６．６ｇ、０．２
８モル）のテトラヒドロフラン（２２５ｍｌ）溶液に、
３０％−過塩素酸溶液（９０ｍｌ）を加え、５０℃で５
時間加熱撹拌した。反応液を水（１リットル）に投入
し、塩化メチレンで抽出した。この抽出液を、飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留分をシリカゲルカラムクロマト〔ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル（４／１）〕処理し、（１Ｒ，４
Ｒ，６Ｓ）−４−イソプロペニル−１−メチル−１，６
−ジヒドロキシシクロヘキサン−２−オンとその（１
Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−異性体のジアステレオマー混合物
（３５．８ｇ，６９％）を得た。

【００２４】（２） 上記（１）で得られたジアステレ
オマー混合物（３５．８ｇ、０．１９モル）をベンゼン
（３５０ｍｌ）、メタノール（３５０ｍｌ）に溶かし、
得られた溶液に四酢酸鉛（９０％、１７２ｇ）を内温２
５〜２８℃を保ちながら１．５時間で加えた。同温度で
１．５時間撹拌した後、反応液を水（１．５リットル）
に投入し、ベンゼンで抽出した。この抽出液を、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。

【００２５】得られた残留分に、メタノール（１４０ｍ
ｌ）およびオルトギ酸メチル（１４０ｍｌ）を加え、混
液とし、この混液にｐ−トルエンスルホン酸（１．０
ｇ）を加え、２時間加熱撹拌した。反応液を、エーテル
で希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水を用いて洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、残留分をシリカゲルカラムクロマト〔ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル（１０／１）〕で精製することにより、標
記化合物（２３．１ｇ、６１％）を得た。

【００２６】ｂ．ｐ． ８０〜８２°／３ｍｍＨｇ ｎ_Ｄ ^２１１．４４２１ 〔α〕_Ｄ ^２１ −１．８０°（ｃ１．０２，メタノー
ル） ＩＲ（ｆｉｌｍ）１７４０，１６４５，８９５ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ １．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３
Ｈ），２．３４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．５５−
２．８５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３
１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，５．２Ｈｚ），４．８０（ｂ
ｒ．ｓ，２Ｈ） 元素分析値 Ｃ_１１Ｈ_２０Ｏ_４として 計算値： Ｃ ６１．０９％ Ｈ ９．３２％ 分析値： Ｃ ６１．１３％ Ｈ ９．３４％

【００２７】（ｂ） （Ｒ）−３−イソプロペニル−５
−オキソペンタン酸メチルエステルの製造 （Ｒ）−３−イソプロペニル−５，５−ジメトキシペン
タン酸メチルエステル２２．２ｇ（０．１０モル）を酢
酸と水の２対１混合液に溶解し、１．５時間、６０℃で
加熱撹拌した。反応液を冷水にあけ、塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン層を水、飽和重曹水、飽和食塩水
の順序で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。この塩化メチレン層を濾過した後、減圧濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物１
５．７ｇ（収率９０％）を得た。

【００２８】ｂ．ｐ． ８１〜８２°／４ｍｍＨｇ ｎ_Ｄ ^２０ １．４５２０ 〔α〕_Ｄ ^２０ −６．２８°（ｃ １．０２，メタノー
ル） ＩＲ（ｆｉｌｍ） １７３０，１６４５，９００ｃｍ
^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ １．７３（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，３
Ｈ），２．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．
１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，７．０Ｈｚ），３．
６７（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），９．
６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） 元素分析値 Ｃ_９Ｈ_１４Ｏ_３として 計算値： Ｃ ６３．５０％ Ｈ ８．２９％ 分析値： Ｃ ６３．４１％ Ｈ ８．３７％

【００２９】（ｃ） （Ｒ）−３−イソプロペニル−５
−ヒドロキシペンタン酸メチルエステルの製造 上記（ｂ）で得られた（Ｒ）−３−イソプロペニル−５
−オキソペンタン酸メチルエステル１３．８ｇ（８１．
１ミリモル）をメタノール２００ｍｌに溶解後、−２０
℃に冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
１．５３ｇを加え、同温度で１．５時間撹拌した。この
反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。この塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、
減圧濃縮し、標記化合物１２．７ｇ（収率９１％）を得
た。

