PT842137E - Processo para a preparacao de acidos ciclopropanocarboxilicos e intermediarios para esta preparacao - Google Patents
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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS CICLOPROPANOCARBOXÍLICOS E INTERMEDIÁRIOS PARA ESTA PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a compostos utilizáveis como intermediários na preparação de ésteres ciclopropano-carboxílicos e a invenção refere-se também a processos para a preparação destes compostos.
Os ésteres ciclopropanocarboxilicos são compostos activos como insecticidas que são conhecidos como "piretróides" e, uma vez que estes compostos combinam propriedades insecticidas excepcionalmente boas com uma toxicidade muito baixa para os mamíferos, apresentam um interesse considerável. Por conseguinte, tem sido dedicado um grande esforço a fim de desenvolver vias economicamente favoráveis para a preparação destes compostos e dos seus intermediários mais importantes.
OR' H3C CH3
I
Ia : IR, cis Z Ib : 1RS, cis Z
Uma classe destes compostos piretróides que apresentam uma actividade notavelmente elevada tem a fórmula geral I em que os átomos de carbono marcados 1 e 3 são átomos de carbono assimétricos e R' é seleccionado de um grupo de radicais que se sabe proporcionarem actividade insecticida à molécula, p. ex. RS-a-ciano-3-fenoxibenzilo ou S-a-ciano-3-fenoxibenzilo ou 2-metilbifenil-3-ilmetilo ou 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metil- 1 benzilo. \
L-Cj
Os expoentes x, 2, etc. na descrição que se segue referem--se à lista de referências no final da presente descrição.
Sabe-se1 que a configuração estereoquímica da fracção ácida do éster Ia deve ter a geometria IR, cis, Z a fim de se obter uma actividade insecticida máxima, isto é a configuração absoluta na átomo de carbono 1 é R, os dois átomos de hidrogénio nos átomos de carbono 1 e 3 estão em posição cis e o átomo de cloro e o grupo ciclopropano estão do mesmo lado da dupla ligação carbono-carbono.
Por conseguinte, é de grande importância ter a capacidade de preparar o isómero activo de I de um modo atractivo tanto sob o aspecto técnico como sob o aspecto económico a fim de minimizar deste modo a quantidade a aplicar da substância activa (insecticida) no tratamento de culturas agrícolas, de habitações e de outros ambientes.
Daqui segue-se que, se se pretende preparar os compostos da fórmula Ia, é necessário proporcionar uma via de síntese química estereoespecífica ou isolar o estereoisómero pretendido da mistura racémica por técnicas de separação físicas. 0 último método é normalmente pouco económico e é raramente utilizado numa escala industrial.
Sabe-se2 que é possível fazer reagir biocartol da fórmula II apresentada mais adiante com um composto halogenado com um único átomo de carbono tal como CHBr3, CHCI3 ou CHC1F2 na presença de uma base forte de modo a obter derivados de ácidos ciclopropanocarboxílicos.
Sabe-se também3 que o composto racémico da fórmula IVb apresentada mais adiante pode ser preparado por ciclização de 4-diazoacetoxi-5,5-dicloro-6,6,6-trifluoro-2-metil-2-hexeno numa suspensão de acetilacetonato de cobre(II) em dioxano em 2 | ^ ^^ ebulição, sendo o anel de ciclopropano formado deste modo na última fase da sequência de reacções.
Para além disso, foi sugerido3 que o composto racémico da fórmula IVb apresentada mais adiante pode ser formado por reacção entre ésteres de ácido cis-3-formil-2,2-dimetilciclo-propanocarboxílico e 1,1,l-tricloro-2,2,2-trifluoroetano na presença de zinco.