【００３０】ＩＲ（ｆｉｌｍ） ３４２５，１７４０，
１６４５，１４４０，１１６０，９００ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ １．５４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３
Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５５−
２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．７６（ｍ，２
Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）

【００３１】（ｄ） （Ｒ）−３−イソプロペニル−５
−トシルオキシペンタン酸メチルエステルの製造 上記（ｃ）で得られた（Ｒ）−３−イソプロペニル−５
−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル１２．７ｇ（７
３．８ミリモル）をピリジン１４０ｍｌに溶解し、０℃
に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド２１．１
ｇを少しずつ加え、同温度で１８時間撹拌した。反応液
を氷水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。このジエ
チルエーテル層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の
順序で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た後、減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し標記化合物２１．３ｇ（収率８８％）を得
た。

【００３２】ＩＲ（ｆｉｌｍ） １７３５，１６４５，
１５９５，１４３５，１３６０，１１７５，８９０ｃｍ
^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ １．６０（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，２
Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４５
（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．
７８（ｓ，３Ｈ），３．７７−４．１０（ｍ，２Ｈ），
４．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７
８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）

【００３３】（ｅ） （Ｒ）−３−イソプロペニル−５
−ヨードペンタン酸メチルエステルの製造 上記（ｄ）で得られた（Ｒ）−３−イソプロペニル−５
−トシルオキシペンタン酸メチルエステル２１．３ｇ
（６５．３ミリモル）をアセトン２５０ｍｌに溶解し、
ヨウ化ナトリウム１１．７ｇを加え、８時間加熱還流し
た。反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。
このジエチルエーテル層を、１０％チオ硫酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順序で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物１８．０
ｇ（収率９８％）を得た。

【００３４】ｂ．ｐ． １００〜１０１°／４ｍｍＨｇ ｎ_Ｄ ^１９ １．５１０２ 〔α〕_Ｄ ^１９＋４８．４°（ｃ １．０１，メタノー
ル） ＩＲ（ｆｉｌｍ） １７４０，１６４５，１４３５，１
１７５，９００ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ １．６７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．９１（ｄ
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６，８．０Ｈｚ）２．３３−２．
４８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．９０（ｍ，１Ｈ），
３．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６，８．０Ｈｚ），
３．６６（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ） 元素分析値 Ｃ_９Ｈ_１５Ｏ_２Ｉとして 計算値： Ｃ ３８．３２％ Ｈ ５．３６％ 分析値： Ｃ ３８．３９％ Ｈ ５．４０％

【００３５】実施例Ｂ 式（Ｂ）で表わされる化合物の
製造 （１） リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロ
フラン溶液２５０ｍｌ（ｎ−ブチルリチウムの１．６５
モルヘキサン溶液６３ｍｌ、ジイソプロピルアミン１７
ｍｌより調製）を−６５℃に冷却し、前記実施例（ｅ）
で得た（Ｒ）−３−イソプロペニル−５−ヨードペンタ
ン酸メチルエステル１４．７ｇ（５２．１ミリモル）と
ヘキサメチルホスホリックトリアミド２．７ｍｌのテト
ラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を滴下した。同温度で１時
間撹拌した後、反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液５
００ｍｌにあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液
は、５％チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧
濃縮し、得られた残留分をシリカゲルカラムクロマトで
精製した。標記の化合物６．２５ｇ（収率７８％）を得
た。

【００３６】ｂ．ｐ． ６３〜６４°／１０ｍｍＨｇ ｎ_Ｄ ^１９ １．４５３４ ＩＲ（ｆｉｌｍ） １７４０，１６５０，１４４０，８
９５ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ １．６７（ｓ，３Ｈ），１．７３−２．３０（ｍ，４
Ｈ），２．８５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ
ｉｎｏｒ）および３．６８（ｍａｊｏｒ）（ｅａｃｈ
ｓ，ｏｖｅｒａｌｌ ３Ｈ），４．６３−４．８５（２
Ｈ） 元素分析値 Ｃ_９Ｈ_１４Ｏ_２として 計算値： Ｃ ７０．０９％ Ｈ ９．１５％ 分析値： Ｃ ７０．０８％ Ｈ ９．１６％

【００３７】（２）前記実施例（ｄ）で得た（Ｒ）−３
−イソプロペニル−５−トシルオキシペンタン酸メチル
エステル２．０２ｇ（６．１９ミリモル）を用いて、上
記（１）と同様の操作を行い、標記化合物３００ｍｇ
（収率３１％）を得た。

【００３８】得られたものの物性値は上記（１）で得ら
れたものと同一であることが確認された。

【００３９】得られた化合物（Ｂ）はジアステレオマー
の混合物であり、当初の出発物質を（Ｒ）−カルボンと
した場合、（１Ｓ，２Ｓ）体と（１Ｒ，２Ｓ）体の混合
物として得られ、（Ｓ）−カルボンを原料とした場合、
（１Ｒ，２Ｒ）体と（１Ｓ，２Ｒ）体の混合物として得
られる。

【００４０】式（Ｂ）で表わされる新規化合物は、例え
ば、下記の反応式に従う反応工程を経て、光学活性のグ
ランディソルに導くことができる。

【００４１】

【化７】

【００４２】

【化８】

【００４３】以下の説明では、上記反応式中の各式で示
されている化合物名は省略されて、式記号で示されてい
る。

【００４４】２−イソプロペニル−シクロブタンカルボ
ン酸メチルエステルは（１０ａ）、（１０ｂ）の混合物
であり、メチル化することにより、（１１ａ）と（１１
ｂ）（生成比，（１１ａ）：（１１ｂ）＝８２：１８）
を得た。（１１ａ）が（＋）−グランディソルの立体配
置をもつことから、（１１ｂ）との分離が必要。（１１
ａ）、（１１ｂ）の混合物を加水分解して、（１２
ａ）、（１２ｂ）を得、ヨードラクトン化することによ
り（１２ａ）のみが（１３）へと変換され、（１２ｂ）
はそのまま回収される。（１３）は亜鉛末で還元するこ
とにより（１２ａ）を得る。このようにして、（１１
ａ）と（１１ｂ）は対応するカルボン酸体として分離が
可能である。以下、（１２ａ）は（１４）に変換した
後、文献記載の方法により、（＋）−グランディソル
（１）に導かれる。

【００４５】なお、（１０）、（１１）、（１２）は
Ｒ．Ｄ．Ｃｌａｒｋ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．９
巻，３２５頁（１９７９年）にラセミ体として報告され
ている化合物であり、（１４）は、森、三宅の報告（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３巻，２２２９頁（１９８７
年））に記載されている化合物である。

【００４６】また、原料として、（Ｒ）−（−）−カル
ボンのかわりに（Ｓ）−（＋）−カルボンを用いると、
同様の操作により、（−）−グランディソルを得ること
ができる。

【００４７】なお、以下に、この３−イソプロペニルペ
ンタン酸誘導体より、グランディソルを製造する具体的
な製造例を以下に掲げる。 グランディソルの製造例 （１） （１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロペニル−１−メ
チルシクロブタンカルボン酸メチルエステルとその（１
Ｒ，２Ｓ）−異性体との混合物の製造 リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン
（４０ｍｌ）溶液〔１．６５Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘ
キサン溶液（３４ｍｌ、５６ミリモル）とジイソプロピ
ルアミン（９．４ｍｌ、６７ミリモル）から調製〕に対
し、前記の製造例で得られたジアステレオマーの混合物
（３．４４ｇ、２２．３ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）溶液を−７０℃で１０分間で滴下した。
同温度で３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（３．７ｍｌ、
５５ミリモル）を１５分間で滴下した。同温度で１時間
撹拌後、室温まで戻し、水（１００ｍｌ）を加え、エー
テルで抽出した。抽出液は、１Ｎ−塩酸、５％−チオ硫
酸ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮した。残留分をシリカ
ゲルカラムクロマトを行い、引続き蒸留により標記の混
合物３．１０ｇ（８３％）を得た。この（１Ｓ，２Ｓ）
体と（１Ｒ，２Ｓ）体との生成比は、ＮＭＲによると８
２／１８であった。