Foi agora desenvolvida uma via para a preparação dos compostos comercialmente importantes do tipo I em que como matéria prima se utiliza a substância biocartol (fórmula II) que é facilmente preparada numa forma opticamente pura lia a partir da substância que ocorre na natureza ( + )-3-careno4'5'6 ou numa forma racémica Ilb via ozonólise de ácido crisantémico ou de derivados deste3. 0 éster metilico do ácido trans-3-(di-metoximetil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxílico, que é comercializado p. ex. por Aldrich-Chemie, é também uma matéria prima para Ilb via hidrólise e epimerização - formação da lactona.
Esta via de síntese é muito específica no que se refere à estereoisomeria dos produtos de tal modo que a geometria de lia pode ser novamente encontrada no produto Ia. Deste modo evitam--se resoluções do racemato pouco económicas bem como as perdas de rendimento em isómeros inúteis.
Ila : IR, cis II
Ilb : 1RS, cis biocartol
Descrevem-se aqui várias sínteses novas (ver Esquema Reaccional) da fracção (IR, cis, Z)-ácido nos ésteres piretróides de fórmula Ia (R' = H) a partir de biocartol lia, 3 Γ passando pelos novos intermediários Illa e/ou IVa da presente invenção. Estes métodos de síntese podem ser utilizados do mesmo modo para preparar a fracção (1RS, cis, Z)-ácido racémica nos ésteres piretróides da fórmula Ib (R' = H) a partir de biocartol Ilb racémico por meio do novo intermediário Illb.
Descrevem-se aqui também vias de síntese para a preparação de I (R' = H) (síntese num único reactor) a partir de II em que os intermediários III e IV não são isolados, mas são no entanto reconhecidos e caracterizados por meio de CG. Estes métodos de síntese são utilizados para as sínteses de Ia a partir de lia e de Ib a partir de Ilb. 4
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Esquema reaccional
CF3CCIXH NaO-t-Bu DMF, THF
Ha : 1R CFgCCIXj Ilb : 1RS my2
nia: (1R, cis) mb: (1RS, cis)
iva : (1R, cis) ivb: (1RS, cis)
Zn ou e T
ia: (1R, cis, 2)(R’ = H) ib : (1RS, cis, Z)(R' = H) A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral III ou a compostos da fórmula geral IV, em que X representa um átomo de halogénio, em particular cloro.
Os compostos preferidos da fórmula geral III são ácido cis-3-(2,2-dicloro-3,3,3-trifluoro-l-hidroxipropil)-2, 2-di-metilciclopropanocarboxílico (Illb, X=C1) e ácido 3-(2,2-di-cloro-3,3,3-trifluoro-l-hidroxipropil)-2,2-dimetil-(IR,3S)--ciclopropanocarboxilico (Illa, X=C1). 0 composto Illb (X=C1) e o composto Illa (X=C1) são 5
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característicos por serem materiais novos e ideais para a síntese de IVb (X=C1) e de IVa (X=C1) , respectivamente, e por fim de Ib (Rr=H) e de Ia (R'=H), respectivamente. Isto também é ilustrado pelas sínteses num único reactor acima mencionadas de I a partir de II por adição sucessiva de reagentes em que III e IV ocorrem como intermediários. 0 composto preferido da fórmula geral IV é a (IR,5S)-4--(1,l-dicloro-2,2,2-trifluoroetil)-6,6-dimetil-3-oxabiciclo-[3.1.0]-hexanona-2 da fórmula seguinte IVa (X=C1).
O composto IVa (X=C1) é característico por ser um material de partida novo e ideal para a síntese de Ia (R'=H), bem como pelo facto de que se verificou surpreendentemente que a última reacção tem como resultado quase exclusivamente o isómero Z de I. Tendo em conta o átomo de carbono adjacente ao grupo CXC1 e a assimetria no próprio grupo CXC1 (para X Ψ Cl), os compostos IIIa e IVa (e de modo semelhante Illb e IVb) podem ocorrer em várias formas isoméricas e não necessariamente em quantidades iguais. As proporções são determinadas por análises de CG e de RMN. Todos estes isómeros têm como resultado o mesmo produto Ia (e Ib, respectivamente).