【００４８】ｂ．ｐ． ７６〜７８℃／１７ｍｍＨｇ ｎ_Ｄ ^２２＝１．４５０９ ＩＲ（ｆＩｌｍ） １７３５ｃｍ^−１，１６５０，１４
６０，１４４０，１１５０，８９０^１ Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．１７（ｍｉｎｏｒ）および１．
４５（ｍａｊｏｒ）（ｅａｃｈ ｓ，ｏｖｅｒａｌｌ
３Ｈ），１．６５（ｍｉｎｏｒ）および１．６９（ｍａ
ｊｏｒ）（ｅａｃｈ ｂｒ．ｓ，ｏｖｅｒａｌｌ ３
Ｈ），１．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．８１
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍａｊｏ
ｒ）および３．７０（ｍｉｎｏｒ）（ｅａｃｈ ｓ，ｏ
ｖｅｒａｌｌ ３Ｈ），４．６６，４．７８および４．
９１（ｅａｃｈ ｂｒ．ｓ，ｏｖｅｒａｌｌ２Ｈ） 元素分析値 Ｃ_１０Ｈ_１６Ｏ_２として 計算値： Ｃ ７１．３９％ Ｈ ９．５９％ 分析値： Ｃ ７１．２１％ Ｈ ９．７３％

【００４９】（２） （１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロペ
ニル−１−メチルシクロブタンカルボン酸と（１Ｒ，２
Ｒ）−異性体の混合物の製造 上記（１）で得られた異性体混合物（１．６７ｇ、９．
９３ミリモル）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、２Ｎ
−水酸化ナトリウム（２５ｍｌ）を加え、２４時間加熱
還流した。メタノールを留去後、１Ｎ−塩酸で酸性化
し、エーテルで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して、
標記異性体の混合物１．４４ｇ（９４％）を得た。この
ものはそのまま、次工程に用いた。

【００５０】^１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．２０（ｍｉｎｏ
ｒ）および１．４７（ｍａｊｏｒ）（ｅａｃｈ ｓ，ｏ
ｖｅｒａｌｌ ３Ｈ），１．６６（ｍｉｎｏｒ）および
１．７２（ｍａｊｏｒ）（ｅａｃｈ ｂｒ．ｓ，ｏｖｅ
ｒａｌｌ ３Ｈ），１．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ），
２．８７（ｍａｊｏｒ）および３．２８（ｍｉｎｏｒ）
（ｅａｃｈ ｔ−ｌｉｋｅ ｍ，ｏｖｅｒａｌｌ １
Ｈ），４．７１，４．８３および４．９３（ｅａｃｈ
ｂｒ．ｓ，ｏｖｅｒａｌｌ ２Ｈ）

【００５１】（３） ヨードラクトン化−還元による
（１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロペニル−１−メチルシク
ロブタンカルボン酸の調製 前記（２）で得られた異性体混合物（１．４２ｇ、９．
２１ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に重曹
水溶液（２．３２ｇ、２７．６ミリモル、水４０ｍｌ）
を加え、氷冷下、２５ｍｌの三ヨウ化カリウム溶液（ヨ
ウ素２．１ｇとヨウ化カリウム４．３ｇを水２５ｍｌに
溶解）を加えた。後、室温で１時間撹拌した。エーテル
で抽出、抽出液を５％−チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和
食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留分をシリカゲルカラムクロマト
〔ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８／１）〕で精製し、ヨ
ードラクトン体２．０１ｇ（７８％）を得た。

【００５２】ＩＲ（ｆｉｌｍ） １７７０ｃｍ^−１，１
３８０，１３００，１１３０^１ Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．４３（ｓ，３Ｈ），１．５４
（ｓ，３Ｈ），１．７０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．
６０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）