As análises de RMN e de CG dos produtos finais Ia e Ib mostram que se isola de preferência o isómero Z, normalmente mais de 90 % do isómero Z, e que os produtos brutos são facilmente purificados até mais de 99 % do isómero Z. A presente invenção refere-se à preparação de compostos da fórmula geral I, em que R' representa H e os dois átomos de 6
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hidrogénio no anel de ciclopropano estão posicionados em cis um em relação ao outro, por reacção de compostos da fórmula geral II e do composto CF3-CCIX2 em que X representa um átomo de halogénio, em particular cloro ou bromo, num meio inerte como por exemplo DMF na presença de um excesso de zinco metálico e de modo conveniente a temperaturas entre 0 e 150 °C, de preferência entre 20 e 100 °C. Após um período de tempo em que a análise por CG da mistura reaccional mostra que o composto de partida II foi consumido, que os intermediários III e IV se formaram e que o produto final I se formou numa quantidade menor, adiciona-se um agente de desidratação, de preferência anidrido acético, o qual imediatamente converte o intermediário III no intermediário IV, conforme se confirma por meio da CG. Após um período de tempo adicional, o intermediário IV é convertido completamente no produto final I, predominantemente sob a forma do isómero Z, tanto numa forma opticamente pura como racémica, desde que esteja permanentemente presente zinco metálico por reagir.
Quando se utilizam reagentes metálicos no caso acima mencionado, estes reagentes podem naturalmente ser substituídos por quantidades catalíticas do mesmo metal que é regenerado por via electroquímica durante a reacção. A invenção é ilustrada mais em pormenor pelos exemplos que se seguem. Os rendimentos e as purezas foram determinados por cromatografia em fase gasosa e/ou em fase líquida, bem como por espectroscopia de RMN.
Exemplo 1 (Exemplo comparativo)
Preparação de ácido 3- (2,2-dicloro-3,3,3-trifluoro-l-hidroxi-propil)-2r2-dimetil-(lRr3S)-ciclopropanocarboxilico (Illa, X=C1) a partir de biocartol lia. A uma solução de 0,02 mol de lia (2,84 g) e 0,022 mol de 1,l-dicloro-2,2,2-trifluoroetano (3,36 g) numa mistura de 5 g 7 Γ u de DMF seca e 25 mL de THF seco, arrefecida por arrefecimento externo a -70 °C, adicionam-se lentamente 27 mL de uma solução 1 M de t-butóxido de potássio de modo a manter a temperatura na mistura reaccional inferior a -55 °C. Tem lugar subsequentemente uma reacção à mesma temperatura durante 30 minutos e em seguida a reacção é feita parar com uma quantidade calculada de HC1 conc. (aq.)· Após aquecimento espontâneo até à temperatura ambiente, a solução resultante é vertida numa mistura de água -éter metil-t-butílico. A fase aquosa e a fase orgânica são separadas e a fase aquosa é extraída com nova quantidade de 2 x 25 mL de éter metil-t-butílico (MTBE) . A fase orgânica combinada é seca sobre Na2S04 e é evaporada sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,1 g de produto bruto com uma pureza de 60 % medida por cromatografia gasosa. O produto bruto é purificado por cristalização a partir de hexano e isolam-se 0,4 g de Illa (28 % do teórico), com um ponto de fusão de 126-9 °C (decomp.) e uma pureza de acordo com RMN > 95 %. Rotação específica: [a] d25--11° (l,28g/100 mL, THF). 1H-RMN (250 MHz, CDC13 + CD3OD) : 1,21 ppm (s, 3H) ; 1,31 ppm (s, 3H) ; 1,7 ppm (m, 2H) ; 4,51 ppm (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 4,8 ppm (sinal largo, 2H) do isómero maioritário, 1,27 ppm (s, 3H) ; 1,39 ppm (s, 3H) do isómero minoritário. 13C-RMN (63 MHz, CDC13 + CD30D) : 16,1 ppm (q) ; 28,4 ppm (s) ; 28,6 ppm (q) ; 29,5 ppm (d); 35,8 ppm (d); 71,4 ppm (d); 88,9 ppm (qs, 32 Hz); 122,9 ppm (qs, 282 Hz); 174,8 ppm (s).