【００５３】ヨードラクトン体（２．０１ｇ、７．１８
ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に亜鉛末
（２．３５ｇ）、飽和塩化アンモニウム（数滴）を加
え、室温で３０分間撹拌した。濾過後、濾液を水で希釈
し、１Ｎ−塩酸で酸性化した。これをエーテルで抽出、
抽出液は、５％−チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和食塩水
の順に洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、標記化合
物（１．０８ｇ、９８％）を得た。分析用サンプルはｎ
−ヘキサンから再結により得た。

【００５４】ｍ．ｐ． ５７〜５８℃ 〔α〕_Ｄ ^２１＝−９７．５°（ｃ １．０７，ｎ−ヘキ
サン） ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜２２００ｃｍ^−１（ｂｒｏ
ａｄ，ＣＯ_２Ｈ），１６９５，１６５０，１４６０，１
３１０，８９０^１ Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．４７（ｓ，３Ｈ），１．７１
（ｓ，３Ｈ），１．７５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．
８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），９．００（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ） 元素分析値 Ｃ_９Ｈ_１４Ｏ_２として 計算値： Ｃ ７０．１０％ Ｈ ９．１５％ 分析値： Ｃ ７０．１９％ Ｈ ９．０４％

【００５５】（４） （１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロペ
ニル−１−メチルシクロブタンメタノールの製造 水素化アルミニウムリチウム（１．２８ｇ、３３．７ミ
リモル）の乾燥エーテル（４０ｍｌ）溶液に氷冷下、上
記（３）で得られた化合物（１．０４ｇ、６．７４ミリ
モル）の乾燥エーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下した。
後、室温で１２時間撹拌後、氷冷下、水（１．３ｍ
ｌ）、１５％水酸化ナトリウム（１．３ｍｌ）、水（４
ｍｌ）をこの順に加え、１．５時間撹拌した。濾過後、
濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。
残留分をシリカゲルカラムクロマト〔ｎ−ペンタン／エ
ーテル（６／１）〕で精製し、標記化合物（７８１ｍ
ｇ、８３％）を得た。

【００５６】ＩＲ（ｆｉｌｍ） ３４００ｃｍ^−１，１
６４５，１０３０，８９０^１ Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．２２（ｓ，３Ｈ），１．７７
（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．４０−２．２０（ｍ，５
Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４
６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６
３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７
７（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ）

【００５７】（５） （１Ｓ，２Ｓ）−２−イソプロペ
ニル−１−メチルシクロブタンメチルｐ−トルエンスル
ホネートの製造 上記（４）で得られた化合物（１．１０ｇ、７．８４ミ
リモル）の乾燥ピリジン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下塩
化ｐ−トルエンスルホニル（３．００ｇ，１５．７ミリ
モル）を少しずつ加えた。室温で２０時間撹拌した後、
氷水に投入後、エーテルで抽出した。抽出液を、水、１
Ｎ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して、残留分をシ
リカゲルカラムクロマト〔ｎ−ペンタン／エーテル（９
／１）〕で精製し、標記化合物（２．２９ｇ、９９％）
を得た。

【００５８】ＩＲ（ｆｉｌｍ） １６４５ｃｍ^−１，１
６００，１３６０，１１９０，１１００，９６０^１ Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．１９（ｓ，３Ｈ），１．６２
（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．４５−２．０５（ｍ，４
Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５
７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），７．３
３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）

【００５９】（６） （１Ｒ，２Ｓ）−２−イソプロペ
ニル−１−メチルシクロブタンアセトニトリルの製造 上記（５）で得られた化合物（２．２９ｇ、７．７８ミ
リモル）、シアン化ナトリウム（０．９５ｇ、１９．４
ミリモル）、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（８
ｍｌ）、水（０．０５ｍｌ）の混液を８０°で７時間加
熱撹拌した。反応液を水にあけ、ｎ−ペンタンで抽出し
た。抽出液は、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残留分をシリカゲルカラムクロマト〔ｎ−ペンタン／エ
ーテル（１９／１）〕で精製して、標記化合物（９１７
ｍｇ、７９％）を得た。