De um modo idêntico, prepara-se o ácido cis-3-(2,2--dicloro-3,3,3-trifluoro-l-hidroxipropil)-2,2-dimetil-ciclo-propanocarboxílico (Illb, X=C1) a partir de Ilb.
Ponto de fusão 127-30°C. 1H-NMR (250 MHzm CDC13) : 1,24 ppm (s, 3H) ; 1,31 ppm (s, 3H) ; 1,8 ppm (m, 2H) ; 4,50 ppm (d, 8,6 Hz, 1H) . 13C-NMR (63 MHz, CDC13) : 15,4 ppm (q); 28,1 ppm (q); 29,0 ppm (d); 29,2 ppm (s); 35,7 ppm (d); 71,0 ppm (d); 87,5 ppm (qs, 39 8
Hz); 121,9 ppm (qs, 277 Hz); 177,4 ppm (s).
Exemplo 2 (Exemplo Comparativo)
Preparação de ácido 3-(2,2-dicloro-3,3,3-trifluoro-l--hidroxipropil) -2,2-dimetil- (1R,3S) -ciclopropanocarboxílico (Illa, X=C1) a partir de biocartol lia.
Arrefecem-se até cerca de -70 °C sob atmosfera de azoto seco 13 mL de uma solução 1 M de terc-butóxido de potássio (13 mmol) em THF. A esta solução adiciona-se gota a gota uma mistura de 5 mmol de lia (0,7 g), 8 mmol de 1,l-dicloro-2,2,2--trifluoroetano (1,22 g) , 1,0 g de DMF seca e 5 mL de THF seco com arrefecimento e agitação de tal modo que a temperatura não ultrapasse -55 °C. Após 90 minutos, adiciona-se uma quantidade adicional de 2 mL de terc-butóxido de potássio (2 mmol) e imediatamente a seguir 2 mmol de 1,l-dicloro-2,2,2-trifluoro-etano (0,31 g) . Repete-se esta adição duas vezes com o mesmo intervalo de tempo. Deste modo adicionou-se um total de 19 mL de terc-butóxido de potássio e de 14 mmol de 1,l-dicloro-2,2,2--trifluoroetano. Após um tempo de reacção de 6 horas, adicionam-se sob arrefecimento continuo a < 55 °C 4 mL de HC1 conc., depois do que a reacção é deixada em repouso para aquecer espontaneamente até à temperatura ambiente. Processa-se esta mistura reaccional como no Exemplo 1. O rendimento é de 0,9 g de Illa em pó (61 % do teórico), verificando-se por análise por RMN que tem uma pureza >95 %.
De um modo idêntico, prepara-se ácido cis-3-(2,2-dicloro--3,3,3-trifluoro-l-hidroxipropil)-2,2-dimetil-ciclopropano-carboxílico (Illb, X=C1) a partir de Ilb. 9
Exemplo 3
Preparação de (1R,5S) -4-(l,l-dicloro-2,2,2-trifluoro-etil) -6,6--dimetil-3-oxabiciclo[3.1.0]-hexano-2-ona (IVa, X=C1) a partir de Illa.
Agita-se Illa (0, 005 mol; 1,52 g) dissolvido em 10 mL de anidrido acético a 85 °C durante 2 horas e H, arrefece-se até à temperatura ambiente, trata-se com NaHCCb aquoso e extrai-se duas vezes com MTBE, que se seca sobre Na2SC>4 e se evapora. Isolam-se 1,35 g que são purificados por cromatografia em sílica (CH2CI2) . Isolam-se 1,23 g de IVa (pureza de 93,4 %, CG; rendimento de 83 %) . Por. recristalização de 0,51 g deste produto a partir de 10 mL de n-hexano obtêm-se 0,31 g de agulhas incolores com uma pureza superior a 95 % (análise por RMN) e um ponto de fusão de 91-93 °C. Rotação específica: [a]D25 = +5° (1,27 g/100 mL, CHCI3) 1H-RMN (250 MHz, CDCI3) : 1,25 ppm (s, 3H) ; 1,26 ppm (s, 3H) ; 2,13 ppm (d, J =5,9 Hz, 1H); 2,38 ppm (d, J = 5,9 Hz, 1H); 4,63 ppm (s, 1H). 13C-RMN (63 MHz, CDCI3) : 15,1 ppm (q) ; 23 ,4 ppm (s); 25,3 ppm (q) ; 30,0 ppm (d); 31,6 ppm (d); 77,6 ppm (d); 85,1 ppm (qs, 34 Hz); 121,5 (qs, 284 Hz); 171,9 ppm (s).
Por meio de exame cristalográfico de raios X do produto recristalizado IVa verifica-se a seguinte estrutura cristalina: 10
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Forma cristalina: monoclinica: Grupo espacial: P2/1 a = 9, 3871(17) Â; b = 10, 6301(51) Ã; c = 6,2997(12) Á α = 90°; β = 110,505(12)°; γ = 90° volume da célula unitária = 588,79(33) À3 Número de moléculas por célula unitária, Z = 2
Densidade calculada = 1,5627 Mg/m3 F(000) = 280,0000
Radiação Ka de Mo = 0, 71073 Â; μ, = 5,717 cm-1; 298 K
As coordenadas dos átomos individuais na célula unitária são apresentadas no quadro seguinte 11
t ÁTOMO X Y Z Cll 0, 3223 ( 2) 0,7909 0,2218( 3) C12 0,3155( 2) 0,7445( 4) 0, 6668( 3) F1 0,5513( 4) 0,6180( 7) 0, 5499(10) F2 0, 4148 ( 6) 0,5328( 7) 0,2415 (12) F3 0,3865( 7) 0,4839( 9) 0, 5457 (18) 01 -0,0170( 6) 0, 5798( 7) -0,2696( 7) 02 0, 1060 ( 5) 0,5573( 5) 0, 0998( 6) Cl -0,0700( 6) 0,7212( 8) -0,0046( 9) C2 0,0025( 7) 0,6177( 8) -0, 0841( 9) C3 0,1273( 6) 0, 6236( 7) 0, 3045( 9) C4 0,0086( 6) 0,7265( 8) 0,2502( 9) C5 -0,1548( 6) 0, 6869( 7) 0,1514( 9) C6 -0,2043( 7) 0, 5552 (10) 0,1695(10) C7 -0,2674( 8) 0,7845(12) 0,1647(15) C8 0,2905( 6) 0, 6752( 7) 0,3986( 8) C9 0,4102 ( 8) 0,5711 (13) 0,4301(19) Hl -0, 1052 (76) 0, 8094 (88) -0,108 (11) H3 0,1286(54) 0, 5547(63) 0,4182 (78) H4 0,0299(61) 0,8053(72) 0,3330(83) H6a -0,2554 0,5325 0,2692 H6b -0,1131 0,5042 0,2146 H6c -0,2669 0,5305 0,0223 H7a -0,3201 0,7626 0,2682 H7b -0,3404 0,7966 0,0219 H7c -0,2142 0,8607 0,2216 modo idêntico prepara-se 4-(1,1 -di cl oro-2,2,2 fluoroetil)-6, 6-dimetil-3-oxabiciclo[3.1.0]-hexano-2-ona (IVb, X=C1) a partir de Illb. 1H-NMR 250 MHz, CDC13) : 1,25 ppm (s, 3H); 1,26 ppm (s, 3H); 2,13 ppm (dd, J = 0,8 e 5,9 Hz, 1H) ; 2,38 ppm (d, J = 5, 9 Hz, 1H) ; 12 f Li ^. 4,63 ppm (d, J = 0,8 Hz, 1H) . 13C-NMR (63 MHz, CDC13) : 15,1 ppm (q) ; 23,4 ppm (s) ; 25,3 ppm (q) ; 30,1 ppm (d); 31,7 ppm (d); 77,6 ppm (d); 85,1 ppm, (qs, 34 Hz); 121,5 ppm (qs, 284 Hz); 171,9 ppm (s).