【００６０】ｂ．ｐ． ８６〜８７℃／９ｍｍＨｇ ｎ_Ｄ ^２１＝ １．４６６０ 〔α〕_Ｄ ^２１＝＋４７．０°（ｃ ０．６６，ｎ−ヘキ
サン） ＩＲ（ｆｉｌｍ） ２２６０ｃｍ^−１，１６５０，１４
６０，１３８０，８９５^１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．３７
（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．７０
−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），
４．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ） 元素分析値 Ｃ_１０Ｈ_１５Ｎとして 計算値： Ｃ ８０．４８％ Ｈ １０．１３％
Ｎ ９．３９％ 分析値： Ｃ ８０．２４％ Ｈ １０．１６％
Ｎ ９．４５％

【００６１】（７） （１Ｒ，２Ｓ）−２−イソプロペ
ニル−１−メチルシクロブタンエタノール〔（＋）−グ
ランディソル〕の製造 上記（６）で得られた化合物（７４３ｍｇ、４．９８ミ
リモル）の乾燥ｎ−ペンタン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷
下、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９９Ｍヘキ
サン溶液、７．５ｍｌ）を滴下し、後、室温で２時間撹
拌した。反応液に１Ｍ−酒石酸水溶液（７．５ｍｌ）を
加え、１時間撹拌した。セライト濾過後、濾液をエーテ
ルで抽出した。抽出液は、飽和ロッシェル塩水溶液、飽
和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留分を乾燥エーテル
（１５ｍｌ）で希釈し、氷冷下、水素化アルミニウムリ
チウム（１９０ｍｇ、５．００ミリモル）を少しずつ加
え、室温で２時間撹拌した。後、氷冷下で水 （０．２
ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（０．２ｍｌ）、水
（０．６ｍｌ）をこの順に加え、３０分間撹拌した。セ
ライト濾過後、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留分をシリカゲルカラムクロマト
〔ｎ−ペンタン／エーテル（７／１）〕で精製し、引続
き蒸留を行い、（＋）−グランディソル（３４１ｍｇ、
４４％）を得た。

【００６２】ｂ．ｐ． ９４〜９５℃／８ｍｍＨｇ ｎ_Ｄ ^２１＝ １．４７３８ 〔α〕_Ｄ ^２１＝＋２０．４°（ｃ ０．６０，ｎ−ヘキ
サン） ＩＲ（ｆｉｌｍ） ３３５０ｃｍ^−１，１６４５，１４
５０，１３８０，１０６０，８９０^１ Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０−
２．１０（ｍ，７Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），
２．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−
３．８０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
４．８３（ｍ，１Ｈ）^１３ Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１９．２１，２３．１８，２８．
４０，２９．４４，３７．１１，４１．４１，５２．５
７，６０．００，１０９．８，１４５．２ ＧＣ（ＰＥＧ−２０Ｍ，０．２５ｍｍ×５０ｍ，ａｔ
１００℃；Ｎ_２，１．０ｋｇ／ｃｍ^２）：ｔ_Ｒ＝１０．
１０ｍｉｎ（ｓｉｎｇｌｅ ｐｅａｋ） 元素分析値 Ｃ_１０Ｈ_１８Ｏとして 計算値： Ｃ ７７．８７％ Ｈ １１．７６％ 分析値： Ｃ ７７．６１％ Ｈ １１．８８％

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ａ） 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｑは、−ＣＨ_２
   ＯＲ^１又は−ＣＨ_２Ｘを表わし、Ｒ^１はアルキルスルホ
   ニル基もしくは置換又は非置換のアリールスルホニル基
   を表わし、Ｘはハロゲンを表わす）を塩基性物質の存在
   下に環化反応に付することを特徴とする一般式（Ｂ） 【化２】 （式中、Ｒは前記の定義を有する）で表わされる２−イ
   ソプロペニル−シクロブタンカルボン酸エステルの製造
   法。