Exemplo 4 (Exemplo comparativo)
Preparação de ácido 3- (2-bromo-2-cloro-3,3,3-trifluoro-l--hidroxipropil)-2,2-dimetil-(1RSrcis)-ciclopropano carboxílico (Illb, X=Br) a partir de biocartol Ilb.
Como no Exemplo 2, mas com l-bromo-l-cloro-2,2,2-tri-fluoroetano no lugar de 1,l-dicloro-2,2,2-trifluoroetano. Por recristalização a partir de tolueno obtém-se um pó branco (Illb) com um ponto de fusão de 170-2 °C e uma pureza superior a 95 % (RMN, soma de vários isómeros). 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 1,14 ppm (s, 3H) ; 1,24 ppm (s, 3H) ; 1,53 ppm (dd, 9,1 Hz e 9,6 Hz, 1H) ; 1,65 ppm (d, 9,1 Hz, 1H) ; 4,17 ppm (d, 9,6 Hz, 1H) ; 6,2 ppm (s largo, 1H) ; 11,9 ppm (s largo, 1H). 13C-NMR (63 MHz, DMSO-ds) : 15,7 (q) ; 27,2 ppm (s) ; 27,8 ppm (q) ; 28.3 ppm (d); 35,8 ppm (d); 69,8 ppm (d); 79,5 ppm (qs, 30 Hz); 122.3 (qs, 282 Hz); 172,0 ppm (s).
Os dados espectrais são do isómero maioritário.
Exemplo 5
Preparação de ácido Z-cis-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-l--propenil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxílico (Ib) a partir de Ilb.
Agita-se sob refluxo durante cerca de 4 horas a 65 °C uma suspensão de Zn em pó (0,03 mol; 1,96 g) numa solução de Ilb (0,005 mol; 0,71 g) e 1,1,1-triclorotrifluoroetano (0,015 mol; 13 Γ
U t 2,81 g) em 10 mL de DMF seca até que a análise por CG mostra que todo o Ilb se converteu numa mistura de Illb e IVb bem como em quantidades menores de Ib. Adiciona-se anidrido acético (0,01 mol; 1,02 g) e continua-se a agitação a 60 °C durante cerca de 5 horas, tomando cuidado para que esteja permanentemente presente na reacção Zn em pó. O produto é isolado por extracção com MTBE da mistura reaccional, à qual se adicionou HC1. Seca-se a fase de MTBE sobre Na2S04 e evapora-se.
Rendimento de Ib: 0,57 g (pureza >95 %, 47 % do teórico). Por recristalização a partir de hexano obtém-se um produto com ponto de fusão 106-8 °C. (A literatura7 indica 108-10 °C para Ib) .
Exemplo 6
Preparação de ácido Z-3-(2-cloro-3f3f3-trifluoro-l-propenil)--2,2-dimetil- (1R,3R) -ciclopropanocarboxílico (Ia) a partir de IVa.
Agita-se a 60 °C durante 7,5 horas uma suspensão de Zn em pó (0,004 mol; 0,26 g) numa solução de IVa (0,0026 mol; 0,72 g) em 3 mL de DMF e após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionam-se 10 mL de água e 5 mL de HC1 conc.. Extrai-se a mistura por três vezes com MTBE que se seca sobre Na2S04 e se evapora. Resultam 0,65 g de cristais que de acordo com análise por CG são quase 100 % puros. Rendimento de cerca de 100 %. Por recristalização a partir de 10 mL de n-heptano obtêm-se 0,21 g de cristais brancos com um ponto de fusão de 105-8 °C. Rotação especifica: [a]D25 = +47° (1,14 g/100 mL, CHC13) . 1H-RMN (250 MHz, CDC13) : 1,32 ppm (s, 2 x 3H) ; 1,99 ppm (d, J = 8,3 Hz, 1H); 2,23 ppm (dd, J = 9,3 e 8,3 Hz, 1H); 6 , 87; ppm (d, J = 9,3 Hz, 1H); 10 , 8 ppm (sinal largo, 1H). A 6,58 ppm (d, J = 9,6 Hz) suspeita-se que um sinal corresponda a um teor de cerca de 5 % do isómero E, o qual desaparece completamente por recristalização da substância. 14 jw —ç» 13C-NMR (63 MHz, CDCI3) : 14,9 ppm (q) ; 28,6 ppm (q) ; 29,5 ppm (s) ; 31,6 ppm (d); 32,7 ppm (d); 120,5 ppm (qs, 38 Hz); 122,1 ppm (qs, 271 Hz); 129,7 ppm (qd, 5 Hz); 176> 6 ppm (s) .
Por reacção de uma pequena quantidade de Ia com um excesso de cloreto de tionilo e subsequentemente com um excesso de metanol obtém-se o éster metílico de Ia. Uma análise deste éster numa coluna de CG quiral mostra que tem uma pureza óptica >95 % de excesso enantiomérico.
Exemplo 7
Preparação de ácido Z-3^(2-cloro-3,3,3-trifluoro-l-propenil)~ -2,2-dimetil-(1R,3R)-ciclopropanocarboxílico (Ia) a partir de IVa.
Utiliza-se uma Célula de Micro Caudal Electro (da firma Electrocell AB, Suécia) com um cátodo de chumbo e um ânodo de grafite, tendo cada eléctrodo uma área de 10 cm2. Utiliza-se para membrana selectiva de iões uma Selemion® CMV, uma membrana selectiva de catiões da firma japonesa Asahi Glass Co.. Dissolvem-se cuidadosamente 10 mL de ácido sulfúrico concentrado em 300 mL de metanol. Vertem-se 150 mL como católito e 150 mL como anólito. Põem-se em movimento as bombas de circulação e quando a temperatura estabiliza em 50 °C adiciona-se ao católito uma solução de IVa (0,0072 mol; 2,00 g) em 10 mL de metanol.
Ligam-se os cabos dos eléctrodos, liga-se a alimentação de corrente e ajusta-se a tensão a 4,0 volts. No momento tempo = 0 a corrente é de 0,30 A. Recolhem-se amostras a intervalos de 30 minutos e após 270 minutos a corrente é desligada e os cabos são removidos. A corrente no final da experiência era de 0,20 A.
Descarrega-se o católito e processa-se removendo por destilação o metanol num evaporador rotativo a 50 °C e 13,3 kPa 15 Γ ^ (100 mm de Hg) após adição de 50 mL de água. A fase aquosa é em seguida extraída com éter metil-t-butílico, o qual é seco e evaporado. Obtêm-se 1,68 g de um óleo, o qual é misturado com 10 mL de NaOH (aq.) 2 N e deixado em repouso com agitação durante duas horas. A fase aquosa é acidificada com HC1 (aq.) concentrado e extraída com éter metil-t-butílico, o qual é seco e evaporado. Obtêm-se 1,33 g de cristais que de acordo com análise por CG apresentam uma pureza >95 %. Rendimento de cerca de 75 %.
Exemplo 8
Preparação de ácido Z-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-l-propenil)~ -2,2-dimetil-(lRr3R) -ciclopropanocarboxílico (Ia) a partir de lia.
Agita-se uma suspensão de Zn em pó (0,045 mol; 2,94 g) numa solução de lia (0,015 mol; 2,13 g) e 1,1,1-triclorotri-fluoroetano (0, 038 mol; 7,12 g) em 25 mL de DMF seca numa autoclave de 50 mL revestida a Teflon durante cerca de duas horas a 50 °C. Após abertura da autoclave verifica-se por análise de CG que todo o lia se converteu numa mistura de Illa e IVa bem como numa pequena quantidade de Ia. Adiciona-se anidrido acético (0,018 mol; 1,84 g), fecha-se a autoclave, aquece-se durante 15 minutos a 50 °C e reabre-se. Por análise de CG verifica-se que todo o Illa foi convertido em IVa. Adiciona-se Zn em pó (0,018 mol; 1,18 g) , fecha-se novamente a autoclave e deixa-se em agitação a 70 °C durante duas horas. Abre-se a autoclave e isola-se o produto por extracção com MTBE da mistura reaccional a que se adicionou HC1 aquoso. A fase de MTBE é seca sobre Na2S04 e evaporada. Rendimento de Ia; 2,48 g (>95 % de pureza, 68 % do teórico) . Por recristalização de n-heptano obtém-se um produto com ponto de fusão 106-7 °C. 16
Lista de referências:
1 Patente Britânica 2 000 764 (23 de Março de 1977), ICI 2 Pedido de patente dinamarquesa 2849/78 (26 de Junho de 1978), Roussel-Uclaf, S.A. 3 M. Fujita, K. Kondo e T. Hiiama, Tetrahedron Letters, 27, 2139-2142 (1986) resp. Buli. Chem. Soc. Jpn., 60, 4385- -4394 (1987) 4 Arun K. Mandai, et al., Tetrahedron, 42, 5715 (1986) 5 D. Bakshi, V.K. Mahindroo, R. Soman, S. Dev, Tetrahedron, 45, 767-774 (1989) 6 Pedido de patente dinamarquesa DK 5633/78 (14 de Dezembro de 1978), Shell Internationale Research Maatschappij B.V. 7 Patente US 4333950 (8 de Junho de 1982), EMC Corporation.
Lisboa, 20 de Junho de 2000
O AGENTE OFICIAI. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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Claims (7)
- Vt REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral Iem que R' representa H e os dois átomos de hidrogénio no anel de ciclopropano estão posicionados em cis um em relação ao outro, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula geral IIe do composto CF3-CCIX2, em que X representa um átomo de halogénio, em particular cloro ou bromo, num meio inerte na presença de um excesso de Zn e de modo conveniente a temperaturas entre 0 e 150 °C, de preferência entre 20 e 100 °C, em que durante a reacção os compostos III e IV1 Lc ^^ ocorrem como intermediários que não são isolados e em que quando após um período de tempo se verifica por meio de análises que o composto de partida II foi substancialmente consumido, que os intermediários referidos III e IV se formaram e que o produto final I se formou numa quantidade menor, se adiciona um agente de desidratação, o qual imediatamente converte o intermediário III no intermediário IV, e após um período de tempo adicional, o intermediário IV é convertido completamente no produto final I, predominantemente sob a forma do isómero Z, tanto numa forma opticamente pura como racémica, desde que se tomem precauções para que esteja permanentemente presente zinco metálico por reagir.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o meio inerte ser DMF.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o agente desidratante ser anidrido acético.
- 4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o reagente metálico ser substituído em parte ou na totalidade por material metálico gerado por via electroquímica.
- 5. Composto ácido 3- (2,2-dicloro-3,3,3-trifluoro-l-hidroxi-propil)-2,2-dimetil-(IR,3S)-ciclopropanocarboxílico (Illa, X=C1).
- 6. Composto ácido cis-3-(2,2-dicloro-3,3,3-trifluoro-l--hidroxipropil)-2,2-dimetil-ciclopropanocarboxílico (Illb, X=C1). 2
- 7. Composto (IR,5S)-4-(1,l-dicloro-2,2,2-trifluoroetil)-6,6--dimetil-3-oxabiciclo[3.1.0]-hexano-2-ona (IVa, X=C1). Lisboa, 20 de Junho de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL V 3
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